CN109937038A - 双环式含氮杂环化合物 - Google Patents

双环式含氮杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109937038A
CN109937038A CN201780066055.4A CN201780066055A CN109937038A CN 109937038 A CN109937038 A CN 109937038A CN 201780066055 A CN201780066055 A CN 201780066055A CN 109937038 A CN109937038 A CN 109937038A
Authority
CN
China
Prior art keywords
halogen
different
alkyl
replaced
substituent group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780066055.4A
Other languages
English (en)
Inventor
中岛辰雄
林则充
石泽公平
津崎康则
岩村亮
坪池一成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Ube Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp, Ube Industries Ltd filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN109937038A publication Critical patent/CN109937038A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供特定的双环式含氮杂环化合物作为PDE7抑制剂的新型用途、以及具有PDE7抑制作用的新型双环式含氮杂环化合物、其制造方法及其应用、以及含有上述PDE7抑制剂或化合物的药物组合物等。具体而言，本发明提供以式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分的PDE7抑制剂〔式中，符号具有说明书中记载的含义〕。

Description

双环式含氮杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有优异的PDE7抑制作用的新型PDE7抑制剂及作为其有效成分的新型双环式含氮杂环化合物。
背景技术
依赖症是指下述状态：依赖于某事物，若没有该事物则身体·精神无法保持平常。存在酒精依赖症、尼古丁依赖症这样的针对物质的依赖症、和赌博依赖症、因特网依赖症这样的针对行为的依赖症等。认为被称为奖励系统的、从脑内腹侧被盖区向伏隔核投射的多巴胺神经系统参与了依赖症的形成。奖励系统并不限于参与酒精依赖症的形成，还广泛参与了针对可卡因、吗啡等成瘾性药物的依赖症等依赖症的形成。
作为酒精依赖症的治疗，必须通过减酒、戒酒来控制饮酒量。为了维持对饮酒量的控制，也提供家庭、戒酒组织等针对患者的社会支持，有时还并用缩减饮酒量的药物治疗。作为药物治疗，使用了：双硫仑、氰胺这样的抗酒药，其妨碍肝脏的乙醛代谢酶的作用使饮酒时伴有不适感；作为NMDA受体拮抗剂的阿坎酸、作为μ阿片(Opioid)拮抗剂的纳曲酮、纳美芬，它们作用于中枢性而抑制饮酒欲望；等等。这些药物治疗显示出一定的效果，但是对于特别需要维持戒酒的患者而言无法充分满足医疗需求。认为，无法持续戒酒的酒精依赖症患者在受到戒酒中的压力或想起饮酒这样的刺激时会再次饮酒。就目前临床上使用的治疗药而言，针对压力刺激显示有效性的证据并不充分(非专利文献1)，对于由压力刺激引起的再次饮酒进行抑制的药物被认为将对酒精依赖症的治疗作出显著贡献。另外，尚无针对可卡因等成瘾药物具有充分效果的药物治疗，期望开发出治疗药。
磷酸双酯酶(Phosphodiesterase，PDE)是将作为细胞内信息传递物质的环状核苷酸的环磷酸腺苷(cAMP)及环磷酸鸟苷(cGMP)进行水解的酶，对作为细胞内第二信使发挥功能的这些物质的量进行调节(非专利文献2)。PDE中存在1至11的家族，显示出将cAMP、cGMP中的任一者或两者分解的性质。其中，已知PDE7不对cGMP发挥作用而选择性地将cAMP水解。另外，有时PDE家族中更细分为同工酶，在PDE7中存在PDE7A、PDE7B这两种。
据报道，PDE7在生物体内的表达存在于脑内(尤其在壳核、尾状核等中高表达)、心脏、骨骼肌、胰脏、免疫细胞等(非专利文献3)。认为存在于脑内的PDE7在脑内各处对基于cAMP的信息传递进行调节，例如报道了以高的比例与伏隔核的具有多巴胺受体的细胞共存(非专利文献4)，显示PDE7可调节奖励系统的机能。另外，专利文献1中，显示出PDE7抑制剂对由尼古丁刺激产生的奖励系统的神经活动进行抑制。此外，在全身性地施予了PDE7抑制剂的动物中，显示出对摄取尼古丁、可卡因这样的成瘾性药物的行为进行抑制的作用。由此认为，对奖励系统的机能进行调节的PDE7抑制剂在依赖症的治疗中有用。
作为通过抑制PDE7而可期待改善的其他疾病，可举出胶质母细胞瘤。作为脑肿瘤的一种的胶质母细胞瘤为脑肿瘤中的恶性疾病，尚未确立大幅改善患者的生存率的治疗方法。在近年来发表的论文中，报道了PDE7B的表达量的多少与胶质母细胞瘤患者的预后相关。由此可期待，PDE7抑制剂对于胶质母细胞瘤患者也具有治疗、延长寿命效果(非专利文献5)。此外，作为通过抑制PDE7而可期待预防或治疗的其他疾病，可举出赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症等。
另一方面，针对PDE1～6及PDE8～11的酶抑制与针对PDE7的酶抑制可能带来临床上的不同药理效果，例如报道了，针对PDE4的酶抑制可能引起呕吐(非专利文献6)，针对PDE10的酶抑制可能引起肌张力障碍(非专利文献7)。因此，作为以依赖症为代表的上述治疗用途，期望开发出与PDE1～6及PDE8～11相比选择性地针对PDE7的PDE7抑制剂。
专利文献1中记载了，由于下述结构的化合物具有PDE7抑制活性，因此可将该化合物用于依赖症的治疗。但是，其具有与本发明不同的结构。
[化学式1]
另外，专利文献2中记载了下述结构的化合物具有PDE抑制活性及可将该化合物用于银屑病的治疗。然而，该结构中，X为卤素原子或二(低级烷基)氨基等，该化合物具有不同于本发明的结构。另外，专利文献2对于该化合物具有PDE7选择性抑制活性并没有任何记载。
[化学式2]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/176877号
专利文献2：日本特开昭52-122395号
非专利文献
非专利文献1：神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，36卷，1178-1186页(2011年)
非专利文献2：生产与技术(生產と技術)，66卷，第2号，80-83(2014年)
非专利文献3：生物化学与生物物理学研究通讯(Biochemical and BiophysicalResearch Communication)，271号，575-583页(2000年)
非专利文献4：脑研究(Brain Research)、1310卷、37-45页(2010年)
非专利文献5：PLOS ONE，9卷，ISSUE9，e0107397(2014年)
非专利文献6：英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，155卷，308-315页(2008年)
非专利文献7：神经药理学(Neuropharmacology)，77卷，257-267页(2014年)
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供特定的双环式含氮杂环化合物作为PDE7抑制剂的新型用途及具有PDE7抑制作用的新型双环式含氮杂环化合物、其制造方法及其应用、以及含有上述PDE7抑制剂或化合物的药物组合物或者使用它们的PDE7所参与的疾病的治疗或预防方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为解决上述课题进行了深入研究，结果发现特定的双环式含氮杂环化合物可实现期望的目的，从而完成了本发明。
本发明涉及下式(I)的化合物(以下，也记为化合物(I))或其药理学上可容许的盐、及它们的用途。另外，本发明涉及PDE7所参与的各种疾病(例如，药物依赖)的治疗或预防方法，所述治疗或预防方法包括向患者施予有效量的下述化合物(I)或其药理学上可容许的盐的步骤。另外，本发明还涉及包含下述化合物(I)或其药理学上可容许的盐作为有效成分的药物组合物及用于其的制造的用途。此外，本发明涉及下述化合物(I)或其药理学上可容许的盐的制造方法。
本发明包含以下具体方式。
[1]PDE7抑制剂，其以式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分，
[化学式3]
[式中，下式(I-1)：
[化学式4]
表示的部分结构表示选自由下式(I-1-A)、下式(I-1-B)、下式(I-1-C)及下式(I-1-D)组成的组中的部分结构，
下式(I-1-A)：
[化学式5]
(其中，X1a为CRX1a或N，X2a为CRX2a或N，X3a为CRX3a或N，X1a、X2a及X3a中的1或2个为N，Z1a为CRZ1a或N，Z2a为CRZ2a或N。)、
下式(I-1-B)：
[化学式6]
(其中，X1b为CRX1b或N，X2b为CRX2b或N，X3b为CRX3b或N，X1b、X2b及X3b中的0、1或2个为N，Z1b为CRZ1b或N，Z2b为CRZ2b或N。)、
下式(I-1-C)：
[化学式7]
(其中，X1c为CRX1c或N，X2c为CRX2c或N，X3c为CRX3c或N，X1c、X2c及X3c中的1或2个为N，Z1c为CRZ1c或N，Z2c为NRZ2c或O。)、及
下式(I-1-D)：
[化学式8]
(其中，X1d为CRX1d或N，X2d为CRX2d或N，X3d为CRX3d或N，X1d、X2d及X3d中的1或2个为N，Z1d为NRZ1d或O，Z2d为CRZ2d或N。)，
RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、或卤素，
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基或可被取代的烷硫基，
RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、卤素、氰基或可被取代的芳基，
RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或可被取代的烷基，
RZ1d表示氢原子或可被取代的烷基，
RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基或卤素，
RZ2c表示氢原子或可被取代的烷基，
L表示单键或CRL1RL2，
RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被取代的烷基，或者RL1和RL2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被取代的单环式饱和烃基，并且
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被取代的烷基；可被取代的烷氧基；卤素；及可被取代的羧酰胺基，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，所述取代基选自可被取代的烷基及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被取代的烷基；可被取代的烯基；可被取代的烷叉基；可被取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被取代的芳基；及可被取代的杂芳基，或
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被取代的烷基；可被取代的环烷基；可被取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被取代的芳基；可被取代的杂芳基；可被取代的烷基羰基；甲酰基；可被取代的烷氧基羰基；及可被取代的芳基羰基。]。
[2]如[1]所述的PDE7抑制剂，其中，
RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、或卤素，
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷硫基，
RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基、卤素、氰基或可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基，
RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，
RZ1d表示氢原子或可被1～5个相同或不同的卤素取代的烷基，
RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基、或卤素，
RZ2c表示氢原子或可被1～5个相同或不同的卤素取代的烷基，
L表示单键或CRL1RL2，
RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，或者RL1和RL2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1～6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基，并且
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，所述取代基选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的烯基；可被1～6个相同或不同的卤素取代的烷叉基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；及可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基；及可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基。
[3]如[1]或[2]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，
RX1a、RX1b、RX1c及RX1d表示氢原子，
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基，
RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基或芳基，
RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或烷基，
RZ1d表示烷基，
RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基或卤素，
RZ2c表示烷基，
L表示单键或CRL1RL2，
RL1及RL2各自独立地为氢原子或烷基，或者RL1和RL2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基，并且
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；氧代基；芳基；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；环烷基；卤素；氧代基；芳基；杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；及烷氧基羰基。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且该芳基为6～11元单环式或双环式的芳香族烃基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，并且该杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为C3～C8的环烷基、C6～C12的双环烷基、C6～C12的双环烯基、C6～C12的螺烷基、或C10～C14的三环式三环烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，X1a、X1b、X1c及X1d为N。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，Z1a、Z1b、及Z1c为N，Z1d为NRZ1d。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，Z2a、Z2b、及Z2d为N，Z2c为NRZ2c。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，X3a、X3b、X3c及X3d为N。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，L为单键。
[11]如[1]～[10]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，式(I-1)为式(I-1-A)。
[12]如[1]～[10]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，式(I-1)为式(I-1-B)。
[13]如[1]～[10]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，式(I-1)为式(I-1-C)。
[14]如[1]～[10]中任一项所述的PDE7抑制剂，其中，式(I-1)为式(I-1-D)。
[15]下式(II)表示的化合物或其药理学上可容许的盐，
[化学式9]
[式中，RII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷硫基，
LII表示单键或CRLII-1RLII-2，
RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，或者RLII-1和RLII-2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1～6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基，并且
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基(其中，该芳基并非苯基。)，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基(其中，该杂芳基不是呋喃基。)，所述取代基选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基(其中，该脂环式烃基不是环丁基、环戊基、环戊烯基、或2-环己烯基。)，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的烯基；可被1～6个相同或不同的卤素取代的烷叉基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；及可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基(其中，该非芳香族杂环基不是四氢呋喃基、二氢呋喃-2-基、四氢吡喃-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、或四氢噻吩-2-基。)，所述取代基选自：可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基；及可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基。(其中，(a)CyII不是环丙基或2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊基，(b)上述化合物不是3-环己基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、2-[(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮、2-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)环己烷甲醇或4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-羟基-双环[3.1.0]己烷-1-甲醇。)]。
[16]如[15]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，
RII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基，
LII表示单键或CRLII-1RLII-2，
RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或烷基，或者RLII-1和RLII-2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基，并且
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且该芳基为6～11元单环式或双环式的芳香族烃基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，并且该杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为C3～C8的环烷基、C6～C12的双环烷基、C6～C12的双环烯基、C6～C12的螺烷基、或C10～C14的三环式三环烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
[17]如[15]或[16]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，
LII表示单键，并且
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者，
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
[18]下式(III)表示的化合物或其药理学上可容许的盐，
[化学式10]
[式中，XIII为CRXIII或N，
RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷硫基，
RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基、卤素、氰基或可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基，
LIII表示单键或CRLIII-1RLIII-2，
RLIII-1及RLIII-2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，或者RLIII-1和RLIII-2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1～6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基，并且
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，所述取代基选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的烯基；可被1～6个相同或不同的卤素取代的烷叉基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；及可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基(其中，该非芳香族杂环基不是四氢呋喃基。)，所述取代基选自：可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基；及可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基。(其中，(a)当XIII为CH且CyIII为可被1或2个相同或不同的卤素取代的苯基时，RIII不是氢原子，(b)上述化合物不是3-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺。)]。
[19]如[18]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，
RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基，
RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基或芳基，
LIII表示单键或CRLIII-1RLIII-2，
RLIII-1及RLIII-2各自独立地为氢原子或烷基，或者RLIII-1和RLIII-2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基，并且
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且该芳基为6～11元单环式或双环式的芳香族烃基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，并且该杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为C3～C8的环烷基、C6～C12的双环烷基、C6～C12的双环烯基、C6～C12的螺烷基、或C10～C14的三环式三环烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
[20]如[18]或[19]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，
LIII表示单键，并且
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
[21]如[18]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，XIII为CRXIII。
[22]如[18]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，XIII为N。
[23]化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-(顺式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例95(消旋体)、实施例190(对映异构体1)、实施例191(对映异构体2))、
3-(反式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例1(消旋体)、实施例192(对映异构体1)、实施例193(对映异构体2))、
3-(顺式-2-氟环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例97(消旋体)、实施例194(对映异构体1)、实施例195(对映异构体2))、
3-(2，2-二氟环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例113(消旋体)、实施例114(对映异构体1)、实施例115(对映异构体2))、
3-(顺式-3-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例98(消旋体)、实施例196(对映异构体1)、实施例197(对映异构体2))、
3-(反式-3-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例94(消旋体)、实施例198(对映异构体1)、实施例199(对映异构体2))、
3-(3，3-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例128(消旋体))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例87(消旋体)、实施例202(对映异构体1)、实施例203(对映异构体2))、
3-(顺式-4-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例99)、
3-(反式-4-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例8)、
3-(4，4-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例101)、
3-(反式-3，3，5-三甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例109(消旋体))、
3-环庚基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例110)、
3-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例141)、
3-(1-氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例142)、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例140(消旋体)、实施例204(对映异构体1)、实施例205(对映异构体2))、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例143(消旋体))、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例144(消旋体)、实施例206(对映异构体1)、实施例207(对映异构体2))、
3-(螺[2，5]辛-5-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例145(消旋体)、实施例208(对映异构体1)、实施例209(对映异构体2))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例146(消旋体)、实施例210(对映异构体1)、实施例211(对映异构体2))、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例148(消旋体)、实施例212(对映异构体1)、实施例213(对映异构体2))、
3-(反式-4-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例149)、
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例151(消旋体)、实施例173(对映异构体1)、实施例174(对映异构体2))、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例152(消旋体)、实施例175(对映异构体1)、实施例176(对映异构体2))、
3-(反式-3，3-二氟-5-甲基环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例155(消旋体)、实施例216(对映异构体1)、实施例217(对映异构体2))、
3-(3，3-二氟-5，5-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例156(消旋体)、实施例177(对映异构体1)、实施例178(对映异构体2))、
3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例172(消旋体))、
3-(双环[4.1.0]庚-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例158(4种异构体的混合物)、实施例218(相对立体构型(1R*，3S*，6R*)的对映异构体1)、实施例219(相对立体构型(1R*，3S*，6R*)的对映异构体2)、实施例220(相对立体构型(1S*，3S*，6S*)的对映异构体1)、实施例221(相对立体构型(1S*，3S*，6S*)的对映异构体2))、
3-[(1R，6S，7r)-双环[4.1.0]庚-7-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例164)、
3-(2-甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例21(S对映异构体)、实施例22(R对映异构体))、
3-(2-乙基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例23(消旋体)、实施例222(对映异构体1)、实施例223(对映异构体2))、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例26)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例80)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例42)、
5-环丙基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例43)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例252)、
5-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例248)、
8-氨基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例2)、
3-[反式-3，5-二甲基哌啶-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例53(消旋体)、实施例226(对映异构体1)、实施例227(对映异构体2))、
8-氨基-3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例54(反式，消旋体))、
3-(3，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例55(4种异构体的混合物)、实施例228(对映异构体1)、实施例229(对映异构体2)、实施例230(对映异构体3)、实施例231(对映异构体4))、
3-(2，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例56(非对映异构体1，消旋体)、实施例57(非对映异构体2，消旋体))、
3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例58(顺式，消旋体)、实施例232(顺式，对映异构体1)、实施例233(顺式，对映异构体2)、实施例59(反式，消旋体))、
8-氨基-3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例60(顺式，消旋体)、实施例234(顺式，对映异构体1)、实施例235(顺式，对映异构体2))、
3-(2，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例61(反式，消旋体)、实施例62(顺式，消旋体))、
3-(2，5，5-三甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例65(消旋体)、实施例236(对映异构体1)、实施例237(对映异构体2))、
3-环己基[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例68)、
3-(顺式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例69(非对映异构体1，消旋体)、实施例238(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例239(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例70(非对映异构体2，消旋体))、
3-(反式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例69(非对映异构体1，消旋体)、实施例238(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例239(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例70(非对映异构体2，消旋体))、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例71(非对映异构体1，消旋体)、实施例240(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例241(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例72(非对映异构体2，消旋体))、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例71(非对映异构体1，消旋体)、实施例240(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例241(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例72(非对映异构体2，消旋体))、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例73(消旋体)、实施例242(对映异构体1)、实施例243(对映异构体2))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例74(非对映异构体1，消旋体)、实施例244(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例245(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例75(非对映异构体2，消旋体))、
3-[反式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例74(非对映异构体1，消旋体)、实施例244(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例245(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例75(非对映异构体2，消旋体))、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例82(消旋体))、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例76(消旋体)、实施例246(对映异构体1)、实施例247(对映异构体2))及
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例83(相对立体构型(1R*，2S*，5R*)，消旋体))。
[24]化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-(顺式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例95(消旋体)、实施例190(对映异构体1)、实施例191(对映异构体2))、
3-(反式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例1(消旋体)、实施例192(对映异构体1)、实施例193(对映异构体2))、
3-(顺式-2-氟环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例97(消旋体)、实施例194(对映异构体1)、实施例195(对映异构体2))、
3-(2，2-二氟环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例113(消旋体)、实施例114(对映异构体1)、实施例115(对映异构体2))、
3-(顺式-3-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例98(消旋体)、实施例196(对映异构体1)、实施例197(对映异构体2))、
3-(反式-3-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例94(消旋体)、实施例198(对映异构体1)、实施例199(对映异构体2))、
3-(3，3-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例128(消旋体))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例87(消旋体)、实施例202(对映异构体1)、实施例203(对映异构体2))、
3-(顺式-4-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例99)、
3-(反式-4-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例8)、
3-(4，4-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例101)、
3-(反式-3，3，5-三甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例109(消旋体))、及
3-环庚基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺(实施例110)。
[25]化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例141)、
3-(1-氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例142)、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例140(消旋体)、实施例204(对映异构体1)、实施例205(对映异构体2))、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例143(消旋体))、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例144(消旋体)、实施例206(对映异构体1)、实施例207(对映异构体2))、
3-(螺[2，5]辛-5-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例145(消旋体)、实施例208(对映异构体1)、实施例209(对映异构体2))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例146(消旋体)、实施例210(对映异构体1)、实施例211(对映异构体2))、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例148(消旋体)、实施例212(对映异构体1)、实施例213(对映异构体2))、
3-(反式-4-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例149)、
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例151(消旋体)、实施例173(对映异构体1)、实施例174(对映异构体2))、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例152(消旋体)、实施例175(对映异构体1)、实施例176(对映异构体2))、
3-(反式-3，3-二氟-5-甲基环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例155(消旋体)、实施例216(对映异构体1)、实施例217(对映异构体2))、
3-(3，3-二氟-5，5-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例156(消旋体)、实施例177(对映异构体1)、实施例178(对映异构体2))、
3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例172(消旋体))、
3-(双环[4.1.0]庚-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例158(4种异构体的混合物)、实施例218(相对立体构型(1R*，3S*，6R*)的对映异构体1)、实施例219(相对立体构型(1R*，3S*，6R*)的对映异构体2)、实施例220(相对立体构型(1S*，3S*，6S*)的对映异构体1)、实施例221(相对立体构型(1S*，3S*，6S*)的对映异构体2))、
3-[(1R，6S，7r)-双环[4.1.0]庚-7-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例164)、
3-(2-甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例21(S对映异构体)、实施例22(R对映异构体))、
3-(2-乙基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例23(消旋体)、实施例222(对映异构体1)、实施例223(对映异构体2))、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例26)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例80)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例42)、
5-环丙基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例43)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例252)、
5-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例248)、
8-氨基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例2)、
3-[反式-3，5-二甲基哌啶-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例53(消旋体)、实施例226(对映异构体1)、实施例227(对映异构体2))、
8-氨基-3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例54(反式，消旋体))、
3-(3，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例55(4种异构体的混合物)、实施例228(对映异构体1)、实施例229(对映异构体2)、实施例230(对映异构体3)、实施例231(对映异构体4))、
3-(2，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例56(非对映异构体1，消旋体)、实施例57(非对映异构体2，消旋体))、
3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例58(顺式，消旋体)、实施例232(顺式，对映异构体1)、实施例233(顺式，对映异构体2)、实施例59(反式，消旋体)、
8-氨基-3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例60(顺式，消旋体)、实施例234(顺式，对映异构体1)、实施例235(顺式，对映异构体2))、
3-(2，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例61(反式，消旋体)、实施例62(顺式，消旋体))、
3-(2，5，5-三甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例65(消旋体)、实施例236(对映异构体1)、实施例237(对映异构体2))、
3-环己基[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例68)、
3-(顺式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例69(非对映异构体1，消旋体)、实施例238(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例239(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例70(非对映异构体2，消旋体))、
3-(反式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例69(非对映异构体1，消旋体)、实施例238(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例239(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例70(非对映异构体2，消旋体))、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例71(非对映异构体1，消旋体)、实施例240(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例241(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例72(非对映异构体2，消旋体))、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例71(非对映异构体1，消旋体)、实施例240(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例241(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例72(非对映异构体2，消旋体))、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例73(消旋体)、实施例242(对映异构体1)、实施例243(对映异构体2))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例74(非对映异构体1，消旋体)、实施例244(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例245(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例75(非对映异构体2，消旋体))、
3-[反式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例74(非对映异构体1，消旋体)、实施例244(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例245(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例75(非对映异构体2，消旋体))、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例82(消旋体))、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例76(消旋体)、实施例246(对映异构体1)、实施例247(对映异构体2))及
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例83(相对立体构型(1R*，2S*，5R*)，消旋体))。
[26]化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例141)、
3-(1-氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例142)、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例140(消旋体)、实施例204(对映异构体1)、实施例205(对映异构体2))、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例143(消旋体))、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例144(消旋体)、实施例206(对映异构体1)、实施例207(对映异构体2))、
3-(螺[2，5]辛-5-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例145(消旋体)、实施例208(对映异构体1)、实施例209(对映异构体2))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例146(消旋体)、实施例210(对映异构体1)、实施例211(对映异构体2))、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例148(消旋体)、实施例212(对映异构体1)、实施例213(对映异构体2))、
3-(反式-4-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例149)、
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例151(消旋体)、实施例173(对映异构体1)、实施例174(对映异构体2))、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例152(消旋体)、实施例175(对映异构体1)、实施例176(对映异构体2))、
3-(反式-3，3-二氟-5-甲基环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例155(消旋体)、实施例216(对映异构体1)、实施例217(对映异构体2))、
3-(3，3-二氟-5，5-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例156(消旋体)、实施例177(对映异构体1)、实施例178(对映异构体2))、
3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例172(消旋体))、
3-(双环[4.1.0]庚-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例158(4种异构体的混合物)、实施例218(相对立体构型(1R*，3S*，6R*)的对映异构体1)、实施例219(相对立体构型(1R*，3S*，6R*)的对映异构体2)、实施例220(相对立体构型(1S*，3S*，6S*)的对映异构体1)、实施例221(相对立体构型(1S*，3S*，6S*)的对映异构体2))、
3-[(1R，6S，7r)-双环[4.1.0]庚-7-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例164)、
3-(2-甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例21(S对映异构体)、实施例22(R对映异构体))、
3-(2-乙基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例23(消旋体)、实施例222(对映异构体1)、实施例223(对映异构体2))、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例26)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例80)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例42)、
5-环丙基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例43)、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例252)、
5-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例248)、
8-氨基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例2)、
3-[反式-3，5-二甲基哌啶-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例53(消旋体)、实施例226(对映异构体1)、实施例227(对映异构体2))、
8-氨基-3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例54(反式，消旋体))、
3-(3，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例55(4种异构体的混合物)、实施例228(对映异构体1)、实施例229(对映异构体2)、实施例230(对映异构体3)、实施例231(对映异构体4))、
3-(2，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例56(非对映异构体1，消旋体)、实施例57(非对映异构体2，消旋体))、
3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例58(顺式，消旋体)、实施例232(顺式，对映异构体1)、实施例233(顺式，对映异构体2)、实施例59(反式，消旋体)、
8-氨基-3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈(实施例60(顺式，消旋体)、实施例234(顺式，对映异构体1)、实施例235(顺式，对映异构体2))、
3-(2，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例61(反式，消旋体)、实施例62(顺式，消旋体))、及
3-(2，5，5-三甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺(实施例65(消旋体)、实施例236(对映异构体1)、实施例237(对映异构体2))。
[27]化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-环己基[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例68)、
3-(顺式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例69(非对映异构体1，消旋体)、实施例238(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例239(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例70(非对映异构体2，消旋体))、
3-(反式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例69(非对映异构体1，消旋体)、实施例238(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例239(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例70(非对映异构体2，消旋体))、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例71(非对映异构体1，消旋体)、实施例240(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例241(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例72(非对映异构体2，消旋体))、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例71(非对映异构体1，消旋体)、实施例240(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例241(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例72(非对映异构体2，消旋体))、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例73(消旋体)、实施例242(对映异构体1)、实施例243(对映异构体2))、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例74(非对映异构体1，消旋体)、实施例244(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例245(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例75(非对映异构体2，消旋体))、
3-[反式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例74(非对映异构体1，消旋体)、实施例244(非对映异构体1，对映异构体1)、实施例245(非对映异构体1，对映异构体2)、或实施例75(非对映异构体2，消旋体))、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例82(消旋体))、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例76(消旋体)、实施例246(对映异构体1)、实施例247(对映异构体2))、及
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺(实施例83(相对立体构型(1R*，2S*，5R*)，消旋体))。
[28]药物组合物，其以作为[1]～[14]中任一项所述的PDE7抑制剂的有效成分的化合物或[15]～[27]中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分。
[29]如[28]所述的药物组合物，其为PDE7抑制剂。
[30]如[28]或[29]所述的药物组合物，其用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
[31]如[30]所述的药物组合物，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由精神障碍及神经障碍、运动障碍、癌及白血病、疼痛、炎症性疾病及免疫疾病以及心血管疾病组成的组中的疾病。
[32]如[30]所述的药物组合物，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：(i)对成瘾剂及特定行为的依赖(酒精依赖、尼古丁、可卡因等药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、购物依赖、性依赖症、过食症、暴食症、窃盗癖、纵火癖、拔毛癖等)、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠症、谵妄、精神病、精神分裂症相关障碍、多动儿中的注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、应激(stress)、与源自身心症的疾病相关的障碍、惊恐发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆症、注意障碍、醒睡障碍、贫血以及与脑外伤相关的障碍、(ii)帕金森病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓损伤、运动障碍、与急性或慢性神经变性病相关的障碍(包括亨廷顿舞蹈病。)、Shy-Drager氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合症及Ekbom综合征(RLS)、(iii)胶质母细胞瘤及慢性淋巴细胞白血病、(iv)神经病理性疼痛及内脏痛、(v)自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、移植术后排斥反应、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、以及(vi)心肌梗塞。
[33]如[30]所述的药物组合物，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：酒精依赖、药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症及胶质母细胞瘤。
[34]如[30]所述的药物组合物，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由酒精依赖、药物依赖及胶质母细胞瘤组成的组中的疾病。
[35]PDE7抑制剂，其以[15]～[27]中任一项所述的化合物或药理学上可容许的盐作为有效成分。
[36]如[1]～[14]或[35]中任一项所述的PDE7抑制剂，其用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
[37]如[36]所述的PDE7抑制剂，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由精神障碍及神经障碍、运动障碍、癌及白血病、疼痛、炎症性疾病及免疫疾病以及心血管疾病组成的组中的疾病。
[38]如[36]所述的PDE7抑制剂，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：(i)对成瘾剂及特定行为的依赖(酒精依赖、尼古丁、可卡因等药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、购物依赖、性依赖症、过食症、暴食症、窃盗癖、纵火癖、拔毛癖等)、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠症、谵妄、精神病、精神分裂症相关障碍、多动儿中的注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、应激、与源自身心症的疾病相关的障碍、惊恐发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆症、注意障碍、醒睡障碍、贫血以及与脑外伤相关的障碍、(ii)帕金森病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓损伤、运动障碍、与急性或慢性神经变性病相关的障碍(包括亨廷顿舞蹈病。)、Shy-Drager氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合症及Ekbom综合征(RLS)、(iii)胶质母细胞瘤及慢性淋巴细胞白血病、(iv)神经病理性疼痛及内脏痛、(v)自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、移植术后排斥反应、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、以及(vi)心肌梗塞。
[39]如[36]所述的PDE7抑制剂，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：酒精依赖、药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症及胶质母细胞瘤。
[40]如[36]所述的PDE7抑制剂，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由酒精依赖、药物依赖及胶质母细胞瘤组成的组中的疾病。
[41][1]～[14]中任一项所述的PDE7抑制剂或[15]～[27]中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
[42]如[41]所述的用途，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由精神障碍及神经障碍、运动障碍、癌及白血病、疼痛、炎症性疾病及免疫疾病以及心血管疾病组成的组中的疾病。
[43]如[41]所述的用途，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：(i)对成瘾剂及特定行为的依赖(酒精依赖、尼古丁、可卡因等药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用，游戏机的过度使用、购物依赖、性依赖症、过食症、暴食症、窃盗癖、纵火癖、拔毛癖等)、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠症、谵妄、精神病、精神分裂症相关障碍、多动儿中的注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、应激、与源自身心症的疾病相关的障碍、惊恐发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆症、注意障碍、醒睡障碍、贫血以及与脑外伤相关的障碍、(ii)帕金森病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓损伤、运动障碍、与急性或慢性神经变性病相关的障碍(包括亨廷顿舞蹈病。)、Shy-Drager氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合症及Ekbom综合征(RLS)、(iii)胶质母细胞瘤及慢性淋巴细胞白血病、(iv)神经病理性疼痛及内脏痛、(v)自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、移植术后排斥反应、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、以及(vi)心肌梗塞。
[44]如[41]所述的用途，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：酒精依赖、药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症及胶质母细胞瘤。
[45]如[41]所述的用途，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由酒精依赖、药物依赖及胶质母细胞瘤组成的组中的疾病。
[46]如[15]～[27]中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
[47]如[46]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由精神障碍及神经障碍、运动障碍、癌及白血病、疼痛、炎症性疾病及免疫疾病以及心血管疾病组成的组中的疾病。
[48]如[46]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：(i)对成瘾剂及特定行为的依赖(酒精依赖、尼古丁、可卡因等药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、购物依赖、性依赖症、过食症、暴食症、窃盗癖、纵火癖、拔毛癖等)、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠症、谵妄、精神病、精神分裂症相关障碍、多动儿中的注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、应激、与源自身心症的疾病相关的障碍、惊恐发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆症、注意障碍、醒睡障碍、贫血以及与脑外伤相关的障碍、(ii)帕金森病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓损伤、运动障碍、与急性或慢性神经变性病相关的障碍(包括亨廷顿舞蹈病。)、Shy-Drager氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合症及Ekbom综合征(RLS)、(iii)胶质母细胞瘤及慢性淋巴细胞白血病、(iv)神经病理性疼痛及内脏痛、(v)自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、移植术后排斥反应、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、以及(vi)心肌梗塞。
[49]如[46]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：酒精依赖、药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症及胶质母细胞瘤。
[50]如[46]所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由酒精依赖、药物依赖及胶质母细胞瘤组成的组中的疾病。
[51]通过抑制PDE7而改善的疾病的治疗或预防方法，其包括下述步骤：向患者施予有效量的[1]～[14]中任一项所述的PDE7抑制剂或[15]～[27]中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐。
[52]如[51]所述的治疗或预防方法，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由精神障碍及神经障碍、运动障碍、癌及白血病、疼痛、炎症性疾病及免疫疾病以及心血管疾病组成的组中的疾病。
[53]如[51]所述的治疗或预防方法，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：(i)对成瘾剂及特定行为的依赖(酒精依赖、尼古丁、可卡因等药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、购物依赖、性依赖症、过食症、暴食症、窃盗癖、纵火癖、拔毛癖等)、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠症、谵妄、精神病、精神分裂症相关障碍、多动儿中的注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、应激、与源自身心症的疾病相关的障碍、惊恐发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆症、注意障碍、醒睡障碍、贫血以及与脑外伤相关的障碍、(ii)帕金森病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓损伤、运动障碍、与急性或慢性神经变性病相关的障碍(包括亨廷顿舞蹈病。)、Shy-Drager氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合症及Ekbom综合征(RLS)、(iii)胶质母细胞瘤及慢性淋巴细胞白血病、(iv)神经病理性疼痛及内脏痛、(v)自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、移植术后排斥反应、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、以及(vi)心肌梗塞。
[54]如[51]所述的治疗或预防方法，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由下述疾病组成的组中的疾病：酒精依赖、药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症及胶质母细胞瘤。
[55]如[51]所述的治疗或预防方法，其中，通过抑制PDE7而改善的疾病为选自由酒精依赖、药物依赖及胶质母细胞瘤组成的组中的疾病。
发明的效果
本发明的化合物或其药理学上可容许的盐、及含有其作为有效成分的药物组合物、以及使用其的治疗或预防方法发挥优异的PDE7抑制作用。本发明的化合物或其药理学上可容许的盐、及含有其作为有效成分的药物组合物、以及使用其的治疗或预防方法发挥基于PDE7抑制作用的cAMP分解抑制作用。
具体实施方式
本说明书中使用的各术语的定义如下所述。
术语“烷基”是指碳原子数1～6(C1～C6)、例如碳原子数1～4(C1～C4)的直链状或支链状的饱和烃链，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、及它们的各种支链异构体。
术语“烯基”是指具有1个碳-碳双键的碳原子数2～6(C2～C6)、例如碳原子数2～4(C2～C4)的直链状或支链状的不饱和烃链，例如可举出乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、及它们的各种支链异构体。
术语“亚烷基”是指碳原子数1～6(C1～C6)、例如碳原子数1～4(C1～C4)的直链状或支链状的二价饱和烃链，例如可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、亚丁基、四亚甲基、五亚甲基、1，1，2，2-四甲基亚乙基、及它们的各种支链异构体。
术语“直链状亚烷基”是指碳原子数1～6(C1～C6)、例如碳原子数1～4(C1～C4)的直链状的二价饱和烃链，例如可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基。
术语“烷叉基”是指例如R’R”C＝(R’和R”各自独立地选自氢及烷基)表示的基团，例如可举出甲叉基、乙叉基、丙叉基、丙-2-叉基、丁叉基、及丁-2-叉基。
术语“环烷基”是指环构成碳原子数3～8(C3～C8)、例如环构成碳原子数3～6(C3～C6)的单环式的脂环式饱和烃基，例如可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“环烯基”是指具有1个碳-碳双键的环构成碳原子数3～8元(C3～C8)、例如环构成碳原子数3～6(C3～C6)的单环式的脂环式不饱和烃基，例如可举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。
术语“脂环式烃基”是指环构成碳原子数3～14(C3～C14)的单环式、双环式、或三环式的脂环式烃基，例如可举出环构成碳原子数3～8(C3～C8)的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、环构成碳原子数3～8(C3～C8)的环烯基(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)等单环式的脂环式烃基；环构成碳原子数6～12(C6～C12)的双环烷基(例如，双环己基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、双环癸基、双环十一碳基、双环十二碳基)、环构成碳原子数6～12(C6～C12)的双环烯基(例如，双环己烯基、双环庚烯基、双环辛烯基、双环壬烯基、双环癸烯基、双环十一碳烯基、双环十二碳烯基)、环构成碳原子数6～12(C6～C12)的螺烷基(例如，螺己基、螺庚基、螺辛基、螺壬基、螺癸基、螺十一烷基、螺十二烷基)等环构成碳原子数6～12的双环式的脂环式烃基；金刚烷基等环构成碳原子数10～14(C10～C14)的三环烷基等三环式的脂环式烃基。
术语“单环式饱和烃基”是指在例如＞CRL1RL2、＞CRLII-1RLII-2、及＞CRLIII-1RLIII-2(RL1、RL2、RLII-1、RLII-2、及RLIII-1及RLIII-2与前述具有相同含义)表示的基团中，RL1与RL2、RLII-1与RLII-2、及RLIII-1与RLIII-2彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成的环结构。环构成碳原子数为3～8个(C3～C8)、例如3～6个(C3～C6)。
术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
术语“烷氧基”是指氧原子键合于上述直链状或支链状的烷基而得到的基团，例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、及它们的各种支链异构体。
术语“烷硫基”是指硫原子键合于上述直链状或支链状的烷基而得到的基团，例如可举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、异丁硫基、及它们的各种支链异构体。
术语“烷基羰基”是指羰基键合于上述直链状或支链状的烷基而得到的基团，例如可举出甲基羰基(即，乙酰基)、乙基羰基(即，丙酰基)、丙基羰基(即，丁酰基)、丁基羰基(即，戊酰基)、及它们的各种支链异构体。
术语“烷氧基羰基”是指羰基键合于上述直链状或支链状的烷氧基而得到的基团，例如可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、及它们的各种支链异构体。
术语“芳基”是指环构成碳原子数6～11(C6～C11)的单环式或双环式的芳香族烃基，例如可举出苯基等单环式芳基；萘基、四氢萘基、茚基、茚满基等可部分饱和的环构成碳原子数9～11(C9～C11)的双环式芳基。
术语“杂芳基”是指除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，例如可举出：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～6元单环式杂芳基；吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲唑基、四氢吲唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、萘啶基、四氢萘啶基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、喹唑啉基等除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的8～11元双环式杂芳基。
术语“非芳香族杂环基”是指除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，例如可举出氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基(即，硫杂环戊烷基)、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、6元～12元氮杂双环烷基(例如，氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂双环十一碳基、氮杂双环十二碳基)、6元～12元氮杂双环烯基(例如，氮杂双环己烯基、氮杂双环庚烯基、氮杂双环辛烯基、氮杂双环壬烯基、氮杂双环癸烯基、氮杂双环十一碳烯基、氮杂双环十二碳烯基)、6元～12元氮杂螺烷基(例如，氮杂螺己基、氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、氮杂螺壬基、氮杂螺癸基、氮杂螺十一烷基、及氮杂螺十二烷基)。
术语“芳氧基”是指氧原子键合于上述芳基而得到的基团，例如可举出苯氧基及萘氧基等。
术语“芳基烷基氧基”是指上述烷氧基键合于上述芳基而得到的基团，例如可举出苄氧基等。
术语“芳基羰基”是指羰基键合于上述芳基而得到的基团，例如可举出苯基羰基(即，苯甲酰基)等。
作为术语“可被取代的烷基”，可举出可被1～7个(例如1～5个或1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烷基。优选地，“可被取代的烷基”为可被1～7个(例如1～5个或1～3个)选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基、及可被取代的芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基。
一个方式中，RX1a、RX1b、RX1c及RX1d中的“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RX2a、RX2b、RX2c及RX2d中的“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RX3a、RX3b、RX3c及RX3d中的“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RZ1a、RZ1b及RZ1c中的“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RZ1d中的“可被取代的烷基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RZ2a、RZ2b及RZ2d中的“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RZ2c中的“可被取代的烷基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RL1及RL2中的“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(i)可被取代的芳基的取代基即“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(ii)可被取代的杂芳基的取代基即“可被取代的烷基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(iii)可被取代的脂环式烃基的取代基即“可被取代的烷基”的取代基为1、2或3个选自下述中的相同或不同的取代基：卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基、以及下述芳基，所述芳基可被1、2或3个选自烷基(所述烷基可被1～7个相同或不同的卤素取代)及卤素中的相同或不同的取代基取代。一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的烷基”的取代基为1、2或3个选自下述中的相同或不同的取代基：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代。
作为术语“可被取代的烷硫基”，可举出可被1～7个(例如1～5个或1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烷硫基。优选地，“可被取代的烷硫基”为可被1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素取代的烷硫基。
一个方式中，RX2a、RX2b、RX2c及RX2d中的“可被取代的烷硫基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的烷氧基”，可举出可被1～7个(例如1～5个或1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烷氧基。优选地，“可被取代的烷氧基”为可被选自卤素及芳基中的1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的取代基取代的烷氧基。
一个方式中，RX2a、RX2b、RX2c及RX2d中的“可被取代的烷氧基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(i)可被取代的芳基的取代基即“可被取代的烷氧基”的取代基为1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基。
一个方式中，Cy的(iii)可被取代的脂环式烃基的取代基即“可被取代的烷氧基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的烷氧基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的环烷基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的环烷基。优选地，“可被取代的环烷基”为可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基。
一个方式中，RX3a、RX3b、RX3c及RX3d中的“可被取代的环烷基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，RZ2a、RZ2b及RZ2d中的“可被取代的环烷基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的环烷基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的芳基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的羧酰胺基、及卤素中的相同或不同的基团取代的芳基。优选地，“可被取代的芳基”为可被1～5个(例如1～3个)选自可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、卤素、及可被取代的羧酰胺基中的相同或不同的取代基取代的芳基。
一个方式中，RX3a、RX3b、RX3c及RX3d中的“可被取代的芳基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(iii)可被取代的脂环式烃基的取代基即“可被取代的芳基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的芳基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的杂芳基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的羧酰胺基、及卤素中的相同或不同的基团取代的杂芳基。优选地，“可被取代的杂芳基”为可被1～5个(例如1～3个)选自可被取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基。
一个方式中，Cy的(iii)可被取代的脂环式烃基的取代基即“可被取代的杂芳基”的取代基为1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基。
一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的杂芳基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的脂环式烃基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的烷叉基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂环式烃基、及卤素中的相同或不同的基团取代的脂环式烃基。优选地，“可被取代的脂环式烃基”为可被1～5个(例如1～3个)选自可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的烷叉基、可被取代的烷氧基、羟基、卤素、氧代基、可被取代的芳基、及可被取代的杂芳基中的相同或不同的取代基取代的脂环式烃基。
作为术语“可被取代的非芳香族杂环基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的烷基羰基、甲酰基、可被取代的烷氧基羰基、及可被取代的芳基羰基、及卤素中的相同或不同的基团取代的非芳香族杂环基。优选地，“可被取代的非芳香族杂环基”为可被1～5个(例如1～3个)选自可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的烷氧基、羟基、卤素、氧代基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的烷基羰基、甲酰基、可被取代的烷氧基羰基、及可被取代的芳基羰基中的相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基。
作为术语“可被取代的单环式饱和烃基”，可举出可被1～6个(例如1～4个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的单环式饱和烃基。优选地，“可被取代的单环式饱和烃基”为可被1～6个(例如1～4个)相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基。
一个方式中，RL1及RL2彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成的“可被取代的单环式饱和烃基”的取代基为1～6个(例如1～4个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的羧酰胺基”，可举出可被1～2个选自可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的芳基、及可被取代的杂芳基中的相同或不同的基团取代的羧酰胺基。优选地，“可被取代的羧酰胺基”为可被1～2个相同或不同的可被取代的烷基取代的羧酰胺基。
一个方式中，Cy的(i)可被取代的芳基的取代基即“可被取代的羧酰胺基”的取代基为1或2个相同或不同的烷基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代。
作为术语“可被取代的烯基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烯基。优选地，“可被取代的烯基”为可被1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素取代的烯基。
一个方式中，Cy的(iii)可被取代的脂环式烃基的取代基即“可被取代的烯基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的烷叉基”，可举出可被1～6个(例如1～4个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烷叉基。优选地，“可被取代的烷叉基”为可被1～6个(例如1～4个)相同或不同的卤素取代的烷叉基。
一个方式中，Cy的(iii)可被取代的脂环式烃基的取代基即“可被取代的烷叉基”的取代基为1～6个(例如1～4个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的烷基羰基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烷基羰基。优选地，“可被取代的烷基羰基”为可被1～5个(例如1～3个)相同或不同的芳基(所述芳基可被取代)取代的烷基羰基。
一个方式中，Cy的(iy)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的烷基羰基”的取代基为1、2或3个相同或不同的芳基。
作为术语“可被取代的烷氧基羰基”，可举出可被1～7个(例如1～5个或1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的烷氧基羰基。优选地，“可被取代的烷氧基羰基”为可被1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基。
一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的烷氧基羰基”的取代基为1～7个(例如1～5个或1～3个)相同或不同的卤素。
作为术语“可被取代的芳基羰基”，可举出可被1～5个(例如1～3个)选自氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、及卤素中的相同或不同的基团取代的芳基羰基。优选地，“可被取代的芳基羰基”为可被1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素取代的芳基羰基。
一个方式中，Cy的(iv)可被取代的非芳香族杂环基的取代基即“可被取代的芳基羰基”的取代基为1～5个(例如1～3个)相同或不同的卤素。
以下，对在上述[1]～[55]中示出具体方式的本发明的实施方式进行详述。
(PDE7抑制剂)
本发明提供PDE7抑制剂，其以式(I)或其药理学上可容许的盐作为有效成分，
[化学式11]
[式中，下式(I-1)表示的部分结构表示选自由下式(I-1-A)、下式(I-1-B)、下式(I-1-C)及下式(I-1-D)组成的组中的部分结构，
[化学式12]
[化学式13]
(其中，X1a、X2a、X3a、Z1a、及Z2a与前述具有相同含义。)、
[化学式14]
(其中，X1b、X2b、X3b、Z1b、及Z2b与前述具有相同含义。)、
[化学式15]
(其中，X1c、X2c、X3c、Z1c、及Z2c与前述具有相同含义。)、及
[化学式16]
(其中，X1d、X2d、X3b、Z1d、及Z2d如上所述。)，
并且，L及Cy分别具有与上述相同含义。]。
此处，只要没有特别说明，则本说明书中记载的式中的波浪线：
[化学式17]
表示与分子的残部的键合位点。
在一个实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，X1a、X1c及X1d为N，X1b为CRX1b。另一实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，X1a、X1b、X1c、及X1d为N。
在一个实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，X2a为CRX2a，X2b为CRX2b，X2c为CRX2c，X2d为CRX2d。另一实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，X2a为CRX2a，X2b为N，X2c为CRX2c，X2d为CRX2d。
在一个实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，X3a为CRX3a，X3b为CRX3b，X3c为N，X3d为N。另一实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，X3a、X3b、X3c、及X3d为N。
在一个实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，Z1a为CRZ1a，Z1b为N，Z1c为N，Z1d为O。另一实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，Z1a、Z1b、及Z1c为N，Z1d为O。又一实施方式中，Z1a、Z1b、及Z1c为N，Z1d为NRZ1d。
在一个实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，Z2a为CRZ2a，Z2b为CRZ2b，Z2c为NRZ2c，Z2d为N。另一实施方式中，式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)、及(I-1-D)各自表示的化合物中，Z2a、Z2b、及Z2d为N，Z2c为O。又一实施方式中，Z2a、Z2b、及Z2d为N，Z2c为NRZ2c。
在一个实施方式中，式(I-1-A)表示的部分结构具有下式(I-1-a1)、(I-1-a2)、(I-1-a3)、(I-1-a4)或(I-1-a5)表示的结构：
[化学式18]
(符号具有与上文相同含义。)。另一实施方式中，式(I-1-A)表示的部分结构具有下式(I-1-a6)、(I-1-a7)、(I-1-a8)、(I-1-a9)、(I-1-a10)、(I-1-a11)、(I-1-a12)、(I-1-a13)、(I-1-a14)、(I-1-a15)、(I-1-a16)、(I-1-a17)、(I-1-a18)、(I-1-a19)、(I-1-a20)、(I-1-a21)、(I-1-a22)、(I-1-a23)、或(I-1-a24)表示的结构：
[化学式19]
(符号具有与上文相同含义。)。在优选的实施方式中，式(I-1-A)具有式(I-1-a1)表示的结构。
在一个实施方式中，式(I-1-B)表示的部分结构具有下式(I-1-b1)、(I-1-b2)、(I-1-b3)、(I-1-b4)、或(I-1-b5)表示的结构：
[化学式20]
(符号具有与上文相同含义。)。另一实施方式中，式(I-1-B)表示的部分结构具有下式(I-1-b6)、(I-1-b7)、(I-1-b8)、(I-1-b9)、(I-1-b10)、(I-1-b11)、(I-1-b12)、(I-1-b13)、(I-1-b14)、(I-1-b15)、(I-1-b16)、(I-1-b17)、(I-1-b18)、(I-1-b19)、(I-1-b20)、(I-1-b21)、(I-1-b22)、(I-1-b23)、(I-1-b24)、(I-1-b25)、(I-1-b26)、(I-1-b27)、或(I-1-b28)表示的结构：
[化学式21]
(符号具有与上文相同含义。)。在优选的实施方式中，式(I-1-B)具有式(I-1-b1)或(I-1-b2)表示的结构。
在一个实施方式中，式(I-1-C)表示的部分结构具有下式(I-1-c1)或(I-1-c2)表示的结构：
[化学式22]
(符号具有与上文相同含义。)。另一实施方式中，式(I-1-C)表示的部分结构具有下式(I-1-c3)、(I-1-c4)、(I-1-c5)、(I-1-c6)、(I-1-c7)、(I-1-c8)、(I-1-c9)、(I-1-c10)、(I-1-c11)、(I-1-c12)、(I-1-c13)、(I-1-c14)、(I-1-c15)、(I-1-c16)、(I-1-c17)、(I-1-c18)、(I-1-c19)、(I-1-c20)、(I-1-c21)、(I-1-c22)、(I-1-c23)、或(I-1-c24)表示的结构：
[化学式23]
(符号具有与上文相同含义。)。
在一个实施方式中，式(I-1-D)表示的部分结构具有下式(I-1-d1)表示的结构：
[化学式24]
(符号具有与上文相同含义。)。另一实施方式中，式(I-1-D)表示的部分结构具有下式(I-1-d2)、(I-1-d3)、(I-1-d4)、(I-1-d5)、(I-1-d6)、(I-1-d7)、(I-1-d8)、(I-1-d9)、(I-1-d10)、(I-1-d11)、(I-1-d12)、(I-1-d13)、(I-1-d14)、(I-1-d15)、(I-1-d16)、(I-1-d17)、(I-1-d18)、(I-1-d19)、(I-1-d20)、(I-1-d21)、(I-1-d22)、(I-1-d23)、或(I-1-d24)表示的结构：
[化学式25]
(符号具有与上文相同含义。)。
在一个优选的实施方式中，式(I-1)：
[化学式26]
表示的部分结构具有式(I-1-a1)、(I-1-a2)、(I-1-a3)、(I-1-a4)、(I-1-a5)、(I-1-b1)、(I-1-b2)、(I-1-b3)、(I-1-b4)、(I-1-b5)、(I-1-c1)、(I-1-c2)、或(I-1-d1)表示的结构，更优选具有式(I-1-a1)、(I-1-b1)、或(I-1-b2)表示的结构。
在一个实施方式中，RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、烷基、或卤素。在一个优选的实施方式中，RX1a、RX1b、RX1c及RX1d为氢原子。
在一个实施方式中，RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基。在一个优选的实施方式中，RX2a、RX2b、RX2c及RX2d为氢原子。
在一个实施方式中，RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基、或芳基。在一个优选的实施方式中，RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地为氢原子、可被1～7个氟取代的烷基、环丙基、氯原子、氰基、或苯基。在一个更优选的实施方式中，RX3a、RX3c及RX3d为氢原子，并且RX3b为氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、氯原子、氰基、或苯基。在一个进一步优选的实施方式中，RX3a、RX3c及RX3d为氢原子，并且RX3b为氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、或氰基。
在一个实施方式中，RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或烷基。在一个优选的实施方式中，RZ1a、RZ1b、及RZ1c为氢原子。
在一个实施方式中，RZ1d表示烷基。
在一个实施方式中，RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基或卤素。在一个优选的实施方式中，RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地为氢原子或可被1～7个氟取代的烷基。
在一个实施方式中，RZ2c表示烷基。
在一个实施方式中，式(I)中，L表示单键或CRL1RL2，RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基。在一个优选的实施方式中，L表示单键或CRL1RL2，RL1及RL2各自独立地表示氢原子或烷基，更优选的实施方式中，L表示单键。
在一个实施方式中，式(I)中，Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且该芳基为苯基、萘基、四氢萘基、茚基或茚满基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲唑基、四氢吲唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、萘啶基、四氢萘啶基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、或喹唑啉基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环己基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、双环癸基、双环十一碳基、双环十二碳基、双环己烯基、双环庚烯基、双环辛烯基、双环壬烯基、双环癸烯基、双环十一碳烯基、双环十二碳烯基、螺己基、螺庚基、螺辛基、螺壬基、螺癸基、螺十一烷基、螺十二烷基、或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂双环十一碳基、氮杂双环十二碳基、氮杂双环己烯基、氮杂双环庚烯基、氮杂双环辛烯基、氮杂双环壬烯基、氮杂双环癸烯基、氮杂双环十一碳烯基、氮杂双环十二碳烯基、氮杂螺己基、氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、氮杂螺壬基、氮杂螺癸基、氮杂螺十一烷基、或氮杂螺十二烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个实施方式中，式(I)中，Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个优选的实施方式中，式(I)中，Cy为：可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[4.1.0]庚基或螺[2.5]辛基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素；或者，可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基或哌啶子基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素。
在一个优选的实施方式中，式(I)中，Cy为：可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基或螺[2.5]辛基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素；或者，可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基或哌啶子基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素。
在一个优选的实施方式中，
式(I-1)：
[化学式27]
表示的部分结构具有式(I-1-a1)、(I-1-a2)、(I-1-a3)、(I-1-a4)、(I-1-a5)、(I-1-b1)、(I-1-b2)、(I-1-b3)、(I-1-b4)、(I-1-b5)、(I-1-c1)、(I-1-c2)、或(I-1-d1)表示的结构；
RX1b表示氢原子；
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基；
RX3a及RX3b各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基、或芳基；
RZ1a表示氢原子、羟基或烷基；
RZ2a及RZ2b各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基或卤素；
RZ2c表示烷基；
L表示单键或CRL1RL2，RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在另一优选的实施方式中，
式(I-1)：
[化学式28]
表示的部分结构具有式(I-1-a1)、(I-1-b1)、或(I-1-b2)表示的结构；
RX2a及RX2b为氢原子；
RX3b为氢原子、可被1～7个氟取代的烷基、或氰基；
L表示单键或CRL1RL2，RL1及RL2各自独立地表示氢原子或烷基；
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
需要说明的是，本说明书的术语“杂芳基”及“非芳香族杂环基”是指除了包含碳原子以外还包含选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子作为环构成原子的杂环基，因此Cy包含其他杂原子作为环构成原子的化合物不包括在式(I)化合物内。例如，式(I)化合物不包括由下式表示的环腺苷酸等包含磷原子作为环构成原子的化合物。
[化学式29]
(双环式含氮杂环化合物)
本发明还提供下式(II)表示的化合物或其药理学上可容许的盐。
[化学式30]
[式中，RII、LII、及CyII分别具有与上述相同含义。]
(其中，上述化合物不是3-环己基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、2-[(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮、2-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)环己烷甲醇或4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-羟基-双环[3.1.0]己烷-1-甲醇。)
在一个实施方式中，式(II)表示的化合物(以下，也记为化合物(II))中，RII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基。在一个优选的实施方式中，RII为氢原子。
在一个实施方式中，式(II)中，LII表示单键或CRLII-1RLII-2，RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或烷基。在一个优选的实施方式中，LII表示单键。
在一个实施方式中，式(II)中，
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且该芳基为萘基、四氢萘基、茚基或茚满基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲唑基、四氢吲唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、萘啶基、四氢萘啶基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、或喹唑啉基，或者
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丙基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环己基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、双环癸基、双环十一碳基、双环十二碳基、双环己烯基、双环庚烯基、双环辛烯基、双环壬烯基、双环癸烯基、双环十一碳烯基、双环十二碳烯基、螺己基、螺庚基、螺辛基、螺壬基、螺癸基、螺十一烷基、螺十二烷基、或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者，
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂双环十一碳基、氮杂双环十二碳基、氮杂双环己烯基、氮杂双环庚烯基、氮杂双环辛烯基、氮杂双环壬烯基、氮杂双环癸烯基、氮杂双环十一碳烯基、氮杂双环十二碳烯基、氮杂螺己基、氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、氮杂螺壬基、氮杂螺癸基、氮杂螺十一烷基、或氮杂螺十二烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个实施方式中，式(II)中，
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个优选的实施方式中，式(II)中，
RII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基；
LII表示单键或CRLII-1RLII-2，RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或烷基；
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在另一优选的实施方式中，式(II)中，
RII为氢原子；
LII为单键；
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个优选的实施方式中，式(II)中，CyII为：可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[4.1.0]庚基或螺[2.5]辛基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素；或者，可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基或哌啶子基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素。
在一个优选的实施方式中，式(II)中，CyII为：可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基或螺[2.5]辛基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素；或者，可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基或哌啶子基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素。
本发明的化合物还提供下式(III)表示的化合物或其药理学上可容许的盐。
[化学式31]
[式中，XIII、RIII、LIII、及CyIII分别具有与上述相同含义。]
(其中，上述化合物不是3-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺。)
在一个实施方式中，式(III)表示的化合物(以下，也记为化合物(III))中，XIII为CRXIII。另一实施方式中，XIII为N。另一实施方式中，XIII为CH或N。
在一个实施方式中，式(III)中，RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基。在一个优选的实施方式中，RIII为氢原子。
在一个实施方式中，式(III)中，RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基、或芳基。在一个优选的实施方式中，RXIII为氢原子、可被1～7个氟取代的烷基、环丙基、氯原子、氰基或苯基，在更优选的实施方式中，为氢原子。
在一个实施方式中，式(III)中，LIII表示单键或CRLIII-IRLIII-2，RLIII-I及RLIII-2各自独立地为氢原子或烷基。在一个优选的实施方式中，LIII表示单键。
在一个实施方式中，式(III)中，CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且该芳基为萘基、四氢萘基、茚基或茚满基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲唑基、四氢吲唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、萘啶基、四氢萘啶基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、或喹唑啉基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环己基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、双环癸基、双环十一碳基、双环十二碳基、双环己烯基、双环庚烯基、双环辛烯基、双环壬烯基、双环癸烯基、双环十一碳烯基、双环十二碳烯基、螺己基、螺庚基、螺辛基、螺壬基、螺癸基、螺十一烷基、螺十二烷基、或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者，
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂双环十一碳基、氮杂双环十二碳基、氮杂双环己烯基、氮杂双环庚烯基、氮杂双环辛烯基、氮杂双环壬烯基、氮杂双环癸烯基、氮杂双环十一碳烯基、氮杂双环十二碳烯基、氮杂螺己基、氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、氮杂螺壬基、氮杂螺癸基、氮杂螺十一烷基、或氮杂螺十二烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个实施方式中，式(III)中，CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个优选的实施方式中，式(III)中，CyIII为：可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[4.1.0]庚基或螺[2.5]辛基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素；或者，可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基或哌啶子基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素。
在一个优选的实施方式中，式(III)中，CyIII为：可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环己基或螺[2.5]辛基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素；或者，可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为哌啶基或哌啶子基，所述取代基选自可被1、2或3个卤素取代的烷基、及卤素。
在一个优选的实施方式中，式(III)中，XIII为CRXIII；
RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基；
RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基、或芳基；
LIII表示单键或CRLIII-IRLIII-2，RLIII-I及RLIII-2各自独立地为氢原子或烷基；
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在另一优选的实施方式中，式(III)中，XIII为CRXIII；
RIII为氢原子；
RXIII为氢原子、可被1～7个氟取代的烷基、或氰基；
LIII表示单键；
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在一个优选的实施方式中，式(III)中，XIII为N；
RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基、或烷硫基；
RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基、或芳基；
LIII表示单键或CRLIII-1RLIII-2，RLIII-1及RLIII-2各自独立地为氢原子或烷基；
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
在另一优选的实施方式中，式(III)中，XIII为N；
RIII为氢原子；
RXIII为氢原子、可被1～7个氟取代的烷基、或氰基；
LIII表示单键；
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且该脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且该非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)可以以互变异构体的形态或它们的混合物的形式存在。本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)可以以对映异构体、非对映异构体等立体异构体的形态或它们的混合物的形式存在。本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)包含互变异构体、立体异构体的混合物或者各自纯的或实质上纯的异构体。需要说明的是，本说明书的化学式中碳原子的符号“*”表示不对称碳。另外，本说明书的化学式中不对称碳的符号“(R)”及“(S)”具有该技术领域中通常的含义，表示各不对称碳中的立体构型各自特定为“(R)”立体构型及“(S)”立体构型。
化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)以非对映异构体或对映异构体的形态得到的情况下，可以利用本技术领域中已知的惯用方法(例如色谱法、分离结晶法)将它们分离。
本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)包括经同位素(例如，2H、3H、13C、14C、15N、18F、32P、35S、125I等)等标记的化合物及氘转化体。
作为化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)的药理学上可容许的盐，可举出：锂、钠、钾等碱金属盐；镁、钙等第2族金属盐；与铝或锌的盐；与氨、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基-葡糖胺、三乙醇胺、脱氢枞胺等胺的盐；与氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等有机酸的盐；或与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的盐。
此外，在化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)的药理学上可容许的盐中，包含它们的分子内盐、水合物、溶剂化物。
本说明书中，所谓“药理学上可容许”，是指通常不对接受施予者有害，表示在制备药物组合物时成分彼此具有适应性，不仅在作为人的药物的用途中有用，而且在兽医学的用途中也有用。
(用途)
本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)、或其药理学上可容许的盐可以单独或者作为含有它们和药理学上可容许的载体的药物组合物经口施予或非经口施予。作为药理学上可容许的载体，可以为本领域中惯用的载体，例如可举出稀释剂、粘合剂(糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(马铃薯淀粉)及润湿剂(十二烷基硫酸钠等)等。另外，对药物组合物的剂型没有特别限定，可以作为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂、栓剂等惯用的药物制剂使用。
本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)、或其药理学上可容许的盐的施予量(即，有效量)根据施予方法、患者的年龄、体重、状态而异，通常而言，优选每一天0.001～500mg/kg，尤其优选每一天0.01～10mg/kg，以1次施予或者分2次～4次施予。
本发明的化合物具有PDE7抑制作用，对PDE7相关疾病的治疗或预防有效。就本发明的化合物而言，基于PDE7抑制作用发挥抑制cAMP分解的作用，因此对cAMP量所影响的疾病的治疗或预防有效。
因此，本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)、或PDE7抑制剂在下述疾病的预防或治疗中有用：精神障碍及神经障碍[对成瘾剂及特定行为的依赖(酒精依赖、尼古丁、可卡因等药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、购物依赖、性依赖症、过食症、暴食症、窃盗癖、纵火癖、拔毛癖等)、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠症、谵妄、精神病、精神分裂症相关障碍、多动儿中的注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、应激、与源自身心症的疾病相关的障碍、惊恐发作、癫痫、记忆障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆症、注意障碍、醒睡障碍、贫血、与脑外伤相关的障碍等]、运动障碍[帕金森病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓损伤、运动障碍，与急性或慢性神经变性病相关的障碍(包括亨廷顿舞蹈病。)、Shy-Drager氏综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠期周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合症、Ekbom综合征(RLS)等]、癌及白血病[胶质母细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病等]、疼痛[神经病理性疼痛、内脏痛等]、炎症性疾病及免疫疾病[自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、移植术后排斥反应、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等]、心血管疾病[心肌梗塞等]、其他通过抑制PDE7而可期待改善的疾病。本发明的化合物或PDE7抑制剂优选在酒精依赖、药物依赖、赌博依赖、因特网依赖、电子设备的过度使用、游戏机的过度使用、性依赖症、过食症、暴食症及胶质母细胞瘤的预防或治疗中有用，更优选在酒精依赖、药物依赖及胶质母细胞瘤的预防或治疗中有用，尤其优选在酒精依赖及药物依赖的预防或治疗中有用。
本发明的化合物具有PDE7抑制作用，与例如其他PDE同工酶(PDE1～6及PDE8～11)相比，对PDE7具有选择性抑制作用。作为优选的选择性PDE7抑制作用，与化合物对PDE1～6及PDE8～11中任一者活性的抑制相关的IC50比与PDE7A活性的抑制相关的IC50和与PDE7B活性的抑制相关的IC50中较小者的5倍还大(例如，至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍)。作为更优选的选择性PDE7抑制作用，与化合物对PDE4、8及10中任一者活性的抑制相关的IC50比与PDE7A活性的抑制相关的IC50和与PDE7B活性的抑制相关的IC50中较小者的5倍还大(例如，至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍)。作为尤其优选的选择性PDE7抑制作用，与化合物对PDE4、8及10中全部的活性的抑制相关的IC50中最小的值比与PDE7A活性的抑制相关的IC50和与PDE7B活性的抑制相关的IC50中较小者的5倍还要大(例如，至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍)。作为最优选的选择性PDE7抑制作用，与化合物对PDE1～6及PDE8～11中全部的活性的抑制相关的IC50中最小的值比与PDE7A活性的抑制相关的IC50和与PDE7B活性的抑制相关的IC50中较小者的5倍还要大(例如，至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍)。需要说明的是，就上述选择性PDE7抑制作用的选择性而言，也可以代替IC50之比而基于对应的Ki之比来确定。
就选择性PDE7抑制剂而言，例如，可通过将药剂抑制PDE7(PDE7A、PDE7B或PDE7A及PDE7B)酶活性的能力与该药剂抑制其他PDE家族的PDE酶的能力进行比较来进行鉴定。例如，可以对药剂抑制PDE7活性的能力、和抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE8、PDE9、PDE10及PDE11活性的能力进行分析。就其他PDE同工酶(PDE1～6及PDE8～11)的IC50相对于PDE7的IC50(例如，与PDE7A活性的抑制相关的IC50和与PDE7B活性的抑制相关的IC50中较小者)之比而言，可以包括本说明书记载的方法在内、利用标准的体外(in vitro)、体内(in vivo)或活体外(ex vivo)分析来进行测定。需要说明的是，就上述选择性PDE7抑制剂的鉴定而言，也可以代替IC50之比而基于对应的Ki之比进行。
向患者(即作为治疗或预防的对象的个体，优选人类)施予有效量的本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)、或它们的药理学上可容许的盐的治疗或预防方法也适于上述目的，涵盖在本发明之内。
另外，本发明的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)、或它们的药理学上可容许的盐用于制造具有PDE7抑制作用的药物的用途也适于上述目的，涵盖在本发明之内。
根据本发明，化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)、或其药理学上可容许的盐可利用以下方法制造，但并不限定于此。
在以下所述的化合物(I)、化合物(II)、或化合物(III)的各制造工序中，在需要对化合物中包含的官能团进行保护的情况下，可利用惯用的方法适当实施。关于保护基及它们的应用的一般性说明，记载于T.W.Greene等人，“有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”，John Wiley&Sons，New York，2006中。保护基可利用惯用的方法在后续工序中除去。
制造方法1
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-A)表示的结构的化合物可以按照例如以下的合成路径1进行制造。
合成路径1
[化学式32]
[式中，LG1及LG2各自独立地表示卤素原子等离去基团，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径1的一个实施方式
[化学式33]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(A1-3)与化合物(A1-4)在溶剂中、在碱的存在下以微波照射或非照射下进行反应，从而能够制造化合物(A1-2)。需要说明的是，化合物(A1-3)可以为游离形态，或者也可以为盐形态，例如盐酸盐。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为碱，例如可举出：碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠及碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三碱式磷酸钾、磷酸钠及磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等胺；氟化铯及氟化钾等碱金属氟化物。
化合物(A1-3)的使用量相对于化合物(A1-4)以摩尔比计可以为0.6～5.0当量、优选0.8～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(A1-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～200℃、优选于室温～180℃实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(A1-2)在溶剂中与亚硝酸钠反应，从而能够制造化合物(A1-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、乙酸等羧酸、水、或它们的混合物等。
亚硝酸钠的使用量相对于化合物(A1-2)以摩尔比计可以为1.0～2.0当量、优选1.0～1.5当量。
该反应可以在冰冷却下～加热下、例如在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(A1-1)在溶剂中、在微波照射或非照射下与氨反应，从而能够制造化合物(A1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
氨的使用量相对于化合物(A1-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～150℃、优选于室温～120℃实施。
化合物(A1-2)也可以利用以下的合成路径制造。
[化学式34]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
[化学式35]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
以与上述合成路径1的工序1同样的方式，使化合物(A1-4’)与化合物(A1-3)反应，由此能够制造化合物(A1-2’)。
工序2
通过使化合物(A1-2’)在溶剂中、在还原剂的存在下进行反应，从而能够制造化合物(A1-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为还原剂，可举出氯化锡(II)等。
还原剂的使用量相对于化合物(A1-2’)以摩尔比计可以为2.0～10.0当量、优选3.0～5.0当量。
该反应可以在加热下、例如于50～200℃、优选于100℃～150℃实施。
化合物(A1-3)也可以利用以下的合成路径合成。
[化学式36]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
通过使化合物(A1-5)在溶剂中、在催化剂的存在下与氯化氢(例如，氯化氢的二氧杂环己烷溶液)反应，从而能够制造化合物(A1-3)的盐酸盐。或者，通过使化合物(A1-5)在溶剂中、在催化剂的存在下与对甲苯磺酸反应，从而能够制造化合物(A1-3)的对甲苯磺酸盐。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为催化剂，可举出钯碳等。
氯化氢的使用量相对于化合物(A1-5)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～2.0当量。
催化剂的使用量相对于化合物(A1-5)以摩尔比计可以为0.05～2.0当量、优选0.1～0.5当量。
该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
RX2a为甲硫基的化合物可利用以下的合成路径转化成RX2a为甲氧基的化合物。
[化学式37]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
[化学式38]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(A1’-2)在溶剂中、在氧化剂的存在下进行反应，从而能够制造化合物(A1’-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、乙酸等羧酸、水、或它们的混合物等。
作为氧化剂，可举出间氯过氧苯甲酸等。
氧化剂的使用量相对于化合物(A1’-2)以摩尔比计可以为2.0～5.0当量、优选2.0～2.5当量。
该反应可以在冰冷却下～加热下、例如在冰冷却下～室温、优选在冰冷却下实施。
工序2
通过使化合物(A1’-1)在溶剂中与金属甲醇盐反应，从而能够制造化合物(A1’)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为金属甲醇盐，可举出甲醇钠。
金属甲醇盐的使用量相对于化合物(A1”)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。该反应可以在室温～加热下、例如于室温～50℃、优选于室温实施。
另外，RX2a的甲硫基可利用以下合成路径转化为乙氧基。
[化学式39]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
[化学式40]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(A1”-2)在溶剂中、在氧化剂的存在下进行反应，从而能够制造化合物(A1”-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、乙酸等羧酸、水、或它们的混合物等。
作为氧化剂，可举出间氯过氧苯甲酸等。
氧化剂的使用量相对于化合物(A1”-2)以摩尔比计可以为1.0～2.0当量、优选1.0～1.5当量。该反应可以在冰冷却下～加热下、例如在冰冷却下～室温、优选在冰冷却下实施。
工序2
通过使化合物(A1”-1)在溶剂中与金属乙醇盐反应，从而能够制造化合物(A1”)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、乙醇、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为金属乙醇盐，可举出乙醇钠。
金属乙醇盐的使用量相对于化合物(A1”-1)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.5～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温实施。
制造方法2
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-A)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径2进行制造。
合成路径2
[化学式41]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径2的一个实施方式
[化学式42]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
通过使化合物(A2-2)与化合物(A2-1)在溶剂中、在偶氮二羧酸衍生物及膦衍生物的存在下、或者(氰基亚甲基)三烷基膦烷的存在下反应，从而能够制造化合物(A2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为偶氮二羧酸衍生物，例如可举出偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等偶氮二羧酸二烷基酯；N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺等偶氮二甲酰胺。
作为膦衍生物，例如可举出三苯基膦等三芳基膦、三丁基膦等三烷基膦。
作为(氰基亚甲基)三烷基膦烷，例如可举出(氰基亚甲基)三甲基膦烷、(氰基亚甲基)三丁基膦烷，优选可举出(氰基亚甲基)三甲基膦烷。
化合物(A2-1)的使用量相对于化合物(A2-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(A2-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
膦衍生物的使用量相对于化合物(A2-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
(氰基亚甲基)三烷基膦的使用量相对于化合物(A2-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在加热下、例如于80℃～150℃、优选于100℃～120℃实施。
制造方法3
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-A)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径3进行制造。
合成路径3
[化学式43]
[式中，LG3为卤素原子等离去基团，PG1为氨基的保护基，PG2为氨基的保护基或氢原子，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径3的一个实施方式
[化学式44]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
以与合成路径1的工序2同样的方式，使化合物(A3-4)进行反应，由此能够制造化合物(A3-3)。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(A3-3)与化合物(A3-2)在溶剂中、在碱的存在或不存在下、在氯化氢的存在或不存在下进行反应，从而能够制造化合物(A3-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(A3-2)的使用量相对于化合物(A3-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(A3-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～80℃实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(A3-1)在酸的存在下、在还原剂的存在下或不存在下进行反应，从而能够制造化合物(A3)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；水；或它们的混合物等。
作为酸，可举出盐酸及三氟乙酸等。
作为还原剂，可举出三乙基硅烷等三烷基硅烷。
酸的使用量相对于化合物(A3-1)以摩尔比计可以为30～100当量、优选50～70当量。
还原剂的使用量相对于化合物(A3-1)以摩尔比计可以为3.0～20当量、优选5.0～10当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～100℃、优选于60℃～90℃实施。
化合物(A3-2)中，
[化学式45]
消旋体
表示的化合物可以通过在1，2-二氯乙烷等溶剂中、在乙酸等酸的存在下、在三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂的存在下使3，3-二甲基环己酮与2，4-二甲氧基苄胺反应而制造。
此处，本申请说明书中记载的结构式中，结合线的表述可表示将存在于一个末端位置的甲基省略。作为一例，上述式表示与下式相同含义。
[化学式46]
制造方法4
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-A)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径4进行制造。
合成路径4
[化学式47]
[式中，LG4及LG5各自独立地为卤素原子等离去基团，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径4的一个实施方式
[化学式48]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(A4-3)在溶剂中、在碱的存在下与化合物(A4-2)反应，从而能够制造化合物(A4-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(A4-2)的使用量相对于化合物(A4-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(A4-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～50℃、优选于室温实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(A4-1)在微波照射下或非照射下与氨反应，从而能够制造化合物(A4)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
氨的使用量相对于化合物(A4-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～200℃、优选于130℃～180℃实施。
化合物(A4)中，RZ2a为三氟甲基的化合物也可以利用以下的反应进行制造。
[化学式49]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使合成路径4的工序1中制造的RZ2a为氢的化合物(A4’-3)在溶剂中、在活化剂的存在下与三氟甲基化试剂反应，从而能够制造化合物(A4’-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；水；或它们的混合物等。
作为活化剂，例如可举出叔丁基过氧化物、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、及4-二甲基氨基吡啶等。
作为三氟甲基化试剂，可举出三氟甲烷亚磺酸钠等。
活化剂的使用量相对于化合物(A4’-3)以摩尔比计可以为3.0～20当量、优选5.0～10当量。
三氟甲基化试剂的使用量相对于化合物(A4’-3)以摩尔比计可以为3.0～20当量、优选5.0～10当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～50℃、优选于室温实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(A4’-2)在溶剂中、在碱的存在下与氯化剂反应，从而能够制造化合物(A4’-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
作为氯化剂，可举出亚硫酰氯等。
碱的使用量相对于化合物(B4’-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
氯化剂的使用量相对于化合物(B4’-2)以摩尔比计可以为30～60当量、优选40～50当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～80℃实施。
工序3
以与合成路径4的工序2同样的方式，使工序1中制造的化合物(A4’-1)进行反应，由此能够制造化合物(A4’)。
制造方法5
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-A)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径5进行制造。
合成路径5
[化学式50]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径5的一个实施方式
[化学式51]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使合成路径1的工序1中得到的化合物(A1-2)在酸的存在下与酯反应，从而能够制造化合物(A5-1)。
作为酸，可举出对甲苯磺酸等。
作为酯，可举出原甲酸三乙酯等甲酸酯等。
酸的使用量相对于化合物(A1-2)以摩尔比计可以为0.1～3.0当量、优选0.1～1.0当量。
酯的使用量相对于化合物(A1-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～3.0当量。
该反应可以在加热下、例如于70℃～150℃、优选于90℃～120℃实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(A5-1)在微波照射下与氨反应，从而能够制造化合物(A5)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
氨的使用量相对于化合物(A5-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在加热下、例如于100℃～200℃、优选于130℃～180℃实施。
制造方法6
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-A)表示的结构的化合物可以按照例如以下的合成路径6进行制造。
合成路径6
[化学式52]
[上述中，LG6为卤素原子等离去基团，PG3及PG4各自独立地表示氨基的保护基，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径6的一个实施方式
[化学式53]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使合成路径1的工序2中制造的化合物(A6-3)在溶剂中、在碱的存在下与化合物(A6-2)反应，从而能够制造化合物(A6-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；或它们的混合物等。
作为化合物(A6-2)，可举出双(2，4-二甲氧基苄基)胺等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(A6-2)的使用量相对于化合物(A6-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.5～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(A6-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～50℃、优选于室温实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(A6-1)在溶剂中、在酸的存在下、在还原剂的存在下或不存在下进行反应，从而能够制造化合物(A6)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；水；或它们的混合物等。
作为酸，可举出盐酸及三氟乙酸等。
作为还原剂，可举出三乙基硅烷等三烷基硅烷。
酸的使用量相对于化合物(A6-1)以摩尔比计可以为30～100当量、优选50～70当量。
还原剂的使用量相对于化合物(A6-1)以摩尔比计可以为3.0～20当量、优选5.0～10当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～70℃实施。
制造方法7
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物可以按照例如以下的合成路径7进行制造。
合成路径7
[化学式54]
[式中，LG7及LG8各自独立地表示卤素原子等离去基团，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径7的一个实施方式
[化学式55]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(B1-6)在溶剂中与肼反应，从而能够制造化合物(B1-5)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；或它们的混合物等。
肼的使用量相对于化合物(B1-6)以摩尔比计可以为1.0～2.0当量、优选1.0～1.5当量。该反应可以在加热下、例如于50℃～150℃、优选于70℃～100℃实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(B1-5)在溶剂中、在碱的存在下与化合物(B1-4)反应，从而能够制造化合物(B1-3)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为碱，例如可举出碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠及碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三碱式磷酸钾、磷酸钠及磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；N，N-二异丙基乙胺等胺；氟化铯及氟化钾等碱金属氟化物；叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐。
化合物(B1-4)的使用量相对于化合物(B1-5)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(B1-5)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～150℃、优选于70℃～100℃实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(B1-3)在溶剂中、在膦衍生物的存在下、在碱的存在下、及在全卤代脂肪族烃类的存在下进行反应，从而能够制造化合物(B1-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为膦衍生物，例如可举出三苯基膦等。
作为全卤代脂肪族烃类，例如，可举出四氯化碳或六氯乙烷，优选可举出六氯乙烷。
作为碱，例如可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
膦衍生物的使用量相对于化合物(B1-3)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.5～2.5当量。
碱的使用量相对于化合物(B1-3)以摩尔比计可以为3.0～5.0当量、优选3.5～4.5当量。
全卤代脂肪族烃类的使用量相对于化合物(B1-3)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.5～2.5当量。
该反应可以在0℃～加热下、例如于0℃～60℃、优选于0℃～室温实施。
工序4
通过使工序3中制造的化合物(B1-2)在溶剂中、在催化剂的存在下、在配体的存在或不存在下、在碱的存在或不存在下、在添加剂的存在或不存在下、在微波照射或非照射下与RX3b源反应，从而能够制造化合物(B1-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；或它们的混合物等。
作为催化剂，例如，可举出乙酸钯(II)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))、PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯、及双(三苯基膦)二氯化钯等钯催化剂；碘化铜(I)；及乙酰丙酮铁(III)等。
作为配体，例如，可举出1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、三环己基膦及菲咯啉等。
作为碱，例如，可举出二异丙基氨基锂、氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂等碱金属氨基化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐；磷酸钠、磷酸钾等磷酸碱金属盐；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等胺。
作为添加剂，例如，可举出氟化钾等碱金属卤代物。
作为RX3b源，例如，可举出三甲基环三硼氧烷；及乙基溴化镁等格氏试剂等烷基化试剂；二氰化锌等氰基化试剂；苯硼酸等芳基化试剂；(三氟甲基)三甲基硅烷等三氟甲基化试剂；以及环丙基硼酸等环烷基化试剂。
RX3b源的使用量相对于化合物(B1-2)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.1～2.0当量。
催化剂的使用量相对于化合物(B1-2)以摩尔比计可以为0.01～1.0当量、优选0.05～0.70当量。
配体的使用量相对于化合物(B1-2)以摩尔比计可以为0.05～1.0当量、优选0.10～0.40当量。
碱的使用量相对于化合物(B1-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～4.5当量。
添加剂的使用量相对于化合物(B1-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.5～2.5当量。
该反应可以在-78℃～加热下、例如于-78℃～200℃、优选于-78℃～120℃实施。
工序5
通过使工序4中制造的化合物(B1-1)与氯化剂反应，从而能够制造化合物(B1-1’)。
作为氯化剂，可举出三氯氧磷等。
氯化剂的使用量相对于化合物(B1-1)以摩尔比计可以为30～60当量、优选40～50当量。
该反应可以在加热下、例如于80℃～200℃、优选于100℃～150℃实施。
工序6
通过使工序4中制造的化合物(B1-1)或工序5中制造的化合物(B1-1’)在溶剂中、在微波照射或非照射下与氨或氢氧化铵反应，从而能够制造化合物(B1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，可举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类。
氨或氢氧化铵的使用量相对于化合物(B1-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～150℃、优选于80℃～120℃实施。
化合物(B1-4)中，具有以下结构的化合物也可以利用以下反应进行制造。
[化学式56]
[化学式57]
[式中，Sb1表示上述的非芳香族杂环基的取代基或其前体，m表示0～5的整数。]或、
[化学式58]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
另外，如下这样，作为化合物(B1-7)的前体，也可以存在化合物(B1-8)。
[化学式59]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
制造方法8
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径8进行制造。
合成路径8
[化学式60]
[式中，LG9表示卤素原子等离去基团，LG10为氯原子或羟基，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径8的一个实施方式
[化学式61]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(B2-4)在溶剂中、在碱的存在下、在缩合剂的存在或不存在下、在活化剂的存在或不存在下与化合物(B2-3)反应，从而能够制造化合物(B2-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类、碳酸钾等碱金属碳酸盐类、氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱、三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类、吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类、二异丙基哌啶等有机碱。
作为缩合剂，例如，可举出O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等。
作为活化剂，例如，可举出1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、及4-二甲基氨基吡啶等。
化合物(B2-3)的使用量相对于化合物(B2-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(B2-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
缩合剂的使用量相对于化合物(B2-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.5～3.0当量。
活化剂的使用量相对于化合物(B2-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.5～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～80℃实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(B2-2)在溶剂中与N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(也称为伯吉斯试剂)反应，从而能够制造化合物(B2-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
伯吉斯试剂的使用量相对于化合物(B2-2)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.5～2.5当量。该反应可以在加热下、例如于50℃～150℃、优选于80℃～100℃实施。
或者，通过使工序1中制造的化合物(B2-2)在溶剂中、在膦衍生物的存在下、在碱的存在或不存在下、及在全卤代脂肪族烃类的存在下反应，从而能够制造化合物(B2-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为膦衍生物，例如，可举出三苯基膦。
作为全卤代脂肪族烃类，例如，可举出四氯化碳或六氯乙烷，优选可举出六氯乙烷。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
膦衍生物的使用量相对于化合物(B2-2)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.5～2.5当量。
碱的使用量相对于化合物(B2-2)以摩尔比计可以为3.0～5.0当量、优选3.5～4.5当量。
全卤代脂肪族烃类的使用量相对于化合物(B2-2)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.5～2.5当量。
该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(B2-1)在溶剂中、在微波照射或非照射下与氨反应，从而能够制造化合物(B2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、水、或它们的混合物等。
氨的使用量相对于化合物(B2-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～150℃、优选于80℃～120℃实施。
化合物(B2)中，X3b为CRX3b、RX3b为氯原子的化合物也可以通过下述方式制造：使X3b为CH的对应原料化合物在溶剂中与氯化剂反应。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；或它们的混合物等。
作为氯化剂，可举出N-氯代琥珀酰亚胺等。
氯化剂的使用量相对于X3b为CH的对应原料化合物(B2)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.1～1.5当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～50℃、优选于室温实施。
化合物(B2-3)中，具有
[化学式62]
表示的结构的化合物也可以利用以下反应进行制造。
[化学式63]
化合物(B2-3)中，具有
[化学式64]
消旋体
表示的结构的化合物也可以利用以下反应进行制造。
[化学式65]
化合物(B2-3)中，下式
[化学式66]
立体异构体混合物
表示的化合物也可以利用以下反应进行制造。
[化学式67]
[式中，Sb2表示上述脂环式烃基的取代基或其前体，n表示0～4的整数。]
化合物(B2-3)中，下式
[化学式68]
立体异构体混合物
表示的化合物也可以利用以下反应进行制造。
[化学式69]
制造方法9
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径9进行制造。
合成路径9
[化学式70]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径9的一个实施方式
[化学式71]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
使化合物(B3-6)在溶剂中、在碱的存在下、在缩合剂的存在下、在活化剂的存在下、在冰冷却下～加热下(例如冰冷却下～50℃)与化合物(B3-5)反应，得到中间体化合物。通过将得到的中间体化合物在溶剂中进行加热(例如180℃～200℃)，放置冷却，从而能够制造化合物(B3-4)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；乙二醇等醇类；或它们的混合物。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类、碳酸钾等碱金属碳酸盐类、氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱、三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类、吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
作为缩合剂，例如，可举出O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。
作为活化剂，例如，可举出1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、及4-二甲基氨基吡啶等。
化合物(B3-5)的使用量相对于化合物(B3-6)以摩尔比计可以为0.90～5.0当量、优选0.95～2.0当量。
碱的使用量相对于化合物(B3-6)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.5～3.0当量。
缩合剂的使用量相对于化合物(B3-6)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.1～2.0当量。
活化剂的使用量相对于化合物(B3-6)以摩尔比计可以为0.20～2.0当量、优选0.40～1.0当量。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(B3-4)在溶剂中与氯化剂反应，从而能够制造化合物(B3-3)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；N，N-二甲基苯胺；或它们的混合物。
作为氯化剂，可举出三氯氧磷等。
氯化剂的使用量相对于化合物(B3-4)以摩尔比计可以为30～60当量、优选40～50当量。
该反应可以在加热下、例如于60℃～150℃、优选于80℃～120℃实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(B3-3)在溶剂中与烷硫基化试剂反应，从而能够制造化合物(B3-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为烷硫基化试剂，例如，可举出甲硫醇钠及乙硫醇钠等碱金属烷基硫醇盐。
烷硫基化试剂的使用量相对于化合物(B3-3)以摩尔比计可以为1.0～10.0当量、优选2.0～5.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～50℃实施。
工序4
通过使工序3中制造的化合物(B3-2)在溶剂中与亚硝酸酯反应，从而能够制造化合物(B3-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为亚硝酸酯，例如可举出亚硝酸异戊酯。
亚硝酸酯的使用量相对于化合物(B3-2)以摩尔比计可以为1.0～20.0当量、优选2.0～10.0当量。
该反应可以在加热下、例如于50～100℃、优选于60～80℃实施。
工序5
通过用氨溶液或氢氧化铵在溶剂中、在微波照射或非照射下对工序4中制造的化合物(B3-1)进行处理，从而能够制造化合物(B3)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，可举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类。
氨或氢氧化铵的使用量相对于化合物(A1-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～150℃、优选于80℃～120℃实施。
化合物(B3-5)中，下述结构
[化学式72]
立体异构体混合物
表示的化合物也可以利用以下反应进行制造。
[化学式73]
[式中，Sb3表示上述脂环式烃基的取代基或其前体，o表示0～4的整数。]
制造方法10
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径10进行制造。
合成路径10
[化学式74]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径10的一个实施方式
[化学式75]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
通过使化合物(B4-2)在溶剂中、在碱的存在下、在微波照射下与化合物(B4-1)反应，从而能够制造化合物(B4)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；或它们的混合物。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(A4-1)的使用量相对于化合物(A4-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(A4-2)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于150℃～300℃、优选于200℃～250℃实施。
制造方法11
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径11进行制造。
合成路径11
[化学式76]
[式中，LG10为卤素等离去基团，PG5为氨基的保护基，PG6为氨基的保护基或氢原子，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径11的一个实施方式
[化学式77]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
以与合成路径8的工序1同样的方式，使化合物(B5-6)与化合物(B5-5)反应，由此能够制造化合物(B5-4)。
工序2
以与合成路径8的工序2同样的方式，使化合物(B5-4)反应，由此能够制造化合物(B5-3)。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(B5-3)在溶剂中、在碱的存在下、在微波照射下与化合物(B5-2)反应，从而能够制造化合物(B5-1)。
作为化合物(B5-2)，可举出双(2，4-二甲氧基苄基)胺等。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(B5-2)的使用量相对于化合物(B5-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(B5-3)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在加热下、例如于100℃～200℃、优选于130～180℃实施。
工序4
通过使工序3中得到的化合物(B5-1)在酸的存在下、在还原剂的存在下或不存在下进行反应，从而能够制造化合物(B5)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；水；或它们的混合物等。
作为酸，例如，可举出盐酸及三氟乙酸等。
作为还原剂，例如，可举出三乙基硅烷等三烷基硅烷。
酸的使用量相对于化合物(B5-1)以摩尔比计可以为30～100当量、优选50～70当量。
还原剂的使用量相对于化合物(B5-1)以摩尔比计可以为3.0～20当量、优选5.0～10当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～100℃、优选于60℃～90℃实施。
制造方法12
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径12进行制造。
合成路径12
[化学式78]
[式中，LG11为卤素等离去基团，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径12的一个实施方式
[化学式79]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
以与合成路径8的工序1同样的方式，使化合物(B6-4)与化合物(B6-3)反应，由此能够制造化合物(B6-2)。
工序2
以与合成路径8的工序2同样的方式，使工序1中制造的化合物(B6-2)进行反应，由此能够制造化合物(B6-1)。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(B6-1)在溶剂中、在微波照射下与氨反应，从而能够制造化合物(B6)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
氨的使用量相对于化合物(B6-1)以摩尔比计可以为20～60当量、优选30～50当量。
该反应可以在加热下、例如于100℃～200℃、优选于130℃～180℃实施。
制造方法13
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径13进行制造。
合成路径13
[化学式80]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径13的一个实施方式
[化学式81]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
以与合成路径8的工序1同样的方式，使化合物(B7-4)与化合物(B7-3)反应，由此能够制造化合物(B7-2)。
工序2
以与合成路径8的工序2同样的方式，使工序1中制造的化合物(B7-2)进行反应，由此能够制造化合物(B7-1)。
工序3
在溶剂中、在氢气氛下，用催化剂对工序2中制造的化合物(B7-1)进行处理，由此能够制造化合物(B7)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为催化剂，例如，可举出钯碳等。
催化剂的使用量相对于化合物(B7-1)以摩尔比计可以为0.01～0.1当量、优选0.03～0.05当量。
该反应可以在0℃～加热下、例如于0～50℃、优选于室温实施。
制造方法14
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-B)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径14进行制造。
合成路径14
[化学式82]
[式中，LG12及LG13为卤素等离去基团，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径14的一个实施方式
[化学式83]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(B8-4)在溶剂中、在碱的存在下与化合物(B8-3)反应，从而能够制造化合物(B8-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃及1，4-二氧杂环己烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(B8-3)的使用量相对于化合物(B8-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(B8-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～50℃、优选于室温实施。
工序2
在溶剂中、在氢气氛下，用催化剂对工序1中制造的化合物(B8-2)进行处理，由此能够制造化合物(B8-1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为催化剂，例如，可举出钯碳等。
催化剂的使用量相对于化合物(B8-2)以摩尔比计可以为0.01～0.1当量、优选0.03～0.05当量。
该反应可以在0℃～加热下、例如于0～50℃、优选于室温实施。
工序3
以与合成路径8的工序2同样的方式，使工序2中制造的化合物(B8-1)进行反应，由此能够制造化合物(B8)。
制造方法15
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-C)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径15进行制造。
合成路径15
[化学式84]
[式中，PG7及PG8各自独立地表示氨基的保护基，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径15的一个实施方式
[化学式85]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(C1-9)在溶剂中与溴化剂反应，从而能够制造化合物(C1-8)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、乙酸等羧酸、水、或它们的混合物等。
作为溴化剂，可举出N-溴代琥珀酰亚胺等。
溴化剂的使用量相对于化合物(C1-9)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～2.0当量。
该反应可以在冰冷却下～加热下、例如在冰冷却下～室温、优选在冰冷却下实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(C1-8)在溶剂中、在钯催化剂的存在下、在碱的存在下与化合物(C1-7)反应，从而能够制造化合物(C1-6)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；或它们的混合物等。
作为钯催化剂，例如，可举出乙酸钯(II)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))、PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯、及双(三苯基膦)二氯化钯、及双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)等。
作为碱，例如，可举出碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠及碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三碱式磷酸钾、磷酸钠及磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等胺；氟化铯及氟化钾等碱金属氟化物；叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐。
化合物(C1-7)的使用量相对于化合物(C1-8)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
钯催化剂的使用量相对于化合物(C1-8)以摩尔比计可以为0.01～2.0当量、优选0.01～0.5当量。
碱的使用量相对于化合物(C1-8)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～200℃、优选于80～120℃实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(C1-6)在溶剂中、在碱的存在下与化合物(C1-5)反应，从而能够制造化合物(C1-4)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠及碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三碱式磷酸钾、磷酸钠及磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等胺；氟化铯及氟化钾等碱金属氟化物；叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐。
化合物(C1-5)的使用量相对于化合物(C1-6)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
碱的使用量相对于化合物(C1-6)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选2.0～3.0当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～200℃、优选于80～120℃实施。
工序4
通过使工序3中制造的化合物(C1-4)在溶剂中与氯化剂反应，从而能够制造化合物(C1-3)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、乙酸等羧酸、水、或它们的混合物等。
作为氯化剂，可举出草酰氯等。
氯化剂的使用量相对于化合物(C1-4)以摩尔比计可以为30～60当量、优选40～50当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～100℃、优选于60～90℃实施。
工序5
以与合成路径6的工序1同样的方式，使工序4中制造的化合物(C1-3)与化合物(C1-2)反应，由此能够制造化合物(C1-1)制造。
工序6
通过使工序5中制造的化合物(C1-1)在溶剂中、在酸的存在下、在还原剂的存在下或不存在下进行反应，从而能够制造化合物(C1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类、氯仿、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、乙酸等羧酸、水、或它们的混合物等。
作为酸，例如，可举出盐酸及三氟乙酸等。
作为还原剂，例如，可举出三乙基硅烷等三烷基硅烷。
酸的使用量相对于化合物(C1-1)以摩尔比计可以为30～100当量、优选50～70当量。
还原剂的使用量相对于化合物(C1-1)以摩尔比计可以为3.0～20当量、优选5.0～10当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～100℃、优选于50℃～70℃实施。
制造方法16
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-C)表示的结构的化合物也可以按照例如以下的合成路径16进行制造。
合成路径16
[化学式86]
[式中，PG9表示氨基的保护基，PG10表示氨基的保护基或氢原子，其他符号具有与上文相同含义。]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径16的一个实施方式
[化学式87]
[式中，符号具有与上文相同含义。]
工序1
通过使化合物(C2-10)与羟胺盐酸盐反应，从而能够制造化合物(C2-9)。
羟胺盐酸盐的使用量相对于化合物(C2-10)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～180℃、优选于室温～150℃实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(C2-9)在氧化剂的存在下与丙炔酸酯反应，从而能够制造化合物(C2-8)。
作为氧化剂，例如，可举出次氯酸钠等。
作为丙炔酸酯，例如，可举出丙炔酸乙酯等。
氧化剂的使用量相对于化合物(C2-9)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～3.0当量。
丙炔酸酯的使用量相对于化合物(C2-9)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～3.0当量。
该反应可以在冰冷却下～加热下、例如在冰冷却下～100℃、优选在冰冷却下～室温实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(C2-8)在活化剂的存在下与硝基化试剂反应，从而能够制造化合物(C2-7)。
作为硝基化试剂，例如，可举出四甲基硝酸铵、硝酸钾等。
作为活化剂，例如，可举出三氟甲磺酸酐等。
硝基化试剂的使用量相对于化合物(C2-8)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～3.0当量。
活化剂的使用量相对于化合物(C2-8)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量、优选1.0～3.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～70℃实施。
工序4
通过使工序3中制造的化合物(C2-7)在溶剂中、在还原剂的存在下进行反应，从而能够制造化合物(C2-6)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为还原剂，例如可举出氯化锡(II)、锌粉末等。
还原剂的使用量相对于化合物(C2-7)以摩尔比计可以为2.0～10.0当量、优选3.0～6.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～200℃、优选于室温～150℃实施。
工序5
以与合成路径15的工序3同样的方式，使工序4中制造的化合物(C2-6)与化合物(C2-5)反应，由此能够制造化合物(C2-4)。
工序6
以与合成路径15的工序4同样的方式，使工序5中制造的化合物(C2-4)进行反应，由此能够制造化合物(C2-3)。
工序7
以与合成路径6的工序1同样的方式，使工序6中制造的化合物(C2-3)与化合物(C2-2)反应，由此能够制造化合物(C2-1)。
工序8
以与合成路径11的工序4同样的方式，使工序7中制造的化合物(C2-1)进行反应，由此能够制造化合物(C2)。
制造方法17
式(I)表示的化合物中，式(I-1)表示的部分结构具有式(I-1-D)表示的结构的化合物可以按照例如以下的合成路径17进行制造。
合成路径17
[化学式88]
例如作为其实施方式，可举出下述合成路径。
合成路径17的一个实施方式
[化学式89]
工序1
通过使化合物(D1-7)在酸的存在下与硝基化试剂反应，从而能够制造化合物(D1-6)。
作为酸，例如，可举出硫酸等。
作为硝基化试剂，例如，可举出硝酸钾等。
酸的使用量相对于化合物(D1-7)以摩尔比计为1.0～10.0当量，但作为溶剂，可以大大过量地使用。
硝基化试剂的使用量相对于化合物(D1-7)以摩尔比计可以为1.0～3.0当量、优选1.2～2.0当量。
该反应可以在室温～加热下、例如于室温～100℃、优选于室温～70℃实施。
工序2
通过使工序1中制造的化合物(D1-6)在酸的存在下与乙醇反应，从而能够制造化合物(D1-5)。
作为酸，例如，可举出硫酸等。
酸的使用量相对于化合物(D1-6)以摩尔比计可以为0.01～10.0当量、优选0.5～5.0当量。
乙醇的使用量相对于化合物(D1-6)以摩尔比计为1.0～10.0当量，但作为溶剂，可以大大过量地使用。
该反应可以在加热下、例如于50℃～200℃、优选于60℃～100℃实施。
工序3
通过使工序2中制造的化合物(D1-5)在溶剂中、在酸的存在下与锌粉末反应，从而能够制造化合物(D1-4)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为酸，例如可举出乙酸等。
酸的使用量相对于化合物(D1-5)以摩尔比计可以为1.0～30.0当量、优选2.0～15.0当量。
锌粉末的使用量相对于化合物(D1-5)以摩尔比计可以为1.0～30.0当量、优选2.0～15.0当量。
该反应可以在0℃～加热下、例如于0℃～100℃、优选于室温～60℃实施。
工序4
通过使工序3中制造的化合物(D1-4)与化合物(D1-3)在溶剂中、在碱的存在下进行反应，从而能够制造化合物(D1-2)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、或它们的混合物等。
作为碱，例如，可举出碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙胺等烷基胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱。
化合物(D1-3)的使用量相对于化合物(D1-4)以摩尔比计可以为1.0～10.0当量、优选2.0～5.0当量。
碱的使用量相对于化合物(D1-4)以摩尔比计可以为1.0～10.0当量、优选2.0～5.0当量。
该反应可以在加热下、例如于50℃～200℃、优选于80℃～120℃实施。
工序5
通过使工序4中制造的化合物(D1-2)与氯化剂反应，从而能够制造化合物(D1-1)。
作为氯化剂，可举出三氯氧磷等。
氯化剂的使用量相对于化合物(D1-2)以摩尔比计为1.0～10.0当量，但作为溶剂，可大大过量地使用。
该反应可以在加热下、例如于50℃～200℃、优选于80℃～120℃实施。
工序6
通过使工序5中制造的化合物(D1-1)在溶剂中与氨反应，从而能够制造化合物(D1)。
溶剂只要不对该反应造成影响即可，例如，可举出四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等醚类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、甲苯等芳香族烃类、乙腈等腈类、水、或它们的混合物等。
氨的使用量相对于化合物(D1-1)以摩尔比计可以为1.0～10.0当量，但为了将工序5中使用的氯化剂中和、或者作为溶剂，可大大过量地使用。
该反应可以在0℃～加热下、例如于0℃～50℃、优选于室温实施。
本发明的化合物、及中间体化合物除了可以利用上述的制造方法进行制造外，也可以按照后述实施例、参考例中记载的方法进行制造。此外，本发明的化合物及中间体化合物可以利用上述制造方法、后述实施例及参考例中记载的方法及/或已知方法或者它们的组合，从而转化为其他目标化合物、或中间体。作为这样的方法，可包括例如以下的(1)～(44)中记载的方法：
(1)从甲酰基向烯基的转化
对于甲酰基，例如，通过与Horner-Emmons试剂、Wittig试剂等进行反应，从而能够转化为对应的烯基。例如通过使具有甲酰基的对应起始化合物在溶剂中(例如甲苯、四氢呋喃等)、在碱(例如叔丁醇钾等)的存在下与Wittig试剂(甲基三苯基溴化鏻)反应，从而能够制造具有对应的烯基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(2)从羟甲基向甲酰基的转化
对于羟甲基，通过与氧化剂进行反应，从而能够向对应的甲酰基转化。例如通过使具有羟甲基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙腈等)、在金属络合物(例如六氟磷酸四乙腈铜(I)等)的存在下、在螯合剂(例如2，2’-联吡啶等)的存在下、在碱(例如1-甲基咪唑等)的存在下与氧化剂(例如2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基等)进行反应，从而能够制造具有对应的甲酰基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(3)从甲氧基羰基向羟基烷基的转化
对于甲氧基羰基，通过与还原剂进行反应，从而能够转化向对应的羟基烷基转化。例如通过使具有甲氧基羰基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在还原剂(例如二异丁基氢化铝等)进行反应，从而能够制造具有对应的羟基烷基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选在冰冷却下实施。
(4)从甲磺酰氧基向卤素的转化
通过使甲磺酰氧基与卤代剂反应，从而能够向对应的卤素转化。例如通过使具有甲磺酰氧基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙腈及水等)、在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐等试剂的存在下与卤代剂(例如氟化铯等氟化剂等)进行反应，从而能够制造具有对应的卤素的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(5)从羟基向甲磺酰氧基的转化
通过使羟基与例如甲磺酰氯反应，从而能够向对应的甲磺酰氧基转化。例如通过使具有羟基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙酸乙酯等)、在碱(例如三乙胺等)的存在下与甲磺酰氯进行反应，从而能够制造具有对应的甲磺酰氧基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于0℃实施。
(6)从甲酰基向二卤代烷基转化
通过使甲酰基与例如卤代剂反应，从而能够向对应的二卤代烷基转化。例如通过使具有甲酰基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷及乙醇等)与卤代剂(例如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等氟化剂)进行反应，从而能够制造具有对应的二卤代烷基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
(7)硫代碳酸基的脱离
对于硫代碳酸基，通过用还原剂进行处理，从而能够使硫代碳酸基脱离。例如，通过将具有硫代碳酸基的对应起始化合物在溶剂中(例如甲苯等)、在自由基引发剂(例如2，2’-偶氮二(异丁腈)等)的存在下用还原剂(例如三丁基氢化锡等)进行处理，从而能够使硫代碳酸基脱离。该反应可以在室温～加热下、优选于室温～100℃实施。
(8)从羟基向硫代碳酸基的转化
对于羟基，通过与卤代硫羰酯(halogenated thionoester)反应，从而能够向对应的硫代碳酸基转化。例如，通过使具有羟基的对应起始化合物在活化剂(例如4-二甲基氨基吡啶等)的存在下与卤代硫羰酯(例如氯硫甲酸苯基酯等)反应，从而能够制造具有对应的硫代碳酸基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(9)从甲酰基向1-羟基-2，2，2-三氟乙基的转化
对于甲酰基，通过与三氟甲基化试剂反应，从而能够向1-羟基-2，2，2-三氟乙基转化。例如通过使具有甲酰基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃等)、在碱(例如氟化铯等)的存在下与三氟甲基化试剂(例如(三氟甲基)三甲基硅烷等)反应，从而能够制造具有对应的1-羟基-2，2，2-三氟乙基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(10)从羟基向烷氧基的转化
对于羟基，通过与烷基化试剂反应，从而能够向对应的烷氧基转化。例如通过使具有羟基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在碱(例如氢化钠等)的存在下与烷基化试剂(例如碘甲烷等甲基化试剂)进行反应，从而能够制造具有对应的烷氧基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
(11)从羟基向苯氧基的转化
对于羟基，通过与苯酚进行反应，从而能够向对应的苯氧基转化。例如通过使具有羟基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃等)、在膦衍生物(例如三苯基膦等)及活化剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯等)的存在下与苯酚反应，从而能够制造具有对应的苯氧基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(12)从羟甲基向苄氧基甲基的转化
对于羟甲基，通过与卤代苄基反应，从而能够向对应的苄氧基甲基转化。例如通过使具有羟甲基的对应起始化合物在溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、在碱(例如氢化钠等)的存在下、在反应助剂(例如碘化钠等)的存在下与苄基卤(例如苄基溴等)反应，从而能够制造具有对应的苄氧基甲基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温～50℃实施。
(13)从羟基向苄氧基的转化
对于羟基，通过与苄基醇反应，从而能够向对应的苄氧基转化。例如通过使具有羟基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃等)、在膦衍生物(例如三苯基膦等)的存在下、在活化剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯等)的存在下与苄基醇反应，从而能够制造具有对应的苄氧基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选在室温～50℃实施。
(14)从N-(2-氧代丙基)羧酰胺基向5-甲基-1，3-噻唑基的转化对于N-(2-氧代丙基)羧酰胺基，通过与硫化剂反应，从而能够向对应的5-甲基-1，3-噻唑基转化。例如通过使具有N-(2-氧代丙基)羧酰胺基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃等)与硫化剂(例如劳森试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物)等)反应，从而能够制造具有对应的5-甲基-1，3-噻唑基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温～80℃实施。
(15)从羧基向羧酰胺基的转化
对于羧基，通过与胺反应，从而能够向对应的羧酰胺基转化。例如使具有羧基的对应起始化合物在溶剂中(例如氯仿等)、在活化剂(例如1-羟基苯并三唑等)的存在下、在缩合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等)的存在下与胺(例如氨基丙酮盐酸盐及苄胺等)反应，并利用碱(三乙胺)进行处理，由此能够向具有对应的羧酰胺基的化合物(N-(2-氧代丙基)甲酰胺及苯甲酰胺)转化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(16)从甲氧基羰基向羧基的转化
通过用碱或酸对甲氧基羰基进行处理，从而能够向对应的羧基转化。例如将具有甲氧基羰基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃及甲醇等)用碱(例如氢氧化钠及氢氧化锂等)进行处理，并用酸(例如柠檬酸及盐酸等)进行处理，由此能够制造具有对应的羧基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(17)从乙氧基羰基向羧基的转化
通过用碱或酸对乙氧基羰基进行处理，从而能够向对应的羧基转化。例如将具有乙氧基羰基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃及乙醇等)用碱(例如氢氧化钠等)进行处理，并用酸(柠檬酸及盐酸等)进行处理，由此能够制造具有对应的羧基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于室温～60℃实施。
(18)从烯基向烷基的转化
将钯碳等作为催化剂，用氢将烯基还原，由此能够向对应的烷基转化。例如将具有烯基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙醇及四氢呋喃等)、在氢气氛下用钯碳进行处理，并用酸(例如柠檬酸及盐酸等)进行处理，由此能够向羧基转化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(19)从烷叉基向烷基的转化
将钯碳等作为催化剂，用氢将烷叉基还原，由此能够向对应的烷基转化。例如将具有烷叉基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙醇及乙酸等)、在氢气氛下用钯碳(例如NEChemcat制BNA Type(商品名)等)进行处理，由此能够制造具有对应的烷基的化合物。该反应可以在加热下、优选于50℃～100℃实施。
(20)氨基的脱保护
氨基的保护基可以用酸进行处理而进行脱保护。例如，将氨基的保护基(例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等)在适当溶剂中(例如乙酸乙酯等)、用氯化氢溶液(例如乙酸乙酯或二氧杂环己烷溶液等)及适当浓盐酸进行处理，由此能够将氨基脱保护。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
另外，也可以利用催化还原反应将氨基脱保护。例如，可以利用通常的方法，用过渡金属(钯、铑、铂等)催化剂和氢源对氨基的保护基(例如苄氧基羰基等)进行处理，由此能够将氨基脱保护。
(21)非芳香族含氮环(哌啶)的N-甲基化
通过将含氮环与甲基化试剂反应，从而能够进行N-甲基化。例如，通过使含氮环在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在碱(例如N，N-二异丙基乙胺等)的存在下、在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠等)的存在下与甲醛反应，从而能够进行N-甲基化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。或者，通过使含氮环的盐酸盐在溶剂中(例如乙腈等)、在碱(例如碳酸钾等)的存在下与碘甲烷反应，从而能够进行N-甲基化。该反应可以在室温～加热下、优选于40～60℃实施。
(22)非芳香族含氮环的N-苯基化
通过使非芳香族含氮环与苯硼酸反应，从而能够进行N-苯基化。例如，通过使非芳香族含氮环(例如哌啶等)在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在碱(例如N，N-二异丙基乙胺等)的存在下、在铜催化剂(例如乙酸铜(II)等)的存在下与苯硼酸反应，从而能够进行N-甲基化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(23)非芳香族含氮环的N-苄基化
通过使非芳香族含氮环与苯甲醛反应，从而能够进行N-苄基化。例如，通过使非芳香族含氮环(例如哌啶等)在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在碱(例如N，N-二异丙基乙胺等)的存在下、在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠等)的存在下与苯甲醛反应，从而能够进行N-苄基化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(24)从二氧杂螺[4.5]癸基向氧代环己基的转化
通过用酸处理二氧杂螺[4.5]癸基，从而能够向氧代环己基转化。例如通过将具有二氧杂螺[4.5]癸基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃等)、用酸(例如盐酸等)进行处理，从而能够制造具有对应的氧代环己基的化合物。该反应可以在加热下、优选于40℃～60℃实施。
(25)从苄氧基羰基向羧基的转化
使用钯催化剂，用氢处理苄氧基羰基，由此能够向羰基转化。例如通过将具有苄氧基羰基的对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃及乙醇等)、在氢加压下用钯催化剂(例如钯碳等)进行处理，从而能够制造具有对应的羧基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于40℃～60℃实施。
(26)从氧代环己基向二氧杂螺[4.5]癸基的转化
通过用乙二醇及酸对氧代环己基进行处理，从而能够向二氧杂螺[4.5]癸基转化。例如通过将具有氧代环己基的对应起始化合物在溶剂中(例如甲苯等)用酸(例如对甲苯磺酸等)进行处理，从而能够制造具有对应的二氧杂螺[4.5]癸基的化合物。该反应可以在室温～加热下、优选于40℃～60℃实施。
(27)从双环烯基向双环烷基的转化
将钯碳等作为催化剂，用氢对双环烯基进行处理，由此能够向对应的双环烷基转化。例如通过将具有双环烯基(例如双环[3.1.0]己烯基)的对应起始化合物在溶剂中(例如乙醇等)、在氢气氛下用钯碳进行处理，从而能够向双环烷基(例如双环[3.1.0]己基)转化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(28)从环烯基向环烷基的转化
将钯碳等作为催化剂，用氢对环烯基进行处理，由此能够向对应的环烷基转化。例如通过将具有环烯基(例如环己烯基等)的对应起始化合物在溶剂中(例如乙醇等)、在氢气氛下用钯碳进行处理，从而能够向环烷基(例如环己基等)转化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(29)非芳香族含氮环的N-嘧啶基化
通过使非芳香族含氮环与卤代嘧啶反应，从而能够进行N-嘧啶基化。例如，使非芳香族含氮环(例如哌啶等)在溶剂中(例如二甲基亚砜等)、在碱(例如碳酸钾等)的存在下于室温进行反应，然后在碱(例如二异丙基乙胺等)的存在下与卤代吡啶(例如2-氯吡啶等)在加热下(例如140℃)进行反应，从而能够进行N-甲基化。
(30)非芳香族含氮环的N-烷氧基羰基化
通过使非芳香族含氮环与卤代甲酸烷基酯反应，从而能够进行N-烷氧基羰基化。例如，通过使非芳香族含氮环(例如哌啶等)在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在碱(例如三乙胺及二甲基氨基吡啶等)的存在下与卤代甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯及氯甲酸乙酯等)反应，从而能够进行N-烷氧基羰基化。该反应可以在室温～加热下、优选于室温实施。
(31)从氧代环烷基向氰基环烷基的转化
通过使氧代环烷基与氰基化试剂(对甲苯磺酰甲基异氰)反应，从而能够向对应的氰基环烷基转化。例如通过使具有氧代环烷基的对应起始化合物在溶剂中(例如1，2-二甲氧基乙烷等)、在碱(例如叔丁醇钾等)的存在下与氰基化试剂(例如对甲苯磺酰甲基异氰等)反应，从而能够制造具有对应的氰基环烷基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
(32)从氰基向羧基的转化
通过用浓盐酸处理氰基，从而能够向羧基转化。该反应可以在加热下、优选于80℃～120℃实施。
(33)从环戊烯基向二氟双环[3.1.0]己基的转化
通过使环戊烯基与氯二氟乙酸钠反应，从而能够向二氟双环[3.1.0]己基转化。例如通过使具有环戊烯基的对应起始化合物在溶剂中(例如二乙二醇二甲基醚等)与氯二氟乙酸钠反应，从而能够制造具有对应的二氟双环[3.1.0]己基的化合物。该反应可以在加热下、优选于150℃～200℃实施。
(34)从环己烯基向双环[4.1.0]庚基的转化
通过使环己烯基与二卤代甲烷反应，从而能够向双环[4.1.0]庚基转化。例如通过将具有环己烯基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在二乙基锌的存在下用二卤代甲烷(例如二碘甲烷及氯碘甲烷等)进行处理，从而能够制造具有对应的双环[4.1.0]庚基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
(35)从羧基向苄氧基羰基的转化
通过使羧基与苄基醇或苄基卤反应，从而能够向苄氧基羰基转化。例如通过使具有羧基的对应起始化合物在溶剂中(例如氯仿等)、在活化剂(例如4-二甲基氨基吡啶等)的存在下、在缩合剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等)的存在下与苄基醇反应，从而能够制造具有对应的苄氧基羰基的化合物。或者，通过使具有羧基的对应起始化合物在溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、在碱(例如碳酸铯等)的存在下与苄基卤(例如苄基溴等)反应，从而能够制造具有对应的苄氧基羰基的化合物。这些反应可以在室温～加热下、优选于室温～60℃实施。
(36)从羟基环烷基向氧代环烷基的转化
通过使羟基环烷基与氧化剂反应，从而能够向对应的氧代环烷基转化。例如通过使具有羟基环烷基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷等)与氧化剂(例如N-甲基吗啉N-氧化物及四丙基高钌酸铵等)反应，从而能够制造具有对应的氧代环烷基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
(37)从氧代环烷基向二卤代环烷基的转化
通过使氧代环烷基与卤代剂反应，从而能够向对应的二卤代环烷基转化。例如通过使具有氧代环烷基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷及乙醇等)与卤代剂(例如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等氟化剂)反应，从而能够制造具有对应的二卤代环烷基的化合物。该反应可以在冰冷却下～室温、优选于室温实施。
(38)从苯基向环己基的转化
通过用氢将苯基还原，从而能够向对应的环己基转化。例如通过将具有苯基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙酸等)、在催化剂(例如二氧化铂(IV)等)的存在下进行氢加压，从而能够制造具有对应的环己基的化合物。该反应可以在加热下、优选于40℃～80℃实施。
(39)向α，β-不饱和羰基的1，4-加成
对于α，β-不饱和羰基，通过进行1，4-加成反应，从而能够进行烷基化。例如通过使对应起始化合物在溶剂中(例如四氢呋喃等)、在催化剂(例如碘化铜(I)等)的存在下与烷基化试剂(例如甲基锂等甲基化试剂)反应，从而能够进行烷基化。该反应可以在-78℃～室温、优选于-78℃～25℃实施。
(40)从亚甲基环烷基向螺烷基的转化
通过使亚甲基环烷基在二乙基锌及二卤代甲烷的存在下进行反应，从而能够向对应的螺烷基转化。例如通过使具有亚甲基环烷基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在二乙基锌及二卤代甲烷(例如氯碘甲烷等)的存在下进行反应，从而能够制造具有对应的螺烷基的化合物。该反应可以在0℃～室温、优选于室温实施。
(41)从烷氧基羰基向氯羰基的转化
通过使烷氧基羰基与氯化剂反应，从而能够向对应的氯羰基转化。例如通过使具有烷氧基羰基的对应起始化合物在溶剂中(例如乙腈等)与氯化剂(例如三氯氧磷等)反应，从而能够制造具有对应的氯羰基的化合物。该反应可以在加热下、优选于80℃～120℃实施。
(42)非芳香族含氮环的N-氯羰基化
通过使非芳香族含氮环与三光气反应，从而能够进行N-氯羰基化。例如，通过使非芳香族含氮环(例如哌啶等)在溶剂中(例如二氯甲烷等)、在碱(例如吡啶及二异丙基乙胺等)的存在下与三光气反应，从而能够进行N-氯羰基化。该反应可以在0℃～室温、优选于室温实施。
(43)从羟基向卤素的转化
通过使羟基与卤代剂反应，从而能够向卤素转化。例如通过使具有羟基的对应起始化合物在溶剂中(例如二氯甲烷等)与卤代剂(例如(二乙氨基)三氟化硫等氟化剂等)反应，从而能够制造具有对应的卤素的化合物。该反应可以在0℃～室温、优选于室温实施。
实施例
以下，举出实施例、参考例对本发明进一步具体地说明，但本发明并不限定于此。
(实施例)
实施例1
3-(反式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式90]
反式，消旋体
将参考例1-1中制造的7-氯-3-(反式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶130mg与7mol/L氨-甲醇溶液3mL的混合物于50℃搅拌6小时。向反应混合物追加7mol/L氨-甲醇溶液3mL，并于50℃搅拌2小时。使反应混合物恢复至室温，加水。滤取析出物，用水和少量的乙醇进行洗涤，并进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物75mg(收率62％)。
MS(APCI)m/z：233[M+H]+
实施例2
8-氨基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈的制造
[化学式91]
将参考例2-1中制造的3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈240mg、2mol/L氨-甲醇溶液10mL的混合液在微波照射下于100℃搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温，加水，进行减压浓缩。滤取析出物，用水和乙酸乙酯进行洗涤，并进行减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物185mg(收率81％)。
MS(CI)m/z：272[M+H]+
实施例3～16：
以与实施例1同样的方式，处理对应的原料化合物，得到下述第1表记载的化合物。
第1表
[表1]
第1表(续)
[表2]
第1表(续)
[表3]
实施例17
3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式92]
消旋体
向2～5mL微波用烧瓶中加入参考例17-1中制造的8-氯-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪180mg、2mol/L氨-异丙醇溶液2mL，在微波照射下于100℃搅拌3小时。使反应混合物恢复至室温，加水。滤取析出物，依次用水、乙酸乙酯进行洗涤，并进行减压干燥，由此以白色粉末形式得到标题化合物132mg(收率79％)。
MS(CI)m/z：266[M+H]+
实施例18～35：
以与实施例17同样的方式，处理对应的原料化合物，得到下述第2表记载的化合物。
第2表
[表4]
第2表(续)
[表5]
第2表(续)
[表6]
第2表(续)
[表7]
实施例36
3-(2，2-二甲基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式93]
向0.5～2mL微波用烧瓶中加入参考例36-1中制造的8-氯-3-(2，2-二甲基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪19.6mg、异丙醇1mL、28％氨水0.5mL(7.40mmol)，在微波照射下于100℃搅拌1小时。使反应混合物恢复至室温，加水，进行减压浓缩。滤取析出物，用水进行洗涤，由此以浅茶色粉末形式得到标题化合物13.2mg(收率73％)。
MS(CI)m/z：247[M+H]+
实施例37～76：
以与实施例36同样的方式，处理对应的原料化合物，得到下述第3表记载的化合物。
第3表
[表8]
第3表(续)
[表9]
第3表(续)
[表10]
第3表(续)
[表11]
第3表(续)
[表12]
第3表(续)
[表13]
第3表(续)
[表14]
第3表(续)
[表15]
第3表(续)
[表16]
实施例77
3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式94]
消旋体
向2～5mL反应容器中加入参考例77-1中制造的8-氯-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪250mg及2mol/L氨-异丙醇溶液4.4mL，于100℃搅拌5小时。将反应混合物注入水中，进行过滤，用乙醇洗涤滤取物。使用Xbridge(C18.5μm，OBD，19×150mm)，对得到的浅黄色固体180mg进行HPLC分离(洗脱液：0.1vol％三氟乙酸/乙腈＝8/2)。收集含有目标物的级分，进行减压浓缩，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体，用水、乙醇进行洗涤，并进行减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物116mg(收率50％)。
MS(CI)m/z：266[M+H]+
实施例78：
以与实施例77同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第4表记载的化合物。
第4表
[表17]
实施例79
3-(2-丙基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式95]
消旋体
向10～20mL微波用烧瓶中加入参考例79-1中制造的8-氯-3-(2-丙基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪0.61g、异丙醇10mL、28％氨水溶液5mL，在微波照射下于100℃加热搅拌1小时。反应结束后放置冷却至室温，然后向反应溶液加水，进行减压浓缩后过滤析出物，进行水洗。将得到的固体供于使用Moritex中压分离(Purif-Pack SI SIZE60(30g))的硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝10∶90～0∶100)，收集包含目标物的级分，对该级分进行减压浓缩，由此以微红色固体形式得到标题化合物0.38g(收率67％)。
MS(CI)m/z：261[M+H]+
实施例80～83：
以与实施例79同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第5表记载的化合物。
第5表
[表18]
实施例84
3-(3，3-二氟环丁基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式96]
以与实施例17同样的方式使参考例84-1中制造的8-氯-3-(3，3-二氟环丁基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪反应，得到粗产物。向得到的粗产物165mg中加入乙醇2mL、水1mL，于室温搅拌4小时30分钟。过滤后，用乙醇对得到的滤取物进行洗涤，并进行减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物0.15g(收率91％)。
MS(CI)m/z：226[M+H]+
实施例85
3-环己基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺盐酸盐的制造
[化学式97]
向实施例3中制造的3-环己基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺165mg中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液5mL，于室温搅拌1小时。滤取析出物，用乙酸乙酯进行洗涤，并进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物139mg(收率72％)。
MS(APCI)m/z：219[M+H]+
实施例86
3-[反式-3-(三氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式98]
反式，消旋体
(1)向200mL茄形烧瓶中加入参考例86-2中制造的6-氯-N4-[反式-3-(三氟甲基)环己基]嘧啶-4，5-二胺116mg、二氯甲烷1.6mL、乙酸1.6mL，在冰冷却下，滴加亚硝酸钠36mg的水315μL溶液。将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯28mL、冰水28mL，进行分液。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠进行干燥。滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩，由此得到7-氯-3-[反式-3-(三氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶的粗产物。
(2)向上述(1)中得到的7-氯-3-[反式-3-(三氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶的粗产物中加入7mol/L氨-甲醇溶液2mL，于室温搅拌一整夜。向反应混合物加水，滤取析出物，进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物37.8mg(收率34％(2工序))。
MS(ESI)m/z：287[M+H]+
实施例87～91：
以与实施例86同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第6表记载的化合物。
第6表
[表19]
实施例92
3-环己基-5-甲氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式99]
(1)在冰冷却下，向实施例5中制造的3-环己基-5-(甲硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺199mg、二氯甲烷5mL的溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(含约30％水)451mg，并在冰冷却下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以黄色粉末形式得到3-环己基-5-(甲基磺酰基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的粗产物270mg。
(2)向上述(1)中得到的3-环己基-5-(甲基磺酰基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的粗产物146mg、及甲醇3mL的混合物中，加入1mol/L甲醇钠甲醇溶液0.74mL，于室温搅拌2小时30分钟。用甲醇进行稀释，滤取析出物。依次用氯仿、乙酸乙酯进行洗涤，并进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物46mg(收率46％(2个工序))。
MS(APCI)m/z：249[M+H]+
实施例93
3-环己基-5-乙氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式100]
将参考例93-1中制造的3-环己基-5-(甲基亚磺酰基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺120mg、乙醇钠220mg、及乙醇5mL的混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物加水，滤取析出物。用水和乙醇进行洗涤，进行减压干燥，由此以淡黄色粉末形式得到标题化合物93mg(收率83％)。
MS(APCI)m/z：263[M+H]+
实施例94
3-[反式-3-甲基环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式101]
反式，消旋体
对3H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺140mg、顺式-3-甲基环己醇352mg、及1，4-二氧杂环己烷50mL的混合物进行氮置换，然后向混合物中加入氰基亚甲基三甲基膦烷355mg，于110℃搅拌4小时。使反应混合物恢复至室温，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝40/60～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物122mg(收率51％)。
MS(APCI)m/z：233[M+H]+
实施例95～110：
以与实施例94同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第7表记载的化合物。
第7表
[表20]
第7表(续)
[表21]
第7表(续)
[表22]
第7表(续)
[表23]
实施例111
3-[顺式-2-甲氧基环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式102]
顺式，消旋体
向参考例111-1中制造的N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-(顺式-2-甲氧基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺231mg、氯仿2mL、及三氟乙酸2mL的混合物中加入三乙基硅烷0.336mL，于50℃搅拌3天。用NH-硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)对反应混合物进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物49mg(收率47％)。
MS(APCI)m/z：249[M+H]+
实施例112～127：
以与实施例111同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第8表记载的化合物。
第8表
[表24]
第8表(续)
[表25]
第8表(续)
[表26]
第8表(续)
[表27]
实施例128
3-(3，3-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式103]
消旋体
将参考例128-1中制造的N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(3，3-二甲基环己基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺520mg、三乙基硅烷0.8mL、及三氟乙酸5mL的混合物于70℃搅拌1天。使反应混合物恢复至室温，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用乙醚与己烷的混合溶剂对得到的残渣进行洗涤，滤取，并进行减压干燥，由此以黄色粉末形式得到标题化合物114mg(收率46％)。
MS(APCI)m/z：247[M+H]+
实施例129～131：
以与实施例128同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第9表记载的化合物。
第9表
[表28]
实施例132
3-[(1S，2R，5R)-2-甲基-5-(丙烷-2-基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式104]
向实施例106中制造的3-[(1S，2R，5R)-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺72mg、乙醇5mL、及四氢呋喃5mL的混合物中加入10％钯碳50mg，在氢气氛下，于室温搅拌5小时30分钟。对反应混合物进行氮置换，然后滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂对得到的残渣进行洗涤，滤取固体，并进行减压干燥，由此以无色粉体形式得到标题化合物56mg(收率77％)。
MS(APCI)m/z：275[M+H]+
实施例133
3-(3-甲基环丁基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式105]
顺式体、反式体的混合物
(1)向茄形烧瓶中加入实施例19中制造的、3-(3-亚甲基环丁基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺40mg、乙醇2mL、及乙酸，直至反应混合溶液成为均匀透明，进一步加入5％钯碳(NE Chemcat制，BNA Type(商品名))8.8mg，在氢气球气氛下，于60℃搅拌5小时。对反应混合物进行氮置换，然后进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物的粗产物33mg(收率82％)。
(2)向茄形烧瓶中加入得到的粗产物31mg、乙醇1mL、水0.5mL，于室温搅拌2小时。将生成的固体进行过滤，并进行减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物5.6mg(收率18％)。
MS(CI)m/z：204[M+H]+
实施例134
3-[(1R，2S，5S)-2-甲基-5-(丙烷-2-基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式106]
以与实施例132同样的方式，将实施例107中制造的3-[(1R，2S，5S)-2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：275[M+H]+
实施例135
3-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺
[化学式107]
向参考例135-1中制造的3-[(3S)-哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺二盐酸盐200mg、N，N-二异丙基乙胺0.296mL、甲醛0.0555mL、及二氯甲烷5mL的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠290mg，搅拌4天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂对得到的残渣进行洗涤，然后滤取固体，进行减压干燥，由此以淡红色粉体形式得到标题化合物92mg(收率58％)。
MS(APCI)m/z：234[M+H]+
实施例136
3-[(3R)-1-苯基哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式108]
将参考例136-1中制造的3-[(3R)-哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺二盐酸盐200mg、乙酸铜(II)249mg、苯硼酸167mg、N，N-二异丙基乙胺0.951mL、及二氯甲烷7mL的混合物于室温搅拌8小时。向反应混合物中追加乙酸铜(II)249mg、苯硼酸167mg，于室温搅拌一整夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤残渣。对滤液进行减压浓缩，用NH-硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物26mg(收率13％)。
MS(APCI)m/z：296[M+H]+
实施例137
3-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式109]
以与实施例136同样的方式，将参考例135-1中制造的3-[(3S)-哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺二盐酸盐反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：296[M+H]+
实施例138
3-[(3S)-1-苄基哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式110]
使用参考例135-1中制造的3-[(3S)-哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺二盐酸盐和苯甲醛，以与实施例135同样的方式反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：310[M+H]+
实施例139
3-[3-(苄氧基)苯基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式111]
向参考例139-1中制造的3-(7-氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)苯酚58mg、三苯基膦134mg、苄基醇0.53mL、四氢呋喃3mL的悬浮液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液)0.27mL，于室温搅拌1小时。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物15mg(收率18％)。
MS(APCI)m/z：319[M+H]+
实施例140
3-[顺式-3-甲基环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式112]
顺式，消旋体
将参考例140-1中制造的8-氯-3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪308mg的2.0mol/L氨异丙醇10mL溶液封管，于100℃搅拌7小时。使反应混合物恢复至室温，进行减压浓缩。用水和少量的乙醇对得到的残渣进行洗涤，滤取固体，进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物250mg(收率88％)。
MS(APCI)m/z：232[M+H]+
实施例141～170：
以与实施例140同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第10表记载的化合物。
第10表
[表29]
第10表(续)
[表30]
第10表(续)
[表31]
第10表(续)
[表32]
第10表(续)
[表33]
第10表(续)
[表34]
第10表(续)
[表35]
实施例171
3-环己基-5-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式113]
向微波用反应容器中加入3-溴-5-甲基-吡嗪-2-胺570mg、环己烷碳酰肼530mg、三乙胺625μL、及N-甲基吡咯烷酮3mL，并进行密封，在微波照射下于225℃搅拌3小时。用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝25/75～0/100～溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～80/20)对反应液进行纯化，由此以淡黄色固体形式得到标题化合物13.9mg(收率2％)。
MS(ESI)m/z：232[M+H]+
实施例172
3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式114]
顺式，消旋体
将参考例172-1中得到的3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺23mg、三乙基硅烷0.04mL、及三氟乙酸2mL的混合物于70℃搅拌2天。使反应混合物恢复至室温，进行减压浓缩，用NH硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝40/60～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以无色固体形式得到标题化合物5.9mg(收率45％)。
MS(APCI)m/z：322[M+H]+
实施例173～178：
以与实施例172同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第11表记载的化合物。
第11表
[表36]
[表37]
实施例179
3-[(1R，5S，6r)-双环[3.1.0]己-6-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式115]
将实施例163中合成的3-[(1S*，5R*，6S*)-双环[3.1.0]己-2-烯-6-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺80mg、及乙醇20mL的混合物进行氮置换，然后加入10％钯碳40mg，在氢气氛下于室温搅拌2小时。对反应混合物进行氮置换，然后利用硅藻土过滤将不溶物除去。用乙醇洗涤不溶物，对滤液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)将得到的残渣纯化，然后用反相HPLC(溶剂：0.05％三氟乙酸水溶液/0.05％三氟乙酸乙腈溶液＝90/10～65/35)进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物47.6mg(收率59％)。
MS(ESI)m/z：216[M+H]+
实施例180
3-环己基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式116]
向微波用反应容器中加入参考例180-1中制造的8-氯-3-环己基咪唑并[1，5-a]吡嗪51.8mg、7mol/L氨-甲醇溶液2.5mL，在微波照射下，于150℃搅拌3小时。使反应混合物恢复至室温，用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)对反应液进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物32.2mg(收率68％)。
MS(ESI)m/z：217[M+H]+
实施例181～185：
以与实施例180同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第12表记载的化合物。
第12表
[表38]
实施例186
3-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-胺的制造
[化学式117]
向参考例186-1中制造的3-环己基-8-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶2.0g、及甲醇90mL的混合物中加入10％钯碳300mg，在氢气氛下，于室温搅拌5小时。将不溶物滤去，对滤液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝100/0～98/2)对得到的残渣进行纯化，然后再次用NH-硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，由此以褐色粉末形式得到标题化合物960mg(收率55％)。
MS(ESI)m/z：217[M+H]+
实施例187
3-环己基-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式118]
(1)向25mL茄形烧瓶中加入参考例187-1中制造的3-(环己-1-烯-1-基)-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺235mg、10％钯碳117mg、及乙醇1.9mL，在氢气氛下，于室温搅拌一整夜。对反应混合物进行氮置换，利用硅藻土过滤将不溶物除去，对滤液进行减压浓缩，由此得到3-环己基-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺粗产物。
(2)向上述(1)中得到的3-环己基-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺中加入氯仿1.9mL、三乙基硅烷309μL、及三氟乙酸1.9mL，于50℃搅拌一整夜，然后追加氯仿1.9mL、三乙基硅烷309μL，于50℃搅拌一整夜。使反应混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥。将不溶物滤去，对滤液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～75/25)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物73mg(收率82％)。
MS(ESI)m/z：232[M+H]+
实施例188
3-环己基异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式119]
以与实施例172同样的方式，将参考例188-1中制造的3-环己基-N-(2，4-二甲氧基苄基)异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺进行反应，由此得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：219[M+H]+
实施例189
3-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-胺的制造
[化学式120]
以与参考例142-1同样的方式，将参考例189-1中制造的N’-(5-氨基嘧啶-4-基)环己烷碳酰肼进行反应，由此得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：218[M+H]+
实施例190～247：
用手性高效液相色谱(手性HPLC)或手性超临界流体色谱(手性SFC)，将上述各实施例中制造的消旋混合物或非对映异构体混合物进行拆分，得到下述第13表记载的化合物。
第13表
[表39]
第13表(续)
[表40]
第13表(续)
[表41]
第13表(续)
[表42]
第13表(续)
[表43]
第13表(续)
[表44]
第13表(续)
[表45]
第13表(续)
[表46]
第13表(续)
[表47]
第13表(续)
[表48]
第13表(续)
[表49]
第13表(续)
[表50]
第13表(续)
[表51]
第13表(续)
[表52]
第13表(续)
[表53]
第13表(续)
[表54]
第13表(续)
[表55]
实施例248
5-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式121]
在氩气气流下，于室温向10mL圆筒形烧瓶中加入实施例26中制造的3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺50mg、四氢呋喃0.5mL、及N-氯代琥珀酰亚胺32mg，搅拌24小时。反应结束后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅M(16g))的硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～92∶8)，收集包含目标物(Rf值＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)的级分，进行减压浓缩，得到微黄色固体。向得到的固体中加入乙酸乙酯，搅拌30分钟，进行过滤，由此以白色固体形式得到标题化合物16mg(收率28％)。
MS(CI)m/z：281[M+H]+
实施例249
3-(1-甲基哌啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式122]
消旋体
向20mL圆筒形烧瓶中加入参考例249-1中制造的3-(哌啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺三盐酸盐66.9mg、乙腈1mL、碘甲烷0.022mL、及碳酸钾127mg，于50℃搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加水，并进行减压浓缩，将析出的固体过滤。对得到的固体进行水洗，由此以无色固体形式得到标题化合物13.5mg(收率25％)。
MS(CI)m/z：233[M+H]+
实施例250
3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式123]
消旋体
向20mL圆筒形烧瓶中加入参考例249-1中制造的3-(哌啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺三盐酸盐0.29g、碳酸钾0.21g、及二甲基亚砜(DMSO)1mL，于室温搅拌1小时，然后进行过滤。
将滤液放入20mL圆筒形烧瓶中，加入2-氯嘧啶0.14g、二异丙基乙胺0.39g，于140℃加热搅拌8小时。反应结束后，向反应溶液中加水10mL，滤取析出的固体。用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1溶液洗涤得到的固体，由此以浅茶色固体形式得到标题化合物56.2mg(收率19％)。
MS(CI)m/z：297[M+H]+
实施例251
2-(8-氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-哌啶-1-甲酸甲酯的制造
[化学式124]
消旋体
向20mL圆筒形烧瓶中加入参考例249-1中制造的3-(哌啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺三盐酸盐58.2mg、三乙胺0.14mL、二氯甲烷2mL、氯甲酸甲酯23.18mg，于室温搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水及甲醇，进行减压浓缩，将析出的固体过滤。用水、乙醇洗涤得到的固体，由此以无色固体形式得到标题化合物22.6mg(收率41％)。
MS(CI)m/z：277[M+H]+
实施例252
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式125]
(1)向10mL的圆筒形烧瓶中加入参考例252-1中制造的3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪38mg，在氩气流下于室温进行搅拌，同时加入磷酰氯500μL，于130℃搅拌5小时。
反应结束后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩，以茶色油状物形式得到8-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪粗产物58mg。
(2)向0.5～2mL微波用圆筒形烧瓶中加入(1)中得到的8-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪58mg、2-丙醇(1mL)，于室温向其中加入氢氧化铵180mg。在微波照射下，于100℃搅拌该混合物1小时。反应结束后，向反应溶液中加水，用乙酸乙酯从该混合溶液萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤，并进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅(16g))的硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝67∶33～46∶54)中，收集包含目标物(Rf值＝0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1))的级分，进行减压浓缩。向残渣中加入己烷，对混合物进行过滤，由此以白色固体形式得到标题化合物5mg(收率9％)。
MS(CI)m/z：315[M+H]+
实施例253
3-(环己基)-异噁唑并[4，3-d]嘧啶-8-胺的制造
[化学式126]
向30mL圆筒形烧瓶中加入参考例253-1中制造的3-(环己基)-异噁唑并[4，3-d]嘧啶-7-醇54.6mg、磷酰氯11.6mL，于100℃搅拌10小时。反应结束后，以不超过25℃的方式将反应溶液滴加至14％氨水中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用Moritex中压分离(Purif-Pack SI SIZE20(10g))的硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～95∶5)中，对包含目标物的级分进行减压浓缩。向析出的固体中加入乙酸乙酯，进行过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，由此以无色固体形式得到标题化合物9.8mg(收率18％)。
MS(CI)m/z：219[M+H]+
(参考例)
以下示出参考例。
参考例4-2
6-氯-N4-环己基-2-甲基嘧啶-4，5-二胺的制造
[化学式127]
于120℃对5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶1.0g、环己胺770μL、N，N-二异丙基乙胺1.2mL、及N-甲基吡咯烷酮5mL的混合物搅拌一整夜。向反应混合物中追加环己胺770μL、N，N-二异丙基乙胺1.2mL，于120℃搅拌一整夜。使反应混合物恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)对得到的残渣进行纯化，由此以褐色粉体形式得到标题化合物1.35g(收率100％)。
MS(APCI)m/z：241/243[M+H]+
参考例1-2等：
以与参考例4-2同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第14表记载的化合物。
第14表
[表56]
第14表(续)
[表57]
第14表(续)
[表58]
第14表(续)
[表59]
第14表(续)
[表60]
第14表(续)
[表61]
参考例14-2
6-氯-N4-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4，5-二胺的制造
[化学式128]
在微波照射下，于150℃将5-氨基-4，6-二氯嘧啶500mg、2，6-二氟苯胺1.54mL、及N-甲基吡咯烷酮1mL的混合物搅拌2小时，于180℃搅拌3小时。使反应混合物恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以黄色粉体形式得到标题化合物359g(收率46％)。
MS(APCI)m/z：257/259[M+H]+
参考例5-2
6-氯-N4-环己基-2-(甲硫基)嘧啶-4，5-二胺的制造
[化学式129]
在加热回流下，将参考例5-3中制造的6-氯-N-环己基-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-胺910mg、氯化锡(II)二水合物2.71g与乙醇15mL的混合物搅拌2小时。使反应混合物恢复至室温，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，进行分液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～80/20)对得到的残渣进行纯化，由此以橙色油状物形式得到标题化合物510mg(收率62％)。
MS(APCI)m/z：273/275[M+H]+
参考例6-1
7-氯-3-环己基-5-(三氟甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶的制造
[化学式130]
在冰冷却下，向参考例6-2中制造的6-氯-N4-环己基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，5-二胺288mg、乙酸2mL、二氯甲烷2mL的溶液中滴加包含亚硝酸钠87mg的水溶液0.4mL，搅拌1小时。在冰冷却下，将反应混合物滴加至饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以褐色粉体形式得到标题化合物282mg(收率94％)。
MS(APCI)m/z：306/308[M+H]+
参考例1-1等：
以与参考例6-1同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第15表记载的化合物。
第15表
[表62]
第15表(续)
[表63]
第15表(续)
[表64]
第15表(续)
[表65]
第15表(续)
[表66]
参考例93-1
3-环己基-5-(甲基亚磺酰基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式131]
在冰冷却下，向实施例5中制造的3-环己基-5-(甲硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺427mg的二氯甲烷20mL溶液中加入间氯过氧苯甲酸(含约30％水)444mg，在冰冷却下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝30/70～0/100～溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝90/10)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色粉末形式得到标题化合物242mg(收率53％)。
MS(APCI)m/z：281[M+H]+
参考例112-2
顺式-2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇的制造
[化学式132]
顺式，消旋体
于室温对参考例112-3中制造的顺式-2-(7-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)环己醇550mg、双(2，4-二甲氧基苄基)胺826mg、N，N-二异丙基乙胺0.755mL、及四氢呋喃7mL的混合物搅拌一整夜。向反应混合物中加入20％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以淡黄色粉体形式得到标题化合物1.19g。
MS(APCI)m/z：535[M+H]+
参考例116-2等：
以与参考例112-2同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第16表记载的化合物。
第16表
[表67]
参考例112-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[反式-2-氟环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式133]
反式，消旋体
向参考例112-2中制造的顺式-2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇600mg的二氯甲烷10mL溶液中加入(二乙氨基)三氟化硫0.222mL，于室温搅拌5小时30分钟。向反应混合物中追加(二乙氨基)三氟化硫0.222mL，于室温搅拌一整夜。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～60/40)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉体形式得到标题化合物189mg(收率31％)。
MS(APCI)m/z：537[M+H]+
参考例113-2
2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己酮的制造
[化学式134]
消旋体
向参考例112-2中制造的顺式-2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇200mg的二氯甲烷8mL溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮476mg，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液，于室温搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物196mg(收率98％)。
MS(APCI)m/z：533[M+H]+
参考例113-1
3-(2，2-二氟环己基)-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式135]
消旋体
以与参考例112-1同样的方式将参考例113-2中制造的2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己酮进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：555[M+H]+
参考例114-1等：
用手性HPLC对参考例113-1中制造的3-(2，2-二氟环己基)-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺进行光学拆分，得到下述第17表记载的化合物。
第17表
[表68]
参考例111-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[顺式-2-甲氧基环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式136]
顺式，消旋体
在冰冷却下，向参考例112-2中制造的顺式-2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇224mg的四氢呋喃5mL溶液中加入氢化钠(60％)20.1mg，搅拌5分钟，然后加入碘甲烷0.031mL，于室温搅拌一整夜。向反应混合物中追加氢化钠(60％)20.1mg、碘甲烷0.031mL，搅拌2小时30分钟。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物240mg(收率104％)。
MS(APCI)m/z：549[M+H]+
参考例116-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[反式-2-甲氧基环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式137]
反式，消旋体
以与参考例111-1同样的方式，将参考例116-2中制造的反式-2-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：549[M+H]+
参考例117-3
[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲醇的制造
[化学式138]
顺式，消旋体
对参考例117-4中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲酸甲酯8.88g的二氯甲烷75mL溶液进行氮置换后，在冰冷却下，经15分钟滴加二异丁基氢化铝(1.0mol/L甲苯溶液)45mL。一边将反应混合物缓缓地升温至室温，一边搅拌2小时。向反应混合物中加入酒石酸钾钠水溶液，搅拌一整夜，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)对得到的残渣进行纯化，由此得到标题化合物7.03g(收率86％)。
MS(ESI)m/z：549[M+H]+
参考例117-2
顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲醛的制造
[化学式139]
顺式，消旋体
向300mL茄形烧瓶中加入参考例117-3中制造的[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲醇5.49g、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐187mg、2，2’-联吡啶78.6mg、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基81.6mg、1-甲基咪唑78.9μL、乙腈25mL，于室温搅拌一整夜。将反应液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色无定形的形式得到标题化合物3.72g(收率68％)。
MS(ESI)m/z：547[M+H]+
参考例117-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[顺式-3-乙烯基环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式140]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入甲基三苯基溴化鏻300mg、叔丁醇钾91mg、甲苯2mL，制成氮气氛，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入参考例117-2中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲醛230mg的四氢呋喃8.2mL溶液，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以无色无定形的形式得到标题化合物102mg(收率45％)。
MS(ESI)m/z：545[M+H]+
参考例118-2
甲磺酸[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲酯的制造
[化学式141]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入参考例117-3中制造的[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲醇308mg、乙酸乙酯2.8mL、三乙胺156μL，用冰浴冷却至0℃。向混合物中加入甲磺酰氯65.4μL，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，加入硅胶。滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩，由此以无色无定形的形式得到标题化合物363mg。
MS(ESI)m/z：627[M+H]+
参考例118-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[顺式-3-(氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式142]
顺式，消旋体
向100mL茄形烧瓶中加入参考例118-2中制造的甲磺酸[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲酯175mg、氟化铯205mg、乙腈1.4mL、水24.4μL、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐1.4mL，于100℃搅拌5小时。使反应混合物恢复至室温，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10～25/75)进行纯化，由此以无色无定形的形式得到标题化合物105mg(收率70％)。
MS(ESI)m/z：551[M+H]+
参考例119-1
3-[顺式-3-(二氟甲基)环己基]-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式143]
顺式，消旋体
以与参考例154-3(2)同样的方式，将参考例117-2中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲醛进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：569[M+H]+
参考例120-3
1-[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]-2，2，2-三氟乙醇的制造
[化学式144]
环己烷的相对立体构型为顺式，4种立体异构体混合物
向200mL茄形烧瓶中加入参考例117-2中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲醛369mg、(三氟甲基)三甲基硅烷198μL、氟化铯122mg、四氢呋喃3.4mL，于室温搅拌6天。向反应混合物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝75/25～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以无色无定形的形式得到标题化合物306mg(收率73％)。
MS(ESI)m/z：617[M+H]+
参考例120-2
硫代碳酸O-{1-[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]-2，2，2-三氟乙基}O-苯基酯的制造
[化学式145]
环己烷的相对立体构型为顺式，4种立体异构体混合物
向25mL烧瓶中加入参考例120-3中制造的1-[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]-2，2，2-三氟乙醇306mg、4-二甲基氨基吡啶89mg、硫代氯甲酸苯酯103μL，于室温搅拌2小时。向反应混合物中追加4-二甲基氨基吡啶97.9mg、硫代氯甲酸苯酯103μL，搅拌一整夜。加入乙酸乙酯22.5mL、5％柠檬酸水溶液10mL，进行分液，用乙酸乙酯从水层萃取。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物343mg(收率92％)。
MS(ESI)m/z：753[M+H]+
参考例120-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[顺式-3-(2，2，2-三氟乙基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式146]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入参考例120-2中制造的硫代碳酸O-{1-[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]-2，2，2-三氟乙基}O-苯基酯343mg、三丁基氢化锡612μL、2，2’-偶氮二(异丁腈)9mg、甲苯2.3mL，在氮气氛下于80℃搅拌17小时。使反应混合物恢复至室温，用NH-硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)进行纯化，由此以无色无定形的形式得到标题化合物234mg(收率85％)。
MS(ESI)m/z：601[M+H]+
参考例88-4
N-[(1R)-3，3-二氟环己基]氨基甲酸苄基酯
及参考例89-4
N-[(1S)-3，3-二氟环己基]氨基甲酸苄基酯的制造
用手性HPLC将N-(3，3-二氟甲基环己基)氨基甲酸苄基酯进行拆分，得到标题化合物。(第18表)
关于绝对立体构型，将标题化合物转化为苯并咪唑衍生物后，得到结晶，并进行X射线结构解析而确定。
第18表
[表69]
参考例88-3
(1R)-3，3-二氟己胺盐酸盐的制造
[化学式147]
向100mL茄形烧瓶中加入参考例88-4中制造的N-[(1R)-3，3-二氟环己基]氨基甲酸苄基酯1.0g、乙醇7.5mL、4mol/L氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液1mL、及10％钯碳495mg，在氢气氛下于室温搅拌19小时。对反应混合物进行氮置换，然后利用硅藻土过滤将不溶物除去，对滤液进行减压浓缩，由此得到标题化合物572mg(收率90％)。
MS(ESI)m/z：136[M+H]+
参考例89-3
(1S)-3，3-二氟环己胺对甲苯磺酸盐
[化学式148]
向200mL茄形烧瓶中加入参考例89-4中制造的N-[(1S)-3，3-二氟环己基]氨基甲酸苄基酯5.0g、乙醇50mL、10％钯碳1.06g，在氢气氛下，于室温搅拌1小时30分钟。对反应混合物进行氮置换，然后利用硅藻土过滤将不溶物除去，对滤液进行减压浓缩。向得到的残渣加入乙醇8mL，然后加入对甲苯磺酸一水合物3.74g的乙醇8mL溶液，于室温搅拌70分钟。对反应混合物进行减压浓缩，向残渣加入乙醚40mL，于室温搅拌15分钟后，滤取固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物4.34g(收率76％)。
MS(APCI)m/z：136[M+H]+
参考例121-2
顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇
[化学式149]
顺式，消旋体
及参考例123-2
反式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇的制造
[化学式150]
反式，消旋体
向200mL茄形烧瓶中加入参考例121-4中制造的3-[5-氨基-6-氯嘧啶-4-基]氨基]环己醇3.19g、二氯甲烷26mL、乙酸26mL，在冰冷却下滴加包含亚硝酸钠1.18g的水溶液5.3mL，搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯130mL、水130mL，进行分液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩。向得到的残渣中加入双(2，4-二甲氧基苄基)胺4.61g、N，N-二异丙基乙胺3.4mL、四氢呋喃26mL，于室温搅拌一整夜。向反应混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液26mL，搅拌5小时。向反应混合物中加入柠檬酸一水合物14g、饱和食盐水100mL，进行分液，用乙酸乙酯从水层萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，接着乙酸乙酯/甲醇＝90/10)对得到的残渣进行纯化，由此得到顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇2.99g(收率42％)及反式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇1.09g(收率15％)。
顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇
MS(ESI)m/z：535[M+H]+
反式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己醇
MS(ESI)m/z：535[M+H]+
参考例121-1及123-1
以与参考例111-1同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第19表记载的化合物。
第19表
[表70]
参考例125-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[顺式-3-(苯氧基甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式151]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入参考例117-3中制造的[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲醇182mg、苯酚50.4mg、三苯基膦137mg、四氢呋喃1.7mL，在搅拌下，向悬浮液中加入偶氮二甲酸二异丙酯99μL，于室温搅拌2小时。追加三苯基膦55.9mg、偶氮二甲酸二异丙酯33μL，于室温搅拌1小时30分钟。将反应混合物进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝85/15～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物267mg(收率99％)。
MS(ESI)m/z：625[M+H]+
参考例126-1
3-{顺式-3-[(苄氧基)甲基]环己基}-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式152]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入参考例117-3中制造的[顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己基]甲醇185mg、N，N-二甲基甲酰胺1.7mL，加入氢化钠(60％)17mg，搅拌1小时。向反应混合物中加入苄基溴30μL、碘化钠54.3mg，于室温搅拌1小时30分钟后，升温至50℃，搅拌1小时。向反应混合物中追加苄基溴30μL，于50℃搅拌1小时后，一边缓缓地恢复至室温，一边搅拌一整夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝85/15～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以黄色油状物形式得到标题化合物91.4mg(收率43％)。
MS(ESI)m/z：639[M+H]+
参考例127-3
顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲酸的制造
[化学式153]
顺式，消旋体
向300mL茄形烧瓶中加入参考例117-4中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲酸甲酯5.01g、四氢呋喃42mL、1mol/L氢氧化钠水溶液17mL，于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入柠檬酸一水合物1.84g，形成酸性后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以淡黄色粉末形式得到标题化合物4.95g(收率100％)。
MS(ESI)m/z：563[M+H]+
参考例127-2
顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-(2-氧代丙基)环己烷甲酰胺的制造
[化学式154]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入参考例127-3中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}环己烷甲酸284mg、氨基丙酮盐酸盐181mg、1-羟基苯并三唑97.9mg、氯仿2.44mL，在搅拌下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐142.8mg，于室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入三乙胺364μL，于室温搅拌一整夜。用硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～80/20)对反应混合物进行纯化，由此以淡黄色粉末形式得到标题化合物228mg(收率76％)。
MS(ESI)m/z：618[M+H]+
参考例127-1
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[顺式-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式155]
顺式，消旋体
向25mL茄形烧瓶中加入参考例127-2中制造的顺式-3-{7-[双(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-(2-氧代丙基)环己烷甲酰胺228mg、2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物299mg、四氢呋喃3.6mL，于80℃搅拌1小时。使反应混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用NH-硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝75/25～25/75)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物172mg(收率76％)。
MS(APCI)m/z：616[M+H]+
参考例136-1
3-[(3R)-哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺二盐酸盐的制造
[化学式156]
向实施例12中制造的(3R)-3-(7-氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3.00g、及乙酸乙酯25mL的混合物中加入4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液15mL，于室温搅拌一整夜。滤取析出物，用乙酸乙酯进行洗涤后进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物2.87g(收率105％)。
MS(APCI)m/z：220[M+H]+
参考例135-1
3-[(3S)-哌啶-3-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺二盐酸盐的制造
[化学式157]
以与参考例136-1同样的方式将实施例13中制造的(3S)-3-(7-氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：220[M+H]+
参考例128-4
N-(2，4-二甲氧基苄基)-3，3-二甲基环己胺的制造
[化学式158]
消旋体
向3，3-二甲基环己酮1.00g、2，4-二甲氧基苄胺1.60g、乙酸0.45mL、及1，2-二氯乙烷15mL的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠5.00g，于室温搅拌3天。向反应混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液，形成碱性后用氯仿萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～70/30)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物的粗产物2.44g(收率110％)。
MS(APCI)m/z：278[M+H]+
参考例128-1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(3，3-二甲基环己基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式159]
消旋体
于室温将参考例128-2中制造的7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶300mg、参考例128-4中制造的N-(2，4-二甲氧基苄基)-3，3-二甲基环己胺362mg、三乙胺0.227mL、及四氢呋喃6mL的混合物搅拌2小时30分钟。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～70/30)对得到的残渣进行纯化，以无色粉末形式得到标题化合物520mg(收率93％)。
MS(APCI)m/z：517[M+H]+
参考例129-1
N-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式160]
于80℃将参考例128-2中制造的7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶200mg、2-氟-5-甲基-苯胺0.164mL、4mol/L氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液0.02mL、及叔丁醇4mL的混合物搅拌4小时30分钟。使反应混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～70/30)对得到的残渣进行纯化，以无色粉末形式得到标题化合物75mg(收率28％)。
MS(APCI)m/z：365[M+H]+
参考例130-1等：
以与参考例129-1同样的方式处理对应的原料化合物，得到下述第20表记载的化合物。
第20表
[表71]
参考例139-1
3-(7-氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)苯酚的制造
[化学式161]
以与实施例128同样的方式将参考例139-2中制造的N-[3-(苄氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺进行反应，由此得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：229[M+H]+
参考例131-2
3-{[3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基}苯甲酸的制造
[化学式162]
于室温将参考例131-3中制造的3-{[3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基}苯甲酸乙酯300mg、1mol/L氢氧化钠水溶液0.9mL、及乙醇6mL的混合物搅拌1小时30分钟。将反应混合物加热至60℃，搅拌1小时30分钟后于室温搅拌一整夜。向反应混合物中追加1mol/L氢氧化钠水溶液1.8mL，于60℃搅拌5小时。使反应混合物恢复至室温，加入1mol/L盐酸2.7mL，滤取析出物。用水和乙醇进行洗涤，进行减压干燥，由此以无色粉末形式得到标题化合物260mg(收率93％)。
MS(APCI)m/z：377[M+H]+
参考例131-1
N-苄基-3-{[3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基}苯甲酰胺的制造
[化学式163]
使用对应的试剂，以与参考例127-2同样的方式，将参考例131-2中制造的3-{[3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基}苯甲酸进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：466[M+H]+
参考例146-2
顺式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)环己烷碳酰肼
[化学式164]
顺式，消旋体
及参考例147-2
反式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)环己烷碳酰肼的制造
[化学式165]
反式，消旋体
在50mL茄形烧瓶中，向3-三氟甲基环己烷甲酸516mg、1-羟基苯并三唑429mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐621mg、及氯仿13mL的混合物中加入2-氯-3-肼基吡嗪418mg，于室温搅拌一整夜。用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝75/25～40/60)对反应混合物进行纯化，由此以无色固体形式分别得到顺式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)环己烷碳酰肼548.6mg(收率64％)及反式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)环己烷碳酰肼222.5mg(收率26％)。
顺式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)环己烷碳酰肼
MS(ESI)m/z：323/325[M+H]+
反式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)环己烷碳酰肼
MS(ESI)m/z：323/325[M+H]+
参考例140-2等：
以与参考例146-2同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第21表记载的化合物。
第21表
[表72]
第21表(续)
[表73]
第21表(续)
[表74]
第21表(续)
[表75]
第21表(续)
[表76]
参考例68-4
6-氨基-3-环己基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8(7H)-酮的制造
[化学式166]
(1)向100mL茄形烧瓶中，加入3-氨基-6-肼基-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮1.42g、环己烷甲酸1.92g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐2.93g、1-羟基苯并三唑0.68g、二甲基甲酰胺30mL，一边在氩气氛下进行搅拌，一边在冰冷却下加入三乙胺1.82g，于50℃搅拌3小时。反应结束后加入水100mL，滤取析出的固体，进行水洗，由此以微黄色结晶形式得到N’-(3-氨基-5-氧代基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-基)环己烷碳酰肼1.82g。
(2)向100mL圆筒形烧瓶中加入(1)中得到的N’-(3-氨基-5-氧代基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-基)环己烷碳酰肼1.82g、乙二醇20mL，于180℃搅拌3小时。反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯及乙醇，将析出的固体过滤，用乙醇将滤取物洗涤，由此以微黄色固体形式得到标题化合物1.13g(收率96％)。
MS(CI)m/z：235[M+H]+
参考例69-4等：
以与参考例68-4同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第22表记载的化合物。
第22表
[表77]
第22表(续)
[表78]
参考例17-2
N’-(3-氯吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-碳酰肼的制造
[化学式167]
消旋体
在氩气氛下，向30mL圆筒形烧瓶中加入2-氯-3-肼基吡嗪470mg、四氢呋喃5mL、1，2，3，4-四氢萘-1-甲酸573mg、三乙胺550μL、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐700mg，于室温搅拌3小时。进而，向该反应混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐350mg及三乙胺280μL，进而于室温搅拌2小时。将该反应混合物加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离柱的硅胶柱色谱(Rf值＝0.23(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1))(二氧化硅L(40g)、己烷/乙酸乙酯＝52/48～31/69)，并对包含目标物的级分进行减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物308mg(收率31％)。
MS(CI)m/z：303/305[M+H]+
参考例18-2等：
以与参考例17-2同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第23表记载的化合物。
第23表
[表79]
参考例17-1
8-氯-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式168]
消旋体
向30mL圆筒形烧瓶中加入参考例17-2中制造的N’-(3-氯吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-碳酰肼300mg、四氢呋喃1.5mL、N-(三乙基铵)氨基甲酸甲酯(伯吉斯试剂)470mg，在加热回流下搅拌5小时。反应结束后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离柱的硅胶柱色谱(二氧化硅L(40g)、己烷/乙酸乙酯＝50/50～30/70)，对包含目标物的级分进行减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物202mg(收率72％)。
MS(CI)m/z：285/287[M+H]+
参考例18-1等：
以与参考例17-1同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第24表记载的化合物。
第24表
[表80]
参考例141-2
N’-(3-氯吡嗪-2-基)环己烷碳酰肼的制造
[化学式169]
在冰冷却下，向200mL的茄形烧瓶内的2-氯-3-肼基吡嗪1.10g、三乙胺1.27mL、及氯仿38mL的混合物中加入环己甲酰氯1.13mL，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液40mL、饱和食盐水40mL、乙酸乙酯120mL，搅拌片刻。分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，以淡黄色固体形式得到标题化合物1.53g(收率79％)。
MS(ESI)m/z：255/257[M+H]+
参考例161-2等
以与参考例141-2同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第25表记载的化合物。
第25表
[表81]
参考例54-6
3，5-二甲基哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯的制造
[化学式170]
反式，消旋体
向300mL的茄形烧瓶中加入3，5-二甲基哌啶5g、二氯甲烷200mL、三乙胺18.5mL，在冰冷却下进行搅拌。接着，在冰冷却下分批添加氯甲酸4-硝基苯酯9.8g，搅拌1小时。反应结束后，加水，分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，进行减压浓缩。向残渣中加入二异丙醚，过滤分离析出的固体，将滤液浓缩。向残渣中加入二异丙醚，过滤分离析出的固体。将滤液浓缩，将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离柱的硅胶柱色谱(二氧化硅2L(55g))，对包含目标物(Rf值＝0.5(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9∶1))的级分进行减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物0.563g(收率4.6％)。
MS(CI)m/z：279[M+H]+
参考例60-6
以与参考例54-6同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第26表记载的化合物。
第26表
[表82]
参考例54-5
3，5-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯(反式构型，消旋体)的制造
[化学式171]
反式，消旋体
向100mL的茄形烧瓶中，于室温加入参考例54-6中制造的3，5-二甲基哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(反式构型，消旋体)550mg、四氢呋喃10mL、乙醇钠1.345g，搅拌一整夜。将反应溶液加入至二异丙醚/水的混合液中，分离有机层，使用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水进行洗涤。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，进行减压浓缩，由此以微褐色油状物形式得到标题化合物0.322g(收率88％)。
MS(CI)m/z：186[M+H]+
参考例60-5
以与参考例54-5同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第27表记载的化合物。
第27表
[表83]
参考例39-3
2-三氟甲基哌啶-1-甲酰氯的制造
[化学式172]
消旋体
在氩气流下，向200mL的茄形烧瓶中加入三光气0.97g、二氯甲烷50mL，一边进行搅拌，一边于0℃加入吡啶0.79mL的二氯甲烷2ml溶液，于室温搅拌0.5小时。接着，于0℃滴加2-三氟甲基哌啶1.50g的二氯甲烷4mL溶液，于0℃搅拌1小时。
反应结束后，加入1当量盐酸，用二氯甲烷进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下进行浓缩，由此以微红色油状物形式得到标题化合物1.98g(收率94％)。
MS(DUIS)m/z：216/218[M+H]+
参考例40-3等
以与参考例39-3同样的方式，从对应原料化合物得到下述第28表记载的化合物。
第28表
[表84]
参考例79-3
2-丙基哌啶-1-甲酰氯的制造
[化学式173]
消旋体
向200mL的茄形烧瓶中加入三光气0.49g、二氯甲烷25mL，一边在氩气流下进行搅拌，一边于0℃加入吡啶0.41mL的二氯甲烷2mL溶液，于室温搅拌30分钟。接着，于0℃向反应溶液中滴加2-丙基哌啶盐酸盐0.82g及二异丙基乙胺0.65g的二氯甲烷30mL的溶液，于相同温度搅拌1小时。反应结束后，加入1当量盐酸，用二氯甲烷进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下进行浓缩，由此以微红色油状物形式得到标题化合物0.82g(收率86％)。
MS(CI)m/z：190/192[M+H]+
参考例37-3等
以与参考例79-3同样的方式，从对应原料化合物得到下述第29表记载的化合物。
第29表
[表85]
参考例21-2
(S)-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基哌啶-1-碳酰肼的制造
[化学式174]
(1)向100mL的茄形烧瓶中加入(S)-2-甲基哌啶0.30g、吡啶0.24mL、二氯甲烷9mL，一边在氩气流下进行搅拌，一边于0℃加入三光气0.29g的二氯甲烷4mL溶液。接着，于室温搅拌2小时。反应结束后，加入2当量盐酸，用二氯甲烷进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下进行浓缩，由此得到0.53g的(S)-2-甲基哌啶-1-甲酰氯的微红色油状物。
(2)向100mL的茄形烧瓶中加入上述的(S)-2-甲基哌啶-1-甲酰氯的微红色油状物0.53g、二异丙基乙胺1.57mL、二氯甲烷20mL，一边在氩气流下进行搅拌，一边于室温加入2-氯-3-肼基吡嗪0.44g，于相同温度搅拌24小时。反应结束后，加水，用二氯甲烷进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于Moritex中压分离(Purif-Pack SI SIZE 20(10g)、己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～0∶100)，收集包含标题化合物的级分，进行减压浓缩，加入乙酸乙酯及二异丙基乙基醚，滤取析出的固体，用二异丙基乙基醚进行洗涤，由此以无色固体形式得到标题化合物23.7mg(收率2.9％)。
MS(DUIS)m/z：270/272[M+H]+
参考例26-2
以与参考例21-2同样的方式，从对应原料化合物得到下述第30表记载的化合物。
第30表
[表86]
参考例44-2
N’-(3-氯吡嗪-2-基)-5-氮杂螺[2，5]辛烷-5-碳酰肼的制造
[化学式175]
(1)向100mL的三颈烧瓶中加入三光气0.29g、二氯甲烷15mL，一边在氩气流下进行搅拌，一边以不超过10℃的方式滴加吡啶0.262mL，于0℃搅拌1小时。接着，以不超过10℃的方式滴加包含参考例44-3中得到的5-氮杂螺[2，5]辛烷300mg的二氯甲烷溶液，于室温搅拌95分钟。
在反应结束后，加入1当量盐酸50mL，用二氯甲烷进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩，由此得到440mg的5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氯的褐色油状物。
(2)在氩气流下，向100mL的茄形烧瓶中加入2-氯-3-肼基吡嗪370mg、二异丙基乙胺1.3mL、乙腈15mL、上述5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氯435mg，于80℃搅拌100分钟。
在反应结束后，进行减压浓缩，将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅L(40g))的硅胶色谱，收集包含目标物(Rf值＝0.4(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1))的级分，进行减压浓缩，由此以微黄色泡状物形式得到标题化合物330mg(收率47％)。
MS(CI)m/z：282/284[M+H]+
参考例46-2等
以与参考例44-2同样的方式，从对应原料化合物得到下述第31表记载的化合物。
第31表
[表87]
参考例22-3
2-甲基哌啶-1-甲酸(R)-乙基酯的制造
[化学式176]
向100mL的茄形烧瓶中加入(R)-2-甲基哌啶1.00g、二甲基氨基吡啶1.49g、及二氯甲烷10mL，一边在氩气流下进行搅拌，一边在水冷却下滴加氯甲酸乙酯1.37g，然后于室温搅拌16小时。反应结束后加水，用二异丙醚进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，进行减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物1.42g(收率81％)。
MS(CI)m/z：172[M+H]+
参考例23-4等
以与参考例22-3同样的方式，从对应原料化合物得到下述第32表记载的化合物。
第32表
[表88]
第32表(续)
[表89]
第32表(续)
[表90]
参考例23-3
2-乙基哌啶-1-甲酰氯的制造
[化学式177]
在氩气流下，于室温向200mL的茄形烧瓶中加入参考例23-4中制造的2-乙基哌啶-1-甲酸乙酯2.29g、乙腈25mL、及三氯氧磷9.87g，于100℃搅拌7.5小时。反应结束后，将反应溶液注入冰中，搅拌30分钟，用二氯甲烷进行萃取。用水、饱和氯化钠水溶液对得到的有机层进行洗涤，然后用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩，由此以黄色油状物形式得到标题化合物2.18g(收率100％)。
MS(CI)m/z：176/178[M+H]+
参考例24-3等
以与参考例23-3同样的方式从对应原料化合物得到下述第33表记载的化合物。
第33表
[表91]
第33表(续)
[表92]
参考例25-2
N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-乙基哌啶-1-碳酰肼的制造
[化学式178]
消旋体
(1)向100mL茄形烧瓶中加入参考例25-3中制造的3-乙基哌啶-1-甲酸乙酯1.8g、乙腈15mL、磷酰氯4.1mL，于浴温105℃搅拌8小时。
在反应结束后，加入甲苯，并进行减压浓缩。向残渣中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。向得到的残渣中加入甲苯，进行减压浓缩，由此得到1.65g的黄色油状物。
(2)在氩气流下，向100mL茄形烧瓶中加入上述中得到的黄色油状物1.65g、2-氯-3-肼基吡嗪1.26g、二异丙基乙胺4.56ml，于80℃搅拌4小时。
反应结束后，进行减压浓缩，加水，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅L(40g))的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～50∶50)，收集包含目标物(Rf值＝0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1))的级分，进行减压浓缩，向得到的残渣中加入二异丙醚，将析出的固体进行过滤，进行减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物1.53g(收率62％)。
MS(CI)m/z：284/286[M+H]+
参考例22-2等
以与参考例25-2同样的方式从对应原料化合物得到下述第34表记载的化合物。
第34表
[表93]
参考例23-2
N’-(3-氯吡嗪-2-基)-2-乙基哌啶-1-碳酰肼的制造
[化学式179]
消旋体
在氩气流下，于室温，向100mL的茄形烧瓶中加入参考例23-3中制造的2-乙基哌啶-1-甲酰氯509mg、二异丙基乙胺1.11g、乙腈10mL、及2-氯-3-肼基吡嗪947mg，于80℃搅拌1小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅L(40g))的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯)，收集包含目标物(Rf值＝0.70(乙酸乙酯))的级分，进行减压浓缩，由此以黄色泡状物形式得到标题化合物332mg(收率36％)。
MS(CI)m/z：284/286[M+H]+
参考例24-2等
以与参考例23-2同样的方式从对应原料化合物得到下述第35表记载的化合物。
第35表
[表94]
第35表(续)
[表95]
第35表(续)
[表96]
第35表(续)
[表97]
参考例142-1
8-氯-3-(1-氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式180]
在冰冷却下，向参考例142-2中制造的N’-(3-氯吡嗪-2-基)-1-氟环己烷碳酰肼388mg、三乙胺0.79mL、三苯基膦746mg、及四氢呋喃8mL的混合物中，分2次加入六氯乙烷674mg。使反应混合物恢复至室温，搅拌3小时30分钟。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物338mg(收率93％)。
MS(APCI)m/z：255/257[M+H]+
参考例144-1等
以与参考例142-1同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第36表记载的化合物。
第36表
[表98]
第36表(续)
[表99]
第36表(续)
[表100]
第36表(续)
[表101]
第36表(续)
[表102]
第36表(续)
[表103]
参考例20-1
8-氯-3-(螺[2.3]己烷-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式181]
在氩气氛下，于室温向100mL茄形烧瓶中分批添加参考例20-2中制造的N’-(3-氯吡嗪-2-基)螺[2.3]己烷-5-碳酰肼660mg、三苯基膦1.37g、三乙胺1052.7mg、四氢呋喃10mL、六氯乙烷(1.24g)，于室温搅拌3小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离柱的硅胶柱色谱(Rf值＝0.3(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1))(二氧化硅L(40g))，将包含目标物的级分进行减压浓缩，向残渣中加入己烷，进行超声波处理，进行过滤，用己烷进行洗涤，使其干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物440mg(收率72％)。
MS(DUIS)m/z：235/237[M+H]+
参考例21-1等
以与参考例20-1同样的方式，从对应原料化合物得到下述第37表记载的化合物。
第37表
[表104]
第37表(续)
[表105]
第37表(续)
[表106]
第37表(续)
[表107]
第37表(续)
[表108]
第37表(续)
[表109]
第37表(续)
[表110]
第37表(续)
[表111]
第37表(续)
[表112]
参考例249-1
3-(哌啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺三盐酸盐的制造
[化学式182]
消旋体
向20mL圆筒形烧瓶中加入实施例32中制造的2-(8-氨基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯160mg、4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷2.5mL，于室温下搅拌10分钟。接着，加入浓盐酸2mL，于室温搅拌1小时。反应结束后，对溶剂进行减压浓缩，加入乙醇进行搅拌后，将生成的固体滤取，用乙醇进行洗涤，由此以白色固体形式得到标题化合物150mg(收率91％(以三盐酸盐形式))。
MS(DUIS)m/z：219[M+H]+
参考例80-2
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-5-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式183]
在氩气流下，于室温，向10mL圆筒形烧瓶中加入参考例80-3中制造的5-溴-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪89mg、1，4-二氧杂环己烷1780μL、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))3mg、碳酸钾110mg、三甲基环三硼氧烷40.41mg，于110℃搅拌7小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离柱(二氧化硅M(16g)的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝45∶55～24∶76)，收集包含目标物(Rf值＝0.13(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1))的级分，进行减压浓缩，由此以浅茶色无定形的形式得到标题化合物54mg(收率75％)。
MS(DUIS)m/z：276[M+H]+
参考例42-2
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式184]
在氩气流下，向0.5～2mL烧瓶中加入参考例80-3中制造的5-溴-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪400mg、四氢呋喃4.00mL、乙酰丙酮铁(III)21mg，于-78℃滴加乙基溴化镁320mg，于-78℃搅拌15分钟。然后，升温至室温。反应结束后，加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥、过滤，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅L(40g))的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～35∶65)，收集包含目标物(Rf值＝0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2))的级分，进行减压浓缩，由此以黄色油状物形式得到标题化合物35mg(收率10％)。
MS(DUIS)m/z：290[M+H]+
参考例43-2
5-环丙基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式185]
向30mL圆筒形烧瓶中加入参考例80-3中制造的5-溴-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪200mg、环丙基硼酸80mg、三环己基膦17mg、磷酸钾盐400mg、甲苯溶液2mL、水0.25mL，进行氮置换。接着加入乙酸钯(II)10mg，于100℃加热搅拌。反应结束后加水，用乙酸乙酯进行萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅L(40g)的硅胶色谱(Rf值＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50))，收集包含目标物的级分，进行减压浓缩，由此以微黄色固体形式得到标题化合物133mg(收率75％)。
MS(CI)m/z：302[M+H]+
参考例81-2
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式186]
在氩气流下，向20mL圆筒形烧瓶中加入参考例80-3中制造的5-溴-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪100mg、1，4-二氧杂环己烷500μL、苯硼酸45mg、碳酸钾81mg、四(三苯基膦)钯35mg，于110℃搅拌7小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅M(16g))的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～30∶70)，收集包含目标物(Rf值＝0.42(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2))的级分，进行减压浓缩，由此以微黄色油状物形式得到标题化合物81mg(收率82％)。
MS(DUIS)m/z：338[M+H]+
参考例2-1
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈的制造
[化学式187]
在氩气流下，于室温向10～20mL微波用圆筒形烧瓶中加入参考例80-3中制造的5-溴-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪400mg、N，N-二甲基甲酰胺8mL、二氰化锌85mg、PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物10mg，在微波照射下，于120℃搅拌1小时。进而向反应溶液中追加PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物10mg，在微波照射下，于120℃搅拌1小时。接着，向反应溶液中加入锌80mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)110mg、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(简称dppf)80mg，在微波照射下，于120℃搅拌1小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离柱(二氧化硅M(40g))的硅胶色谱，收集包含目标物(Rf值＝0.4(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2))的级分，进行减压浓缩，由此以浅橙色固体形式得到标题化合物260mg(收率77％)。
MS(DUIS)m/z：287[M+H]+
参考例54-1等
以与参考例2-1同样的方式，从对应原料化合物得到下述第38表记载的化合物。
第38表
[表113]
参考例65-4
2，5，5-三甲基哌啶盐酸盐的制造
[化学式188]
消旋体
在氩气流下，于室温向50mL茄形烧瓶中加入Tetrahedron，2012，Vol.68，#15，p.3172-3178中记载的1-苄基-2，5，5-三甲基哌啶100mg的乙醇30mL、及10％钯-碳(含水)20mg，进行氢置换，然后于室温搅拌7小时。追加10％钯-碳(含水)40mg，于45℃进行搅拌。另行地，使用Tetrahedron，2012，Vol.68，#15，p.3172-3178中记载的1-苄基-2，5，5-三甲基哌啶1.19g，同样地进行反应。合并2个反应液，进行处理。用硅藻土对反应溶液进行过滤，加入4N盐酸-二氧杂环己烷2mL，进行减压浓缩。加入异丙醚，滤取析出的固体，用异丙醚进行洗涤，由此以白色固体形式得到标题化合物683mg(收率70％)。
MS(CI)m/z：128[M+H]+
参考例80-1
8-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式189]
在氩气流下，于室温向10mL圆筒形烧瓶中加入参考例80-2中制造的3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-5-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪20mg，一边进行搅拌一边加入三氯氧磷492mg，于130℃搅拌1.5小时。反应结束后，将反应溶液滴加至冰水中，用乙酸乙酯进行萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅S(7g))的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝53∶47～32∶68)，收集包含目标物(Rf值＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2))的级分，进行减压浓缩，由此以黄色固体形式得到标题化合物14mg(收率69％)。
MS(CI)m/z：280/282[M+H]+
参考例42-1等
以与参考例80-1同样的方式，从对应原料化合物得到下述第39表记载的化合物。
第39表
[表114]
参考例68-3
8-氯-3-环己基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-6-胺的制造
[化学式190]
向50mL茄形烧瓶中加入参考例68-4中制造的6-氨基-3-环己基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8(7H)-酮0.36g、三氯氧磷11.84g，于100℃搅拌8小时。反应结束后，将反应混合物注入添加有碳酸氢钠20g的冰水中，搅拌1小时后用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用Moritex中压分离柱(Purif-Pack SI SIZE 60(30g))的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～0∶100)，收集包含目标物的级分，进行减压浓缩，由此以无色固体形式得到标题化合物0.17g(收率44％)。
MS(DUIS)m/z：253/255[M+H]+
参考例69-3等
以与参考例68-3同样的方式，从对应原料化合物得到下述第40表记载的化合物。
第40表
[表115]
第40表(续)
[表116]
参考例68-2
3-环己基-8-(甲硫基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-6-胺的制造
[化学式191]
向20mL圆筒形烧瓶中加入参考例68-3中制造的8-氯-3-环己基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-6-胺0.155g、四氢呋喃3mL、甲硫醇钠0.34g，于室温搅拌1小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠溶液对有机层进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩，由此以无色固体形式得到标题化合物153.5mg(收率95％)。
MS(CI)m/z：265[M+H]+
参考例69-2等
以与参考例68-2同样的方式，从对应原料化合物得到下述第41表记载的化合物。
第41表
[表117]
第41表(续)
[表118]
参考例68-1
3-环己基-8-(甲硫基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪的制造
[化学式192]
向20mL圆筒形烧瓶中加入参考例68-2中制造的3-环己基-8-(甲硫基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-6-胺153mg、甲苯，进行减压浓缩。接着，加入四氢呋喃10mL，进行氩脱气。接着，于室温加入亚硝酸异戊酯677mg，于65℃搅拌12小时。反应结束后，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用Moritex中压分离(Purif-Pack SI SIZE 20(10g))的硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～0∶100)，收集包含目标物的级分，对该级分进行减压浓缩，由此以微黄色固体形式得到标题化合物68mg(收率47％)。
MS(CI)m/z：250[M+H]+
参考例69-1等
以与参考例68-1同样的方式，从对应原料化合物得到下述第42表记载的化合物。
第42表
[表119]
第42表(续)
[表120]
第42表(续)
[表121]
参考例140-1
8-氯-3-[顺式-3-甲基环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式193]
顺式，消旋体
将参考例140-2中制造的顺式-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基环己烷碳酰肼500mg、(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氢氧化铵分子内盐665mg的四氢呋喃8mL溶液加热回流1小时，然后加入(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氢氧化铵分子内盐180mg，进而加热回流1小时。使反应混合物恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物395mg(收率85％)。
MS(APCI)m/z：251/253[M+H]+
参考例141-1等
以与参考例140-1同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到下述第43表记载的化合物。
第43表
[表122]
第43表(续)
[表123]
参考例174-2
N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-3-[(1R*，2S*，5R*)-2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式194]
相对立体构型(1R*，2S*，5R*)，消旋体
在微波照射下，于150℃将参考例151-1中制造的8-氯-3-[(1R*，2S*，5R*)-2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪366mg、双(2，4-二甲氧基苄基)胺437mg、N，N-二异丙基乙胺0.3mL、及1，4-二氧杂环己烷4mL的混合物搅拌2小时30分钟。使反应混合物恢复至室温，加水。用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物696mg(收率101％)。
MS(APCI)m/z：600[M+H]+
参考例172-3等
以与参考例174-2同样的方式，将对应原料化合物进行反应，得到下述第44表记载的化合物。
第44表
[表124]
参考例173-1等
用手性高效液相色谱(手性HPLC)或手性超临界流体色谱(手性SFC)，将上述各参考例中制造的外消旋混合物进行拆分，由此得到下述第45表记载的化合物。
第45表
[表125]
第45表(续)
[表126]
第45表(续)
[表127]
参考例152-6
5，5-二氟-2-氧代基环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式195]
消旋体
在干冰-丙酮浴冷却下，向4，4-二氟己酮4.29g的四氢呋喃60mL溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1.1mol/L四氢呋喃溶液)35mL，然后向反应混合物中加入氰基甲酸苄基酯6.18g的四氢呋喃20mL溶液，在相同条件下搅拌2小时30分钟。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝96/4～60/40)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物5.09g(收率59％)。
MS(APCI)m/z：286[M+NH4]+
参考例152-4
5，5-二氟-2-甲基环己-1-烯-1-甲酸苄酯的制造
[化学式196]
(1)对参考例152-6中制造的5，5-二氟-2-氧代基环己烷甲酸苄酯5.09g的二氯甲烷192mL溶液进行氮置换，在冰冷却下加入氢化钠(60％)2.28g，搅拌10分钟。向反应混合物中加入无水三氟甲磺酸9.57mL，一边缓缓地升温至室温，一边搅拌一整夜。用冰将反应混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以无色结晶形式得到5，5-二氟-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯-1-甲酸苄酯6.87g(收率91％)。
(2)向上述(1)中得到的5，5-二氟-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯-1-甲酸苄酯2.8g的四氢呋喃140mL溶液中，加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物570mg，在氮气氛下加入二甲基锌(1.01mol/L庚烷溶液)10mL。将反应混合物加热至60℃，搅拌2小时30分钟。使反应混合物恢复至室温，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物1.97g(收率98％)。
MS(ESI)m/z：267[M+H]+
参考例152-3
5，5-二氟-2-甲基环己烷甲酸的制造
[化学式197]
4种立体异构体混合物
在氢加压下(800kPa)，将参考例152-4中制造的5，5-二氟-2-甲基环己-1-烯-1-甲酸苄酯1.97g、10％钯碳1.24g、及乙醇76mL的混合物搅拌一整夜。对反应混合物进行氮置换，然后利用过滤除去不溶物。用乙酸乙酯对不溶物进行洗涤，对滤液进行减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物1.13g(收率91％)。
MS(ESI)m/z：177[M-H]-
参考例20-3等
除了使氢压为1个大气压以外，以与参考例152-3同样的方式从对应原料化合物得到下述第46表中记载的化合物。
第46表
[表128]
参考例151-6
2-氧代基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式198]
立体异构体混合物
以与参考例152-6同样的方式将4-三氟甲基环己酮进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：318[M+NH4]+
参考例151-4
2-甲基-5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-甲酸苄酯的制造
[化学式199]
消旋体
以与参考例152-4(1)、(2)同样的方式将参考例151-6中制造的2-氧代基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：316[M+NH4]+
参考例151-3
2-甲基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸的制造
[化学式200]
立体异构体混合物
以与参考例152-3同样的方式将参考例151-4中制造的2-甲基-5-(三氟甲基)环己-1-烯-1-甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：209[M-H]-
参考例154-11
顺式-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-3-烯-1-甲酸苄酯的制造
[化学式201]
顺式，消旋体
在200mL烧瓶中，于室温对顺式-5-羟基环己-3-烯-1-甲酸苄酯3.70g、咪唑2.20g、4-二甲基氨基吡啶100.6mg、叔丁基二甲基氯硅烷3.57g、及N，N-二甲基甲酰胺16mL的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水1.43mL，于室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液80mL、乙酸乙酯160mL，进行分液，依次用水、饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～90/10)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物5.38g(收率97％)。
MS(ESI)m/z：347[M+H]+
参考例154-10
(1S*，3S*，5S*，6S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯的制造
[化学式202]
相对立体构型(1S*，3S*，5S*，6S*)，消旋体
在300mL茄形烧瓶中量取参考例154-11中制造的顺式-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己-3-烯-1-甲酸苄酯2.88g、二氯甲烷42mL，在冰冷却下，分数次加入间氯过氧苯甲酸(含约30％水)5.54g，一边缓缓地升温至室温，一边搅拌一整夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，然后加入硫代硫酸钠5水合物5.29g、水41mL、及饱和碳酸氢钠水溶液41mL的混合物，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯，进行分液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对有机层进行洗涤，加入NH-硅胶11.5g、硅胶11.5g、无水硫酸钠。滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝99/1～85/15)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物2.51g(收率83％)。
MS(ESI)m/z：363[M+H]+
参考例154-9
(1S*，3S*，4S*，5R*)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-羟基-5-甲基环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式203]
相对立体构型(1S*，3S*，4S*，5R*)，消旋体
在500mL烧瓶中量取氰化铜(I)3.10g、四氢呋喃50mL，形成氮气氛，然后用干冰-丙酮裕进行冷却，在搅拌下滴加甲基锂(1.0mol/L乙醚溶液)61mL。将反应混合物缓缓地升温至-15℃，确认内容物的溶解后，再次冷却至-78℃。向反应混合物中滴加三氟化硼乙醚合物1.75mL的四氢呋喃9.7mL溶液，搅拌15分钟。向反应混合物中经5分钟滴加参考例154-10中制造的(1S*，3S*，5S*，6S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯2.50g的四氢呋喃40mL溶液，于-78℃搅拌3小时。向反应混合物中加入三乙胺20mL的甲醇20mL溶液，然后恢复至室温，加入乙酸乙酯300mL，进行分液。依次用饱和氨水溶液/饱和碳酸铵水溶液＝1/9的混合溶液、饱和食盐水、5％乙酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对有机层进行洗涤，加入硅胶27.8g，然后用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物得到标题化合物2.11g(收率80％)。
MS(ESI)m/z：379[M+H]+
参考例154-8
(1S*，3S*，4S*，5R*)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(1H-咪唑-1-基硫羰基)氧基]-5-甲基环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式204]
相对立体构型(1S*，3S*，4S*，5R*)，消旋体
在100mL烧瓶中量取氯仿3.4mL，在冰冷却下加入硫光气431μL，进行搅拌。向混合物中滴加参考例154-9中制造的(1S*，3S*，4S*，5R*)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-羟基-5-甲基环己烷甲酸苄酯1.07g、吡啶1.14mL的氯仿11mL溶液，然后向反应混合物中加入4-二甲基氨基吡啶34.6mg，升温至室温，于室温搅拌6小时30分钟，然后加入咪唑769mg，搅拌一整夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后滤去不溶物。用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，加入硅胶11.3g，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以橙色油状物形式得到标题化合物419mg(收率39％)。
MS(ESI)m/z：489[M+H]+
参考例154-7
(1S*，3R*，5R*)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式205]
相对立体构型(1S*，3R*，5R*)，消旋体
向300mL茄形烧瓶中，加入参考例154-8中制造的(1S*，3S*，4S*，5R*)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(1H-咪唑-1-基硫羰基)氧基]-5-甲基环己烷甲酸苄酯591mg、三丁基氢化锡977μL、2，2’-偶氮二(异丁腈)21.9mg、甲苯6mL，于110℃搅拌2小时。使反应混合物恢复至室温，加入NH-硅胶，并加入己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶液30mL。滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用NH-硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～95/5)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物211mg(收率48％)。
MS(ESI)m/z：363[M+H]+
参考例154-6
(1S*，3R*，5R*)-3-羟基-5-甲基环己烷甲酸苄酯
[化学式206]
相对立体构型(1S*，3R*，5R*)，消旋体
向200mL茄形烧瓶中加入参考例154-7中制造的(1S*，3R*，5R*)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-甲基环己烷甲酸苄酯211mg、四丁基氟化铵(ca.1.0mol/L四氢呋喃溶液)1.2mL、四氢呋喃2.9mL，于室温搅拌一整夜。对反应混合物进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝82/18～45/55)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物118mg(收率81％)。
MS(ESI)m/z：249[M+H]+
参考例154-3
顺式-3，3-二氟-5-甲基环己烷甲酸的制造
[化学式207]
顺式，消旋体
(1)在300mL茄形烧瓶中量取参考例154-6中制造的(1S*，3R*，5R*)-3-羟基-5-甲基环己烷甲酸苄酯118mg、分子筛4A119mg、二氯甲烷5.8mL，在冰冷却下，加入N-甲基吗啉N-氧化物112mg、四丙基高钌酸铵15.4mg，一边缓缓地升温至室温，一边搅拌一整夜。用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～65/35)对反应混合物进行纯化，由此以无色固体形式得到顺式-3-甲基-5-氧代基环己烷甲酸苄酯111mg(收率95％)。
(2)向200mL茄形烧瓶中加入上述(1)中制造的顺式-3-甲基-5-氧代基环己烷甲酸苄酯106mg、二氯甲烷4.3mL、乙醇7.6μL，在冰冷却下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫266μL，升温至室温并搅拌6小时，然后加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫133μL，搅拌一整夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～93/7)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到顺式-3，3-二氟-5-甲基环己烷甲酸苄酯91mg(收率79％)。
(3)向100mL茄形烧瓶中加入上述(2)中制造的顺式-3，3-二氟-5-甲基环己烷甲酸苄酯91mg、四氢呋喃3.4mL，进行氮置换，然后加入10％钯碳45.7mg，在氢气氛下于室温搅拌5小时。对反应混合物进行氮置换，然后利用硅藻土过滤将不溶物除去，对滤液进行减压浓缩，由此以无色粉末形式得到标题化合物56.6mg(收率93％)。
MS(ESI)m/z：177[M-H]-
参考例155-6
5-氧代基环己-3-烯-1-甲酸苄酯的制造
[化学式208]
消旋体
以与参考例154-3(1)同样的方式将顺式-5-羟基环己-3-烯-1-甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：231[M+H]+
参考例155-5
反式-3-甲基-5-氧代基环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式209]
反式，消旋体
向300mL的四颈烧瓶中加入碘化铜(I)2.58g、四氢呋喃34mL，形成氮气氛，然后用冰冷却。搅拌下，经10分钟滴加甲基锂(1.0mol/L乙醚溶液)24mL。在相同条件下搅拌30分钟。用干冰-丙酮浴将反应混合物冷却至-78℃，搅拌5分钟，然后经7分钟滴加参考例155-6中制造的5-氧代基环己-3-烯-1-甲酸苄酯1.56g的四氢呋喃24mL溶液，搅拌30分钟，然后，一边缓缓地升温至室温，一边搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液68mL和水68mL、乙酸乙酯136mL，进行搅拌，滤去不溶物。将滤液分液，用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～74/26)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物1.53g(收率92％)。
MS(ESI)m/z：247[M+H]+
参考例155-4
反式-3，3-二氟-5-甲基环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式210]
反式，消旋体
以与参考例154-3(2)同样的方式将参考例155-5中制造的反式-3-甲基-5-氧代基环己烷甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：286[M+NH4]+
参考例155-3
反式-3，3-二氟-5-甲基环己烷甲酸的制造
[化学式211]
反式，消旋体
以与参考例154-3(3)同样的方式将参考例155-4中制造的反式-3，3-二氟-5-甲基环己烷甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：177[M-H]-
参考例157-6
(1R*，3R*，5S*)-3-羟基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸苄酯的制造
[化学式212]
相对立体构型(1R*，3R*，5S*)，消旋体
(1)在氢加压下(7.9atm)于60℃将3-羟基-5-三氟甲基苯甲酸930mg、二氧化铂(IV)174mg、及乙酸18mL的混合物搅拌一整夜。对反应混合物进行氮置换，然后滤去催化剂，进行减压浓缩，由此得到(1R*，3R*，5S*)-3-羟基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸的粗产物874mg。
(2)向100mL茄形烧瓶中加入上述(1)中得到的(1R*，3R*，5S*)-3-羟基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸的粗产物857mg、苄基溴0.698mL、碳酸铯1.62g、N，N-二甲基甲酰胺9.57mL，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，然后加水，进行分液。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以橙色油状物形式得到标题化合物155mg(收率11％(2个工序))。
MS(ESI)m/z：303[M+H]+
参考例157-3
顺式-3，3-二氟-5-(三氟甲基)环己烷甲酸的制造
[化学式213]
顺式，消旋体
以与参考例154-3(1)、(2)、(3)同样的方式，将参考例157-6中制造的(1R*，3R*，5S*)-3-羟基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸苄酯进行反应，由此得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：231[M-H]-
参考例158-5
环己-3-烯-1-甲酸苄酯的制造
[化学式214]
消旋体
将环己-3-烯-1-甲酸926μL、4-二甲基氨基吡啶96.6mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.98g、氯仿16mL进行混合，于室温搅拌15分钟。向反应混合物中加入苄基醇984μL，搅拌一整夜后，追加苄基醇246μL，搅拌一整夜。对反应混合物进行减压浓缩，直至体积变为大约一半，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～67/33)对残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物1.64g(收率96％)。
MS(ESI)m/z：217[M+H]+
参考例158-4
双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯的制造
[化学式215]
双环[4.1.0]庚烷环内的环丙烷为顺式，四种立体异构体混合物
向100mL茄形烧瓶中加入二氯甲烷4.8mL，进行氮置换，然后用冰冷却。加入二乙基锌(ca.1mol/L甲苯溶液)5.7mL、二碘甲烷460μL，进行搅拌。向反应混合物中加入参考例158-5中制造的环己-3-烯-1-甲酸苄酯415mg的二氯甲烷4.8mL溶液，一边缓缓地升温至室温，一边搅拌一整夜。向反应混合物中依次追加二乙基锌(ca.1mol/L甲苯溶液)5.7mL、二碘甲烷460μL，于室温搅拌3天。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用柠檬酸制成酸性。加入乙酸乙酯进行分液。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩，由此得到标题化合物的粗产物522mg。
将得到的粗产物522mg、N-甲基吗啉N-氧化物226.5mg、四氧化锇(2.5％叔丁醇)98μL、丙酮7.7mL、水1.9mL加入至200mL茄形烧瓶中，于室温搅拌一整夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯40mL、饱和食盐水20mL、水20mL、硫代硫酸钠5水合物968mg，搅拌1小时。将混合物分液，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～67/33)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物339mg(收率77％)。
MS(ESI)m/z：231[M+H]+
参考例158-3
双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸的制造
[化学式216]
双环[4，1，0]庚烷环内的环丙烷为顺式、4种立体异构体混合物
以与参考例154-3(3)同样的方式，将参考例158-4中制造的双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯进行反应，由此得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：141[M+H]+
参考例20-4
螺[2.3]己烷-5-甲酸苄酯的制造
[化学式217]
在氩气氛下，向200mL茄形烧瓶中加入3-亚甲基环丁烷甲酸苄酯1.75g、二氯甲烷60mL，接着，于0℃滴加二乙基锌2.72g，于0℃搅拌20分钟。接着，于0℃滴加氯碘甲烷6.08g，于室温搅拌一整夜。反应结束后，将反应溶液注入水中，用二氯甲烷进行萃取。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物1.39g(收率74％)。
MS(ESI)m/z：231[M+H]+
参考例44-4
以与参考例20-4同样的方式，从对应原料化合物得到下述第47表记载的化合物。
第47表
[表129]
参考例160-2
(1R，3S，5S)-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-碳酰肼的制造
[化学式218]
(1)于180℃对3-环戊烯-1-甲酸甲酯2.52g、及二乙二醇二甲基醚25mL的混合物进行加热搅拌。向混合物中，经2小时40分钟滴加氯二氟乙酸钠15.25g及二乙二醇二甲基醚110mL的混合物。滴加结束后，使反应混合物恢复至室温，注入水。用己烷进行萃取，用水对有机层洗涤5次，然后用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3～80/20)对得到的残渣进行纯化，由此以油状物形式得到(1R，3S，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯2.00g(收率57％)。
(2)向上述(1)中得到的(1R，3S，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯2.00g、四氢呋喃20mL、及甲醇20mL的混合物中加入氢氧化锂1.9g的水20mL溶液，于室温搅拌一整夜。将反应混合物进行减压浓缩，用1mol/L盐酸将pH调节为3，用氯仿/乙醇＝5/1的混合溶剂进行分液，对有机层进行减压浓缩。向得到的残渣中加入甲苯，进行减压浓缩，以白色粉末形式得到(1R，3S，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸1.60g(收率87％)。
(3)以与参考例146-2同样的方式，将上述(2)中得到的(1R，3S，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸进行反应，由此得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：289/291[M+H]+
参考例172-7
顺式-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸苄酯的制造
[化学式219]
顺式，消旋体
将参考例151-6中制造的2-氧代基-5-(三氟甲基)环己烷甲酸苄酯300mg、对甲苯磺酸57mg、乙二醇1mL、及甲苯2mL的混合物加热回流5小时。使反应混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～80/20)对得到的残渣进行纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物171mg(收率50％)。
MS(APCI)m/z：345[M+H]+
参考例172-6
顺式-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸的制造
[化学式220]
顺式，消旋体
以与参考例154-3(3)同样的方式，将参考例172-7中制造的顺式-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸苄酯进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：255[M+H]+
参考例172-2
顺式-2-{8-[双(4-甲氧基苄基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-4-(三氟甲基)环己酮的制造
[化学式221]
顺式，消旋体
于60℃，将参考例172-3中制造的N，N-双(4-甲氧基苄基)-3-[顺式-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺176mg、1mol/L盐酸1mL、及四氢呋喃1mL的混合物搅拌6小时30分钟。使反应混合物恢复至室温，加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物69mg(收率42％)。
MS(APCI)m/z：540[M+H]+
参考例172-1
3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基]-N，N-双(4-甲氧基苄基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式222]
顺式，消旋体
向参考例172-2中制造的顺式-2-{8-[双(4-甲氧基苄基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-4-(三氟甲基)环己酮136mg的二氯甲烷4mL溶液中，加入(二乙氨基)三氟化硫0.133mL，于室温搅拌一整夜。向反应混合物中追加(二乙氨基)三氟化硫0.133mL，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20～60/40)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物24.5mg(收率17％)。
MS(APCI)m/z：562[M+H]+
参考例204-4
(3R)-3-甲基环己烷甲腈的制造
[化学式223]
顺式、反式的混合物
在冰冷却下，向(R)-3-甲基环己酮300mg、对甲苯磺酰甲基异氰1.04g、1，2-二甲氧基乙烷9mL、及乙醇0.3mL的混合物中分数次加入叔丁醇钾1.05g。在冰冷却下，将反应混合物搅拌1小时，然后于室温搅拌一整夜。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝60/40～30/70)对得到的残渣进行纯化，由此以黄色油状物形式得到标题化合物172mg(收率52％)。
MS(APCI)m/z：124[M+H]+
参考例204-3
(3R)-3-甲基环己烷甲酸的制造
[化学式224]
顺式、反式的混合物
于100℃将参考例204-4中制造的(3R)-3-甲基环己烷甲腈154mg、及浓盐酸2mL的混合物搅拌1天。使反应混合物恢复至室温，加水，用乙醚萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以褐色油状物形式得到标题化合物157mg(收率88％)。
MS(APCI)m/z：141[M-H]-
参考例204
3-[(1S，3R)-3-甲基环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式225]
使用参考例204-3中制造的(3R)-3-甲基环己烷甲酸，以与参考例146-2、参考例142-1、实施例140同样的方式进行反应，制造标题化合物。以本化合物作为标准品，用手性HPLC进行比较分析，确定实施例204的绝对立体构型为(1S，3R)，确定作为相反的对映异构体的实施例205的绝对立体构型为(1R，3S)。
参考例212
3-[(1S)-3，3-二氟环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺的制造
[化学式226]
使用(1S)-3，3-二氟环己烷甲酸，以与参考例146-2、参考例140-1、实施例140同样的方式进行反应，制造标题化合物。将本化合物作为标准品，用手性HPLC进行比较分析，确定实施例212的绝对立体构型为(S)，确定作为相反的对映异构体的实施例213的绝对立体构型为(R)。
参考例181-1
4-氯-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制造
[化学式227]
向300mL茄形烧瓶中加入4，6-二氯嘧啶-5-甲醛4.49g、环己基肼盐酸盐3.83g、四氢呋喃130mL，在冰冷却下加入三乙胺7.1mL，于室温搅拌一整夜。用硅藻土将不溶物过滤并除去，对滤液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物3.91g(收率65％)。
MS(ESI)m/z：237/239[M+H]+
参考例182-1
6-氯-9-环己基-9H-嘌呤的制造
[化学式228]
向25mL茄形烧瓶中加入参考例3-2中制造的6-氯-N4-环己基-嘧啶-4，5-二胺377mg、对甲苯磺酸31.1mg、原甲酸三乙酯3.3mL，于110℃搅拌16小时。使反应混合物恢复至室温，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝71/29～50/50)进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物350mg(收率89％)。
MS(ESI)m/z：237/239[M+H]+
参考例183-3
2-氯-N-环己基-3-硝基嘧啶-4-胺的制造
[化学式229]
向200mL茄形烧瓶中加入2，4-二氯-3-硝基吡啶3.87g、三乙胺3.1mL、N，N-二甲基甲酰胺25mL，在冰冷却下加入环丙基胺2.4mL，然后升温至室温，搅拌3小时30分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，进行分液。依次用水、饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3～76/24)对得到的残渣进行纯化，由此以黄色油状物形式得到标题化合物2.78g(收率54％)。
MS(ESI)m/z：256/258[M+H]+
参考例183-2
2-氯-N4-环己基吡啶-3，4-二胺
[化学式230]
以与参考例5-2同样的方式将参考例183-3中制造的2-氯-N-环己基-3-硝基嘧啶-4-胺进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：226/228[M+H]+
参考例183-1
4-氯-1-环己基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]嘧啶的制造
[化学式231]
以与参考例6-1同样的方式，将参考例183-2中制造的2-氯-N4-环己基吡啶-3，4-二胺进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：237/239[M+H]+
参考例180-2
N-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]环己烷甲酰胺的制造
[化学式232]
以与参考例141-2同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：254/256[M+H]+
参考例180-1
8-氯-3-环己基咪唑并[1，5-a]吡嗪的制造
[化学式233]
以与参考例140-1同样的方式将参考例180-2中制造的N-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]环己烷甲酰胺进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：236/238[M+H]+
参考例184-1
4-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制造
[化学式234]
使用对应原料，以与参考例181-1同样的方式进行反应，由此得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：251/253[M+H]+
参考例185-2
1-环己基-3-(三氟甲基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的制造
[化学式235]
向200mL茄形烧瓶中加入参考例181-1中制造的4-氯-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶504mg、三氟甲烷亚磺酸钠2.81g、二甲基亚砜15mL、水6mL，经7分钟滴加叔丁基过氧化物(70％水溶液)2.9mL，然后于室温搅拌一整夜。向反应混合物中追加亚硫酸钠2.95g、水60mL，进行搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯，进行分液，用乙酸乙酯将水层萃取2次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝70/30～0/100)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色粉末形式得到标题化合物131mg(收率22％)。
MS(ESI)m/z：287[M+H]+
参考例185-1
4-氯-1-环己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制造
[化学式236]
向25mL茄形烧瓶中加入参考例185-2中制造的1-环己基-3-(三氟甲基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮131mg、三乙胺70μL、氯仿2.3mL，依次加入N，N-二甲基甲酰胺177μL、亚硫酰氯100μL，于室温搅拌2小时30分钟，然后加热至60℃，搅拌一整夜。向反应混合物中追加亚硫酰氯234μL，于80℃搅拌1天。使反应混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，于室温搅拌2小时，然后进行分液，用乙酸乙酯将水层萃取2次。合并有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以黄色油状物形式得到标题化合物30mg(收率22％)。
MS(ESI)m/z：305/307[M+H]+
参考例186-2
N’-(3-硝基吡啶-2-基)环己烷碳酰肼的制造
[化学式237]
以与参考例141-2同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：265[M+H]+
参考例186-1
3-环己基-8-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的制造
[化学式238]
以与参考例140-1同样的方式，将参考例186-2中制造的N’-(3-硝基吡啶-2-基)环己烷碳酰肼进行反应，由此得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：247[M+H]+
参考例187-5
4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制造
[化学式239]
向200mL茄形烧瓶中加入4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯1.84g、氯仿24mL，一边在冰冷却下进行搅拌，一边分10次加入N-溴代琥珀酰亚胺2.31g，搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，加入亚硫酸钠1.64g、乙酸乙酯72mL，搅拌10分钟后进行分液，用乙酸乙酯将水层萃取2次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，加入硅胶7.4g，然后用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以褐色粉末形式得到标题化合物1.84g(收率66％)。
MS(ESI)m/z：234/236[M+H]+
参考例187-4
4-氨基-(3-环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制造
[化学式240]
向300mL茄形烧瓶中加入参考例187-5中制造的4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯2.24g、环己烯-1-硼酸频哪醇酯2.49mL、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)338mg、碳酸钾2.64g、1，4-二氧杂环己烷48mL、水862μL，进行氮置换，然后于100℃搅拌1天。使反应混合物恢复至室温，加入乙酸乙酯200mL、NH硅胶2.4g，搅拌30分钟。滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。向残渣中加入氯仿，滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5～50/50)对得到的残渣进行纯化，由此以淡黄色固体形式得到标题化合物1.12g(收率50％)。
MS(ESI)m/z：236[M+H]+
参考例187-3
3-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制造
[化学式241]
向200mL茄形烧瓶中加入参考例187-4中制造的4-氨基-(3-环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯559mg、甲脒乙酸盐748mg、N，N-二异丙基乙胺1.24mL、乙醇12mL，加热回流一整夜。使反应混合物恢复至室温，加入乙酸乙酯和水进行分液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝60/40～30/70)对得到的残渣进行纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物445mg(收率81％)。
MS(ESI)m/z：231[M+H]+
参考例187-2
7-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶的制造
[化学式242]
向100mL茄形烧瓶中加入参考例187-3中制造的3-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮223mg、草酰氯0.410mL、N，N-二甲基甲酰胺0.3mL、氯仿4.8mL，于80℃搅拌2小时。使反应混合物恢复至室温，加入乙酸乙酯、水进行分液，用乙酸乙酯将水层萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，由此以橙色粉末形式得到标题化合物222mg(收率92％)。
MS(ESI)m/z：249/251[M+H]+
参考例187-1
3-(环己-1-烯-1-基)-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式243]
以与参考例112-2同样的方式将参考例187-2中制造的7-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶进行反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z：530[M+H]+
参考例188-3
3-环己基异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮的制造
[化学式244]
以与参考例187-3同样的方式将对应原料化合物进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：220[M+H]+
参考例188-2
7-氯-3-环己基异噁唑并[4，5-d]嘧啶的制造
[化学式245]
以与参考例187-2同样的方式将参考例188-3中制造的3-环己基异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：238/240[M+H]+
参考例188-1
3-环己基-N-(2，4-二甲氧基苄基)异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺的制造
[化学式246]
使用参考例188-2中制造的7-氯-3-环己基异噁唑并[4，5-d]嘧啶和对应原料化合物，以与参考例112-2同样的方式进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：369[M+H]+
参考例189-2
N’-(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)环己烷碳酰肼的制造
[化学式247]
于室温将4，6-二氯-5-硝基嘧啶2.0g、环己烷碳酰肼1.5g、三乙胺1.7mL、及四氢呋喃30mL的混合物搅拌1小时30分钟。向反应混合物加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)对得到的残渣进行纯化，由此以淡红色粉末形式得到标题化合物1.74g(收率56％)。
MS(APCI)m/z：300/302[M+H]+
参考例189-1
N’-(5-氨基嘧啶-4-基)环己烷碳酰肼的制造
[化学式248]
以与实施例179同样的方式将参考例189-2中制造的N’-(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)环己烷碳酰肼进行反应，得到标题化合物。
MS(APCI)m/z：236[M+H]+
参考例252-1
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的制造
[化学式249]
向经氩置换的20mL圆筒形烧瓶中加入碘化铜(I)3mg、菲咯啉3mg、及氟化钾17mg，进行氩置换。加入N-甲基吡咯烷酮250μL、N，N-二甲基甲酰胺250μL、参考例80-3中制造的5-溴-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪50mg、(三氟甲基)三甲基硅烷43mg，于室温进行搅拌。反应结束后加入1当量氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用YAMAZEN中压分离(二氧化硅M(16g))的二氧化硅色谱(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～50∶50))，收集包含目标物(Rf值＝0.55(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)的级分，进行减压浓缩，由此以黄色油状物形式得到标题化合物7mg(收率15％)。
MS(DUIS)m/z：338[M+H]+
参考例253-3
5-环己基-4-硝基异噁唑-3-甲酸乙酯的制造
[化学式250]
一边在氩气氛下搅拌，一边于室温向加入到100mL的茄形烧瓶中的Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23Issues23，6346(2013)中记载的5-环己基异噁唑-3-甲酸1.95g、硝酸钾1.52g的浓硫酸20mL溶液中，加入硝酸钾1.52g，于50℃搅拌4小时。
反应结束后，加入100mL的水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇30mL、浓硫酸2mL，于80℃搅拌3小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，进行减压浓缩，由此以橙色油状物形式得到标题化合物1.23g(收率46％)。
MS(CI)m/z：269[M+H]+
参考例253-2
4-氨基-5-环己基异噁唑-3-甲酸乙酯的制造
[化学式251]
向100mL的茄形烧瓶中加入锌粉末1.49g、乙酸1.37g、甲醇25mL，一边进行搅拌，一边于28℃以下分批添加参考例253-3中制造的5-环己基-4-硝基异噁唑-3-甲酸乙酯1.23g的甲醇溶液5mL，于室温搅拌1小时。接着，加入锌粉末1.49g、乙酸1.37g，于50℃搅拌3小时。
反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水对得到的有机层进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣供于使用Moritex中压分离(Purif-Pack SI SIZE60(30g))的硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～70∶30)中，收集包含目标物的级分，进行减压浓缩。向生成的固体中加入己烷，进行过滤，用己烷进行洗涤，由此以无色固体形式得到标题化合物0.24g(收率22％)。
MS(CI)m/z：239[M+H]+
参考例253-1
3-环己基异噁唑并[4，3-d]嘧啶-7-醇的制造
[化学式252]
向30mL圆筒形烧瓶中加入参考例253-2中制造的4-氨基-5-环己基异噁唑-3-甲酸乙酯30mg、甲脒乙酸盐39mg、乙醇0.5mL、二异丙基乙胺65μL，于90℃搅拌5小时。
将与上述相同的反应改变规模，以下述方式进行。
向30mL圆筒形烧瓶中加入参考例253-2中制造的4-氨基-5-环己基异噁唑-3-甲酸乙酯0.23g、甲脒乙酸盐0.26g、乙醇4mL、二异丙基胺0.44mL，于90℃搅拌5小时。
合并2个反应的溶液，进行减压浓缩，加入水，将析出的固体过滤，进行水洗，由此以无色固体形式得到标题化合物190mg(收率90％)。
MS(CI)m/z：220[M+H]+
药理学实验例
接下来，示出药理学实验例。
实验例1.PDE7抑制活性的测定
<实验方法1>
[试样的制备方法1]
按照参考文献生物化学和生物物理研究通讯(Biochemical and BiophysicalResearch Communication)、271号、575-583页(2000年)中记载的方法，从转染了编码hPDE7B的质粒后的COS-7细胞中分离人PDE7B(hPDE7B)。将得到的酶溶液用于PDE分析。
[分析步骤1]
PDE7抑制分析是将化合物、hPDE7B及cAMP混合而使其反应，利用使用LANCE(注册商标)Ultra cAMP Detection Kit(ParkinElmer)的检测方法对残留cAMP进行测定。用DMSO将化合物溶解，进行稀释，以成为最终浓度的50倍。就hPDE7B而言，以成为适当的酶活性的方式，用分析缓冲剂(50mmol/L Tris-HCl、1mmol/L MgCl2、0.1％BSA、0.5mmol/L DTT、pH7.5)进行稀释，另外，就cAMP而言，以成为6nmol/L的方式，用分析缓冲剂(50mmol/LTris-HCl、1mmol/L MgCl2、0.1％BSA、0.5mmol/L DTT、pH7.5)进行稀释。向96孔板中添加2μL的化合物(DMSO最终浓度：2％)、48μL的hPDE7B及50μL的cAMP(反应时浓度：3nmol/L)，进行混合，于室温反应60分钟。取20μL反应液，按照试剂盒指定的使用说明，利用TR-FRET法对残留cAMP浓度进行测定。需要说明的是，为了在反应结束后至测定为止的期间预先使PDE酶反应停止，向试剂盒指定的追踪溶液中加入0.5mmol/L的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)(IBMX，非选择性PDE抑制剂)。
<数据计算方法1>
将未添加化合物的反应规定为0％抑制，将未添加hPDE7B的反应规定为100％抑制，利用下式算出化合物的抑制率。
化合物的抑制率(％)＝{(化合物添加时的残留cAMP浓度-0％抑制的残留cAMP浓度)/(100％抑制的残留cAMP浓度-0％抑制的残留cAMP浓度)}×100
就化合物而言，以公比10评价3个浓度以上，从夹着抑制率50％的2点浓度及其抑制率制作近似直线式，算出IC50值。
<实验结果1>
将结果示于下述表48。
表48
[表130]
[表131]
40 0.73
41 0.29
42 ＜0.01
43 0.03
44 0.08
45 0.21
46 0.08
47 0.3
48 0.07
49 0.26
50 0.52
51 0.11
52 0.08
53 0.02
54 0.04
55 0.03
56 0.19
57 0.05
58 0.02
59 0.24
60 ＜0.01
61 0.06
62 0.04
63 0.304
64 0.107
65 ＜0.01
66 0.36
67 0.09
68 0.02
69 0.01
70 0.025
71 0.004
72 0.01
73 0.001
74 ＜0.01
75 0.053
76 ＜0.01
77 0.31
78 0.14
79 0.26
80 0.003
[表132]
81 0.16
82 0.04
83 ＜0.01
84 0.73
85 0.04
86 0.36
87 0.03
88 0.84
89 0.16
90 0.12
91 0.36
92 ＜0.01
93 0.02
94 0.06
95 0.04
96 0.95
97 0.05
98 0.08
99 0.02
100 0.12
101 0.02
102 0.25
103 0.45
104 0.17
105 0.31
106 0.3
107 ＞1(35％抑制@1μmol/L)
108 0.23
109 0.04
110 0.03
111 0.32
112 0.17
113 0.03
114 0.19
115 ＜0.01
116 0.38
117 0.08
118 0.08
119 0.02
120 0.38
[表133]
121 0.87
123 0.42
124 0.26
125 0.21
126 0.28
127 0.73
128 0.02
129 0.75
130 0.49
131 0.25
132 0.67
133 0.16
134 0.33
135 0.31
136 0.68
137 0.19
138 0.34
139 0.09
140 0.01
141 0.01
142 0.05
143 0.05
144 0.01
145 0.03
146 0.04
147 0.7
149 0.04
150 0.13
151 0.01
152 ＜0.01
153 0.07
154 0.11
155 0.09
156 0.03
157 0.92
158 0.07
159 0.06
160 0.08
[表134]
161 0.11
162 0.17
163 0.22
164 0.03
165 0.36
166 0.16
167 0.06
168 0.44
169 0.09
170 0.27
171 0.07
172 ＜0.01
173 ＞1(3％抑制@1μmol/L)
174 0.003
175 ＜0.01
176 ＞1(28％抑制@1μmol/L)
177 0.035
178 ＞1(33％抑制@1μmol/L)
179 0.08
180 0.39
181 0.34
182 0.41
183 0.23
184 0.54
185 0.56
186 0.46
187 0.58
188 0.21
189 0.47
190 0.22
191 ＜0.01
192 0.04
193 0.43
194 0.04
195 0.05
196 ＜0.01
197 0.34
198 0.07
199 0.03
200 0.03
[表135]
201 ＞1(20％抑制@1μmol/L)
202 0.014
203 ＞1(27％抑制@1μmol/L)
204 ＜0.01
205 0.66
206 ＞1(44％抑制@1μmol/L)
207 ＜0.01
208 ＜0.01
209 0.13
210 0.013
211 ＞1(20％抑制@1μmol/L)
212 0.04
213 0.33
214 0.06
215 0.53
216 0.05
217 0.1
218 0.08
219 0.05
220 0.11
221 0.06
222 0.08
223 0.19
224 0.17
225 0.54
226 0.01
227 0.19
228 0.54
229 0.31
230 0.08
231 0.01
232 0.003
233 0.1
234 0.00015
235 0.016
236 0.033
237 0.0028
238 ＜0.01
239 0.11
240 ＜0.01
[表136]
241 0.23
242 ＜0.01
243 0.12
244 ＜0.01
245 0.85
246 0.003
247 0.629
248 ＜0.01
249 0.74
250 0.18
251 0.62
252 ＜0.01
253 0.61
实验例2.用于确定PDE7选择性的PDE1～6及8～11抑制活性的测定(Ki)
PDE7选择性是通过将化合物对PDE1～6及8～11的Ki值与该化合物对PDE7B的Ki值进行比较而评价的。
<实验方法2>
[试样的制备方法2]
hPDE1A、hPDE2A、hPDE3A、hPDE4D、hPDE5A、hPDE8B从SB Drug Discovery公司购入。hPDE7B利用与[试样的制备方法1]的记载相同的方法进行分离，另外，hPDE9A、hPDE10A、hPDE11A利用与hPDE7B同样的方法进行分离，即，从转染了编码各PDE的质粒后的COS-7细胞中分离。PDE6从牛视网膜进行纯化·分离(bovine PDE6)。
[分析步骤2]
在计算Ki值之前，求出各PDE相对cAMP或cGMP的Km值。将用分析缓冲剂稀释成适当酶活性的PDE、及6个浓度以上的cAMP或cGMP于室温反应60分钟。关于以cAMP作为基质的PDE，使用PDELight(商标)HTS cAMP phosphodiesterase Kit(Lonza)，对作为分解产物的5’-AMP进行测定，另外，关于以cGMP作为基质的PDE，加入0.04μmol/L的高氯酸使反应停止，使用LC-MS/MS对残留cGMP浓度进行测定。算出各基质浓度下的基质分解量，在横轴上标注添加的基质浓度，在纵轴上标注基质分解量，基于Michaelis-Menten式，利用非线性回归求出Km值。各PDE的Km值(基质)分别为hPDE1A：4.3(cGMP)、hPDE2A：36(cAMP)、hPDE3A：0.11(cAMP)、hPDE4D：0.90(cAMP)、hPDE5A：3.9(cGMP)、bovine PDE6：9.8(cGMP)、hPDE7B：0.015(cAMP)、hPDE8B：0.63(cAMP)、hPDE9A：0.0037(cGMP)、hPDE10A：0.051(cAMP)、hPDE11A：1.4(cAMP)μmol/L。
接下来，实施化合物对各PDE的PDE抑制试验。PDE抑制试验原则上利用与[分析步骤1]同样的方法实施酶反应，cAMP或cGMP的分解量利用与[分析步骤2]同样的方法进行测定。需要说明的是，基质浓度使用与各PDE相对cAMP或cGMP的Km值近似的浓度。其中，关于hPDE5A、hPDE8B、hPDE9A，以下述方法进行实施：使用IMAP(商标)FP phosphodiesteraseevaluation assay kit(Molecular Devices)，利用荧光消偏振法对FAM-cAMP或FAM-cGMP的分解进行测定。
<数据计算方法2>
就化合物而言，以公比10评价6个浓度以上。通过按照<数据计算方法1>的计算而算出抑制率，然后利用S曲线回归算出IC50值。根据得到的IC50值，按照以下的Cheng-Prusoff式，算出Ki值。
Ki＝IC50/(1+[S]/Km)、[S]为使用的基质浓度
<实验结果2>
将关于各受试化合物3、4、141、191、及204的选择性试验(Ki值)示于下述表49。
PDE7选择性试验(Ki值)
表49
[表137]
实验例3.用于PDE7选择性预测的PDE4、8、及10抑制活性的测定(IC50)
PDE7选择性预测是通过将化合物对PDE4、8、及10的IC50值与该化合物对PDE7B的IC50值进行比较而评价的。
<实验方法3>
[试样的制备方法3]
hPDE4D、hPDE8B、hPDE10A利用与[试样的制备方法2]相同的方法制备。
[分析步骤3]
PDE4、8、10抑制分析利用与[分析步骤1]同样的方法实施。
<数据计算方法3>
将未添加化合物的反应规定为0％抑制，将未添加各PDE的反应规定为100％抑制，IC50值的计算利用与<数据计算方法1>同样的方法进行实施。
<实验结果3>
将关于各受试化合物的PDE4、8、及10抑制试验的IC50值或规定浓度下的抑制率示于下述表50。
PDE4、8、及10抑制试验(IC50)
表50
[表138]
[表139]
42 3.00 1.70 5.20
43 2.19 1.52 2.33
44 7.85 5.51 24.09
46 56.90 7.70 34.50
48 1.30 79％@1μmol/L 52％@1μmol/L
52 8.19 1.16 6.80
54 7.86 3.35 30％@100μmol/L
57 6.40 9.90 8.70
61 5.80 18.40 16.30
62 4.30 21.30 7.10
67 20.99 15.01 31.79
68 4.13 0.50 34％@10μmol/L
70 67％@1μmol/L 64％@1μmol/L 1.80
72 1.49 62％@1μmol/L 8.91
75 27.10 4.33 44％@100μmol/L
80 6.00 3.00 8.00
82 6.21 2.49 17.94
83 53％@1μmol/L 1.33 3.04
89 37％@10μmol/L 8.60 17％@10μmol/L
90 3.70 59％@1μmol/L 19.00
[表140]
92 0.64 2.97
99 1.60 0.12 38％@10μmol/L
100 1.80
101 0.64 69％@0.1μmol/L 5.84
104 9.45 2.06 25％@10μmol/L
106 4.38
109 99.20 12.90 24％@100μmol/L
110 3.50 0.59 33％@10μmol/L
115 11.90 52％@1μmol/L 12.29
118 4.25 55％@1μmol/L
125 1.11
126 2.65
128 4.53 1.31 43％@10μmol/L
135 17％@10μmol/L 9.41 22％@10μmol/L
137 58％@0.1μmol/L
141 6.22 1.77 30％@10μmol/L
142 5.72 49％@10μmol/L 48％@10μmol/L
149 2.20 1.66 46％@10μmol/L
153 35.10 21.90 18.60
159 4.77 3.51 10.59
160 3.41 54％@1μmol/L 34.89
[表141]
161 5.50 1.77 27％@10μmol/L
164 3.79 4.40 41％@10μmol/L
166 3.87 8.89 39％@10μmol/L
167 66％@0.1μmol/L 98％@0.1μmol/L 3.70
169 33％@10μmol/L 1.74 20.80
171 48％@10μmol/L 2.95 7.20
172 5.90 9.00 21.80
174 6.00 6.80 1.30
175 14.90 19.50 1.90
177 21.00 13.70 13.30
179 4.70 4.00 17.90
180 7.80 36％@10μmol/L 41％@10μmol/L
181 21％@10μmol/L 24％@10μmol/L 49％@10μmol/L
182 3.42 0.47
183 6.49 9.74 45％@10μmol/L
184 48％@10μmol/L 18％@10μmol/L 0.50
185 1.84 0.36
186 -5％@10μmol/L -1％@10μmol/L 7％@10μmol/L
187 38％@10μmol/L 2.72
188 38％@10μmol/L 7.33 50％@10μmol/L
189 22％@10μmol/L 24％@10μmol/L 0.9％@10μmol/L
[表142]
191 9.20 5.33 3.49
192 45％@10μmol/L 4.18 8.25
194 6.98 79％@1μmol/L 12.16
195 5.70 1.41 30.58
196 2.49 0.29 49％@10μmol/L
199 3.84 6.87 29％@10μmol/L
200 0.54 0.99 16.60
202 5.31 1.16 27％@10μmol/L
204 1.51 1.75 2.93
207 10.50 1.50 10.20
208 10.30 3.40 8.60
210 5.45 3.93 17.71
212 15.87 6.07 15.55
214 6.40 17.10 15.70
216 30.60 16.60 37.90
218 4.10 2.60 3.00
219 2.10 1.20 4.70
221 55％@0.1μmol/L 69％@0.1μmol/L 4.80
222 3.24 10.55 6.42
226 3.60 4.20 5.20
230 4.00 2.90 19.60
[表143]
231 3.60 2.10 4.80
232 1.40 4.60 0.35
234 6.3 2.7 3.2
236 0.036 0.86 0.16
238 63％@1μmol/L 51％@1μmol/L 1.90
240 86％@1μmol/L 95％@1μmol/L 3.10
242 53％@1μmol/L 84％@1μmol/L 2.86
244 1.60 73％@1μmol/L 52.60
246 2.3 4.40
248 1.88 1.51 5.57
252 1.80 53％@1μmol/L 7.40
253 7.38 3.81
产业上的可利用性
本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐具有优异的PDE7抑制作用，因此对于通过抑制PDE7而改善的疾病的治疗或预防有用。

Claims (24)

1.PDE7抑制剂，其以式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分，
[化学式1]
式(I)中，下式(I-1)表示的部分结构表示选自由下式(I-1-A)、下式(I-1-B)、下式(I-1-C)及下式(I-1-D)组成的组中的部分结构，
[化学式2]
[化学式3]
式(I-1-A)中，X1a为CRX1a或N，X2a为CRX2a或N，X3a为CRX3a或N，X1a、X2a及X3a中的1或2个为N，Z1a为CRZ1a或N，Z2a为CRZ2a或N，
[化学式4]
式(I-1-B)中，X1b为CRX1b或N，X2b为CRX2b或N，X3b为CRX3b或N，X1b、X2b及X3b中的0、1或2个为N，Z1b为CRZ1b或N，Z2b为CRZ2b或N，
[化学式5]
式(I-1-C)中，X1c为CRX1c或N，X2c为CRX2c或N，X3c为CRX3c或N，X1c、X2c及X3c中的1或2个为N，Z1c为CRZ1c或N，Z2c为NRZ2c或O，
[化学式6]
式(I-1-D)中，X1d为CRX1d或N，X2d为CRX2d或N，X3d为CRX3d或N，X1d、X2d及X3d中的1或2个为N，Z1d为NRZ1d或O，Z2d为CRZ2d或N，
RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、或卤素，
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基或可被取代的烷硫基，
RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、卤素、氰基或可被取代的芳基，
RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或可被取代的烷基，
RZ1d表示氢原子或可被取代的烷基，
RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、或卤素，
RZ2c表示氢原子或可被取代的烷基，
L表示单键或CRL1RL2，
RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被取代的烷基，或者RL1和RL2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被取代的单环式饱和烃基，并且
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被取代的烷基；可被取代的烷氧基；卤素；及可被取代的羧酰胺基，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，所述取代基选自可被取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被取代的烷基；可被取代的烯基；可被取代的烷叉基；可被取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被取代的芳基；及可被取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被取代的烷基；可被取代的环烷基；可被取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被取代的芳基；可被取代的杂芳基；可被取代的烷基羰基；甲酰基；可被取代的烷氧基羰基；及可被取代的芳基羰基。
2.如权利要求1所述的PDE7抑制剂，其中，
RX1a、RX1b、RX1c及RX1d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、或卤素，
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷硫基，
RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基、卤素、氰基或可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基，
RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，
RZ1d表示氢原子或可被1～5个相同或不同的卤素取代的烷基，
RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基、或卤素，
RZ2c表示氢原子或可被1～5个相同或不同的卤素取代的烷基，
L表示单键或CRL1RL2，
RL1及RL2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，或者RL1和RL2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1～6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基，并且
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，所述取代基选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的烯基；可被1～6个相同或不同的卤素取代的烷叉基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；及可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基；及可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基。
3.如权利要求2所述的PDE7抑制剂，其中，
RX1a、RX1b、RX1c及RX1d表示氢原子，
RX2a、RX2b、RX2c及RX2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基，
RX3a、RX3b、RX3c及RX3d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基或芳基，
RZ1a、RZ1b及RZ1c各自独立地表示氢原子、羟基或烷基，
RZ1d表示烷基，
RZ2a、RZ2b及RZ2d各自独立地表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基或卤素，
RZ2c表示烷基，
L表示单键或CRL1RL2，
RL1及RL2各自独立地为氢原子或烷基，或者RL1和RL2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基，并且
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；氧代基；芳基；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；环烷基；卤素；氧代基；芳基；杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；及烷氧基羰基。
4.如权利要求3所述的PDE7抑制剂，其中，
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
5.如权利要求4所述的PDE7抑制剂，其中，
Cy为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且所述芳基为6～11元单环式或双环式的芳香族烃基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，并且所述杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且所述脂环式烃基为C3～C8的环烷基、C6～C12的双环烷基、C6～C12的双环烯基、C6～C12的螺烷基、或C10～C14的三环式三环烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且所述非芳香族杂环基为4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
6.如权利要求5所述的PDE7抑制剂，其中，X1a、X1b、X1c及X1d为N。
7.如权利要求6所述的PDE7抑制剂，其中，Z1a、Z1b、及Z1c为N，Z1d为NRZ1d。
8.如权利要求7所述的PDE7抑制剂，其中，Z2a、Z2b、及Z2d为N，Z2c为NRZ2c。
9.如权利要求8所述的PDE7抑制剂，其中，X3a、X3b、X3c及X3d为N。
10.下式(II)表示的化合物或其药理学上可容许的盐，
[化学式7]
式(II)中，RII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷硫基，
LII表示单键或CRLII-1RLII-2，
RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，或者RLII-1和RLII-2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1～6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基，并且
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，其中，所述芳基不是苯基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，其中，所述杂芳基不是呋喃基，所述取代基选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，其中，所述脂环式烃基不是环丁基、环戊基、环戊烯基、或2-环己烯基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的烯基；可被1～6个相同或不同的卤素取代的烷叉基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；及可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，其中，所述非芳香族杂环基不是四氢呋喃基、二氢呋喃-2-基、四氢吡喃-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、或四氢噻吩-2-基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基；及可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基，
其中，
(a)CyII不是环丙基或2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊基，
(b)所述化合物不是3-环己基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、2-[(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮、2-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)环己烷甲醇或4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-羟基-双环[3.1.0]己烷-1-甲醇。
11.如权利要求10所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，RII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基，
LII表示单键或CRLII-1RLII-2，
RLII-1及RLII-2各自独立地为氢原子或烷基，或者RLII-1和RLII-2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基，并且
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且所述芳基为6～11元单环式或双环式的芳香族烃基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，并且所述杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且所述脂环式烃基为C3～C8的环烷基、C6～C12的双环烷基、C6～C12的双环烯基、C6～C12的螺烷基、或C10～C14的三环式三环烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且所述非芳香族杂环基为4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，LII表示单键，并且
CyII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且所述脂环式烃基为环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且所述非芳香族杂环基为哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
13.下式(III)表示的化合物或其药理学上可容许的盐，
[化学式8]
式(III)中，XIII为CRXIII或N，
RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷硫基，
RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基、卤素、氰基或可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基，
LIII表示单键或CRLIII-1RLIII-2，
RLIII-1及RLIII-2各自独立地为氢原子或可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基，或者RLIII-1和RLIII-2各自独立地为亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成可被1～6个相同或不同的卤素取代的单环式饱和烃基，并且
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的杂芳基，所述取代基选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、及卤素，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基、芳基烷基氧基及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的烯基；可被1～6个相同或不同的卤素取代的烷叉基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；及可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，其中，所述非芳香族杂环基不是四氢呋喃基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基、卤素以及下述芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基，所述芳基可被1、2或3个选自可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基及卤素中的相同或不同的取代基取代；可被1～5个相同或不同的卤素取代的环烷基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基；羟基；卤素；氧代基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基；可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷基羰基；甲酰基；可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷氧基羰基；及可被1～5个相同或不同的卤素取代的芳基羰基，
其中，(a)当XIII为CH且CyIII为可被1或2个相同或不同的卤素取代的苯基时，RIII不是氢原子，
(b)所述化合物不是3-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺。
14.如权利要求13所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，
RIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、烷氧基或烷硫基，
RXIII表示氢原子、可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基、环烷基、卤素、氰基或芳基，
LIII表示单键或CRLIII-1RLIII-2，
RLIII-1及RLIII-2各自独立地为氢原子或烷基，或者RLIII-1和RLIII-2各自独立地为直链状亚烷基且彼此键合并与它们所键合的碳原子共同形成单环式饱和烃基，并且
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的芳基，并且所述芳基为6～11元单环式或双环式的芳香族烃基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)可被1～5个相同或不同的卤素取代的杂芳基，并且所述杂芳基为除了含有碳原子以外还含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子的5～11元单环式或双环式的芳香族杂环基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且所述脂环式烃基为C3～C8的环烷基、C6～C12的双环烷基、C6～C12的双环烯基、C6～C12的螺烷基、或C10～C14的三环式三环烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且所述非芳香族杂环基为4～8元单环式非芳香族杂环基或6～12元双环式非芳香族杂环基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
15.如权利要求14所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，LIII表示单键，并且
CyIII为：
(i)可被1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、萘基或四氢萘基，所述取代基选自：可被1～7个相同或不同的卤素取代的烷基；可被1、2或3个相同或不同的芳基取代的烷氧基；卤素；及可被1或2个相同或不同的下述烷基取代的羧酰胺基，所述烷基可被1、2或3个相同或不同的芳基取代，
(ii)四氢吲唑基，
(iii)可被1～5个相同或不同的取代基取代的脂环式烃基，并且所述脂环式烃基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基或金刚烷基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素、羟基、芳氧基及芳基烷基氧基中的相同或不同的取代基取代的烷基；烯基；烷叉基；烷氧基；羟基；卤素；及可被1、2或3个相同或不同的烷基取代的杂芳基，或者
(iv)可被1～5个相同或不同的取代基取代的非芳香族杂环基，并且所述非芳香族杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、全氢吖庚因基、全氢吖辛因基、吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂螺[2.5]辛基或氮杂螺[4.5]癸基，所述取代基选自：可被1、2或3个选自卤素及芳基中的相同或不同的取代基取代的烷基；卤素；芳基；杂芳基；及烷氧基羰基。
16.如权利要求13～15中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，XIII为CRXIII。
17.如权利要求13～15中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其中，XIII为N。
18.化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-(顺式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(反式-2-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(顺式-2-氟环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(2，2-二氟环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(顺式-3-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(反式-3-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(3，3-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(顺式-4-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(反式-4-甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(4，4-二甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、
3-(反式-3，3，5-三甲基环己基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺、及
3-环庚基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺。
19.化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物选自：
3-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(1-氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(螺[2，5]辛-5-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(反式-4-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(反式-3，3-二氟-5-甲基环己基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二氟-5，5-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-[顺式-2，2-二氟-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(双环[4.1.0]庚-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-[(1R，6S，7r)-双环[4.1.0]庚-7-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(2-甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(2-乙基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-乙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
5-环丙基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
5-氯-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
8-氨基-3-(3，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈、
3-[反式-3，5-二甲基哌啶-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
8-氨基-3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈、
3-(3，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(2，3-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
8-氨基-3-(2，5-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-腈、
3-(2，4-二甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-(2，5，5-三甲基哌啶-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-胺、
3-环己基[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(顺式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(反式-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(顺式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(反式-3-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(3，3-二甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-[顺式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-[反式-3-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(3，3-二氟环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、
3-(顺式-5，5-二氟-2-甲基环己基)[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺、及
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)环己基][1，2，4]三唑并[3，4-f][1，2，4]三嗪-8-胺。
20.药物组合物，其以权利要求10～19中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐作为有效成分。
21.权利要求1～9中任一项所述的PDE7抑制剂或权利要求10～19中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
22.如权利要求1～9中任一项所述的PDE7抑制剂，其用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
23.如权利要求10～19中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐，其用于治疗或预防通过抑制PDE7而改善的疾病。
24.通过抑制PDE7而改善的疾病的治疗或预防方法，其包括下述步骤：向患者施予有效量的权利要求1～9中任一项所述的PDE7抑制剂或权利要求10～19中任一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐。
CN201780066055.4A 2016-08-26 2017-08-25 双环式含氮杂环化合物 Pending CN109937038A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016166277 2016-08-26
JP2016-166277 2016-08-26
PCT/JP2017/030609 WO2018038265A1 (ja) 2016-08-26 2017-08-25 二環式含窒素複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109937038A true CN109937038A (zh) 2019-06-25

Family

ID=61246106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780066055.4A Pending CN109937038A (zh) 2016-08-26 2017-08-25 双环式含氮杂环化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20190185479A1 (zh)
EP (1) EP3505171A4 (zh)
JP (1) JPWO2018038265A1 (zh)
KR (1) KR20190040054A (zh)
CN (1) CN109937038A (zh)
AU (1) AU2017316965B2 (zh)
BR (1) BR112019003710A2 (zh)
CA (1) CA3034802A1 (zh)
CO (1) CO2019002246A2 (zh)
MX (1) MX2019002281A (zh)
PH (1) PH12019500394A1 (zh)
RU (1) RU2019108464A (zh)
SG (1) SG11201901619WA (zh)
TW (1) TW201811782A (zh)
WO (1) WO2018038265A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979659A (zh) * 2021-02-22 2021-06-18 中国医科大学 一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018350980B2 (en) 2017-10-18 2023-02-23 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-y gamma inhibitors
LT3847175T (lt) 2018-09-05 2024-03-25 Incyte Corporation Fosfoinozitido 3-kinazės (pi3k) inhibitoriaus kristalinės formos
CN110078736B (zh) * 2019-06-05 2021-08-03 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 吡唑并嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
WO2022176837A1 (ja) 2021-02-19 2022-08-25 株式会社エーピーアイ コーポレーション シクロヘキセノン化合物の製造方法
WO2023220433A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions useful for modulating splicing
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334816A (zh) * 1998-12-04 2002-02-06 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的三唑并(4,5－d)嘧啶化合物
CN102482281A (zh) * 2009-07-28 2012-05-30 宇部兴产株式会社 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
CN104758291A (zh) * 2007-03-27 2015-07-08 奥默罗斯公司 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途
CN104768556A (zh) * 2012-05-07 2015-07-08 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
WO2015164573A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076711A (en) 1976-04-05 1978-02-28 Schering Corporation Triazolo [4,5-d]-pyrimidines
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334816A (zh) * 1998-12-04 2002-02-06 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的三唑并(4,5－d)嘧啶化合物
CN104758291A (zh) * 2007-03-27 2015-07-08 奥默罗斯公司 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途
CN102482281A (zh) * 2009-07-28 2012-05-30 宇部兴产株式会社 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
CN104768556A (zh) * 2012-05-07 2015-07-08 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
WO2015164573A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALIUSKA MORALES HELGUERA ET AL.: "Probing the anticancer activity of nucleoside analogues: a QSAR model approach using an internally consistent training set", 《J MED CHEM》 *
I. GIORGI ET AL.: "8-Azapurine Nucleus: A Versatile Scaffold for Different Targets", 《MINI-REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MICHAEL P. DENINNO ET AL.: "Discovery of triazolopyrimidine-based PDE8B inhibitors: Exceptionally ligand-efficient and lipophilic ligand-efficient compounds for the treatment of diabetes", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979659A (zh) * 2021-02-22 2021-06-18 中国医科大学 一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3505171A1 (en) 2019-07-03
CA3034802A1 (en) 2018-03-01
RU2019108464A3 (zh) 2020-09-28
CO2019002246A2 (es) 2019-06-28
BR112019003710A2 (pt) 2019-05-28
WO2018038265A1 (ja) 2018-03-01
AU2017316965B2 (en) 2020-09-10
JPWO2018038265A1 (ja) 2019-06-24
NZ751261A (en) 2021-03-26
AU2017316965A1 (en) 2019-04-11
TW201811782A (zh) 2018-04-01
PH12019500394A1 (en) 2020-01-20
EP3505171A4 (en) 2020-08-26
MX2019002281A (es) 2019-06-20
US20190185479A1 (en) 2019-06-20
SG11201901619WA (en) 2019-03-28
KR20190040054A (ko) 2019-04-16
RU2019108464A (ru) 2020-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109937038A (zh) 双环式含氮杂环化合物
KR102650565B1 (ko) Pde9 억제제 및 이의 용도
AU2014324595B2 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
KR101784977B1 (ko) ＴＲＫ 키나아제 억제제로서의 치환된 피라졸로 〔1,5-ａ〕피리미딘 화합물
JP5385895B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なチアゾリル化合物
JP5319659B2 (ja) ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
EP2344504B1 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
KR20160144378A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물
KR20170007311A (ko) 신규 피라졸로 피리미딘 유도체 및 malt1 억제제로서의 그의 용도
CN111372931B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物
KR20150059647A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 이미다조트리아진카르보니트릴
SG183551A1 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TW201206930A (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
KR20030076703A (ko) Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제
JP7254078B2 (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物
CN101903339A (zh) 取代的n-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途
EP4074710A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine compound, preparation method therefor and use thereof
EP3752150A1 (en) Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
KR20220129554A (ko) Enl/af9 yeats의 억제제
WO2014146249A1 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
SA516370956B1 (ar) مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
JP2019151626A (ja) 医薬組成物
KR20190064555A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CN115557946A (zh) 杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190625