KR20190040054A

KR20190040054A - 이환식 함질소 헤테로환 화합물

Info

Publication number: KR20190040054A
Application number: KR1020197008411A
Authority: KR
Inventors: 다쓰오 나카지마; 노리미쓰 하야시; 고헤이 이시자와; 야스노리 쓰자키; 료 이와무라; 가즈나리 쓰보이케
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션; 우베 고산 가부시키가이샤
Priority date: 2016-08-26
Filing date: 2017-08-25
Publication date: 2019-04-16
Also published as: AU2017316965B2; CN109937038A; MX2019002281A; NZ751261A; EP3505171A4; SG11201901619WA; CA3034802A1; US20190185479A1; EP3505171A1; JPWO2018038265A1; AU2017316965A1; BR112019003710A2; RU2019108464A; WO2018038265A1; TW201811782A; PH12019500394A1; CO2019002246A2; RU2019108464A3

Abstract

본 발명은, 특정한 이환식 함질소 헤테로환 화합물의 PDE7 저해제로서의 신규 용도, PDE7 저해 작용을 갖는 신규 이환식 함질소 헤테로환 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 사용, 및 상기 PDE7 저해제 또는 화합물을 함유하는 의약 조성물 등을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은, 식(I):

〔식 중, 기호는 명세서에 기재된 의미를 갖는다.〕로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는, PDE7 저해제를 제공한다.

Description

이환식 함질소 헤테로환 화합물

본 발명은 우수한 PDE7 저해 작용을 갖는 신규 PDE7 저해제 및 그의 유효 성분이 되는 신규 이환식 함질소 헤테로환 화합물에 관한 것이다.

의존증이란 어떤 사물에 의존하여, 그것이 없으면 신체적·정신적인 평상을 유지할 수 없게 되는 상태이다. 알코올 의존증, 니코틴 의존증과 같은 물질에 대한 것과, 도박 의존증, 인터넷 의존증과 같은 행위에 대한 것 등이 존재한다. 의존증에는 보수계(報酬系)라고 불리는 뇌내의 복측 피개 영역으로부터 측좌핵으로 투사되는 도파민 신경계가 그 형성에 관여하고 있다고 생각되고 있다. 보수계는 알코올 의존증에 한하지 않고, 코카인, 모르핀 등의 기벽(嗜癖)성 약물에 대한 의존증 등, 넓게 의존증의 형성에 관여한다.

알코올 의존증의 치료로서는 감주(減酒)나 단주(斷酒)에 의한 주량의 컨트롤이 필요해진다. 그 유지에는 환자에 대한 가족이나 단주회 등의 사회적인 서포트도 행해지지만, 음주량을 줄이는 약물 치료도 병용되는 경우도 있다. 약물 치료로서는 간장의 아세트알데하이드 대사 효소의 작용을 방해하여 음주 시에 불쾌감을 수반하게 하는 다이설피람이나 사이안아마이드의 항주제, 중추성에 작용하여 음주 욕구를 억제하는 NMDA 수용체 길항제인 아캄프로세이트, μ 오피오이드 길항제인 날트렉손, 날메펜 등이 이용되고 있다. 이들 약물 치료는 일정한 효과를 나타내지만, 특히 단주 유지를 필요로 하는 환자에 대해서는 충분히 의료 요구를 만족시키는 것은 아니다. 단주를 계속할 수 없는 알코올 의존증 환자는, 단주 중의 스트레스나 음주를 상기하는 것과 같은 자극을 받았을 때에 재음주를 해 버린다고 생각되고 있다. 현재 임상에서 사용되고 있는 치료약은 스트레스 자극에 대해서 유효성을 나타내는 에비던스가 충분하지는 않고(비특허문헌 1), 스트레스 자극에 의해 야기되는 재음주를 억제하는 약물은 알코올 의존증의 치료에 크게 공헌한다고 생각된다. 또한, 코카인 등의 기벽 약물에 대해서 충분한 효과를 가지는 약물 치료는 아직 없어, 치료약의 개발이 요망되고 있다.

Phosphodiesterase(PDE)는 세포내의 정보 전달 물질인 환상 뉴클레오타이드의 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 일인산(cGMP)의 가수분해를 행하는 효소이고, 세포내 세컨드 메신저로서 기능하는 이들의 양을 조절하고 있다(비특허문헌 2). PDE에는 1에서 11까지의 패밀리가 존재하고, cAMP, cGMP 중 어느 하나, 혹은 양쪽을 분해하는 성질을 나타낸다. 그 중에서 PDE7은 cGMP에는 작용하지 않고, cAMP 선택적으로 가수분해를 행하는 것이 알려져 있다. 또한, PDE의 패밀리 중에는 더 세세하게 아이소자임이 분류되어 있는 것이 있고, PDE7에서는 PDE7A, PDE7B의 2종류가 존재하고 있다.

PDE7의 생체내에서의 발현은 뇌내(특히 피각, 미상핵 등에서 고발현), 심장, 골격근, 췌장, 면역 세포 등에 존재하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 뇌내에 존재하는 PDE7은 뇌내 각처에서 cAMP에 의한 정보 전달을 조절하고 있다고 생각되는데, 예를 들면 측좌핵의 도파민 수용체를 갖는 세포와 높은 비율로 공존하는 것이 보고되어 있고(비특허문헌 4), PDE7이 보수계의 기능을 조절할 수 있는 것이 나타나 있다. 또한, 특허문헌 1에서는 니코틴 자극에 의해 발생하는 보수계의 신경 활동을 PDE7 저해제가 억제한 것이 나타나 있다. 또, PDE7 저해제를 전신성으로 투여한 동물에서, 니코틴, 코카인과 같은 기벽성 약물을 섭취하는 행동을 억제하는 작용이 나타나 있다. 이로부터 보수계의 기능을 조절하는 PDE7 저해제는 의존증의 치료에 유용하다고 생각된다.

PDE7의 저해에 의해 개선을 기대할 수 있는 다른 질환으로서는 교아종을 들 수 있다. 뇌종양의 일종인 교아종은 뇌종양 중에서도 악성의 질환이고, 환자의 생존율을 크게 개선하는 치료법이 확립되어 있지 않다. 근년 보고된 논문에서는 교아종 환자의 예후에 PDE7B의 발현량의 많음이 상관하고 있었던 것이 보고되었다. 이로부터 PDE7 저해제는 교아종 환자에 대해서도 치료, 연명 효과를 기대할 수 있다(비특허문헌 5). 그 밖에도 PDE7의 저해에 의해 예방 또는 치료를 기대할 수 있는 다른 질환으로서는, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 등을 들 수 있다.

한편, PDE1∼6 및 PDE8∼11에 대한 효소 저해는 PDE7에 대한 효소 저해와는 상이한 임상상의 약리 효과를 초래할 가능성이 있고, 예를 들면, PDE4에 대한 효소 저해는 구토(비특허문헌 6), PDE10에 대한 효소 저해는 디스토니아(비특허문헌 7)를 야기할 우려가 있는 것이 보고되어 있다. 따라서, 의존증을 비롯한 상기의 치료 용도로서 PDE1∼6 및 PDE8∼11과 비교하여 PDE7에 선택적인 PDE7 저해제의 개발이 요망되고 있다.

특허문헌 1에는 하기 구조의 화합물이 PDE7 저해 활성을 갖기 때문에, 당해 화합물을 의존증의 치료에 이용할 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이는 본 발명과는 상이한 구조를 갖고 있다.

[화학식 1]

또한, 특허문헌 2에는 하기 구조의 화합물이 PDE 저해 활성을 갖는 것, 및 당해 화합물을 건선의 치료에 이용할 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나, 당해 구조에 있어서 X가 할로젠 원자 또는 다이(저급 알킬)아미노기인 등, 당해 화합물은 본 발명과는 상이한 구조를 갖고 있다. 또한, 특허문헌 2는 당해 화합물이 PDE7 선택적 저해 활성을 갖는 것에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.

[화학식 2]

국제 공개 제2013/176877호 일본 특허공개 소52-122395호

뉴로사이코파마콜로지(Neuropsychopharmacology), 36권, 1178-1186페이지(2011년) 생산과 기술, 66권, 제2호, 80-83(2014년) 바이오케미컬 앤드 바이오피지컬 리서치 커뮤니케이션(Biochemical and Biophysical Research Communication), 271호, 575-583페이지(2000년) 브레인 리서치(Brain Research), 1310권, 37-45페이지(2010년) 플로스 원(PLOS ONE), 9권, ISSUE 9, e0107397(2014년) 브리티시 저널 오브 파마콜로지(British Journal of Pharmacology), 155권, 308-315페이지(2008년) 뉴로파마콜로지(Neuropharmacology), 77권, 257-267페이지(2014년)

본 발명은, 특정한 이환식 함질소 헤테로환 화합물의 PDE7 저해제로서의 신규 용도, PDE7 저해 작용을 갖는 신규 이환식 함질소 헤테로환 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 사용, 및 상기 PDE7 저해제 혹은 화합물을 함유하는 의약 조성물 또는 이들을 이용하는 PDE7이 관여하는 질환의 치료 혹은 예방 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 특정한 이환식 함질소 헤테로환 화합물이 원하는 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은, 하기의 식(I)의 화합물(이하, 화합물(I)이라고도 기재함) 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염, 및 그들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기의 화합물(I) 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함하는, PDE7이 관여하는 각종 질환(예를 들면, 약물 의존)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기의 화합물(I) 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물 및 그의 제조를 위한 사용에 관한 것이다. 또, 본 발명은 하기의 화합물(I) 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 다음의 구체적 태양을 포함한다.

[1] 식(I):

[화학식 3]

[식 중, 하기 식(I-1):

[화학식 4]

로 표시되는 부분 구조는,

하기 식(I-1-A):

[화학식 5]

(여기에서, X^1a는 CR^X1a 또는 N이고, X^2a는 CR^X2a 또는 N이고, X^3a는 CR^X3a 또는 N이고, X^1a, X^2a 및 X^3a 중 1 또는 2개는 N이고, Z^1a는 CR^Z1a 또는 N이며, Z^2a는 CR^Z2a 또는 N이다.),

하기 식(I-1-B):

[화학식 6]

(여기에서, X^1b는 CR^X1b 또는 N이고, X^2b는 CR^X2b 또는 N이고, X^3b는 CR^X3b 또는 N이고, X^1b, X^2b 및 X^3b 중 0, 1 또는 2개는 N이고, Z^1b는 CR^Z1b 또는 N이며, Z^2b는 CR^Z2b 또는 N이다.),

하기 식(I-1-C):

[화학식 7]

(여기에서, X^1c는 CR^X1c 또는 N이고, X^2c는 CR^X2c 또는 N이고, X^3c는 CR^X3c 또는 N이고, X^1c, X^2c 및 X^3c 중 1 또는 2개는 N이고, Z^1c는 CR^Z1c 또는 N이며, Z^2c는 NR^Z2c 또는 O이다.), 및

하기 식(I-1-D):

[화학식 8]

(여기에서, X^1d는 CR^X1d 또는 N이고, X^2d는 CR^X2d 또는 N이고, X^3d는 CR^X3d 또는 N이고, X^1d, X^2d 및 X^3d 중 1 또는 2개는 N이고, Z^1d는 NR^Z1d 또는 O이며, Z^2d는 CR^Z2d 또는 N이다.)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부분 구조를 나타내고,

R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 할로젠을 나타내고,

R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,

R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내고,

R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,

R^Z1d는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,

R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고,

R^Z2c는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,

L은 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고,

R^L1 및 R^L2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^L1과 R^L2는 각각 독립적으로 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

Cy는 (i) 치환되어 있어도 되는 알킬; 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,

(ii) 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

(iii) 치환되어 있어도 되는 알킬; 치환되어 있어도 되는 알켄일; 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는

(iv) 치환되어 있어도 되는 알킬; 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 치환되어 있어도 되는 아릴; 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는, PDE7 저해제.

[2] R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 할로젠을 나타내고,

R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,

R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내고,

R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c가 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,

R^Z1d가 수소 원자 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,

R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고,

R^Z2c가 수소 원자 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,

L이 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고,

R^L1 및 R^L2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^L1과 R^L2는 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,

(ii) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알켄일; 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는

(iv) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클인, [1]에 기재된 PDE7 저해제.

[3] R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d가 수소 원자를 나타내고,

R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고,

R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타내고,

R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c가 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 알킬을 나타내고,

R^Z1d가 알킬을 나타내고,

R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고,

R^Z2c가 알킬을 나타내고,

L이 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고,

R^L1 및 R^L2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이거나, 또는 R^L1과 R^L2는 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 아릴; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 사이클로알킬; 할로젠; 옥소; 아릴; 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클인, [1] 또는 [2]에 기재된 PDE7 저해제.

[4] Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[5] Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴은 6∼11원의 단환식 혹은 이환식의 방향족 탄화수소기이거나,

(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이며, 해당 헤테로아릴은 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 5∼11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 헤테로환기이거나,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 C₃∼C₈의 사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알켄일, C₆∼C₁₂의 스파이로알킬, 혹은 C₁₀∼C₁₄의 삼환식의 트라이사이클로알킬이거나, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[6] X^1a, X^1b, X^1c 및 X^1d가 N인, [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[7] Z^1a, Z^1b 및 Z^1c가 N이고, Z^1d가 NR^Z1d인, [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[8] Z^2a, Z^2b 및 Z^2d가 N이고, Z^2c가 NR^Z2c인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[9] X^3a, X^3b, X^3c 및 X^3d가 N인, [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[10] L이 단일 결합인, [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[11] 식(I-1)이 식(I-1-A)인, [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[12] 식(I-1)이 식(I-1-B)인, [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[13] 식(I-1)이 식(I-1-C)인, [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[14] 식(I-1)이 식(I-1-D)인, [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[15] 하기 식(II):

[화학식 9]

[식 중, R^II는 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,

L^II는 단일 결합 또는 CR^LII-1R^LII-2를 나타내고,

R^LII-1 및 R^LII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^LII-1과 R^LII-2는 각각 독립적으로 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

Cy^II는

(i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴(단, 해당 아릴은 페닐은 아니다.),

(ii) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴(단, 해당 헤테로아릴은 퓨릴은 아니다.),

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알켄일; 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기(단, 해당 지환식 탄화수소기는 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 또는 2-사이클로헥센일은 아니다.), 또는

(iv) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클(단, 해당 비방향족 헤테로사이클은 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 피롤리딘-3-일, 모폴린-2-일, 또는 싸이올란-2-일은 아니다.)이다.(단, (a) Cy^II는 사이클로프로필 또는 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란일은 아니고, (b) 상기 화합물은 3-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민, 2-[(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온, 2-(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)사이클로헥세인메탄올 또는 4-(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-하이드록시-바이사이클로[3.1.0]헥세인-1-메탄올은 아니다.)]로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[16] R^II가 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고,

L^II가 단일 결합 또는 CR^LII-1R^LII-2를 나타내고,

R^LII-1 및 R^LII-2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이거나, 또는 R^LII-1과 R^LII-2가 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

Cy^II가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴은 6∼11원의 단환식 혹은 이환식의 방향족 탄화수소기이거나,

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기인, [15]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[17] L^II가 단일 결합을 나타내고, 및

Cy^II가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥센일, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 스파이로[2.3]헥실, 스파이로[2.5]옥틸 혹은 아다만틸이거나, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일, 피페리디노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실인, [15] 또는 [16]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[18] 하기 식(III):

[화학식 10]

[식 중, X^III은 CR^XIII 또는 N이고,

R^III은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,

R^XIII은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내고,

L^III은 단일 결합 또는 CR^LIII-1R^LIII-2를 나타내고,

R^LIII-1 및 R^LIII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^LIII-1과 R^LIII-2는 각각 독립적으로 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

Cy^III은 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,

(iv) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클(단, 해당 비방향족 헤테로사이클은 테트라하이드로퓨릴은 아니다.)이다.(단, (a) X^III이 CH이고 Cy^III이 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐일 때, R^III은 수소 원자는 아니고, (b) 상기 화합물은 3-사이클로프로필[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민은 아니다.)]으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[19] R^III이 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고,

R^XIII이 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타내고,

L^III이 단일 결합 또는 CR^LIII-1R^LIII-2를 나타내고,

R^LIII-1 및 R^LIII-2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이거나, 또는 R^LIII-1과 R^LIII-2가 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및

Cy^III이 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴은 6∼11원의 단환식 혹은 이환식의 방향족 탄화수소기이거나,

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기인, [18]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[20] L^III이 단일 결합을 나타내고, 및

Cy^III이 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥센일, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 스파이로[2.3]헥실, 스파이로[2.5]옥틸 혹은 아다만틸이거나, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 모폴린일, 모폴리노, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실인, [18] 또는 [19]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[21] X^III이 CR^XIII인, [18]∼[20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[22] X^III이 N인, [18]∼[20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[23] 3-(시스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 95(라세미체), 실시예 190(에난티오머 1), 실시예 191(에난티오머 2)),

3-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 1(라세미체), 실시예 192(에난티오머 1), 실시예 193(에난티오머 2)),

3-(시스-2-플루오로사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 97(라세미체), 실시예 194(에난티오머 1), 실시예 195(에난티오머 2)),

3-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 113(라세미체), 실시예 114(에난티오머 1), 실시예 115(에난티오머 2)),

3-(시스-3-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 98(라세미체), 실시예 196(에난티오머 1), 실시예 197(에난티오머 2)),

3-(트랜스-3-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 94(라세미체), 실시예 198(에난티오머 1), 실시예 199(에난티오머 2)),

3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 128(라세미체)),

3-[시스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 87(라세미체), 실시예 202(에난티오머 1), 실시예 203(에난티오머 2)),

3-(시스-4-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 99),

3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 8),

3-(4,4-다이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 101),

3-(트랜스-3,3,5-트라이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 109(라세미체)),

3-사이클로헵틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 110),

3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 141),

3-(1-플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 142),

3-(시스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 140(라세미체), 실시예 204(에난티오머 1), 실시예 205(에난티오머 2)),

3-(트랜스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 143(라세미체)),

3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 144(라세미체), 실시예 206(에난티오머 1), 실시예 207(에난티오머 2)),

3-(스파이로[2,5]옥트-5-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 145(라세미체), 실시예 208(에난티오머 1), 실시예 209(에난티오머 2)),

3-[시스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 146(라세미체), 실시예 210(에난티오머 1), 실시예 211(에난티오머 2)),

3-(3,3-다이플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 148(라세미체), 실시예 212(에난티오머 1), 실시예 213(에난티오머 2)),

3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 149),

3-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 151(라세미체), 실시예 173(에난티오머 1), 실시예 174(에난티오머 2)),

3-(시스-5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 152(라세미체), 실시예 175(에난티오머 1), 실시예 176(에난티오머 2)),

3-(트랜스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 155(라세미체), 실시예 216(에난티오머 1), 실시예 217(에난티오머 2)),

3-(3,3-다이플루오로-5,5-다이메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 156(라세미체), 실시예 177(에난티오머 1), 실시예 178(에난티오머 2)),

3-[시스-2,2-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 172(라세미체)),

3-(바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 158(4종의 이성체의 혼합물), 실시예 218(상대 입체 배치(1R^*,3S^*,6R^*)의 에난티오머 1), 실시예 219(상대 입체 배치(1R^*,3S^*,6R^*)의 에난티오머 2), 실시예 220(상대 입체 배치(1S^*,3S^*,6S^*)의 에난티오머 1), 실시예 221(상대 입체 배치(1S^*,3S^*,6S^*)의 에난티오머 2)),

3-[(1R,6S,7r)-바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 164),

3-(2-메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 21(S 에난티오머), 실시예 22(R 에난티오머)),

3-(2-에틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 23(라세미체), 실시예 222(에난티오머 1), 실시예 223(에난티오머 2)),

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 26),

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-메틸[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 80),

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-에틸[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 42),

5-사이클로프로필-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 43),

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 252),

5-클로로-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 248),

8-아미노-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴(실시예 2),

3-[트랜스-3,5-다이메틸피페리딘-1-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 53(라세미체), 실시예 226(에난티오머 1), 실시예 227(에난티오머 2)),

8-아미노-3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴(실시예 54(트랜스, 라세미체)),

3-(3,4-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 55(4종의 이성체의 혼합물), 실시예 228(에난티오머 1), 실시예 229(에난티오머 2), 실시예 230(에난티오머 3), 실시예 231(에난티오머 4)),

3-(2,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 56(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 57(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-(2,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 58(시스, 라세미체), 실시예 232(시스, 에난티오머 1), 실시예 233(시스, 에난티오머 2), 실시예 59(트랜스, 라세미체)),

8-아미노-3-(2,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴(실시예 60(시스, 라세미체), 실시예 234(시스, 에난티오머 1), 실시예 235(시스, 에난티오머 2)),

3-(2,4-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 61(트랜스, 라세미체), 실시예 62(시스, 라세미체)),

3-(2,5,5-트라이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 65(라세미체), 실시예 236(에난티오머 1), 실시예 237(에난티오머 2)),

3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 68),

3-(시스-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 69(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 238(다이아스테레오머 1, 에난티오머 1), 실시예 239(다이아스테레오머 1, 에난티오머 2), 또는 실시예 70(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 69(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 238(다이아스테레오머 1, 에난티오머 1), 실시예 239(다이아스테레오머 1, 에난티오머 2), 또는 실시예 70(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-(시스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 71(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 240(다이아스테레오머 1, 에난티오머 1), 실시예 241(다이아스테레오머 1, 에난티오머 2), 또는 실시예 72(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-(트랜스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 71(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 240(다이아스테레오머 1, 에난티오머 1), 실시예 241(다이아스테레오머 1, 에난티오머 2), 또는 실시예 72(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 73(라세미체), 실시예 242(에난티오머 1), 실시예 243(에난티오머 2)),

3-[시스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 74(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 244(다이아스테레오머 1, 에난티오머 1), 실시예 245(다이아스테레오머 1, 에난티오머 2), 또는 실시예 75(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-[트랜스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 74(다이아스테레오머 1, 라세미체), 실시예 244(다이아스테레오머 1, 에난티오머 1), 실시예 245(다이아스테레오머 1, 에난티오머 2), 또는 실시예 75(다이아스테레오머 2, 라세미체)),

3-(3,3-다이플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 82(라세미체)),

3-(시스-5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 76(라세미체), 실시예 246(에난티오머 1), 실시예 247(에난티오머 2)) 및

3-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 83(상대 입체 배치(1R^*,2S^*,5R^*), 라세미체))로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[24] 3-(시스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 95(라세미체), 실시예 190(에난티오머 1), 실시예 191(에난티오머 2)),

3-(트랜스-3,3,5-트라이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 109(라세미체)), 및

3-사이클로헵틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(실시예 110)으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[25] 3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 141),

3-(2,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 58(시스, 라세미체), 실시예 232(시스, 에난티오머 1), 실시예 233(시스, 에난티오머 2), 실시예 59(트랜스, 라세미체),

3-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 83(상대 입체 배치(1R^*,2S^*,5R^*), 라세미체))으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[26] 3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 141),

3-(2,4-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 61(트랜스, 라세미체), 실시예 62(시스, 라세미체)), 및

3-(2,5,5-트라이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(실시예 65(라세미체), 실시예 236(에난티오머 1), 실시예 237(에난티오머 2))으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[27] 3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 68),

3-(시스-5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민(실시예 76(라세미체), 실시예 246(에난티오머 1), 실시예 247(에난티오머 2)), 및

[28] [1]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제의 유효 성분인 화합물 혹은 [15]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.

[29] PDE7 저해제인, [28]에 기재된 의약 조성물.

[30] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, [28] 또는 [29]에 기재된 의약 조성물.

[31] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 정신 장애 및 신경 장애, 운동 장애, 암 및 백혈병, 동통, 염증성 질환 및 면역 질환, 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [30]에 기재된 의약 조성물.

[32] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, (i) 기벽성 약제 및 특정한 행위에 대한 의존(알코올 의존, 니코틴, 코카인 등의 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 쇼핑 의존, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽 등), 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 정신병, 통합 실조증 관련 장애, 다동성 아동에 있어서의 주의 결함 다동성 장애(ADHD), 편두통, 스트레스, 심신증 기원의 질환에 관련한 장애, 패닉 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 노인성 인지증, 주의 장애, 각성 상태의 장애, 허혈, 및 뇌 외상에 관련한 장애, (ii) 파킨슨병, 도파 반응성 디스토니아, 척수 손상, 디스키네시아, 급성 혹은 만성 신경 변성 질환에 관련한 장애(헌팅턴 무도병을 포함한다), 샤이·드래거 증후군, 주기성 사지 운동 장애(PLMD), 수면 시 주기성 사지 운동(PLMS), 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군(RLS), (iii) 교아종 및 만성 림프성 백혈병, (iv) 신경인성 동통 및 내장통, (v) 자기면역성 뇌척수염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 관절 류머티즘, 이식 수술 후의 거절 반응, 당뇨병 및 만성 폐색성 폐질환(COPD), 및 (vi) 심근경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [30]에 기재된 의약 조성물.

[33] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [30]에 기재된 의약 조성물.

[34] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [30]에 기재된 의약 조성물.

[35] [15]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 PDE7 저해제.

[36] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, [1]∼[14] 및 [35] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제.

[37] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 정신 장애 및 신경 장애, 운동 장애, 암 및 백혈병, 동통, 염증성 질환 및 면역 질환, 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [36]에 기재된 PDE7 저해제.

[38] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, (i) 기벽성 약제 및 특정한 행위에 대한 의존(알코올 의존, 니코틴, 코카인 등의 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 쇼핑 의존, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽 등), 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 정신병, 통합 실조증 관련 장애, 다동성 아동에 있어서의 주의 결함 다동성 장애(ADHD), 편두통, 스트레스, 심신증 기원의 질환에 관련한 장애, 패닉 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 노인성 인지증, 주의 장애, 각성 상태의 장애, 허혈, 및 뇌 외상에 관련한 장애, (ii) 파킨슨병, 도파 반응성 디스토니아, 척수 손상, 디스키네시아, 급성 혹은 만성 신경 변성 질환에 관련한 장애(헌팅턴 무도병을 포함한다), 샤이·드래거 증후군, 주기성 사지 운동 장애(PLMD), 수면 시 주기성 사지 운동(PLMS), 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군(RLS), (iii) 교아종 및 만성 림프성 백혈병, (iv) 신경인성 동통 및 내장통, (v) 자기면역성 뇌척수염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 관절 류머티즘, 이식 수술 후의 거절 반응, 당뇨병 및 만성 폐색성 폐질환(COPD), 및 (vi) 심근경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [36]에 기재된 PDE7 저해제.

[39] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [36]에 기재된 PDE7 저해제.

[40] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [36]에 기재된 PDE7 저해제.

[41] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, [1]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제 또는 [15]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 사용.

[42] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 정신 장애 및 신경 장애, 운동 장애, 암 및 백혈병, 동통, 염증성 질환 및 면역 질환, 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [41]에 기재된 사용.

[43] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, (i) 기벽성 약제 및 특정한 행위에 대한 의존(알코올 의존, 니코틴, 코카인 등의 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 쇼핑 의존, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽 등), 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 정신병, 통합 실조증 관련 장애, 다동성 아동에 있어서의 주의 결함 다동성 장애(ADHD), 편두통, 스트레스, 심신증 기원의 질환에 관련한 장애, 패닉 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 노인성 인지증, 주의 장애, 각성 상태의 장애, 허혈, 및 뇌 외상에 관련한 장애, (ii) 파킨슨병, 도파 반응성 디스토니아, 척수 손상, 디스키네시아, 급성 혹은 만성 신경 변성 질환에 관련한 장애(헌팅턴 무도병을 포함한다), 샤이·드래거 증후군, 주기성 사지 운동 장애(PLMD), 수면 시 주기성 사지 운동(PLMS), 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군(RLS), (iii) 교아종 및 만성 림프성 백혈병, (iv) 신경인성 동통 및 내장통, (v) 자기면역성 뇌척수염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 관절 류머티즘, 이식 수술 후의 거절 반응, 당뇨병 및 만성 폐색성 폐질환(COPD), 및 (vi) 심근경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [41]에 기재된 사용.

[44] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [41]에 기재된 사용.

[45] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [41]에 기재된 사용.

[46] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, [15]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[47] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 정신 장애 및 신경 장애, 운동 장애, 암 및 백혈병, 동통, 염증성 질환 및 면역 질환, 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [46]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[48] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, (i) 기벽성 약제 및 특정한 행위에 대한 의존(알코올 의존, 니코틴, 코카인 등의 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 쇼핑 의존, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽 등), 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 정신병, 통합 실조증 관련 장애, 다동성 아동에 있어서의 주의 결함 다동성 장애(ADHD), 편두통, 스트레스, 심신증 기원의 질환에 관련한 장애, 패닉 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 노인성 인지증, 주의 장애, 각성 상태의 장애, 허혈, 및 뇌 외상에 관련한 장애, (ii) 파킨슨병, 도파 반응성 디스토니아, 척수 손상, 디스키네시아, 급성 혹은 만성 신경 변성 질환에 관련한 장애(헌팅턴 무도병을 포함한다), 샤이·드래거 증후군, 주기성 사지 운동 장애(PLMD), 수면 시 주기성 사지 운동(PLMS), 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군(RLS), (iii) 교아종 및 만성 림프성 백혈병, (iv) 신경인성 동통 및 내장통, (v) 자기면역성 뇌척수염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 관절 류머티즘, 이식 수술 후의 거절 반응, 당뇨병 및 만성 폐색성 폐질환(COPD), 및 (vi) 심근경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [46]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[49] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [46]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[50] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [46]에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.

[51] [1]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 PDE7 저해제 또는 [15]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함하는, PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방 방법.

[52] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 정신 장애 및 신경 장애, 운동 장애, 암 및 백혈병, 동통, 염증성 질환 및 면역 질환, 및 심혈관 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, [51]에 기재된 치료 또는 예방 방법.

[53] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, (i) 기벽성 약제 및 특정한 행위에 대한 의존(알코올 의존, 니코틴, 코카인 등의 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 쇼핑 의존, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽 등), 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 정신병, 통합 실조증 관련 장애, 다동성 아동에 있어서의 주의 결함 다동성 장애(ADHD), 편두통, 스트레스, 심신증 기원의 질환에 관련한 장애, 패닉 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 노인성 인지증, 주의 장애, 각성 상태의 장애, 허혈, 및 뇌 외상에 관련한 장애, (ii) 파킨슨병, 도파 반응성 디스토니아, 척수 손상, 디스키네시아, 급성 혹은 만성 신경 변성 질환에 관련한 장애(헌팅턴 무도병을 포함한다), 샤이·드래거 증후군, 주기성 사지 운동 장애(PLMD), 수면 시 주기성 사지 운동(PLMS), 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군(RLS), (iii) 교아종 및 만성 림프성 백혈병, (iv) 신경인성 동통 및 내장통, (v) 자기면역성 뇌척수염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 관절 류머티즘, 이식 수술 후의 거절 반응, 당뇨병 및 만성 폐색성 폐질환(COPD), 및 (vi) 심근경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 [51]에 기재된 치료 또는 예방 방법.

[54] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 [51]에 기재된 치료 또는 예방 방법.

[55] PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환이, 알코올 의존, 약물 의존 및 교아종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 [51]에 기재된 치료 또는 예방 방법.

본 발명의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염, 이것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 이것을 이용하는 치료 또는 예방 방법은, 우수한 PDE7 저해 작용을 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염, 이것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 이것을 이용하는 치료 또는 예방 방법은, PDE7 저해 작용에 기초한 cAMP 분해 억제 작용을 나타낸다.

본 명세서에 있어서 이용하는 각 용어의 정의는 이하와 같다.

용어 「알킬」이란, 탄소수 1∼6(C₁∼C₆), 예를 들면 탄소수 1∼4(C₁∼C₄)의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소쇄를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, tert-뷰틸, 아이소뷰틸, 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「알켄일」이란, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 있는 탄소수 2∼6(C₂∼C₆), 예를 들면 탄소수 2∼4(C₂∼C₄)의 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 탄화수소쇄를 의미하고, 예를 들면, 바이닐, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「알킬렌」이란, 탄소수 1∼6(C₁∼C₆), 예를 들면 탄소수 1∼4(C₁∼C₄)의 직쇄상 또는 분지쇄상의 2가의 포화 탄화수소쇄를 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트라이메틸렌, 뷰틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌, 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「직쇄상 알킬렌」이란, 탄소수 1∼6(C₁∼C₆), 예를 들면 탄소수 1∼4(C₁∼C₄)의 직쇄상의 2가의 포화 탄화수소쇄를 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌을 들 수 있다.

용어 「알킬리덴」이란, 예를 들면, R'R''C=(R'와 R''는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨)로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 프로판-2-일리덴, 뷰틸리덴, 및 뷰탄-2-일리덴을 들 수 있다.

용어 「사이클로알킬」이란, 환 구성 탄소수 3∼8(C₃∼C₈), 예를 들면 환 구성 탄소수 3∼6(C₃∼C₆)의 단환식의 지환식 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 들 수 있다.

용어 「사이클로알켄일」이란, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 있는 환 구성 탄소수 3∼8원(C₃∼C₈), 예를 들면 환 구성 탄소수 3∼6(C₃∼C₆)의 단환식의 지환식 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일을 들 수 있다.

용어 「지환식 탄화수소기」란, 환 구성 탄소수 3∼14(C₃∼C₁₄)의 단환식, 이환식, 또는 삼환식의 지환식 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 환 구성 탄소수 3∼8(C₃∼C₈)의 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸), 환 구성 탄소수 3∼8(C₃∼C₈)의 사이클로알켄일(예를 들면, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일) 등의 단환식의 지환식 탄화수소기; 환 구성 탄소수 6∼12(C₆∼C₁₂)의 바이사이클로알킬(예를 들면, 바이사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 바이사이클로옥틸, 바이사이클로노닐, 바이사이클로데실, 바이사이클로운데실, 바이사이클로도데실), 환 구성 탄소수 6∼12(C₆∼C₁₂)의 바이사이클로알켄일(예를 들면, 바이사이클로헥센일, 바이사이클로헵텐일, 바이사이클로옥텐일, 바이사이클로노넨일, 바이사이클로데센일, 바이사이클로운데센일, 바이사이클로도데센일), 환 구성 탄소수 6∼12(C₆∼C₁₂)의 스파이로알킬(예를 들면, 스파이로헥실, 스파이로헵틸, 스파이로옥틸, 스파이로노닐, 스파이로데실, 스파이로운데실, 스파이로도데실) 등의 환 구성 탄소수 6∼12의 이환식의 지환식 탄화수소기; 아다만틸 등의 환 구성 탄소수 10∼14(C₁₀∼C₁₄)의 트라이사이클로알킬 등의 삼환식의 지환식 탄화수소기를 들 수 있다.

용어 「단환식 포화 탄화수소기」란, 예를 들면, >CR^L1R^L2, >CR^LII ^- ¹R^LII ^-2, 및 >CR^LIII ^- ¹R^LIII ^-2(R^LI, R^L2, R^LII ^-1, R^LII ^-2, 및 R^LIII ^-1과 R^LIII ^-2는 상기와 동일 의미를 갖는다)로 표시되는 기에 있어서, R^L1과 R^L2, R^LII ^-1과 R^LII ^-2, 및 R^LIII ^-1과 R^LIII ^-2가 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 형성한 환 구조를 의미한다. 환 구성 탄소수는 3∼8개(C₃∼C₈), 예를 들면 3∼6개(C₃∼C₆)이다.

용어 「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 또는 아이오딘 원자를 의미한다.

용어 「알콕시」란, 상기의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬에 산소 원자가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, tert-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「알킬싸이오」란, 상기의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬에 황 원자가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸싸이오, 에틸싸이오, 프로필싸이오, 아이소프로필싸이오, 뷰틸싸이오, tert-뷰틸싸이오, 아이소뷰틸싸이오, 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「알킬카보닐」이란, 상기의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬에 카보닐이 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 메틸카보닐(즉, 아세틸), 에틸카보닐(즉, 프로피온일), 프로필카보닐(즉, 뷰티릴), 뷰틸카보닐(즉, 펜타노일), 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「알콕시카보닐」이란, 상기의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시에 카보닐이 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐, 아이소뷰톡시카보닐, 및 이들의 각종 분지쇄 이성체를 들 수 있다.

용어 「아릴」이란, 환 구성 탄소수 6∼11(C₆∼C₁₁)의 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 페닐 등의 단환식의 아릴; 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일, 인단일 등의 일부 포화되어 있어도 되는 환 구성 탄소수 9∼11(C₉∼C₁₁)의 이환식의 아릴을 들 수 있다.

용어 「헤테로아릴」이란, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 5∼11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 헤테로환기를 의미하고, 예를 들면, 피롤릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 5∼6원의 단환식의 헤테로아릴; 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 인다졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 다이하이드로벤조싸이오펜일, 다이하이드로아이소벤조싸이오펜일, 벤즈옥사졸릴, 다이하이드로벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이하이드로벤조싸이아졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 나프티리딘일, 테트라하이드로나프티리딘일, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퀴녹살린일, 퀴나졸린일 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 8∼11원의 이환식의 헤테로아릴을 들 수 있다.

용어 「비방향족 헤테로사이클」이란, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기를 의미하고, 예를 들면, 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이엔일(즉, 싸이올란일), 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 6원∼12원의 아자바이사이클로알킬(예를 들면, 아자바이사이클로헥실, 아자바이사이클로헵틸, 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로노닐, 아자바이사이클로데실, 아자바이사이클로운데실, 아자바이사이클로도데실), 6원∼12원의 아자바이사이클로알켄일(예를 들면, 아자바이사이클로헥센일, 아자바이사이클로헵텐일, 아자바이사이클로옥텐일, 아자바이사이클로노넨일, 아자바이사이클로데센일, 아자바이사이클로운데센일, 아자바이사이클로도데센일), 6원∼12원의 아자스파이로알킬(예를 들면, 아자스파이로헥실, 아자스파이로헵틸, 아자스파이로옥틸, 아자스파이로노닐, 아자스파이로데실, 아자스파이로운데실, 및 아자스파이로도데실)을 들 수 있다.

용어 「아릴옥시」란, 상기 아릴에 산소 원자가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 페녹시 및 나프틸옥시 등을 들 수 있다.

용어 「아릴알킬옥시」란, 상기 아릴에 상기 알콕시가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 벤질옥시 등을 들 수 있다.

용어 「아릴카보닐」이란, 상기 아릴에 카보닐이 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 페닐카보닐(즉, 벤조일) 등을 들 수 있다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알킬」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알킬을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알킬」은 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬이다.

하나의 태양에서는, R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^Z1d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^Z2c에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^L1 및 R^L2에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (i) 치환되어 있어도 되는 아릴의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (ii) 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iii) 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알킬」의 치환기는, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알킬싸이오」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알킬싸이오」는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오이다.

하나의 태양에서는, R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬싸이오」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알콕시」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알콕시를 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알콕시」는 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시이다.

하나의 태양에서는, R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알콕시」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (i) 치환되어 있어도 되는 아릴의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알콕시」의 치환기는, 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iii) 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알콕시」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알콕시」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 사이클로알킬」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 사이클로알킬」은 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬이다.

하나의 태양에서는, R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 사이클로알킬」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 사이클로알킬」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 사이클로알킬」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 아릴」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 카복사마이드, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 아릴을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 아릴」은, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이다.

하나의 태양에서는, R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 아릴」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iii) 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 아릴」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 아릴」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 카복사마이드, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」은, 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iii) 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」의 치환기는, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환되어 있어도 되는 알킬리덴, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기를 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기」는, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환되어 있어도 되는 알킬리덴, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 하이드록시, 할로젠, 옥소, 치환되어 있어도 되는 아릴, 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 폼일, 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐, 및 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클」은, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 하이드록시, 할로젠, 옥소, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 폼일, 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐, 및 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼6개(예를 들면 1∼4개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기」는 1∼6개(예를 들면 1∼4개)의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기이다.

하나의 태양에서는, R^L1 및 R^L2가 서로 결합하여 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 형성하는 「치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기」의 치환기는, 1∼6개(예를 들면 1∼4개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 카복사마이드」로서는, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 아릴, 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼2개의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드를 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 카복사마이드」는 1∼2개의 동일 혹은 상이한 치환되어 있어도 되는 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (i) 치환되어 있어도 되는 아릴의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 카복사마이드」의 치환기는, 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알켄일」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알켄일」은 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알켄일이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iii) 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알켄일」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알킬리덴」으로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼6개(예를 들면 1∼4개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알킬리덴」은 1∼6개(예를 들면 1∼4개)의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iii) 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알킬리덴」의 치환기는, 1∼6개(예를 들면 1∼4개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알킬카보닐」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알킬카보닐」은 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 치환되어 있어도 되는 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알킬카보닐」의 치환기는, 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐」은 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐」의 치환기는, 1∼7개(예를 들면 1∼5개 또는 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

용어 「치환되어 있어도 되는 아릴카보닐」로서는, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 옥소, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클, 치환되어 있어도 되는 알콕시, 치환되어 있어도 되는 아릴, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 기로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐을 들 수 있다. 바람직하게는, 「치환되어 있어도 되는 아릴카보닐」은 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐이다.

하나의 태양에서는, Cy의 (iv) 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클의 치환기인 「치환되어 있어도 되는 아릴카보닐」의 치환기는, 1∼5개(예를 들면 1∼3개)의 동일 혹은 상이한 할로젠이다.

이하에, 상기 [1]∼[55]에서 구체적 태양을 나타낸 본 발명의 실시태양을 상세히 기술한다.

(PDE7 저해제)

본 발명은, 식(I):

[화학식 11]

[식 중,

하기 식(I-1):

[화학식 12]

로 표시되는 부분 구조는,

하기 식(I-1-A):

[화학식 13]

(여기에서, X^1a, X^2a, X^3a, Z^1a 및 Z^2a는 상기와 동일 의미를 갖는다.),

하기 식(I-1-B):

[화학식 14]

(여기에서, X^1b, X^2b, X^3b, Z^1b 및 Z^2b는 상기와 동일 의미를 갖는다.),

하기 식(I-1-C):

[화학식 15]

(여기에서, X^1c, X^2c, X^3c, Z^1c 및 Z^2c는 상기와 동일 의미를 갖는다.), 및

하기 식(I-1-D):

[화학식 16]

(여기에서, X^1d, X^2d, X^3d, Z^1d 및 Z^2d는 상기와 같다.)

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부분 구조를 나타내고, 그리고

L 및 Cy는 각각 상기와 동일 의미를 갖는다.]

로 표시되는 화합물

또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는, PDE7 저해제를 제공한다.

여기에서, 특별히 언급하지 않는 한 본 명세서에 기재된 식 중의 파선:

[화학식 17]

은, 분자의 잔부와의 결합점을 나타낸다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, X^1a, X^1c 및 X^1d는 N이고, X^1b는 CR^X1b이다. 다른 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, X^1a, X^1b, X^1c 및 X^1d는 N이다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, X^2a는 CR^X2a이고, X^2b는 CR^X2b이고, X^2c는 CR^X2c이고, X^2d는 CR^X2d이다. 다른 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, X^2a는 CR^X2a이고, X^2b는 N이고, X^2c는 CR^X2c이고, X^2d는 CR^X2d이다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, X^3a는 CR^X3a이고, X^3b는 CR^X3b이고, X^3c는 N이고, X^3d는 N이다. 다른 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, X^3a, X^3b, X^3c 및 X^3d는 N이다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, Z^1a는 CR^Z1a이고, Z^1b는 N이고, Z^1c는 N이고, Z^1d는 O이다. 다른 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, Z^1a, Z^1b 및 Z^1c는 N이고, Z^1d는 O이다. 또 다른 실시태양에서는, Z^1a, Z^1b 및 Z^1c는 N이고, Z^1d는 NR^Z1d이다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, Z^2a는 CR^Z2a이고, Z^2b는 CR^Z2b이고, Z^2c는 NR^Z2c이고, Z^2d는 N이다. 다른 실시태양에서는, 식(I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 및 (I-1-D)의 각각으로 표시되는 화합물에 있어서, Z^2a, Z^2b 및 Z^2d는 N이고, Z^2c는 O이다. 또 다른 실시태양에서는, Z^2a, Z^2b 및 Z^2d는 N이고, Z^2c는 NR^Z2c이다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-A)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-a1), (I-1-a2), (I-1-a3), (I-1-a4) 또는 (I-1-a5)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 18]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.). 다른 실시태양에서는, 식(I-1-A)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-a6), (I-1-a7), (I-1-a8), (I-1-a9), (I-1-a10), (I-1-a11), (I-1-a12), (I-1-a13), (I-1-a14), (I-1-a15), (I-1-a16), (I-1-a17), (I-1-a18), (I-1-a19), (I-1-a20), (I-1-a21), (I-1-a22), (I-1-a23) 또는 (I-1-a24)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 19]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.). 바람직한 실시태양에서는, 식(I-1-A)는 식(I-1-a1)로 표시되는 구조를 갖는다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-B)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-b1), (I-1-b2), (I-1-b3), (I-1-b4) 또는 (I-1-b5)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 20]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.). 다른 실시태양에서는, 식(I-1-B)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-b6), (I-1-b7), (I-1-b8), (I-1-b9), (I-1-b10), (I-1-b11), (I-1-b12), (I-1-b13), (I-1-b14), (I-1-b15), (I-1-b16), (I-1-b17), (I-1-b18), (I-1-b19), (I-1-b20), (I-1-b21), (I-1-b22), (I-1-b23), (I-1-b24), (I-1-b25), (I-1-b26), (I-1-b27) 또는 (I-1-b28)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 21]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.). 바람직한 실시태양에서는, 식(I-1-B)는 식(I-1-b1) 또는 (I-1-b2)로 표시되는 구조를 갖는다.

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-C)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-c1) 또는 (I-1-c2)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 22]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.). 다른 실시태양에서는, 식(I-1-C)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-c3), (I-1-c4), (I-1-c5), (I-1-c6), (I-1-c7), (I-1-c8), (I-1-c9), (I-1-c10), (I-1-c11), (I-1-c12), (I-1-c13), (I-1-c14), (I-1-c15), (I-1-c16), (I-1-c17), (I-1-c18), (I-1-c19), (I-1-c20), (I-1-c21), (I-1-c22), (I-1-c23) 또는 (I-1-c24)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 23]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.).

하나의 실시태양에서는, 식(I-1-D)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-d1)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 24]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.). 다른 실시태양에서는, 식(I-1-D)로 표시되는 부분 구조는, 하기 식(I-1-d2), (I-1-d3), (I-1-d4), (I-1-d5), (I-1-d6), (I-1-d7), (I-1-d8), (I-1-d9), (I-1-d10), (I-1-d11), (I-1-d12), (I-1-d13), (I-1-d14), (I-1-d15), (I-1-d16), (I-1-d17), (I-1-d18), (I-1-d19), (I-1-d20), (I-1-d21), (I-1-d22), (I-1-d23) 또는 (I-1-d24)로 표시되는 구조를 갖는다:

[화학식 25]

(기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.).

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(I-1):

[화학식 26]

로 표시되는 부분 구조는, 식(I-1-a1), (I-1-a2), (I-1-a3), (I-1-a4), (I-1-a5), (I-1-b1), (I-1-b2), (I-1-b3), (I-1-b4), (I-1-b5), (I-1-c1), (I-1-c2) 또는 (I-1-d1)로 표시되는 구조를 갖고, 보다 바람직하게는 식(I-1-a1), (I-1-b1) 또는 (I-1-b2)로 표시되는 구조를 갖는다.

하나의 실시태양에서는, R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 또는 할로젠을 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d는 수소 원자이다.

하나의 실시태양에서는, R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d는 수소 원자이다.

하나의 실시태양에서는, R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 불소로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로프로필, 염소 원자, 사이아노 또는 페닐이다. 보다 바람직한 하나의 실시태양에서는, R^X3a, R^X3c 및 R^X3d는 수소 원자이고, 또한 R^X3b는 수소 원자, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 염소 원자, 사이아노 또는 페닐이다. 더 바람직한 하나의 실시태양에서는, R^X3a, R^X3c 및 R^X3d는 수소 원자이고, 또한 R^X3b는 수소 원자, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 또는 사이아노이다.

하나의 실시태양에서는, R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 알킬을 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c는 수소 원자이다.

하나의 실시태양에서는, R^Z1d는 알킬을 나타낸다.

하나의 실시태양에서는, R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 1∼7개의 불소로 치환되어 있어도 되는 알킬이다.

하나의 실시태양에서는, R^Z2c는 알킬을 나타낸다.

하나의 실시태양에서는, 식(I) 중, L은 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고, R^L1 및 R^L2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, L은 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고, R^L1 및 R^L2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬을 나타내며, 보다 바람직한 실시태양에서는 L은 단일 결합을 나타낸다.

하나의 실시태양에서는, 식(I) 중, Cy는 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴이 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일 혹은 인단일이거나,

(ii) 피롤릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 인다졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 다이하이드로벤조싸이오펜일, 다이하이드로아이소벤조싸이오펜일, 벤즈옥사졸릴, 다이하이드로벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이하이드로벤조싸이아졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 나프티리딘일, 테트라하이드로나프티리딘일, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퀴녹살린일, 혹은 퀴나졸린일이거나,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 바이사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 바이사이클로옥틸, 바이사이클로노닐, 바이사이클로데실, 바이사이클로운데실, 바이사이클로도데실, 바이사이클로헥센일, 바이사이클로헵텐일, 바이사이클로옥텐일, 바이사이클로노넨일, 바이사이클로데센일, 바이사이클로운데센일, 바이사이클로도데센일, 스파이로헥실, 스파이로헵틸, 스파이로옥틸, 스파이로노닐, 스파이로데실, 스파이로운데실, 스파이로도데실, 혹은 아다만틸이거나, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이엔일, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 아자바이사이클로헥실, 아자바이사이클로헵틸, 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로노닐, 아자바이사이클로데실, 아자바이사이클로운데실, 아자바이사이클로도데실, 아자바이사이클로헥센일, 아자바이사이클로헵텐일, 아자바이사이클로옥텐일, 아자바이사이클로노넨일, 아자바이사이클로데센일, 아자바이사이클로운데센일, 아자바이사이클로도데센일, 아자스파이로헥실, 아자스파이로헵틸, 아자스파이로옥틸, 아자스파이로노닐, 아자스파이로데실, 아자스파이로운데실, 혹은 아자스파이로도데실이다.

하나의 실시태양에서는, 식(I) 중, Cy는 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 모폴린일, 모폴리노, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(I) 중, Cy는, 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸 또는 스파이로[2.5]옥틸이거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일 또는 피페리디노이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(I) 중, Cy는, 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실 또는 스파이로[2.5]옥틸이거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일 또는 피페리디노이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는,

식(I-1):

[화학식 27]

로 표시되는 부분 구조는, 식(I-1-a1), (I-1-a2), (I-1-a3), (I-1-a4), (I-1-a5), (I-1-b1), (I-1-b2), (I-1-b3), (I-1-b4), (I-1-b5), (I-1-c1), (I-1-c2) 또는 (I-1-d1)로 표시되는 구조를 갖고;

R^X1b가 수소 원자를 나타내고;

R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고;

R^X3a 및 R^X3b는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타내고;

R^Z1a는 수소 원자, 하이드록시 또는 알킬을 나타내고;

R^Z2a 및 R^Z2b는 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고;

R^Z2c는 알킬을 나타내고;

L은 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고, R^L1 및 R^L2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이며;

Cy는 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

다른 바람직한 실시태양에서는,

식(I-1):

[화학식 28]

로 표시되는 부분 구조는, 식(I-1-a1), (I-1-b1) 또는 (I-1-b2)로 표시되는 구조를 갖고;

R^X2a 및 R^X2b는 수소 원자이고;

R^X3b는 수소 원자, 1∼7개의 불소로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 사이아노이고;

L은 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고, R^L1 및 R^L2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬을 나타내고;

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

한편, 본 명세서에 있어서의 용어 「헤테로아릴」 및 「비방향족 헤테로사이클」은, 환 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 헤테로환기를 의미하는 것이기 때문에, Cy가 환 구성 원자로서 다른 헤테로원자를 포함하는 화합물은 식(I)의 화합물에 포함되지 않는다. 예를 들면, 식(I)의 화합물은 하기 식;

[화학식 29]

로 표시되는 사이클릭 아데노신 3',5'-일인산 등의 환 구성 원자로서 인 원자를 포함하는 화합물을 포함하지 않는다.

(이환식 함질소 헤테로환 화합물)

본 발명은 또한, 하기 식(II):

[화학식 30]

[식 중, R^II, L^II 및 Cy^II는 각각 상기와 동일 의미를 갖는다.]

로 표시되는 화합물

(단, 상기 화합물은, 3-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민, 2-[(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온, 2-(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)사이클로헥세인메탄올 또는 4-(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-하이드록시-바이사이클로[3.1.0]헥세인-1-메탄올은 아니다.)

또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.

하나의 실시태양에서는, 식(II)로 표시되는 화합물(이하, 화합물(II)라고도 기재함)에 있어서, R^II는 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^II는 수소 원자이다.

하나의 실시태양에서는, 식(II) 중, L^II는 단일 결합 또는 CR^LII-1R^LII-2를 나타내고, R^LII-1 및 R^LII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, L^II는 단일 결합을 나타낸다.

하나의 실시태양에서는, 식(II) 중,

Cy^II는 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴이 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일 혹은 인단일이거나,

(ii) 피롤릴, 싸이엔일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 인다졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 다이하이드로벤조싸이오펜일, 다이하이드로아이소벤조싸이오펜일, 벤즈옥사졸릴, 다이하이드로벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이하이드로벤조싸이아졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 나프티리딘일, 테트라하이드로나프티리딘일, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퀴녹살린일, 혹은 퀴나졸린일이거나,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 바이사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 바이사이클로옥틸, 바이사이클로노닐, 바이사이클로데실, 바이사이클로운데실, 바이사이클로도데실, 바이사이클로헥센일, 바이사이클로헵텐일, 바이사이클로옥텐일, 바이사이클로노넨일, 바이사이클로데센일, 바이사이클로운데센일, 바이사이클로도데센일, 스파이로헥실, 스파이로헵틸, 스파이로옥틸, 스파이로노닐, 스파이로데실, 스파이로운데실, 스파이로도데실, 혹은 아다만틸이거나, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 피페리딘일, 피페리디노, 피페라진일, 모폴리노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 아자바이사이클로헥실, 아자바이사이클로헵틸, 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로노닐, 아자바이사이클로데실, 아자바이사이클로운데실, 아자바이사이클로도데실, 아자바이사이클로헥센일, 아자바이사이클로헵텐일, 아자바이사이클로옥텐일, 아자바이사이클로노넨일, 아자바이사이클로데센일, 아자바이사이클로운데센일, 아자바이사이클로도데센일, 아자스파이로헥실, 아자스파이로헵틸, 아자스파이로옥틸, 아자스파이로노닐, 아자스파이로데실, 아자스파이로운데실, 혹은 아자스파이로도데실이다.

하나의 실시태양에서는, 식(II) 중,

Cy^II는 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일, 피페리디노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(II) 중,

R^II는 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고;

L^II는 단일 결합 또는 CR^LII-1R^LII-2를 나타내고, R^LII-1 및 R^LII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이며;

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

다른 바람직한 실시태양에서는, 식(II) 중,

R^II는 수소 원자이고;

L^II는 단일 결합이고;

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(II) 중, Cy^II는, 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸 또는 스파이로[2.5]옥틸이거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일 또는 피페리디노이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(II) 중, Cy^II는, 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실 또는 스파이로[2.5]옥틸이거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일 또는 피페리디노이다.

본 발명의 화합물은 또한, 하기 식(III):

[화학식 31]

[식 중, X^III, R^III, L^III 및 Cy^III은 각각 상기와 동일 의미를 갖는다.]

으로 표시되는 화합물

(단, 상기 화합물은, 3-사이클로프로필[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민은 아니다.)

또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.

하나의 실시태양에서는, 식(III)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(III)이라고도 기재함)에 있어서, X^III은 CR^XIII이다. 다른 실시태양에서는, X^III은 N이다. 다른 실시태양에서는, X^III은 CH 또는 N이다.

하나의 실시태양에서는, 식(III) 중, R^III은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^III은 수소 원자이다.

하나의 실시태양에서는, 식(III) 중, R^XIII은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타낸다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, R^XIII은 수소 원자, 1∼7개의 불소로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로프로필, 염소 원자, 사이아노 또는 페닐이며, 보다 바람직한 실시태양에서는 수소 원자이다.

하나의 실시태양에서는, 식(III) 중, L^III은 단일 결합 또는 CR^LIII-1R^LIII-2를 나타내고, R^LIII-1 및 R^LIII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이다. 하나의 바람직한 실시태양에서는, L^III은 단일 결합을 나타낸다.

하나의 실시태양에서는, 식(III) 중, Cy^III은 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴이 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일 혹은 인단일이거나,

(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 바이사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 바이사이클로옥틸, 바이사이클로노닐, 바이사이클로데실, 바이사이클로운데실, 바이사이클로도데실, 바이사이클로헥센일, 바이사이클로헵텐일, 바이사이클로옥텐일, 바이사이클로노넨일, 바이사이클로데센일, 바이사이클로운데센일, 바이사이클로도데센일, 스파이로헥실, 스파이로헵틸, 스파이로옥틸, 스파이로노닐, 스파이로데실, 스파이로운데실, 스파이로도데실, 혹은 아다만틸이거나, 또는

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이엔일, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 아자바이사이클로헥실, 아자바이사이클로헵틸, 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로노닐, 아자바이사이클로데실, 아자바이사이클로운데실, 아자바이사이클로도데실, 아자바이사이클로헥센일, 아자바이사이클로헵텐일, 아자바이사이클로옥텐일, 아자바이사이클로노넨일, 아자바이사이클로데센일, 아자바이사이클로운데센일, 아자바이사이클로도데센일, 아자스파이로헥실, 아자스파이로헵틸, 아자스파이로옥틸, 아자스파이로노닐, 아자스파이로데실, 아자스파이로운데실, 혹은 아자스파이로도데실이다.

하나의 실시태양에서는, 식(III) 중, Cy^III은 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(III) 중, Cy^III은, 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸 또는 스파이로[2.5]옥틸이거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일 또는 피페리디노이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(III) 중, Cy^III은, 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실 또는 스파이로[2.5]옥틸이거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일 또는 피페리디노이다.

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(III) 중, X^III은 CR^XIII이고;

R^III은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고;

R^XIII은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타내고;

L^III은 단일 결합 또는 CR^LIII-1R^LIII-2를 나타내고, R^LIII-1 및 R^LIII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이며;

Cy^III은 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피롤리딘일, 피페리딘일, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실이다.

다른 바람직한 실시태양에서는, 식(III) 중, X^III은 CR^XIII이고;

R^III은 수소 원자이다.

R^XIII은 수소 원자, 1∼7개의 불소로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 사이아노이고;

L^III은 단일 결합을 나타내고;

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

하나의 바람직한 실시태양에서는, 식(III) 중, X^III은 N이고;

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

다른 바람직한 실시태양에서는, 식(III) 중, X^III은 N이고;

R^III은 수소 원자이다.

L^III은 단일 결합을 나타내고;

(ii) 테트라하이드로인다졸릴,

본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)은, 호변이성체의 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)은, 에난티오머, 다이아스테레오머 등의 입체이성체의 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)은, 호변이성체나 입체이성체의 혼합물 또는 각각 순수한 혹은 실질적으로 순수한 이성체를 포함한다. 한편, 본 명세서의 화학식 중의 탄소 원자에 있어서의 기호 「*」는 부제 탄소인 것을 나타낸다. 또한, 본 명세서의 화학식 중의 부제 탄소에 있어서의 기호 「(R)」 및 「(S)」는 당해 기술 분야에서 통상의 의미를 갖고, 각 부제 탄소에 있어서의 입체 배치가 각각 「(R)」 입체 배치 및 「(S)」 입체 배치로 특정되어 있는 것을 나타낸다.

화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)이 다이아스테레오머 또는 에난티오머의 형태로 얻어지는 경우, 이들을 이 기술 분야에서 주지된 관용의 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 분별 결정법으로 분리할 수 있다.

본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)은, 동위 원소(예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³²P, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물 및 중수소 변환체를 포함한다.

화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)의 약리적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염; 마그네슘, 칼슘 등의 제2족 금속염; 알루미늄 또는 아연과의 염; 암모니아, 콜린, 다이에탄올아민, 라이신, 에틸렌다이아민, tert-뷰틸아민, tert-옥틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인, N-메틸-글루코사민, 트라이에탄올아민, 데하이드로아비에틸아민 등의 아민과의 염; 염화수소, 브로민화수소, 아이오딘화수소, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염; 폼산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다.

또, 화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)의 약리적으로 허용할 수 있는 염에는, 그들의 분자내 염, 수화물, 용매화물을 포함한다.

본 명세서에 있어서, 「약리적으로 허용할 수 있는」이란, 일반적으로, 투여를 받는 사람에 대해서 유해성이 없는 것으로, 의약 조성물을 조제할 때에 성분이 서로 적합성이 있는 것을 의미하고, 인간의 의약으로서의 사용뿐 아니라 수의학에서의 사용에도 유용한 것을 포함한다.

(용도)

본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 혹은 화합물(III), 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은, 단독으로, 또는 이것과 약리적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물로서, 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있다. 약리적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 당 분야에서 관용의 담체여도 되고, 예를 들면 희석제, 결합제(시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소비톨, 트라가칸트, 폴리바이닐피롤리돈 등), 부형제(유당, 자당, 콘스타치, 인산 칼륨, 소비톨, 글라이신 등), 활택제(스테아르산 마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리카 등), 붕괴제(감자 전분) 및 습윤제(라우릴 황산 나트륨 등) 등을 들 수 있다. 또한, 의약 조성물의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니고, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제, 좌제 등의 관용의 의약 제제로서 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 혹은 화합물(III), 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 투여량(즉 유효량)은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라서도 상이하지만, 통상, 1일당 0.001∼500mg/kg, 특히 0.01∼10mg/kg으로 하는 것이 바람직하고, 1회 또는 2회∼4회로 나누어 투여한다.

본 발명의 화합물은, PDE7 저해 작용을 갖고 있어, PDE7에 관련하는 질환의 치료 또는 예방에 유효하다. 본 발명의 화합물은, PDE7 저해 작용에 기초한 cAMP 분해 억제 작용을 나타내기 때문에, cAMP량이 영향을 주는 질환의 치료 또는 예방에 유효하다.

이 때문에, 본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 혹은 화합물(III), 또는 PDE7 저해제는, 정신 장애 및 신경 장애[기벽성 약제 및 특정한 행위에 대한 의존(알코올 의존, 니코틴, 코카인 등의 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 쇼핑 의존, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽 등), 강박성 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 정신병, 통합 실조증 관련 장애, 다동성 아동에 있어서의 주의 결함 다동성 장애(ADHD), 편두통, 스트레스, 심신증 기원의 질환에 관련한 장애, 패닉 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 노인성 인지증, 주의 장애, 각성 상태의 장애, 허혈, 뇌 외상에 관련한 장애 등], 운동 장애[파킨슨병, 도파 반응성 디스토니아, 척수 손상, 디스키네시아, 급성 혹은 만성 신경 변성 질환에 관련한 장애(헌팅턴 무도병을 포함한다), 샤이·드래거 증후군, 주기성 사지 운동 장애(PLMD), 수면 시 주기성 사지 운동(PLMS), 투렛 증후군, 하지 불안 증후군(RLS) 등], 암 및 백혈병[교아종, 만성 림프성 백혈병 등], 동통[신경인성 동통, 내장통 등], 염증성 질환 및 면역 질환[자기면역성 뇌척수염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 관절 류머티즘, 이식 수술 후의 거절 반응, 당뇨병, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 등], 심혈관 질환[심근경색 등], 그 밖의 PDE7을 저해하는 것에 의해 개선이 기대되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물 또는 PDE7 저해제는, 바람직하게는 알코올 의존, 약물 의존, 도박 의존, 인터넷 의존, 전자 디바이스의 과잉한 사용, 게임 기기의 과잉한 사용, 성 의존증, 과식증, 폭식 장애 및 교아종의 예방 또는 치료에 유용하고, 보다 바람직하게는 알코올 의존, 약물 의존 및 교아종의 예방 또는 치료에 유용하고, 특히 바람직하게는 알코올 의존 및 약물 의존의 예방 또는 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은, PDE7 저해 작용을 갖고 있고, 예를 들면 다른 PDE 아이소자임(PDE1∼6 및 PDE8∼11)과 비교해서 PDE7에 선택적 저해 작용을 갖고 있다. 바람직하게는 선택적 PDE7 저해 작용으로서는, 화합물의 PDE1∼6 및 PDE8∼11 중 어느 하나의 활성에 대한 저해에 관한 IC₅₀이, PDE7A 활성의 저해에 관한 IC₅₀과 PDE7B 활성의 저해에 관한 IC₅₀ 중 작은 쪽의 5배보다 크다(예를 들면, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배). 보다 바람직하게는 선택적 PDE7 저해 작용으로서는, 화합물의 PDE4, 8 및 10 중 어느 하나의 활성에 대한 저해에 관한 IC₅₀이 PDE7A 활성의 저해에 관한 IC₅₀과 PDE7B 활성의 저해에 관한 IC₅₀ 중 작은 쪽의 5배보다 크다(예를 들면, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배). 특히 바람직하게는 선택적 PDE7 저해 작용으로서는, 화합물의 PDE4, 8 및 10의 모두의 활성에 대한 저해에 관한 IC₅₀ 중 가장 작은 값이, PDE7A 활성의 저해에 관한 IC₅₀과 PDE7B 활성의 저해에 관한 IC₅₀ 중 작은 쪽의 5배보다 크다(예를 들면, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배). 가장 바람직하게는 선택적 PDE7 저해 작용으로서는, 화합물의 PDE1∼6 및 PDE8∼11의 모두의 활성에 대한 저해에 관한 IC₅₀ 중 가장 작은 값이, PDE7A 활성의 저해에 관한 IC₅₀과 PDE7B 활성의 저해에 관한 IC₅₀ 중 작은 쪽의 5배보다 크다(예를 들면, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배). 한편 상기 선택적 PDE7 저해 작용의 선택성은 IC₅₀의 비 대신에 대응하는 Ki의 비에 기초하여 결정해도 된다.

선택적 PDE7 저해제는, 예를 들면, 약제가 PDE7(PDE7A, PDE7B 또는 PDE7A 및 PDE7B) 효소 활성을 저해하는 능력을, 해당 약제가 그 밖의 PDE 패밀리의 PDE 효소를 저해하는 능력과 비교하는 것에 의해 동정할 수 있다. 예를 들면, 약제의, PDE7 활성을 저해하는 능력과, PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE8, PDE9, PDE10 및 PDE11의 활성을 저해하는 능력에 대하여 어세이할 수 있다. PDE7의 IC₅₀(예를 들면, PDE7A 활성의 저해에 관한 IC₅₀과 PDE7B 활성의 저해에 관한 IC₅₀ 중 작은 쪽)에 대한 다른 PDE 아이소자임(PDE1∼6 및 PDE8∼11)의 IC₅₀의 비는, 본 명세서에 기재된 방법을 포함시켜 표준적인 인비트로, 인비보 또는 엑스비보 어세이에 의해 측정할 수 있다. 한편 상기 선택적 PDE7 저해제의 동정은 IC₅₀의 비 대신에 대응하는 Ki의 비에 기초하여 행해도 된다.

본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 혹은 화합물(III), 또는 그들의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 환자(치료 또는 예방의 대상으로 하는 개체, 바람직하게는 인간)에게 투여하는 치료 또는 예방 방법도, 상기 목적에 적용되어, 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물(I), 화합물(II) 혹은 화합물(III), 또는 그들의 약리적으로 허용할 수 있는 염의, PDE7 저해 작용을 갖는 의약의 제조를 위한 사용도, 상기 목적에 적용되어, 본 발명에 포함된다.

본 발명에 의하면, 화합물(I), 화합물(II) 혹은 화합물(III), 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은, 이하의 방법으로 제조할 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

이하에 기술하는 화합물(I), 화합물(II) 또는 화합물(III)의 각 제조 공정에 있어서, 화합물에 포함되는 작용기의 보호가 필요한 경우에는, 관용의 방법에 의해, 적절히 실시할 수 있다. 보호기 및 그들의 사용의 일반적인 기술에 대해서는, T. W. Greene 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 2006에 기재되어 있다. 보호기는 관용의 방법을 이용하여, 그 후의 공정에서 제거할 수 있다.

제조 방법 1

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 1에 따라 제조할 수 있다.

스킴 1

[화학식 32]

[식 중, LG₁ 및 LG₂는 각각 독립적으로 할로젠 원자 등의 탈리기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 1의 일 실시태양

[화학식 33]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(A1-3)과 화합물(A1-4)를, 용매 중, 염기의 존재하, 마이크로웨이브 조사 또는 비조사하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1-2)를 제조할 수 있다. 한편, 화합물(A1-3)은 유리 형태여도 되고, 또는 염 형태, 예를 들면 염산염이어도 된다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아마이드 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란 등의 에터류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 다이메틸설폭사이드; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산 칼륨, 인산 나트륨 및 인산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 아민; 불화 세슘 및 불화 칼륨 등의 알칼리 금속 불화물을 들 수 있다.

화합물(A1-3)의 사용량은, 화합물(A1-4)에 대해서 몰비로 0.6∼5.0당량, 바람직하게는 0.8∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(A1-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼200℃, 바람직하게는 실온∼180℃에서 실시할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(A1-2)를 용매 중, 아질산 나트륨과 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1-1)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드 등의 아마이드류, 클로로폼, 다이클로로메테인 등의 할로젠화 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세트산 등의 카복실산, 물, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

아질산 나트륨의 사용량은, 화합물(A1-2)에 대해서 몰비로 1.0∼2.0당량, 바람직하게는 1.0∼1.5당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 빙랭하∼가열하, 예를 들면 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(A1-1)을 용매 중, 마이크로웨이브 조사 또는 비조사하, 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

암모니아의 사용량은, 화합물(A1-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼150℃, 바람직하게는 실온∼120℃에서 실시할 수 있다.

화합물(A1-2)는, 이하의 스킴으로 제조할 수도 있다.

[화학식 34]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

[화학식 35]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(A1-4')와 화합물(A1-3)을 상기 스킴 1의 공정 1과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1-2')를 제조할 수 있다.

공정 2

화합물(A1-2')를, 용매 중, 환원제의 존재하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(A1-2)를 제조할 수 있다.

환원제로서는, 염화 주석(II) 등을 들 수 있다.

환원제의 사용량은, 화합물(A1-2')에 대해서 몰비로 2.0∼10.0당량, 바람직하게는 3.0∼5.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50∼200℃, 바람직하게는 100℃∼150℃에서 실시할 수 있다.

화합물(A1-3)은, 이하의 스킴으로 합성할 수도 있다.

[화학식 36]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

화합물(A1-5)를 용매 중, 촉매의 존재하, 염화수소(예를 들면, 염화수소의 다이옥세인 용액)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1-3)의 염산염을 제조할 수 있다. 또는, 화합물(A1-5)를 용매 중, 촉매의 존재하에서 반응시켜, p-톨루엔설폰산과 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1-3)의 p-톨루엔설폰산염을 제조할 수 있다.

촉매로서는, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있다.

염화수소의 사용량은, 화합물(A1-5)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼2.0당량으로 할 수 있다.

촉매의 사용량은, 화합물(A1-5)에 대해서 몰비로 0.05∼2.0당량, 바람직하게는 0.1∼0.5당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

R^X2a가 메틸설판일인 화합물은, 이하의 스킴에 의해 R^X2a가 메톡시인 화합물로 변환할 수 있다.

[화학식 37]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

[화학식 38]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(A1'-2)를 용매 중, 산화제의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1'-1)을 제조할 수 있다.

산화제로서는, 메타클로로과벤조산 등을 들 수 있다.

산화제의 사용량은, 화합물(A1'-2)에 대해서 몰비로 2.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼2.5당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 빙랭하∼가열하, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 빙랭하에서 실시할 수 있다.

공정 2

화합물(A1'-1)을 용매 중, 금속 메톡사이드와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1')를 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류, 메탄올, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

금속 메톡사이드로서는, 나트륨 메톡사이드를 들 수 있다.

금속 메톡사이드의 사용량은, 화합물(A1'')에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼50℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

또한, R^X2a의 메틸설판일은, 이하의 스킴에 의해 에톡시로 변환할 수 있다.

[화학식 39]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

[화학식 40]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(A1''-2)를 용매 중, 산화제의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1''-1)을 제조할 수 있다.

산화제로서는, 메타클로로과벤조산 등을 들 수 있다.

산화제의 사용량은, 화합물(A1''-2)에 대해서 몰비로 1.0∼2.0당량, 바람직하게는 1.0∼1.5당량으로 할 수 있다. 본 반응은, 빙랭하∼가열하, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 빙랭하에서 실시할 수 있다.

공정 2

화합물(A1''-1)을 용매 중, 금속 에톡사이드와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A1'')를 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류, 에탄올, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

금속 에톡사이드로서는, 나트륨 에톡사이드를 들 수 있다.

금속 에톡사이드의 사용량은, 화합물(A1''-1)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.5∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

제조 방법 2

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 2에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 2

[화학식 41]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 2의 일 실시태양

[화학식 42]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

화합물(A2-2)와 화합물(A2-1)을 용매 중, 아조다이카복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재하, 또는 (사이아노메틸렌)트라이알킬포스포레인의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A2)를 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

아조다이카복실산 유도체로서는, 예를 들면, 아조다이카복실산 다이에틸, 아조다이카복실산 다이아이소프로필 등의 아조다이카복실산 다이알킬; N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드 등의 아조다이카복사마이드를 들 수 있다.

포스핀 유도체로서는, 예를 들면, 트라이페닐포스핀 등의 트라이아릴포스핀이나 트라이뷰틸포스핀 등의 트라이알킬포스핀을 들 수 있다.

(사이아노메틸렌)트라이알킬포스포레인으로서는, 예를 들면, (사이아노메틸렌)트라이메틸포스포레인, (사이아노메틸렌)트라이뷰틸포스포레인을 들 수 있고, 바람직하게는 (사이아노메틸렌)트라이메틸포스포레인을 들 수 있다.

화합물(A2-1)의 사용량은, 화합물(A2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

아조다이카복실산 유도체의 사용량은, 화합물(A2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

포스핀 유도체의 사용량은, 화합물(A2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

(사이아노메틸렌)트라이알킬포스포레인의 사용량은, 화합물(A2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 80℃∼150℃, 바람직하게는 100℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

제조 방법 3

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 3에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 3

[화학식 43]

[식 중, LG₃은 할로젠 원자 등의 탈리기이고, PG₁은 아미노기의 보호기이고, PG₂는 아미노기의 보호기 또는 수소 원자이며, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 3의 일 실시태양

[화학식 44]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(A3-4)를 스킴 1의 공정 2와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(A3-3)을 제조할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(A3-3)과 화합물(A3-2)를 용매 중, 염기의 존재 또는 비존재하, 염화수소의 존재 또는 비존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A3-1)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 물; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산수소 나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산 칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화 나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기를 들 수 있다.

화합물(A3-2)의 사용량은, 화합물(A3-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(A3-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼100℃, 바람직하게는 실온∼80℃에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(A3-1)을 산의 존재하, 환원제의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A3)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥세인 등의 에터류; 클로로폼, 다이클로로메테인 등의 할로젠화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 다이메틸설폭사이드; 물; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

산으로서는, 염산 및 트라이플루오로아세트산 등을 들 수 있다.

환원제로서는, 트라이에틸실레인 등의 트라이알킬실레인을 들 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(A3-1)에 대해서 몰비로 30∼100당량, 바람직하게는 50∼70당량으로 할 수 있다.

환원제의 사용량은, 화합물(A3-1)에 대해서 몰비로 3.0∼20당량, 바람직하게는 5.0∼10당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼100℃, 바람직하게는 60℃∼90℃에서 실시할 수 있다.

화합물(A3-2) 중,

[화학식 45]

라세미체

로 표시되는 화합물은, 1,2-다이클로로에테인 등의 용매 중, 아세트산 등의 산의 존재하, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제의 존재하, 3,3-다이메틸사이클로헥산온과 2,4-다이메톡시벤질아민을 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.

여기에서, 본원 명세서에 기재하는 구조식에 있어서, 결합선의 표기는 한쪽의 말단위에 존재하는 메틸기가 생략되어 있는 것을 나타낼 수 있다. 1예로서, 상기 식은, 식:

[화학식 46]

과 동의인 것을 의미한다.

제조 방법 4

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 4에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 4

[화학식 47]

[식 중, LG₄ 및 LG₅는 각각 독립적으로 할로젠 원자 등의 탈리기이고, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 4의 일 실시태양

[화학식 48]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(A4-3)을 용매 중, 염기의 존재하, 화합물(A4-2)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A4-1)을 제조할 수 있다.

화합물(A4-2)의 사용량은, 화합물(A4-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(A4-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼50℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(A4-1)을, 마이크로웨이브 조사하 또는 비조사하, 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A4)를 제조할 수 있다.

암모니아의 사용량은, 화합물(A4-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼200℃, 바람직하게는 130℃∼180℃에서 실시할 수 있다.

화합물(A4) 중, R^Z2a가 트라이플루오로메틸인 화합물은, 이하의 반응으로 제조할 수도 있다.

[화학식 49]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

스킴 4의 공정 1에서 제조한 R^Z2a가 수소인 화합물(A4'-3)을 용매 중, 활성화제의 존재하, 트라이플루오로메틸화제와 반응시키는 것에 의해 화합물(A4'-2)를 제조할 수 있다.

활성화제로서는, 예를 들면, tert-뷰틸 퍼옥사이드, 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 및 4-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.

트라이플루오로메틸화제로서는, 트라이플루오로메테인설핀산 나트륨 등을 들 수 있다.

활성화제의 사용량은, 화합물(A4'-3)에 대해서 몰비로 3.0∼20당량, 바람직하게는 5.0∼10당량으로 할 수 있다.

트라이플루오로메틸화제의 사용량은, 화합물(A4'-3)에 대해서 몰비로 3.0∼20당량, 바람직하게는 5.0∼10당량으로 할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(A4'-2)를 용매 중, 염기의 존재하, 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A4'-1)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥세인 등의 에터류; 클로로폼, 다이클로로메테인 등의 할로젠화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

염소화제로서는, 염화 싸이오닐 등을 들 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B4'-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염소화제의 사용량은 화합물(B4'-2)에 대해서 몰비로 30∼60당량, 바람직하게는 40∼50당량으로 할 수 있다.

공정 3

공정 1에서 제조한 화합물(A4'-1)을 스킴 4의 공정 2와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(A4')를 제조할 수 있다.

제조 방법 5

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 5에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 5

[화학식 50]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 5의 일 실시태양

[화학식 51]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

스킴 1의 공정 1에서 얻어진 화합물(A1-2)를 산의 존재하, 에스터와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A5-1)을 제조할 수 있다.

산으로서는, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.

에스터로서는, 오쏘폼산 트라이에틸 등의 폼산 에스터 등을 들 수 있다,

산의 사용량은, 화합물(A1-2)에 대해서 몰비로 0.1∼3.0당량, 바람직하게는 0.1∼1.0당량으로 할 수 있다.

에스터의 사용량은, 화합물(A1-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 70℃∼150℃, 바람직하게는 90℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(A5-1)을 마이크로웨이브 조사하, 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A5)를 제조할 수 있다.

암모니아의 사용량은, 화합물(A5-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 100℃∼200℃, 바람직하게는 130℃∼180℃에서 실시할 수 있다.

제조 방법 6

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-A)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 6에 따라 제조할 수 있다.

스킴 6

[화학식 52]

[상기 중, LG₆은 할로젠 원자 등의 탈리기이고, PG₃ 및 PG₄는 각각 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 6의 일 실시태양

[화학식 53]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

스킴 1의 공정 2에서 제조한 화합물(A6-3)을 용매 중, 염기의 존재하, 화합물(A6-2)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(A6-1)을 제조할 수 있다.

화합물(A6-2)로서는, 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민 등을 들 수 있다.

화합물(A6-2)의 사용량은, 화합물(A6-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.5∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(A6-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(A6-1)을 용매 중, 산의 존재하, 환원제의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A6)을 제조할 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(A6-1)에 대해서 몰비로 30∼100당량, 바람직하게는 50∼70당량으로 할 수 있다.

환원제의 사용량은, 화합물(A6-1)에 대해서 몰비로 3.0∼20당량, 바람직하게는 5.0∼10당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼100℃, 바람직하게는 실온∼70℃에서 실시할 수 있다.

제조 방법 7

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 7에 따라 제조할 수 있다.

스킴 7

[화학식 54]

[식 중, LG₇ 및 LG₈은 각각 독립적으로 할로젠 원자 등의 탈리기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 7의 일 실시태양

[화학식 55]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B1-6)을 용매 중, 하이드라진과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B1-5)를 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 물; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

하이드라진의 사용량은, 화합물(B1-6)에 대해서 몰비로 1.0∼2.0당량, 바람직하게는 1.0∼1.5당량으로 할 수 있다. 본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼100℃에서 실시할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(B1-5)를 용매 중, 염기의 존재하, 화합물(B1-4)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B1-3)을 제조할 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산 칼륨, 인산 나트륨 및 인산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 아민; 불화 세슘 및 불화 칼륨 등의 알칼리 금속 불화물; 나트륨 t-뷰톡사이드, 칼륨 t-뷰톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드를 들 수 있다.

화합물(B1-4)의 사용량은, 화합물(B1-5)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B1-5)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼100℃에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B1-3)을 용매 중, 포스핀 유도체의 존재하, 염기의 존재하, 및 퍼할로젠화 지방족 탄화수소류의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(B1-2)를 제조할 수 있다.

포스핀 유도체로서는, 예를 들면, 트라이페닐포스핀 등을 들 수 있다.

퍼할로젠화 지방족 탄화수소류로서는, 예를 들면, 사염화 탄소 또는 헥사클로로에테인을 들 수 있고, 바람직하게는 헥사클로로에테인을 들 수 있다.

포스핀 유도체의 사용량은, 화합물(B1-3)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B1-3)에 대해서 몰비로 3.0∼5.0당량, 바람직하게는 3.5∼4.5당량으로 할 수 있다.

퍼할로젠화 지방족 탄화수소류의 사용량은, 화합물(B1-3)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 0℃∼가열하, 예를 들면 0℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 실시할 수 있다.

공정 4

공정 3에서 제조한 화합물(B1-2)를 용매 중, 촉매의 존재하, 리간드의 존재 또는 비존재하, 염기의 존재 또는 비존재하, 첨가제의 존재 또는 비존재하, 마이크로웨이브 조사 또는 비조사하, R^X3b원과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B1-1)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥세인 등의 에터류; 클로로폼, 다이클로로메테인 등의 할로젠화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 물; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

촉매로서는, 예를 들면, 아세트산 팔라듐(II), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl₂(dppf)), PdCl₂(dppf) 다이클로로메테인 착체, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd₂(dba)₃), 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐, 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 등의 팔라듐 촉매; 아이오딘화 구리(I); 및 철(III) 아세틸아세토네이토 등을 들 수 있다.

리간드로서는, 예를 들면, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 트라이사이클로헥실포스핀 및 페난트롤린 등을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 나트륨 아마이드, 리튬 비스트라이메틸실릴아마이드 등의 알칼리 금속 아마이드; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 탄산 알칼리 금속; 인산 나트륨, 인산 칼륨 등의 인산 알칼리 금속; 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모폴린 등의 아민을 들 수 있다.

첨가제로서는, 예를 들면, 불화 칼륨 등의 알칼리 금속 할로젠화물을 들 수 있다.

R^X3b원으로서는, 예를 들면, 트라이메틸보록신; 및 브로민화 에틸마그네슘 등의 그리냐르 시약 등의 알킬화제; 아연 다이사이아나이드 등의 사이아노화제; 페닐보론산 등의 아릴화제; (트라이플루오로메틸)트라이메틸실레인 등의 트라이플루오로메틸화제; 및 사이클로프로필보론산 등의 사이클로알킬화제를 들 수 있다.

R^X3b원의 사용량은, 화합물(B1-2)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.1∼2.0당량으로 할 수 있다.

촉매의 사용량은, 화합물(B1-2)에 대해서 몰비로 0.01∼1.0당량, 바람직하게는 0.05∼0.70당량으로 할 수 있다.

리간드의 사용량은, 화합물(B1-2)에 대해서 몰비로 0.05∼1.0당량, 바람직하게는 0.10∼0.40당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B1-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼4.5당량으로 할 수 있다.

첨가제의 사용량은, 화합물(B1-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량으로 할 수 있다.

본 반응은, -78℃∼가열하, 예를 들면 -78℃∼200℃, 바람직하게는 -78℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

공정 5

공정 4에서 제조한 화합물(B1-1)을 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B1-1')를 제조할 수 있다.

염소화제로서는, 염화 포스포릴 등을 들 수 있다.

염소화제의 사용량은 화합물(B1-1)에 대해서 몰비로 30∼60당량, 바람직하게는 40∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 80℃∼200℃, 바람직하게는 100℃∼150℃에서 실시할 수 있다.

공정 6

공정 4에서 제조한 화합물(B1-1) 또는 공정 5에서 제조한 화합물(B1-1')를 용매 중, 마이크로웨이브 조사 또는 비조사하, 암모니아 또는 수산화 암모늄과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B1)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류를 들 수 있다.

암모니아 또는 수산화 암모늄의 사용량은, 화합물(B1-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

화합물(B1-4) 중, 이하의 구조

[화학식 56]

를 갖는 것은, 이하의 반응으로 제조할 수도 있다.

[화학식 57]

[식 중, Sb₁은 상기의 비방향족 헤테로사이클의 치환기 또는 그의 전구체를 나타내고, m은 0∼5의 정수를 나타낸다.] 또는,

[화학식 58]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

또한, 이하와 같이 화합물(B1-7)의 전구체로서, 화합물(B1-8)을 존재시킬 수도 있다.

[화학식 59]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

제조 방법 8

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 8에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 8

[화학식 60]

[식 중, LG₉는 할로젠 원자 등의 탈리기를 나타내고, LG₁₀은 염소 원자 또는 하이드록시이며, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 8의 일 실시태양

[화학식 61]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B2-4)를 용매 중, 염기의 존재하, 축합제의 존재 또는 비존재하, 활성화제의 존재 또는 비존재하, 화합물(B2-3)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B2-2)를 제조할 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산수소 나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류, 탄산 칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류, 수산화 나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류, 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 등의 피리딘류, 다이아이소프로필피페리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.

축합제로서는, 예를 들면, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로인산염(HATU), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 등을 들 수 있다.

활성화제로서는, 예를 들면, 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 및 4-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.

화합물(B2-3)의 사용량은, 화합물(B2-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B2-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

축합제의 사용량은, 화합물(B2-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.5∼3.0당량으로 할 수 있다.

활성화제의 사용량은, 화합물(B2-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.5∼3.0당량으로 할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(B2-2)를 용매 중, 카밤산 메틸-N-(트라이에틸암모늄설폰일)(버제스 시약이라고도 호칭됨)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B2-1)을 제조할 수 있다.

버제스 시약의 사용량은, 화합물(B2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량으로 할 수 있다. 본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 실시할 수 있다.

또는 공정 1에서 제조한 화합물(B2-2)를 용매 중, 포스핀 유도체의 존재하, 염기의 존재 또는 비존재하, 및 퍼할로젠화 지방족 탄화수소류의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(B2-1)을 제조할 수 있다.

포스핀 유도체로서는, 예를 들면, 트라이페닐포스핀을 들 수 있다.

포스핀 유도체의 사용량은, 화합물(B2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B2-2)에 대해서 몰비로 3.0∼5.0당량, 바람직하게는 3.5∼4.5당량으로 할 수 있다.

퍼할로젠화 지방족 탄화수소류의 사용량은, 화합물(B2-2)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.5∼2.5당량으로 할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B2-1)을 용매 중, 마이크로웨이브 조사 또는 비조사하, 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B2)를 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 물, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

암모니아의 사용량은, 화합물(B2-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

화합물(B2) 중, X^3b가 CR^X3b이고, R^X3b가 염소 원자인 화합물은, X^3b가 CH인 대응 원료 화합물을 용매 중, 염소화제와 반응시키는 것에 의해 제조할 수도 있다.

염소화제로서는, N-클로로석신이미드 등을 들 수 있다.

염소화제의 사용량은 X^3b가 CH인 대응 원료 화합물(B2)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.1∼1.5당량으로 할 수 있다.

화합물(B2-3) 중,

[화학식 62]

로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 이하의 반응으로 제조할 수도 있다.

[화학식 63]

화합물(B2-3) 중,

[화학식 64]

라세미체

[화학식 65]

화합물(B2-3) 중, 하기 식

[화학식 66]

입체이성체 혼합물

로 표시되는 화합물은, 이하의 반응으로 제조할 수도 있다.

[화학식 67]

[식 중, Sb₂는 상기의 지환식 탄화수소기의 치환기 또는 그의 전구체를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타낸다.]

화합물(B2-3) 중, 하기 식

[화학식 68]

입체이성체 혼합물

로 표시되는 화합물은, 이하의 반응으로 제조할 수도 있다.

[화학식 69]

제조 방법 9

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 9에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 9

[화학식 70]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 9의 일 실시태양

[화학식 71]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B3-6)을, 용매 중, 염기의 존재하, 축합제의 존재하, 활성화제의 존재하, 빙랭하∼가열하(예를 들면 빙랭하∼50℃), 화합물(B3-5)와 반응시켜, 중간체 화합물을 얻는다. 얻어진 중간체 화합물을 용매 중, 가열하고(예를 들면 180℃∼200℃), 방랭하는 것에 의해, 화합물(B3-4)를 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아마이드 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란 등의 에터류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 다이메틸설폭사이드; 에틸렌 글라이콜 등의 알코올류; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산수소 나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류, 탄산 칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류, 수산화 나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류, 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기를 들 수 있다.

축합제로서는, 예를 들면, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로인산염(HATU), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 등을 들 수 있다.

화합물(B3-5)의 사용량은, 화합물(B3-6)에 대해서 몰비로 0.90∼5.0당량, 바람직하게는 0.95∼2.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B3-6)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.5∼3.0당량으로 할 수 있다.

축합제의 사용량은, 화합물(B3-6)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.1∼2.0당량으로 할 수 있다.

활성화제의 사용량은, 화합물(B3-6)에 대해서 몰비로 0.20∼2.0당량, 바람직하게는 0.40∼1.0당량으로 할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(B3-4)를 용매 중, 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B3-3)을 제조할 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아마이드 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란 등의 에터류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 다이메틸설폭사이드; N,N-다이메틸아닐린; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

염소화제로서는, 염화 포스포릴 등을 들 수 있다.

염소화제의 사용량은 화합물(B3-4)에 대해서 몰비로 30∼60당량, 바람직하게는 40∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 60℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B3-3)을 용매 중, 알킬싸이오화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B3-2)를 제조할 수 있다.

알킬싸이오화제로서는, 예를 들면, 나트륨 메틸 머캅타이드 및 나트륨 에틸 머캅타이드 등의 알칼리 금속 알킬 머캅타이드를 들 수 있다.

알킬싸이오화제의 사용량은 화합물(B3-3)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량, 바람직하게는 2.0∼5.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼100℃, 바람직하게는 실온∼50℃에서 실시할 수 있다.

공정 4

공정 3에서 제조한 화합물(B3-2)를 용매 중, 아질산 에스터와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B3-1)을 제조할 수 있다.

아질산 에스터로서는, 예를 들면, 아질산 아이소아밀을 들 수 있다.

아질산 에스터의 사용량은 화합물(B3-2)에 대해서 몰비로 1.0∼20.0당량, 바람직하게는 2.0∼10.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50∼100℃, 바람직하게는 60∼80℃에서 실시할 수 있다.

공정 5

공정 4에서 제조한 화합물(B3-1)을 용매 중, 마이크로웨이브 조사 또는 비조사하, 암모니아 용액 또는 수산화 암모늄으로 처리하는 것에 의해, 화합물(B3)을 제조할 수 있다.

암모니아 또는 수산화 암모늄의 사용량은, 화합물(A1-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

화합물(B3-5) 중, 하기의 구조

[화학식 72]

입체이성체 혼합물

로 표시되는 화합물은, 이하의 반응으로 제조할 수도 있다.

[화학식 73]

[식 중, Sb₃은 상기의 지환식 탄화수소기의 치환기 또는 그의 전구체를 나타내고, o는 0∼4의 정수를 나타낸다.]

제조 방법 10

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 10에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 10

[화학식 74]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 10의 일 실시태양

[화학식 75]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

화합물(B4-2)를 용매 중, 염기의 존재하, 마이크로웨이브 조사하, 화합물(B4-1)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B4)를 제조할 수 있다.

화합물(A4-1)의 사용량은, 화합물(A4-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(A4-2)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 150℃∼300℃, 바람직하게는 200℃∼250℃에서 실시할 수 있다.

제조 방법 11

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 11에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 11

[화학식 76]

[식 중, LG₁₀은 할로젠 등의 탈리기이고, PG₅는 아미노기의 보호기이고, PG₆은 아미노기의 보호기 또는 수소 원자이며, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 11의 일 실시태양

[화학식 77]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B5-6)과 화합물(B5-5)를, 스킴 8의 공정 1과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B5-4)를 제조할 수 있다.

공정 2

화합물(B5-4)를, 스킴 8의 공정 2와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B5-3)을 제조할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B5-3)을, 용매 중, 염기의 존재하, 마이크로웨이브 조사하, 화합물(B5-2)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B5-1)을 제조할 수 있다.

화합물(B5-2)로서는, 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민 등을 들 수 있다.

용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, tert-뷰틸 알코올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 물; 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

화합물(B5-2)의 사용량은, 화합물(B5-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B5-3)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 100℃∼200℃, 바람직하게는 130∼180℃에서 실시할 수 있다.

공정 4

공정 3에서 얻어진 화합물(B5-1)을, 산의 존재하, 환원제의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(B5)를 제조할 수 있다.

산으로서는, 예를 들면, 염산 및 트라이플루오로아세트산 등을 들 수 있다.

환원제로서는, 예를 들면, 트라이에틸실레인 등의 트라이알킬실레인을 들 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(B5-1)에 대해서 몰비로 30∼100당량, 바람직하게는 50∼70당량으로 할 수 있다.

환원제의 사용량은, 화합물(B5-1)에 대해서 몰비로 3.0∼20당량, 바람직하게는 5.0∼10당량으로 할 수 있다.

제조 방법 12

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 12에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 12

[화학식 78]

[식 중, LG₁₁은 할로젠 등의 탈리기이며, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 12의 일 실시태양

[화학식 79]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B6-4)와 화합물(B6-3)을 스킴 8의 공정 1과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B6-2)를 제조할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(B6-2)를 스킴 8의 공정 2와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B6-1)을 제조할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B6-1)을 용매 중, 마이크로웨이브 조사하, 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 화합물(B6)을 제조할 수 있다.

암모니아의 사용량은, 화합물(B6-1)에 대해서 몰비로 20∼60당량, 바람직하게는 30∼50당량으로 할 수 있다.

제조 방법 13

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 13에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 13

[화학식 80]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 13의 일 실시태양

[화학식 81]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B7-4)와 화합물(B7-3)을 스킴 8의 공정 1과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B7-2)를 제조할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(B7-2)를 스킴 8의 공정 2와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B7-1)을 제조할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B7-1)을, 용매 중, 수소 분위기하, 촉매로 처리하는 것에 의해, 화합물(B7)을 제조할 수 있다.

촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있다.

촉매의 사용량은, 화합물(B7-1)에 대해서 몰비로 0.01∼0.1당량, 바람직하게는 0.03∼0.05당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 0℃∼가열하, 예를 들면 0∼50℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

제조 방법 14

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-B)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 14에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 14

[화학식 82]

[식 중, LG₁₂ 및 LG₁₃은 할로젠 등의 탈리기이며, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 14의 일 실시태양

[화학식 83]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(B8-4)를 용매 중, 염기의 존재하, 화합물(B8-3)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(B8-2)를 제조할 수 있다.

화합물(B8-3)의 사용량은, 화합물(B8-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(B8-4)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(B8-2)를, 용매 중, 수소 분위기하, 촉매로 처리하는 것에 의해, 화합물(B8-1)을 제조할 수 있다.

촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있다.

촉매의 사용량은, 화합물(B8-2)에 대해서 몰비로 0.01∼0.1당량, 바람직하게는 0.03∼0.05당량으로 할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(B8-1)을 스킴 8의 공정 2와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(B8)을 제조할 수 있다.

제조 방법 15

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-C)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 15에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 15

[화학식 84]

[식 중, PG₇ 및 PG₈은 각각 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 15의 일 실시태양

[화학식 85]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(C1-9)를 용매 중, 브로민화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(C1-8)을 제조할 수 있다.

브로민화제로서는, N-브로모석신이미드 등을 들 수 있다.

브로민화제의 사용량은, 화합물(C1-9)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼2.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 빙랭하∼가열하, 예를 들면 빙랭하∼실온, 바람직하게는 빙랭하에서 실시할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(C1-8)을 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재하, 염기의 존재하, 화합물(C1-7)과 반응시키는 것에 의해, 화합물(C1-6)을 제조할 수 있다.

팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 아세트산 팔라듐(II), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl₂(dppf)), PdCl₂(dppf) 다이클로로메테인 착체, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd₂(dba)₃), 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐, 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 및 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) 등을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산 칼륨, 인산 나트륨 및 인산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 아민; 불화 세슘 및 불화 칼륨 등의 알칼리 금속 불화물; 나트륨 t-뷰톡사이드, 칼륨 t-뷰톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드를 들 수 있다.

화합물(C1-7)의 사용량은, 화합물(C1-8)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

팔라듐 촉매의 사용량은, 화합물(C1-8)에 대해서 몰비로 0.01∼2.0당량, 바람직하게는 0.01∼0.5당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(C1-8)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼200℃, 바람직하게는 80∼120℃에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(C1-6)을 용매 중, 염기의 존재하, 화합물(C1-5)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(C1-4)를 제조할 수 있다.

화합물(C1-5)의 사용량은, 화합물(C1-6)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(C1-6)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

공정 4

공정 3에서 제조한 화합물(C1-4)를 용매 중, 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(C1-3)을 제조할 수 있다.

염소화제로서는, 염화 옥살릴 등을 들 수 있다.

염소화제의 사용량은 화합물(C1-4)에 대해서 몰비로 30∼60당량, 바람직하게는 40∼50당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼100℃, 바람직하게는 60∼90℃에서 실시할 수 있다.

공정 5

공정 4에서 제조한 화합물(C1-3)과 화합물(C1-2)를 스킴 6의 공정 1과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(C1-1)을 제조할 수 있다.

공정 6

공정 5에서 제조한 화합물(C1-1)을 용매 중, 산의 존재하, 환원제의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(C1)을 제조할 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(C1-1)에 대해서 몰비로 30∼100당량, 바람직하게는 50∼70당량으로 할 수 있다.

환원제의 사용량은, 화합물(C1-1)에 대해서 몰비로 3.0∼20당량, 바람직하게는 5.0∼10당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼100℃, 바람직하게는 50℃∼70℃에서 실시할 수 있다.

제조 방법 16

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-C)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 16에 따라 제조할 수도 있다.

스킴 16

[화학식 86]

[식 중, PG₉는 아미노기의 보호기를 나타내고, PG₁₀은 아미노기의 보호기 또는 수소 원자를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 16의 일 실시태양

[화학식 87]

[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]

공정 1

화합물(C2-10)을 하이드록실아민 염산염과 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2-9)를 제조할 수 있다.

하이드록실아민 염산염의 사용량은, 화합물(C2-10)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼180℃, 바람직하게는 실온∼150℃에서 실시할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(C2-9)를 산화제의 존재하, 프로피올산 에스터와 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2-8)을 제조할 수 있다.

산화제로서는, 예를 들면, 차아염소산 나트륨 등을 들 수 있다.

프로피올산 에스터로서는, 예를 들면, 프로피올산 에틸 등을 들 수 있다.

산화제의 사용량은, 화합물(C2-9)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

프로피올산 에스터의 사용량은, 화합물(C2-9)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 빙랭하∼가열하, 예를 들면 빙랭하∼100℃, 바람직하게는 빙랭하∼실온에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(C2-8)을 활성화제의 존재하, 나이트로화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2-7)을 제조할 수 있다.

나이트로화제로서는, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 나이트레이트, 질산 칼륨 등을 들 수 있다.

활성화제로서는, 예를 들면, 트라이플루오로메테인설폰산 무수물 등을 들 수 있다.

나이트로화제의 사용량은, 화합물(C2-8)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

활성화제의 사용량은, 화합물(C2-8)에 대해서 몰비로 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량으로 할 수 있다.

공정 4

공정 3에서 제조한 화합물(C2-7)을, 용매 중, 환원제의 존재하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(C2-6)을 제조할 수 있다.

환원제로서는, 예를 들면, 염화 주석(II), 아연 분말 등을 들 수 있다.

환원제의 사용량은, 화합물(C2-7)에 대해서 몰비로 2.0∼10.0당량, 바람직하게는 3.0∼6.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 실온∼가열하, 예를 들면 실온∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃에서 실시할 수 있다.

공정 5

공정 4에서 제조한 화합물(C2-6)과 화합물(C2-5)를 스킴 15의 공정 3과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2-4)를 제조할 수 있다.

공정 6

공정 5에서 제조한 화합물(C2-4)를 스킴 15의 공정 4와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2-3)을 제조할 수 있다.

공정 7

공정 6에서 제조한 화합물(C2-3)과 화합물(C2-2)를 스킴 6의 공정 1과 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2-1)을 제조할 수 있다.

공정 8

공정 7에서 제조한 화합물(C2-1)을 스킴 11의 공정 4와 마찬가지로 반응시키는 것에 의해, 화합물(C2)를 제조할 수 있다.

제조 방법 17

식(I)로 표시되는 화합물 중, 식(I-1)로 표시되는 부분 구조가 식(I-1-D)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 스킴 17에 따라 제조할 수 있다.

스킴 17

[화학식 88]

예를 들면 그 실시태양으로서, 하기의 스킴을 들 수 있다.

스킴 17의 일 실시태양

[화학식 89]

공정 1

화합물(D1-7)을 산의 존재하, 나이트로화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(D1-6)을 제조할 수 있다.

산으로서는, 예를 들면, 황산 등을 들 수 있다.

나이트로화제로서는, 예를 들면, 질산 칼륨 등을 들 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(D1-7)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량이지만, 용매로서 대과잉 사용할 수 있다.

나이트로화제의 사용량은, 화합물(D1-7)에 대해서 몰비로 1.0∼3.0당량, 바람직하게는 1.2∼2.0당량으로 할 수 있다.

공정 2

공정 1에서 제조한 화합물(D1-6)을 산의 존재하, 에탄올과 반응시키는 것에 의해, 화합물(D1-5)를 제조할 수 있다.

산으로서는, 예를 들면, 황산 등을 들 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(D1-6)에 대해서 몰비로 0.01∼10.0당량, 바람직하게는 0.5∼5.0당량으로 할 수 있다.

에탄올의 사용량은, 화합물(D1-6)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량이지만, 용매로서 대과잉 사용할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼200℃, 바람직하게는 60℃∼100℃에서 실시할 수 있다.

공정 3

공정 2에서 제조한 화합물(D1-5)를 용매 중, 산의 존재하, 아연 분말과 반응시키는 것에 의해, 화합물(D1-4)를 제조할 수 있다.

산으로서는, 예를 들면, 아세트산 등을 들 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(D1-5)에 대해서 몰비로 1.0∼30.0당량, 바람직하게는 2.0∼15.0당량으로 할 수 있다.

아연 분말의 사용량은, 화합물(D1-5)에 대해서 몰비로 1.0∼30.0당량, 바람직하게는 2.0∼15.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 0℃∼가열하, 예를 들면 0℃∼100℃, 바람직하게는 실온∼60℃에서 실시할 수 있다.

공정 4

공정 3에서 제조한 화합물(D1-4)와 화합물(D1-3)을 용매 중, 염기의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(D1-2)를 제조할 수 있다.

염기로서는, 예를 들면, 탄산수소 나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산 칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화 나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 아이소프로필아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기를 들 수 있다.

화합물(D1-3)의 사용량은, 화합물(D1-4)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량, 바람직하게는 2.0∼5.0당량으로 할 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(D1-4)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량, 바람직하게는 2.0∼5.0당량으로 할 수 있다.

본 반응은, 가열하, 예를 들면 50℃∼200℃, 바람직하게는 80℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

공정 5

공정 4에서 제조한 화합물(D1-2)를 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물(D1-1)을 제조할 수 있다.

염소화제로서는, 염화 포스포릴 등을 들 수 있다.

염소화제의 사용량은 화합물(D1-2)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량이지만, 용매로서 대과잉 사용할 수 있다.

공정 6

공정 5에서 제조한 화합물(D1-1)을 용매 중, 암모니아와 반응시키는 것에 의해, 화합물(D1)을 제조할 수 있다.

암모니아의 사용량은, 화합물(D1-1)에 대해서 몰비로 1.0∼10.0당량이지만, 공정 5에서 사용하는 염소화제의 중화를 위해, 또는 용매로서 대과잉 사용할 수 있다.

본 반응은, 0℃∼가열하, 예를 들면 0℃∼50℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 중간체 화합물은, 상기의 제조 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에, 후기 실시예나 참고예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또 본 발명의 화합물 및 중간체 화합물은, 상기 제조 방법, 후기 실시예 및 참고예에 기재된 방법 및/또는 기지 방법 또는 그들의 조합에 의해, 다른 목적 화합물, 또는 중간체로 변환할 수 있다. 그와 같은 방법으로서는, 예를 들면 이하의 (1)∼(44)에 기재된 방법이 포함된다:

(1) 폼일기로부터 알켄일기로의 변환

폼일기에 대해, 예를 들면, Horner-Emmons 시약이나 Wittig 시약 등을 반응시키는 것에 의해, 대응하는 알켄일기로 변환할 수 있다. 예를 들면 폼일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등), 염기(예를 들면 칼륨 tert-뷰톡사이드 등)의 존재하, Wittig 시약(메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드)과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 알켄일기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(2) 하이드록시메틸기로부터 폼일기로의 변환

하이드록시메틸기에 대해, 산화제를 반응시키는 것에 의해, 대응하는 폼일기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시메틸기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 아세토나이트릴 등), 금속 착체(예를 들면 테트라키스(아세토나이트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트 등)의 존재하, 킬레이트제(예를 들면 2,2'-바이피리딘 등)의 존재하, 염기(예를 들면 1-메틸이미다졸 등)의 존재하, 산화제(예를 들면 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 프리 라디칼 등)를 반응시키는 것에 의해, 대응하는 폼일기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(3) 메톡시카보닐기로부터 하이드록시알킬기로의 변환

메톡시카보닐기에 대해, 환원제를 반응시키는 것에 의해, 대응하는 하이드록시알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 메톡시카보닐기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 환원제(예를 들면 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄 등)를 반응시키는 것에 의해, 대응하는 하이드록시알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 빙랭하에서 실시할 수 있다.

(4) 메테인설폰일옥시기로부터 할로젠으로의 변환

메테인설폰일옥시기를 할로젠화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 할로젠으로 변환할 수 있다. 예를 들면 메테인설폰일옥시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 아세토나이트릴 및 물 등), 1-뷰틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 등의 시약의 존재하, 할로젠화제(예를 들면 불화 세슘 등의 불소화제 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 할로젠을 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(5) 하이드록시기로부터 메테인설폰일옥시기로의 변환

하이드록시기를, 예를 들면 메테인설폰일 클로라이드와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 메테인설폰일옥시기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 아세트산 에틸 등), 염기(예를 들면 트라이에틸아민 등)의 존재하, 메테인설폰일 클로라이드와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 메테인설폰일옥시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 0℃에서 실시할 수 있다.

(6) 폼일기로부터 다이할로젠화 알킬기로의 변환

폼일기를, 예를 들면, 할로젠화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 다이할로젠화 알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 폼일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 및 에탄올 등), 할로젠화제(예를 들면 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드 등의 불소화제)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 다이할로젠화 알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(7) 싸이오탄산기의 탈리

싸이오탄산기에 대해, 환원제로 처리하는 것에 의해, 싸이오탄산기를 탈리할 수 있다. 예를 들면 싸이오탄산기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 톨루엔 등), 라디칼 개시제(예를 들면 2,2'-아조비스(아이소뷰티로나이트릴) 등)의 존재하, 환원제(예를 들면 수소화 트라이뷰틸주석 등)로 처리하는 것에 의해, 싸이오탄산기를 탈리할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온∼100℃에서 실시할 수 있다.

(8) 하이드록시기로부터 싸이오탄산기로의 변환

하이드록시기에 대해, 할로젠화 싸이오노에스터를 반응시키는 것에 의해, 대응하는 싸이오탄산기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 활성화제(예를 들면 4-다이메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 할로젠화 싸이오노에스터(예를 들면 클로로싸이오노폼산 페닐 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 싸이오탄산기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(9) 폼일기로부터 1-하이드록시-2,2,2-트라이플루오로에틸기로의 변환

폼일기에 대해, 트라이플루오로메틸화제와 반응시키는 것에 의해, 1-하이드록시-2,2,2-트라이플루오로에틸기로 변환할 수 있다. 예를 들면 폼일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 등), 염기(예를 들면 불화 세슘 등)의 존재하, 트라이플루오로메틸화제(예를 들면 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실레인 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 1-하이드록시-2,2,2-트라이플루오로에틸기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(10) 하이드록시기로부터 알콕시기로의 변환

하이드록시기에 대해, 알킬화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 알콕시기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 염기(예를 들면 수소화 나트륨 등)의 존재하, 알킬화제(예를 들면 아이오딘화 메틸 등의 메틸화제)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 알콕시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(11) 하이드록시기로부터 페녹시기로의 변환

하이드록시기에 대해, 페놀과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 페녹시기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 등), 포스핀 유도체(예를 들면 트라이페닐포스핀 등) 및 활성화제(예를 들면 아조다이카복실산 다이아이소프로필 등)의 존재하, 페놀과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 페녹시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(12) 하이드록시메틸기로부터 벤질옥시메틸기로의 변환

하이드록시메틸기에 대해, 할로젠화 벤질과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 벤질옥시메틸기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시메틸기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 N,N-다이메틸폼아마이드 등), 염기(예를 들면 수소화 나트륨 등)의 존재하, 반응 보조제(예를 들면 아이오딘화 나트륨 등)의 존재하, 할로젠화 벤질(예를 들면 벤질 브로마이드 등)과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 벤질옥시메틸기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온∼50℃에서 실시할 수 있다.

(13) 하이드록시기로부터 벤질옥시기로의 변환

하이드록시기에 대해, 벤질 알코올과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 벤질옥시기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 등), 포스핀 유도체(예를 들면 트라이페닐포스핀 등)의 존재하, 활성화제(예를 들면 아조다이카복실산 다이아이소프로필 등)의 존재하, 벤질 알코올과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 벤질옥시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온∼50℃에서 실시할 수 있다.

(14) N-(2-옥소프로필)카복사마이드기로부터 5-메틸-1,3-싸이아졸릴기로의 변환

N-(2-옥소프로필)카복사마이드기에 대해, 황화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 5-메틸-1,3-싸이아졸기로 변환할 수 있다. 예를 들면 N-(2-옥소프로필)카복사마이드기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 등), 황화제(예를 들면 로우손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이싸이아-2,4-다이포스페테인 2,4-다이설파이드) 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 5-메틸-1,3-싸이아졸기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온∼80℃에서 실시할 수 있다.

(15) 카복실기로부터 카복사마이드기로의 변환

카복실기에 대해, 아민과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 카복사마이드기로 변환할 수 있다. 예를 들면 카복실기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 클로로폼 등), 활성화제(예를 들면 1-하이드록시벤조트라이아졸 등)의 존재하, 축합제(예를 들면 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 등)의 존재하, 아민(예를 들면 아미노아세톤 염산염 및 벤질아민 등)과 반응시켜, 염기(트라이에틸아민)로 처리하는 것에 의해, 대응하는 카복사마이드기를 갖는 화합물(N-(2-옥소프로필)카복사마이드 및 벤즈아마이드)로 변환할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(16) 메톡시카보닐기로부터 카복실기로의 변환

메톡시카보닐기를 염기 또는 산으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 카복실기로 변환할 수 있다. 예를 들면 메톡시카보닐기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 등), 염기(예를 들면 수산화 나트륨 및 수산화 리튬 등)로 처리하고, 산(예를 들면 시트르산 및 염산 등)으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 카복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(17) 에톡시카보닐기로부터 카복실기로의 변환

에톡시카보닐기를 염기 또는 산으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 카복실기로 변환할 수 있다. 예를 들면 에톡시카보닐기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 및 에탄올 등), 염기(예를 들면 수산화 나트륨 등)로 처리하고, 산(시트르산 및 염산 등)으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 카복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온∼60℃에서 실시할 수 있다.

(18) 알켄일기로부터 알킬기로의 변환

알켄일기를, 팔라듐 탄소 등을 촉매로 해서, 수소로 환원하는 것에 의해, 대응하는 알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 알켄일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 에탄올 및 테트라하이드로퓨란 등), 수소 분위기하, 팔라듐 탄소로 처리하고, 산(예를 들면 시트르산 및 염산 등)으로 처리하는 것에 의해, 카복실기로 변환할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(19) 알킬리덴기로부터 알킬기로의 변환

알킬리덴기를, 팔라듐 탄소 등을 촉매로 해서, 수소로 환원하는 것에 의해, 대응하는 알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 알킬리덴기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 에탄올 및 아세트산 등), 수소 분위기하, 팔라듐 탄소(예를 들면 NE캠켓제 BNA 타입(상품명) 등)로 처리하는 것에 의해, 대응하는 알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 가열하, 바람직하게는 50℃∼100℃에서 실시할 수 있다.

(20) 아미노기의 탈보호

아미노기의 보호기는, 산으로 처리함으로써 탈보호할 수 있다. 예를 들면, 아미노기의 보호기(예를 들면 tert-뷰톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등)를, 적절히 용매 중(예를 들면 아세트산 에틸 등), 염화수소 용액(예를 들면 아세트산 에틸 또는 다이옥세인 용액 등), 및 적절히 진한 염산으로 처리하는 것에 의해, 아미노기를 탈보호할 수 있다. 본 반응은 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

또한, 접촉 환원 반응을 이용하여 아미노기를 탈보호할 수도 있다. 예를 들면, 아미노기의 보호기(예를 들면 벤질옥시카보닐 등)를 통상적 방법에 의해 전이 금속(팔라듐, 로듐, 백금 등) 촉매와 수소원으로 처리하는 것에 의해, 아미노기를 탈보호할 수 있다.

(21) 비방향족 질소 함유 환(피페리딘)의 N-메틸화

질소 함유 환을 메틸화제와 반응시키는 것에 의해, N-메틸화할 수 있다. 예를 들면, 질소 함유 환을 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 염기(예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 환원제(예를 들면 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등)의 존재하, 폼알데하이드와 반응시키는 것에 의해, N-메틸화할 수 있다. 본 반응은 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다. 또는, 질소 함유 환의 염산염을 용매 중(예를 들면 아세토나이트릴 등), 염기(예를 들면 탄산 칼륨 등)의 존재하, 아이오딘화 메틸과 반응시키는 것에 의해, N-메틸화할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 40∼60℃에서 실시할 수 있다.

(22) 비방향족 질소 함유 환의 N-페닐화

비방향족 질소 함유 환을 페닐보론산과 반응시키는 것에 의해, N-페닐화할 수 있다. 예를 들면, 비방향족 질소 함유 환(예를 들면 피페리딘 등)을 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 염기(예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 구리 촉매(예를 들면 아세트산 구리(II) 등)의 존재하, 페닐보론산과 반응시키는 것에 의해, N-메틸화할 수 있다. 본 반응은 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(23) 비방향족 질소 함유 환의 N-벤질화

비방향족 질소 함유 환을 벤즈알데하이드와 반응시키는 것에 의해, N-벤질화할 수 있다. 예를 들면, 비방향족 질소 함유 환(예를 들면 피페리딘 등)을 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 염기(예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 환원제(예를 들면 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등)의 존재하, 벤즈알데하이드와 반응시키는 것에 의해, N-벤질화할 수 있다. 본 반응은 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(24) 다이옥사스파이로[4.5]데칸일기로부터 옥소사이클로헥실기로의 변환

다이옥사스파이로[4.5]데칸일기를 산으로 처리하는 것에 의해, 옥소사이클로헥실기로 변환할 수 있다. 예를 들면 다이옥사스파이로[4.5]데칸일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 등), 산(예를 들면 염산 등)으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 옥소사이클로헥실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 가열하, 바람직하게는 40℃∼60℃에서 실시할 수 있다.

(25) 벤질옥시카보닐기로부터 카복실기로의 변환

벤질옥시카보닐기를, 팔라듐 촉매를 이용하여 수소로 처리하는 것에 의해, 카보닐기로 변환할 수 있다. 예를 들면 벤질옥시카보닐기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 및 에탄올 등), 수소 가압하, 팔라듐 촉매(예를 들면 팔라듐 탄소 등)로 처리하는 것에 의해, 대응하는 카복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 40℃∼60℃에서 실시할 수 있다.

(26) 옥소사이클로헥실기로부터 다이옥사스파이로[4.5]데칸일기로의 변환

옥소사이클로헥실기를 에틸렌 글라이콜 및 산으로 처리하는 것에 의해, 다이옥사스파이로[4.5]데칸일기로 변환할 수 있다. 예를 들면 옥소사이클로헥실기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 톨루엔 등), 산(예를 들면 p-톨루엔설폰산 등)으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 다이옥사스파이로[4.5]데칸일기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 40℃∼60℃에서 실시할 수 있다.

(27) 바이사이클로알켄일기로부터 바이사이클로알킬기로의 변환

바이사이클로알켄일기를, 팔라듐 탄소 등을 촉매로 해서, 수소로 처리하는 것에 의해, 대응하는 바이사이클로알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 바이사이클로알켄일기(예를 들면 바이사이클로[3.1.0]헥센일기)를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 에탄올 등), 수소 분위기하, 팔라듐 탄소로 처리하는 것에 의해, 바이사이클로알킬기(예를 들면 바이사이클로[3.1.0]헥실기)로 변환할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(28) 사이클로알켄일기로부터 사이클로알킬기로의 변환

사이클로알켄일기를, 팔라듐 탄소 등을 촉매로 해서, 수소로 처리하는 것에 의해, 대응하는 사이클로알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 사이클로알켄일기(예를 들면 사이클로헥센일기 등)를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 에탄올 등), 수소 분위기하, 팔라듐 탄소로 처리하는 것에 의해, 사이클로알킬기(예를 들면 사이클로헥실기 등)로 변환할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(29) 비방향족 질소 함유 환의 N-피리미딜화

비방향족 질소 함유 환을 할로젠화 피리미딘과 반응시키는 것에 의해, N-피리미딜화할 수 있다. 예를 들면, 비방향족 질소 함유 환(예를 들면 피페리딘 등)을 용매 중(예를 들면 다이메틸설폭사이드 등), 염기(예를 들면 탄산 칼륨 등)의 존재하, 실온에서 반응시킨 후, 염기(예를 들면 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 할로젠화 피리딘(예를 들면 2-클로로피리딘 등)과 가열하(예를 들면 140℃)에서 반응시키는 것에 의해, N-메틸화할 수 있다.

(30) 비방향족 질소 함유 환의 N-알콕시카보닐화

비방향족 질소 함유 환을 할로젠화 폼산 알킬과 반응시키는 것에 의해, N-알콕시카보닐화할 수 있다. 예를 들면, 비방향족 질소 함유 환(예를 들면 피페리딘 등)을 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 염기(예를 들면 트라이에틸아민 및 다이메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 할로젠화 폼산 알킬(예를 들면 클로로폼산 메틸 및 클로로폼산 에틸 등)과 반응시키는 것에 의해, N-알콕시카보닐화할 수 있다. 본 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(31) 옥소사이클로알킬기로부터 사이아노사이클로알킬기로의 변환

옥소사이클로알킬기를 사이아노화제(p-톨루엔설폰일메틸 아이소사이아나이드)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 사이아노사이클로알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 옥소사이클로알킬기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 1,2-다이메톡시에테인 등), 염기(예를 들면 tert-뷰톡시칼륨 등)의 존재하, 사이아노화제(예를 들면 p-톨루엔설폰일메틸 아이소사이아나이드 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 사이아노사이클로알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(32) 사이아노기로부터 카복실기로의 변환

사이아노기를 진한 염산으로 처리하는 것에 의해, 카복실기로 변환할 수 있다. 본 반응은 가열하, 바람직하게는 80℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

(33) 사이클로펜텐일기로부터 다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥실기로의 변환

사이클로펜텐일기를 클로로다이플루오로아세트산 나트륨과 반응시키는 것에 의해, 다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥실기로 변환할 수 있다. 예를 들면 사이클로펜텐일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터 등), 클로로다이플루오로아세트산 나트륨과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 가열하, 바람직하게는 150℃∼200℃에서 실시할 수 있다.

(34) 사이클로헥센일기로부터 바이사이클로[4.1.0]헵틸기로의 변환

사이클로헥센일기를 다이할로제노메테인과 반응시키는 것에 의해, 바이사이클로[4.1.0]헵틸기로 변환할 수 있다. 예를 들면 사이클로헥센일기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 다이에틸 아연의 존재하, 다이할로제노메테인(예를 들면 다이아이오도메테인 및 클로로아이오도메테인 등)으로 처리하는 것에 의해, 대응하는 바이사이클로[4.1.0]헵틸기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(35) 카복실기로부터 벤질옥시카보닐기로의 변환

카복실기를 벤질 알코올 또는 할로젠화 벤질과 반응시키는 것에 의해, 벤질옥시카보닐기로 변환할 수 있다. 예를 들면 카복실기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 클로로폼 등), 활성화제(예를 들면 4-다이메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 축합제(예를 들면 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 등)의 존재하, 벤질 알코올과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 벤질옥시카보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 또는, 카복실기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 N,N-다이메틸폼아마이드 등), 염기(예를 들면 탄산 세슘 등)의 존재하, 할로젠화 벤질(예를 들면 벤질 브로마이드 등)과 반응시키는 것에 의해, 대응하는 벤질옥시카보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 이들 반응은, 실온∼가열하, 바람직하게는 실온∼60℃에서 실시할 수 있다.

(36) 하이드록시사이클로알킬기로부터 옥소사이클로알킬기로의 변환

하이드록시사이클로알킬기를 산화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 옥소사이클로알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시사이클로알킬기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 산화제(예를 들면 N-메틸모폴린 N-옥사이드 및 과루테늄산 테트라프로필암모늄 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 옥소사이클로알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(37) 옥소사이클로알킬기로부터 다이할로젠화 사이클로알킬기로의 변환

옥소사이클로알킬기를 할로젠화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 다이할로젠화 사이클로알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 옥소사이클로알킬기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 및 에탄올 등), 할로젠화제(예를 들면 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드 등의 불소화제)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 다이할로젠화 사이클로알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은, 빙랭하∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(38) 페닐기로부터 사이클로헥실기로의 변환

페닐기를 수소로 환원하는 것에 의해, 대응하는 사이클로헥실기로 변환할 수 있다. 예를 들면 페닐기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 아세트산 등), 촉매(예를 들면 산화 백금(IV) 등)의 존재하, 수소 가압하는 것에 의해, 대응하는 사이클로헥실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 가열하, 바람직하게는 40℃∼80℃에서 실시할 수 있다.

(39) α,β-불포화 카보닐기에의 1,4-부가

α,β-불포화 카보닐기에 대해, 1,4-부가 반응을 행함으로써 알킬화할 수 있다. 예를 들면 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 테트라하이드로퓨란 등), 촉매(예를 들면 아이오딘화 구리(I) 등)의 존재하, 알킬화제(예를 들면 메틸리튬 등의 메틸화제)와 반응시키는 것에 의해, 알킬화할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼실온, 바람직하게는 -78℃∼25℃에서 실시할 수 있다.

(40) 메틸렌사이클로알킬기로부터 스파이로알킬기로의 변환

메틸렌사이클로알킬기를 다이에틸 아연 및 다이할로제노메테인의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 대응하는 스파이로알킬기로 변환할 수 있다. 예를 들면 메틸렌사이클로알킬기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 다이에틸 아연 및 다이할로제노메테인(예를 들면 클로로아이오도메테인 등)의 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 대응하는 스파이로알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 0℃∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.+

(41) 알콕시카보닐기로부터 클로로카보닐기로의 변환

알콕시카보닐기를 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 클로로카보닐기로 변환할 수 있다. 예를 들면 알콕시카보닐기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 아세토나이트릴 등), 염소화제(예를 들면 염화 포스포릴 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 클로로카보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 가열하, 바람직하게는 80℃∼120℃에서 실시할 수 있다.

(42) 비방향족 질소 함유 환의 N-클로로카보닐화

비방향족 질소 함유 환을 트라이포스젠과 반응시키는 것에 의해, N-클로로카보닐화할 수 있다. 예를 들면, 비방향족 질소 함유 환(예를 들면 피페리딘 등)을 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 염기(예를 들면 피리딘 및 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 트라이포스젠과 반응시키는 것에 의해, N-클로로카보닐화할 수 있다. 본 반응은 0℃∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

(43) 하이드록시기로부터 할로젠으로의 변환

하이드록시기를 할로젠화제와 반응시키는 것에 의해, 할로젠으로 변환할 수 있다. 예를 들면 하이드록시기를 갖는 대응 출발 화합물을, 용매 중(예를 들면 다이클로로메테인 등), 할로젠화제(예를 들면 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드 등의 불소화제 등)와 반응시키는 것에 의해, 대응하는 할로젠을 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 0℃∼실온, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.

실시예

이하, 실시예, 참고예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

(실시예)

실시예 1

3-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 90]

trans, 라세미체

참고예 1-1에서 제조한 7-클로로-3-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 130mg 및 7mol/L 암모니아-메탄올 용액 3mL의 혼합물을 50℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 7mol/L 암모니아-메탄올 용액 3mL를 추가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가했다. 석출물을 여과 채취하고, 물과 소량의 에탄올로 세정하고, 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 75mg(수율 62%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 233[M+H]⁺

실시예 2

8-아미노-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴의 제조

[화학식 91]

참고예 2-1에서 제조한 3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴 240mg, 2mol/L 암모니아-메탄올 용액 10mL의 혼합액을, 마이크로웨이브 조사하, 100℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 감압 농축했다. 석출물을 여과 채취하고, 물과 아세트산 에틸로 세정하고, 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 185mg(수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 272[M+H]⁺

실시예 3∼16:

대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제1표에 기재된 화합물을 얻었다.

제1표

제1표(계속)

제1표(계속)

실시예 17

3-(1,2,3,4)-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 92]

라세미체

2∼5mL 마이크로웨이브용 플라스크에, 참고예 17-1에서 제조한 8-클로로-3-(1,2,3,4)-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 180mg, 2mol/L 암모니아-아이소프로판올 용액 2mL를 가하고, 마이크로웨이브 조사하, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가했다. 석출물을 여과 채취하고, 물, 아세트산 에틸로 순차적으로 세정하고, 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 132mg(수율 79%)을 백색 분말로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 266[M+H]⁺

실시예 18∼35:

대응하는 원료 화합물을 실시예 17과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제2표에 기재된 화합물을 얻었다.

제2표

제2표(계속)

제2표(계속)

제2표(계속)

실시예 36

3-(2,2-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 93]

0.5∼2mL 마이크로웨이브용 플라스크에, 참고예 36-1에서 제조한 8-클로로-3-(2,2-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 19.6mg, 아이소프로판올 1mL, 28% 암모니아수 0.5mL(7.40mmol)를 가하고, 마이크로웨이브 조사하, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 감압 농축했다. 석출물을 여과 채취하고, 물로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 13.2mg(수율 73%)을 옅은 차색 분말로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 247[M+H]⁺

실시예 37∼76:

대응하는 원료 화합물을 실시예 36과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제3표에 기재된 화합물을 얻었다.

제3표

제3표(계속)

제3표(계속)

제3표(계속)

제3표(계속)

제3표(계속)

제3표(계속)

제3표(계속)

제3표(계속)

실시예 77

3-(1,2,3,4)-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 94]

라세미체

2∼5mL 반응 용기에, 참고예 77-1에서 제조한 8-클로로-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 250mg 및 2mol/L 암모니아-아이소프로판올 용액 4.4mL를 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과하고, 여과 채취물을 에탄올로 세정했다. 얻어진 옅은 황색 고체 180mg을 Xbridge(C18.5μm, OBD, 19×150mm)를 이용하여 HPLC 분취를 행했다(용리액: 0.1vol% 트라이플루오로아세트산/아세토나이트릴=8/2). 목적물을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 물, 에탄올로 세정, 감압 건조하여, 표제 화합물 116mg(수율 50%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 266[M+H]⁺

실시예 78:

대응하는 원료 화합물을 실시예 77과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제4표에 기재된 화합물을 얻었다.

제4표

실시예 79

3-(2-프로필피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 95]

라세미체

10∼20mL 마이크로웨이브용 플라스크에 참고예 79-1에서 제조한 8-클로로-3-(2-프로필피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 0.61g, 아이소프로필 알코올 10mL, 28% 암모니아 수용액 5mL를 가하고, 마이크로웨이브 조사하, 100℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응 종료 후에 실온까지 방랭한 후 반응 용액에 물을 가하고, 감압 농축한 후, 석출물을 여과하고, 수세했다. 얻어진 고체를, Moritex 중압 분취(퓨리프팩 SI 사이즈 60(30g))를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=10:90∼0:100)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 모으고, 해당 분획을 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 0.38g(수율 67%)을 미(微)적색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 261[M+H]⁺

실시예 80∼83:

대응하는 원료 화합물을 실시예 79와 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제5표에 기재된 화합물을 얻었다.

제5표

실시예 84

3-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 96]

참고예 84-1에서 제조한 8-클로로-3-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진을 실시예 17과 마찬가지로 해서 반응시켜, 조(粗)생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물 165mg에, 에탄올 2mL, 물 1mL를 가하고 실온에서 4시간 30분간 교반했다. 여과한 후, 얻어진 여과 채취물을 에탄올로 세정하고, 감압 건조하여, 표제 화합물 0.15g(수율 91%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 226[M+H]⁺

실시예 85

3-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 염산염의 제조

[화학식 97]

실시예 3에서 제조한 3-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 165mg에 4mol/L 염화수소-아세트산 에틸 용액 5mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출물을 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 감압 건조하는 것에 의해 표제 화합물 139mg(수율 72%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 219[M+H]⁺

실시예 86

3-[트랜스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 98]

trans, 라세미체

(1) 200mL 가지형 플라스크에 참고예 86-2에서 제조한 6-클로로-N⁴-[트랜스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]피리미딘-4,5-다이아민 116mg, 다이클로로메테인 1.6mL, 아세트산 1.6mL를 가하고, 빙랭하, 아질산 나트륨 36mg의 물 315μL 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 빙랭하, 30분간 교반한 후, 아세트산 에틸 28mL, 빙수 28mL를 가하여, 분액했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 7-클로로-3-[트랜스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 조생성물을 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 7-클로로-3-[트랜스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 조생성물에 7mol/L 암모니아-메탄올 용액 2mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 37.8mg(수율 34%(2공정))을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 287[M+H]⁺

실시예 87∼91:

대응하는 원료 화합물을 실시예 86과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제6표에 기재된 화합물을 얻었다.

제6표

실시예 92

3-사이클로헥실-5-메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 99]

(1) 실시예 5에서 제조한 3-사이클로헥실-5-(메틸설판일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 199mg, 다이클로로메테인 5mL의 용액에, 빙랭하, 메타클로로과벤조산(약 30% 함수) 451mg을 가하고, 빙랭하 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 3-사이클로헥실-5-(메틸설폰일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 조생성물 270mg을 황색 분말로서 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 3-사이클로헥실-5-(메틸설폰일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 조생성물 146mg, 및 메탄올 3mL의 혼합물에, 1mol/L 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액 0.74mL를 가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반했다. 메탄올로 희석하고, 석출물을 여과 채취했다. 클로로폼, 아세트산 에틸로 순서대로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 46mg(수율 46%(2공정))을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 249[M+H]⁺

실시예 93

3-사이클로헥실-5-에톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 100]

참고예 93-1에서 제조한 3-사이클로헥실-5-(메틸설핀일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 120mg, 나트륨 에톡사이드 220mg, 및 에탄올 5mL의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출물을 여과 채취했다. 물과 에탄올로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 93mg(수율 83%)을 담황색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 263[M+H]⁺

실시예 94

3-[트랜스-3-메틸사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 101]

trans, 라세미체

3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 140mg, 시스-3-메틸사이클로헥산올 352mg, 및 1,4-다이옥세인 50mL의 혼합물을 질소 치환한 후, 혼합물에 사이아노메틸렌트라이메틸포스포레인 355mg을 가하고, 110℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=40/60∼0/100)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 122mg(수율 51%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 233[M+H]⁺

실시예 95∼110:

대응하는 원료 화합물을 실시예 94와 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제7표에 기재된 화합물을 얻었다.

제7표

제7표(계속)

제7표(계속)

제7표(계속)

실시예 111

3-[시스-2-메톡시사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 102]

cis, 라세미체

참고예 111-1에서 제조한 N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-(시스-2-메톡시사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 231mg, 클로로폼 2mL, 및 트라이플루오로아세트산 2mL의 혼합물에 트라이에틸실레인 0.336mL를 가하고, 50℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=50/50∼0/100)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 49mg(수율 47%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 249[M+H]⁺

실시예 112∼127:

대응하는 원료 화합물을 실시예 111과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제8표에 기재된 화합물을 얻었다.

제8표

제8표(계속)

제8표(계속)

제8표(계속)

실시예 128

3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 103]

라세미체

참고예 128-1에서 제조한 N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3,3-다이메틸사이클로헥실)-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 520mg, 트라이에틸실레인 0.8mL, 및 트라이플루오로아세트산 5mL의 혼합물을 70℃에서 1일 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 다이에틸 에터와 헥세인의 혼합 용매로 세정하고, 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해 표제 화합물 114mg(수율 46%)을 황색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 247[M+H]⁺

실시예 129∼131:

대응하는 원료 화합물을 실시예 128과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제9표에 기재된 화합물을 얻었다.

제9표

실시예 132

3-[(1S,2R,5R)-2-메틸-5-(프로판-2-일)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 104]

실시예 106에서 제조한 3-[(1S,2R,5R)-2-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 72mg, 에탄올 5mL, 및 테트라하이드로퓨란 5mL의 혼합물에 10% 팔라듐 탄소 50mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 헥세인과 아세트산 에틸의 혼합 용매로 세정하고, 고체를 여과 채취하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 56mg(수율 77%)을 무색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 275[M+H]⁺

실시예 133

3-(3-메틸사이클로뷰틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 105]

cis체, trans체의 혼합물

(1) 가지형 플라스크에, 실시예 19에서 제조한, 3-(3-메틸렌사이클로뷰틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 40mg, 에탄올 2mL, 및 반응 혼합 용액이 균일 투명해질 때까지 아세트산을 가하고, 추가로 5% 팔라듐 탄소(NE캠켓제, BNA 타입(상품명)) 8.8mg을 가하고, 수소 벌룬 분위기하, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물 33mg(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

(2) 가지형 플라스크에, 얻어진 조생성물 31mg, 에탄올 1mL, 물 0.5mL를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 생성된 고체를 여과하고, 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 5.6mg(수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 204[M+H]⁺

실시예 134

3-[(1R,2S,5S)-2-메틸-5-(프로판-2-일)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 106]

실시예 107에서 제조한 3-[(1R,2S,5S)-2-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민을 실시예 132와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 275[M+H]⁺

실시예 135

3-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민

[화학식 107]

참고예 135-1에서 제조한 3-[(3S)-피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 2염산염 200mg, N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.296mL, 폼알데하이드 0.0555mL, 및 다이클로로메테인 5mL의 혼합물에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 290mg을 가하고, 4일간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 헥세인과 아세트산 에틸의 혼합 용매로 세정 후, 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 92mg(수율 58%)을 담적색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 234[M+H]⁺

실시예 136

3-[(3R)-1-페닐피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 108]

참고예 136-1에서 제조한 3-[(3R)-피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 2염산염 200mg, 아세트산 구리(II) 249mg, 페닐보론산 167mg, N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.951mL, 및 다이클로로메테인 7mL의 혼합물을 실온에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 구리(II) 249mg, 페닐보론산 167mg을 추가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=70/30∼30/70)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 26mg(수율 13%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 296[M+H]⁺

실시예 137

3-[(3S)-1-페닐피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 109]

참고예 135-1에서 제조한 3-[(3S)-피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 2염산염을 실시예 136과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 296[M+H]⁺

실시예 138

3-[(3S)-1-벤질피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 110]

참고예 135-1에서 제조한 3-[(3S)-피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 2염산염과 벤즈알데하이드를 이용하여, 실시예 135와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 310[M+H]⁺

실시예 139

3-[3-(벤질옥시)페닐]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 111]

참고예 139-1에서 제조한 3-(7-아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)페놀 58mg, 트라이페닐포스핀 134mg, 벤질 알코올 0.53mL, 테트라하이드로퓨란 3mL의 현탁액에, 아조다이카복실산 다이아이소프로필(40% 톨루엔 용액) 0.27mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=70/30∼30/70)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 15mg(수율 18%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 319[M+H]⁺

실시예 140

3-[시스-3-메틸사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 112]

cis, 라세미체

참고예 140-1에서 제조한 8-클로로-3-(시스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 308mg의 2.0mol/L 암모니아 아이소프로판올 10mL 용액을 봉관하고, 100℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 물과 소량의 에탄올로 세정하고, 고체를 여과 채취하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 250mg(수율 88%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 232[M+H]⁺

실시예 141∼170:

대응하는 원료 화합물을 실시예 140과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제10표에 기재된 화합물을 얻었다.

제10표

제10표(계속)

제10표(계속)

제10표(계속)

제10표(계속)

제10표(계속)

제10표(계속)

실시예 171

3-사이클로헥실-5-메틸[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 113]

마이크로웨이브용 반응 용기에 3-브로모-5-메틸-피라진-2-아민 570mg, 사이클로헥세인카보하이드라자이드 530mg, 트라이에틸아민 625μL, 및 N-메틸피롤리돈 3mL를 가하여 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사하, 225℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=25/75∼0/100∼용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0∼80/20)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 13.9mg(수율 2%)을 담황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 232[M+H]⁺

실시예 172

3-[시스-2,2-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 114]

cis, 라세미체

참고예 172-1에서 얻어진 3-[시스-2,2-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-N,N-비스(4-메톡시벤질)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 23mg, 트라이에틸실레인 0.04mL, 및 트라이플루오로아세트산 2mL의 혼합물을 70℃에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=40/60∼0/100)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 5.9mg(수율 45%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 322[M+H]⁺

실시예 173∼178:

대응하는 원료 화합물을 실시예 172와 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제11표에 기재된 화합물을 얻었다.

제11표

실시예 179

3-[(1R,5S,6r)-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 115]

실시예 163에서 합성한 3-[(1S^*,5R^*,6S^*)-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 80mg, 및 에탄올 20mL의 혼합물을 질소 치환한 후, 10% 팔라듐 탄소 40mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거했다. 불용물을 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0∼90/10)로 정제 후, 역상 HPLC(용매: 0.05% 트라이플루오로아세트산 수용액/0.05% 트라이플루오로아세트산 아세토나이트릴 용액=90/10∼65/35)로 정제하는 것에 의해, 표제 화합물 47.6mg(수율 59%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 216[M+H]⁺

실시예 180

3-사이클로헥실이미다조[1,5-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 116]

마이크로웨이브용 반응 용기에 참고예 180-1에서 제조한 8-클로로-3-사이클로헥실이미다조[1,5-a]피라진 51.8mg, 7mol/L 암모니아-메탄올 용액 2.5mL를 가하고, 마이크로웨이브 조사하, 150℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 반응액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0∼85/15)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 32.2mg(수율 68%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 217[M+H]⁺

실시예 181∼185:

대응하는 원료 화합물을 실시예 180과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제12표에 기재된 화합물을 얻었다.

제12표

실시예 186

3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-아민의 제조

[화학식 117]

참고예 186-1에서 제조한 3-사이클로헥실-8-나이트로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 2.0g, 및 메탄올 90mL의 혼합물에 10% 팔라듐 탄소 300mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 클로로폼/메탄올=100/0∼98/2)로 정제한 후, 재차 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 960mg(수율 55%)을 갈색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 217[M+H]⁺

실시예 187

3-사이클로헥실-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 118]

(1) 25mL 가지형 플라스크에 참고예 187-1에서 제조한 3-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 235mg, 10% 팔라듐 탄소 117mg, 및 에탄올 1.9mL를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 3-사이클로헥실-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 조생성물을 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 3-사이클로헥실-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민에, 클로로폼 1.9mL, 트라이에틸실레인 309μL, 및 트라이플루오로아세트산 1.9mL를 가하고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 클로로폼 1.9mL, 트라이에틸실레인 309μL를 추가하고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 3번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0∼75/25)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 73mg(수율 82%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 232[M+H]⁺

실시예 188

3-사이클로헥실아이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 119]

참고예 188-1에서 제조한 3-사이클로헥실-N-(2,4-다이메톡시벤질)아이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민을 실시예 172와 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 219[M+H]⁺

실시예 189

3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-8-아민의 제조

[화학식 120]

참고예 189-1에서 제조한 N'-(5-아미노피리미딘-4-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드를 참고예 142-1과 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 218[M+H]⁺

실시예 190∼247:

각각의 상기 실시예에서 제조한 라세미 혼합물 또는 다이아스테레오머 혼합물을 카이랄 고속 액체 크로마토그래피(카이랄 HPLC) 또는 카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(카이랄 SFC)로 분할하는 것에 의해, 하기 제13표에 기재된 화합물을 얻었다.

제13표

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

제13표(계속)

실시예 248

5-클로로-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 121]

10mL 원통형 플라스크에 아르곤 가스 기류하, 실시예 26에서 제조한 3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 50mg, 테트라하이드로퓨란 0.5mL, 및 N-클로로석신이미드 32mg을 실온에서 가하고, 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취(실리카 M(16g))를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=98:2∼92:8)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.6(다이클로로메테인:메탄올=10:1))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하여, 미황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 아세트산 에틸을 가하여 30분간 교반하고, 여과하는 것에 의해, 표제 화합물 16mg(수율 28%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 281[M+H]⁺

실시예 249

3-(1-메틸피페리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 122]

라세미체

20mL 원통형 플라스크에, 참고예 249-1에서 제조한 3-(피페리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 삼염산염 66.9mg, 아세토나이트릴 1mL, 아이오딘화 메틸 0.022mL, 및 탄산 칼륨 127mg을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고 감압 농축하고, 석출된 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 수세하는 것에 의해, 표제 화합물 13.5mg(수율 25%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 233[M+H]⁺

실시예 250

3-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 123]

라세미체

20mL 원통형 플라스크에 참고예 249-1에서 제조한 3-(피페리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 삼염산염 0.29g, 탄산 칼륨 0.21g, 및 다이메틸설폭사이드(DMSO) 1mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 여과했다.

여과액을 20mL 원통형 플라스크에 넣고, 2-클로로피리미딘 0.14g, 다이아이소프로필에틸아민 0.39g을 가하고, 140℃에서 8시간 가열 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물 10mL를 가하고, 석출된 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체를 다이클로로메테인:메탄올=9:1 용액으로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 56.2mg(수율 19%)을 옅은 차색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 297[M+H]⁺

실시예 251

2-(8-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-피페리딘-1-카복실산 메틸의 제조

[화학식 124]

라세미체

20mL 원통형 플라스크에, 참고예 249-1에서 제조한 3-(피페리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 삼염산염 58.2mg, 트라이에틸아민 0.14mL, 다이클로로메테인 2mL, 클로로폼산 메틸 23.18mg을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물 및 메탄올을 가하고, 감압 농축하고, 석출된 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 물, 에탄올로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 22.6mg(수율 41%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 277[M+H]⁺

실시예 252

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 125]

(1) 10mL의 원통형 플라스크에, 참고예 252-1에서 제조한 3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 38mg을 넣고, 아르곤 기류하, 실온에서 교반하면서, 옥시염화 인 500μL를 가하고, 130℃에서 5시간 교반했다.

반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 8-클로로-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 조생성물 58mg을 차색 유상물로서 얻었다.

(2) 0.5∼2mL 마이크로웨이브용 원통형 플라스크에, (1)에서 얻은 8-클로로-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 58mg, 2-프로판올(1mL)을 넣고, 거기에 수산화 암모늄 180mg을 실온에서 가했다. 해당 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후에, 반응 용액에 물을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취(실리카(16g))를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=67:33∼46:54)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.45(헥세인:아세트산 에틸=1:1))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축했다. 잔사에 헥세인을 가하고, 혼합물을 여과하는 것에 의해, 표제 화합물 5mg(수율 9%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 315[M+H]⁺

실시예 253

3-(사이클로헥실)-아이속사졸로[4,3-d]피리미딘-8-아민의 제조

[화학식 126]

30mL 원통형 플라스크에, 참고예 253-1에서 제조한 3-(사이클로헥실)-아이속사졸로[4,3-d]피리미딘-7-올 54.6mg, 옥시염화 인 11.6mL를 넣고, 100℃에서 10시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 14% 암모니아수에 25℃를 초과하지 않도록 적하하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 Moritex 중압 분취(퓨리프팩 SI 사이즈 20(10g))를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=100:0∼95:5)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 석출된 고체에 아세트산 에틸을 가하고, 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 9.8mg(수율 18%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 219[M+H]⁺

(참고예)

다음으로, 참고예를 나타낸다.

참고예 4-2

6-클로로-N⁴-사이클로헥실-2-메틸피리미딘-4,5-다이아민의 제조

[화학식 127]

5-아미노-4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘 1.0g, 사이클로헥실아민 770μL, N,N-다이아이소프로필에틸아민 1.2mL, 및 N-메틸피롤리돈 5mL의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 사이클로헥실아민 770μL, N,N-다이아이소프로필에틸아민 1.2mL를 추가하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=90/10∼70/30)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 1.35g(수율 100%)을 갈색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 241/243[M+H]⁺

참고예 1-2 등:

대응하는 원료 화합물을 참고예 4-2와 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제14표에 기재된 화합물을 얻었다.

제14표

제14표(계속)

제14표(계속)

제14표(계속)

제14표(계속)

제14표(계속)

참고예 14-2

6-클로로-N⁴-(2,6-다이플루오로페닐)피리미딘-4,5-다이아민의 제조

[화학식 128]

5-아미노-4,6-다이클로로피리미딘 500mg, 2,6-다이플루오로아닐린 1.54mL, 및 N-메틸피롤리돈 1mL의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 150℃에서 2시간 교반하고, 180℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 359g(수율 46%)을 황색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 257/259[M+H]⁺

참고예 5-2

6-클로로-N⁴-사이클로헥실-2-(메틸설판일)피리미딘-4,5-다이아민의 제조

[화학식 129]

참고예 5-3에서 제조한 6-클로로-N-사이클로헥실-2-(메틸설판일)-5-나이트로피리미딘-4-아민 910mg, 염화 주석(II) 이수화물 2.71g, 및 에탄올 15mL의 혼합물을 가열 환류하, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 가하여 분액 하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼80/20)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 510mg(수율 62%)을 등색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 273/275[M+H]⁺

참고예 6-1

7-클로로-3-사이클로헥실-5-(트라이플루오로메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 제조

[화학식 130]

참고예 6-2에서 제조한 6-클로로-N⁴-사이클로헥실-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4,5-다이아민 288mg, 아세트산 2mL, 다이클로로메테인 2mL의 용액에, 빙랭하, 아질산 나트륨 87mg을 포함하는 수용액 0.4mL를 적하하고, 1시간 교반했다. 빙랭하, 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 적하했다. 클로로폼으로 2번 추출하고, 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 282mg(수율 94%)을 갈색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 306/308[M+H]⁺

참고예 1-1 등:

대응하는 원료 화합물을 참고예 6-1과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제15표에 기재된 화합물을 얻었다.

제15표

제15표(계속)

제15표(계속)

제15표(계속)

참고예 93-1

3-사이클로헥실-5-(메틸설핀일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 131]

실시예 5에서 제조한 3-사이클로헥실-5-(메틸설판일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 427mg의 다이클로로메테인 20mL 용액에, 빙랭하, 메타클로로과벤조산(약 30% 함수) 444mg을 가하고, 빙랭하 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=30/70∼0/100∼용매: 아세트산 에틸/메탄올=90/10)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 242mg(수율 53%)을 담황색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 281[M+H]⁺

참고예 112-2

시스-2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올의 제조

[화학식 132]

cis, 라세미체

참고예 112-3에서 제조한 시스-2-(7-클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)사이클로헥산올 550mg, 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민 826mg, N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.755mL, 및 테트라하이드로퓨란 7mL의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 20% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 1.19g을 담황색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 535[M+H]⁺

참고예 116-2 등:

대응하는 원료 화합물을 참고예 112-2와 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제16표에 기재된 화합물을 얻었다.

제16표

참고예 112-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[트랜스-2-플루오로사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 133]

trans, 라세미체

참고예 112-2에서 제조한 시스-2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올 600mg의 다이클로로메테인 10mL 용액에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드 0.222mL를 가하고, 실온에서 5시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드 0.222mL를 추가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼60/40)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 189mg(수율 31%)을 무색 분체로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 537[M+H]⁺

참고예 113-2

2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산온의 제조

[화학식 134]

라세미체

참고예 112-2에서 제조한 시스-2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올 200mg의 다이클로로메테인 8mL 용액에 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 476mg을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 20분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=70/30∼40/60)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 196mg(수율 98%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 533[M+H]⁺

참고예 113-1

3-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 135]

라세미체

참고예 113-2에서 제조한 2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산온을 참고예 112-1과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 555[M+H]⁺

참고예 114-1 등:

참고예 113-1에서 제조한 3-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민을 카이랄 HPLC로 광학 분할하여, 하기 제17표에 기재된 화합물을 얻었다.

제17표

참고예 111-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[시스-2-메톡시사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 136]

cis, 라세미체

참고예 112-2에서 제조한 시스-2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올 224mg의 테트라하이드로퓨란 5mL 용액에, 빙랭하, 수소화 나트륨(60%) 20.1mg을 가하고, 5분간 교반한 후, 아이오딘화 메틸 0.031mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 수소화 나트륨(60%) 20.1mg, 아이오딘화 메틸 0.031mL를 추가하고, 2시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 240mg(수율 104%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 549[M+H]⁺

참고예 116-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[트랜스-2-메톡시사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 137]

trans, 라세미체

참고예 116-2에서 제조한 트랜스-2-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올을 참고예 111-1과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 549[M+H]⁺

참고예 117-3

[시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메탄올의 제조

[화학식 138]

cis, 라세미체

참고예 117-4에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카복실산 메틸 8.88g의 다이클로로메테인 75mL 용액을 질소 치환한 후, 빙랭하, 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄(1.0mol/L 톨루엔 용액) 45mL를 15분간에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 승온하면서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 타타르산 칼륨 나트륨 수용액을 가하고, 하룻밤 동안 교반한 후, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0∼85/15)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 7.03g(수율 86%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 549[M+H]⁺

참고예 117-2

시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카발데하이드의 제조

[화학식 139]

cis, 라세미체

300mL 가지형 플라스크에, 참고예 117-3에서 제조한 [시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메탄올 5.49g, 테트라키스(아세토나이트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트 187mg, 2,2'-바이피리딘 78.6mg, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 프리 라디칼 81.6mg, 1-메틸이미다졸 78.9μL, 아세토나이트릴 25mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=50/50∼0/100)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 3.72g(수율 68%)을 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 547[M+H]⁺

참고예 117-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[시스-3-에텐일사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 140]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 300mg, 칼륨 tert-뷰톡사이드 91mg, 톨루엔 2mL를 가하고, 질소 분위기로 하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 참고예 117-2에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카발데하이드 230mg의 테트라하이드로퓨란 8.2mL 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 102mg(수율 45%)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 545[M+H]⁺

참고예 118-2

메테인설폰산 [시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메틸의 제조

[화학식 141]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 참고예 117-3에서 제조한 [시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메탄올 308mg, 아세트산 에틸 2.8mL, 트라이에틸아민 156μL를 가하고, 빙욕에서 0℃로 냉각했다. 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드 65.4μL를 가하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 3번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 실리카 겔을 가했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 363mg을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 627[M+H]⁺

참고예 118-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[시스-3-(플루오로메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 142]

cis, 라세미체

100mL 가지형 플라스크에 참고예 118-2에서 제조한 메테인설폰산 [시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메틸 175mg, 불화 세슘 205mg, 아세토나이트릴 1.4mL, 물 24.4μL, 1-뷰틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 1.4mL를 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=90/10∼25/75)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 105mg(수율 70%)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 551[M+H]⁺

참고예 119-1

3-[시스-3-(다이플루오로메틸)사이클로헥실]-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 143]

cis, 라세미체

참고예 117-2에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카발데하이드를 참고예 154-3(2)와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 569[M+H]⁺

참고예 120-3

1-[시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]-2,2,2-트라이플루오로에탄올의 제조

[화학식 144]

사이클로헥세인의 상대 입체 배치 cis, 4종의 입체이성체 혼합물

200mL 가지형 플라스크에 참고예 117-2에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카발데하이드 369mg, (트라이플루오로메틸)트라이메틸실레인 198μL, 불화 세슘 122mg, 테트라하이드로퓨란 3.4mL를 가하고, 실온에서 6일간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=75/25∼0/100)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 306mg(수율 73%)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 617[M+H]⁺

참고예 120-2

싸이오탄산 O-{1-[시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]-2,2,2-트라이플루오로에틸} O-페닐의 제조

[화학식 145]

25mL 플라스크에 참고예 120-3에서 제조한 1-[시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]-2,2,2-트라이플루오로에탄올 306mg, 4-다이메틸아미노피리딘 89mg, 클로로싸이오노폼산 페닐 103μL를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 4-다이메틸아미노피리딘 97.9mg, 클로로싸이오노폼산 페닐 103μL를 추가하고, 하룻밤 동안 교반했다. 아세트산 에틸 22.5mL, 5% 시트르산 수용액 10mL를 가하여, 분액하고, 수층으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=90/10∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 343mg(수율 92%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 753[M+H]⁺

참고예 120-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[시스-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 146]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 참고예 120-2에서 제조한 싸이오탄산 O-{1-[시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]-2,2,2-트라이플루오로에틸} O-페닐 343mg, 수소화 트라이뷰틸주석 612μL, 2,2'-아조비스(아이소뷰티로나이트릴) 9mg, 톨루엔 2.3mL를 가하고, 질소 분위기하, 80℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼60/40)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 234mg(수율 85%)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 601[M+H]⁺

참고예 88-4

N-[(1R)-3,3-다이플루오로사이클로헥실]카밤산 벤질

및 참고예 89-4

N-[(1S)-3,3-다이플루오로사이클로헥실]카밤산 벤질의 제조

N-(3,3-다이플루오로메틸사이클로헥실)카밤산 벤질을 카이랄 HPLC로 분할하는 것에 의해, 표제 화합물을 얻었다.(제18표)

절대 입체 배치에 대해서는, 표제 화합물을 벤즈이미다졸 유도체로 변환 후, 결정을 취득하여, X선 구조 해석을 행함으로써 결정했다.

제18표

참고예 88-3

(1R)-3,3-다이플루오로헥실아민 염산염의 제조

[화학식 147]

100mL 가지형 플라스크에, 참고예 88-4에서 제조한 N-[(1R)-3,3-다이플루오로사이클로헥실]카밤산 벤질 1.0g, 에탄올 7.5mL, 4mol/L 염화수소의 1,4-다이옥세인 용액 1mL, 및 10% 팔라듐 탄소 495mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축함으로써 표제 화합물 572mg(수율 90%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 136[M+H]⁺

참고예 89-3

(1S)-3,3-다이플루오로사이클로헥실아민 p-톨루엔설폰산염

[화학식 148]

200mL 가지형 플라스크에, 참고예 89-4에서 제조한 N-[(1S)-3,3-다이플루오로사이클로헥실]카밤산 벤질 5.0g, 에탄올 50mL, 10% 팔라듐 탄소 1.06g을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 에탄올 8mL를 가한 후, p-톨루엔설폰산 1수화물 3.74g의 에탄올 8mL 용액을 가하고, 실온에서 70분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 다이에틸 에터 40mL를 가하고, 실온에서 15분 교반 후, 고체를 여과 채취하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 4.34g(수율 76%)을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 136[M+H]⁺

참고예 121-2

시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올

[화학식 149]

cis, 라세미체

및 참고예 123-2

트랜스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올의 제조

[화학식 150]

trans, 라세미체

200mL 가지형 플라스크에 참고예 121-4에서 제조한 3-[5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일]아미노]사이클로헥산올 3.19g, 다이클로로메테인 26mL, 아세트산 26mL를 가하고, 빙랭하, 아질산 나트륨 1.18g을 포함하는 수용액 5.3mL를 적하하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 130mL, 물 130mL를 가하여, 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민 4.61g, N,N-다이아이소프로필에틸아민 3.4mL, 테트라하이드로퓨란 26mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 26mL를 가하고, 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 시트르산 1수화물 14g, 포화 식염수 100mL를 가하여, 분액하고, 수층으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=50/50∼0/100, 이어서 아세트산 에틸/메탄올=90/10)에 의해 정제함으로써, 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올 2.99g(수율 42%) 및 트랜스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올 1.09g(수율 15%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 535[M+H]⁺

트랜스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥산올

MS(ESI) m/z: 535[M+H]⁺

참고예 121-1 및 123-1

대응 원료 화합물을 참고예 111-1과 마찬가지로 반응시켜 하기 제19표에 기재된 화합물을 얻었다.

제19표

참고예 125-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[시스-3-(페녹시메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 151]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 참고예 117-3에서 제조한 [시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메탄올 182mg, 페놀 50.4mg, 트라이페닐포스핀 137mg, 테트라하이드로퓨란 1.7mL를 가하고, 교반하, 현탁액에 아조다이카복실산 다이아이소프로필 99μL를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 트라이페닐포스핀 55.9mg, 아조다이카복실산 다이아이소프로필 33μL를 추가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=85/15∼0/100)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 267mg(수율 99%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 625[M+H]⁺

참고예 126-1

3-{시스-3-[(벤질옥시)메틸]사이클로헥실}-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 152]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 참고예 117-3에서 제조한 [시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥실]메탄올 185mg, N,N-다이메틸폼아마이드 1.7mL를 가하고, 수소화 나트륨(60%) 17mg을 가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 30μL, 아이오딘화 나트륨 54.3mg을 가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반 후, 50℃로 승온하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 30μL를 추가하고, 50℃에서 1시간 교반한 후, 서서히 실온으로 되돌리면서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 3번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=85/15∼0/100)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 91.4mg(수율 43%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 639[M+H]⁺

참고예 127-3

시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 153]

cis, 라세미체

300mL 가지형 플라스크에 참고예 117-4에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카복실산 메틸 5.01g, 테트라하이드로퓨란 42mL, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 17mL를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 시트르산 1수화물 1.84g을 가하여, 산성으로 한 후, 포화 식염수를 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 4.95g(수율 100%)을 담황색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 563[M+H]⁺

참고예 127-2

시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-(2-옥소프로필)사이클로헥세인카복사마이드의 제조

[화학식 154]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 참고예 127-3에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}사이클로헥세인카복실산 284mg, 아미노아세톤 염산염 181mg, 1-하이드록시벤조트라이아졸 97.9mg, 클로로폼 2.44mL를 가하고, 교반하, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 142.8mg을 가하고, 실온에서 20분 교반했다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민 364μL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0∼80/20)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 228mg(수율 76%)을 담황색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 618[M+H]⁺

참고예 127-1

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[시스-3-(5-메틸-1,3-싸이아졸-2-일)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 155]

cis, 라세미체

25mL 가지형 플라스크에 참고예 127-2에서 제조한 시스-3-{7-[비스(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-(2-옥소프로필)사이클로헥세인카복사마이드 228mg, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이싸이아-2,4-다이포스페테인 2,4-다이설파이드 299mg, 테트라하이드로퓨란 3.6mL를 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 3번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=75/25∼25/75)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 172mg(수율 76%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 616[M+H]⁺

참고예 136-1

3-[(3R)-피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 2염산염의 제조

[화학식 156]

실시예 12에서 제조한 (3R)-3-(7-아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 3.00g, 및 아세트산 에틸 25mL의 혼합물에, 4mol/L 염화수소의 아세트산 에틸 용액 15mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 석출물을 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정 후, 감압 건조함으로써 표제 화합물 2.87g(수율 105%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 220[M+H]⁺

참고예 135-1

3-[(3S)-피페리딘-3-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 2염산염의 제조

[화학식 157]

실시예 13에서 제조한 (3S)-3-(7-아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸을 참고예 136-1과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 220[M+H]⁺

참고예 128-4

N-(2,4-다이메톡시벤질)-3,3-다이메틸사이클로헥세인아민의 제조

[화학식 158]

라세미체

3,3-다이메틸사이클로헥산온 1.00g, 2,4-다이메톡시벤질아민 1.60g, 아세트산 0.45mL, 및 1,2-다이클로로에테인 15mL의 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 5.00g을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 가하여, 염기성으로 한 후, 클로로폼으로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼70/30)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물의 조생성물 2.44g(수율 110%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 278[M+H]⁺

참고예 128-1

N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(3,3-다이메틸사이클로헥실)-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 159]

라세미체

참고예 128-2에서 제조한 7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 300mg, 참고예 128-4에서 제조한 N-(2,4-다이메톡시벤질)-3,3-다이메틸사이클로헥세인아민 362mg, 트라이에틸아민 0.227mL, 및 테트라하이드로퓨란 6mL의 혼합물을 실온에서 2시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼70/30)에 의해 정제하여, 표제 화합물 520mg(수율 93%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 517[M+H]⁺

참고예 129-1

N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 160]

참고예 128-2에서 제조한 7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 200mg, 2-플루오로-5-메틸-아닐린 0.164mL, 4mol/L 염화수소의 1,4-다이옥세인 용액 0.02mL, 및 tert-뷰틸 알코올 4mL의 혼합물을 80℃에서 4시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼70/30)에 의해 정제하여, 표제 화합물 75mg(수율 28%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 365[M+H]⁺

참고예 130-1 등:

대응하는 원료 화합물을 참고예 129-1과 마찬가지로 해서 처리하여 하기 제20표에 기재된 화합물을 얻었다.

제20표

참고예 139-1

3-(7-아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)페놀의 제조

[화학식 161]

참고예 139-2에서 제조한 N-[3-(벤질옥시)페닐]-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민을 실시예 128과 마찬가지로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 229[M+H]⁺

참고예 131-2

3-{[3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}벤조산의 제조

[화학식 162]

참고예 131-3에서 제조한 3-{[3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}벤조산 에틸 300mg, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 0.9mL, 및 에탄올 6mL의 혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 1시간 30분간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 1.8mL를 추가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 1mol/L 염산 2.7mL를 가하고, 석출물을 여과 채취했다. 물과 에탄올로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 260mg(수율 93%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 377[M+H]⁺

참고예 131-1

N-벤질-3-{[3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}벤즈아마이드의 제조

[화학식 163]

참고예 131-2에서 제조한 3-{[3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}벤조산을 대응하는 시약을 이용하여 참고예 127-2와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 466[M+H]⁺

참고예 146-2

시스-N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카보하이드라자이드

[화학식 164]

cis, 라세미체

및 참고예 147-2

트랜스-N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카보하이드라자이드의 제조

[화학식 165]

trans, 라세미체

50mL 가지형 플라스크에 3-트라이플루오로메틸사이클로헥세인카복실산 516mg, 1-하이드록시벤조트라이아졸 429mg, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 621mg, 및 클로로폼 13mL의 혼합물에, 2-클로로-3-하이드라진일피라진 418mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=75/25∼40/60)에 의해 정제함으로써 시스-N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카보하이드라자이드 548.6mg(수율 64%) 및 트랜스-N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카보하이드라자이드 222.5mg(수율 26%)을 각각 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 323/325[M+H]⁺

트랜스-N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카보하이드라자이드

MS(ESI) m/z: 323/325[M+H]⁺

참고예 140-2 등:

대응 원료 화합물을 참고예 146-2와 마찬가지로 반응시켜 하기 제21표에 기재된 화합물을 얻었다.

제21표

제21표(계속)

제21표(계속)

제21표(계속)

제21표(계속)

참고예 68-4

6-아미노-3-사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8(7H)-온의 제조

[화학식 166]

(1) 100mL 가지형 플라스크에, 3-아미노-6-하이드라진일-1,2,4-트라이아진-5(4H)-온 1.42g, 사이클로헥세인카복실산 1.92g, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염 2.93g, 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.68g, 다이메틸폼아마이드 30mL를 가하고, 아르곤 분위기하, 교반하면서, 트라이에틸아민 1.82g을 빙랭하 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후에, 물 100mL를 가하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 수세하는 것에 의해, N'-(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-6-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드 1.82g을 미황색 결정으로서 얻었다.

(2) 100mL 원통형 플라스크에, (1)에서 얻어진 N'-(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-6-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드 1.82g, 에틸렌 글라이콜 20mL를 가하고, 180℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후에, 실온까지 냉각하고, 아세트산 에틸 및 에탄올을 가하고, 석출된 고체를 여과하고, 여과 채취물을 에탄올로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 1.13g(수율 96%)을 미황색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 235[M+H]⁺

참고예 69-4 등:

대응 원료 화합물을 참고예 68-4와 마찬가지로 반응시켜 하기 제22표에 기재된 화합물을 얻었다.

제22표

제22표(계속)

참고예 17-2

N'-(3-클로로피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카보하이드라자이드의 제조

[화학식 167]

라세미체

30mL 원통형 플라스크에 아르곤 분위기하, 2-클로로-3-하이드라진일피라진 470mg, 테트라하이드로퓨란 5mL, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산 573mg, 트라이에틸아민 550μL, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 700mg을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 더욱이, 해당 반응 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 350mg 및 트라이에틸아민 280μL를 가하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 해당 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취 컬럼을 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Rf값=0.23(용매: 헥세인/아세트산 에틸=1:1))(실리카 L(40g), 헥세인/아세트산 에틸=52/48∼31/69)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 308mg(수율 31%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 303/305[M+H]⁺

참고예 18-2 등:

대응 원료 화합물을 참고예 17-2와 마찬가지로 반응시켜 하기 제23표에 기재된 화합물을 얻었다.

제23표

참고예 17-1

8-클로로-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-[1,2,4]트라이아졸[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 168]

라세미체

30mL 원통형 플라스크에, 참고예 17-2에서 제조한 N'-(3-클로로피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카보하이드라자이드 300mg, 테트라하이드로퓨란 1.5mL, N-(트라이에틸암모늄)카밤산 메틸(버제스 시약) 470mg을 가하고, 가열 환류하, 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취 컬럼을 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 L(40g), 헥세인/아세트산 에틸=50/50∼30/70)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 202mg(수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 285/287[M+H]⁺

참고예 18-1 등:

대응 원료 화합물을 참고예 17-1과 마찬가지로 반응시켜 하기 제24표에 기재된 화합물을 얻었다.

제24표

참고예 141-2

N'-(3-클로로피라진-2-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드의 제조

[화학식 169]

200mL의 가지형 플라스크 내의 2-클로로-3-하이드라진일피라진 1.10g, 트라이에틸아민 1.27mL, 및 클로로폼 38mL의 혼합물에 빙랭하, 사이클로헥세인카보닐 클로라이드 1.13mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액 40mL, 포화 식염수 40mL, 아세트산 에틸 120mL를 가하고, 잠시 교반했다. 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물 1.53g(수율 79%)을 담황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 255/257[M+H]⁺

참고예 161-2 등

대응 원료 화합물을 참고예 141-2와 마찬가지로 반응시켜 하기 제25표에 기재된 화합물을 얻었다.

제25표

참고예 54-6

4-나이트로페닐 3,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조

[화학식 170]

trans, 라세미체

300mL의 가지형 플라스크에, 3,5-다이메틸피페리딘 5g, 다이클로로메테인 200mL, 트라이에틸아민 18.5mL를 가하고, 빙랭하에서 교반했다. 이어서, 클로로폼산 4-나이트로페닐 9.8g을 빙랭하에서 분할 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하여, 유기층을 분리하고, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과 분별하고, 여과액을 농축했다. 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과 분별했다. 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를, YAMAZEN 중압 분취 컬럼을 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 2L(55g))에 부쳐, 목적물(Rf값=0.5(용매: 헥세인/아세트산 에틸=9:1))을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 0.563g(수율 4.6%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 279[M+H]⁺

참고예 60-6

대응 원료 화합물을 참고예 54-6과 마찬가지로 반응시켜 하기 제26표에 기재된 화합물을 얻었다.

제26표

참고예 54-5

에틸 3,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(트랜스 배치, 라세미체)의 제조

[화학식 171]

trans, 라세미체

100mL의 가지형 플라스크에, 참고예 54-6에서 제조한 4-나이트로페닐 3,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(트랜스 배치, 라세미체) 550mg, 테트라하이드로퓨란 10mL, 나트륨 에톡사이드 1.345g을 실온에서 가하고, 하룻밤 동안 교반했다. 반응 용액을, 다이아이소프로필 에터/물의 혼합액에 가하여 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수를 이용하여 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 0.322g(수율 88%)을 미갈색 유상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 186[M+H]⁺

참고예 60-5

대응 원료 화합물을 참고예 54-5와 마찬가지로 반응시켜 하기 제27표에 기재된 화합물을 얻었다.

제27표

참고예 39-3

2-트라이플루오로메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제조

[화학식 172]

라세미체

200mL의 가지형 플라스크에, 아르곤 기류하, 트라이포스젠 0.97g, 다이클로로메테인 50mL를 가하고, 교반하면서 0℃에서 피리딘 0.79mL의 다이클로로메테인 2ml 용액을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 이어서 2-트라이플루오로메틸피페리딘 1.50g의 다이클로로메테인 4mL 용액을 0℃에서 적하하고, 0℃에서 1시간 교반했다.

반응 종료 후, 1 규정 염산을 가하고 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 1.98g(수율 94%)을 미적색 유상물로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 216/218[M+H]⁺

참고예 40-3 등

대응 원료 화합물을 참고예 39-3과 마찬가지로 해서 하기 제28표에 기재된 화합물을 얻었다.

제28표

참고예 79-3

2-프로필피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제조

[화학식 173]

라세미체

200mL의 가지형 플라스크 중에, 트라이포스젠 0.49g, 다이클로로메테인 25mL를 가하고, 아르곤 기류하에서 교반하면서, 피리딘 0.41mL의 다이클로로메테인 2mL 용액을 0℃에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서 반응 용액에, 2-프로필피페리딘 염산염 0.82g 및 다이아이소프로필에틸아민 0.65g의 다이클로로메테인 30mL의 용액을 0℃에서 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 1 규정 염산을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 0.82g(수율 86%)을 미적색 유상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 190/192[M+H]⁺

참고예 37-3 등

대응 원료 화합물을 참고예 79-3과 마찬가지로 해서 하기 제29표에 기재된 화합물을 얻었다.

제29표

참고예 21-2

(S)-N'-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카보하이드라자이드의 제조

[화학식 174]

(1) 100mL의 가지형 플라스크에, (S)-2-메틸피페리딘 0.30g, 피리딘 0.24mL, 다이클로로메테인 9mL를 가하고 아르곤 기류하에서 교반하면서, 트라이포스젠 0.29g의 다이클로로메테인 4mL 용액을 0℃에서 가했다. 이어서 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 2 규정 염산을 가하고 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하는 것에 의해 0.53g의 (S)-2-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 미적색 유상물을 얻었다.

(2) 100mL의 가지형 플라스크에, 상기의 (S)-2-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 미적색 유상물 0.53g, 다이아이소프로필에틸아민 1.57mL, 다이클로로메테인 20mL를 가하고, 아르곤 기류하, 교반하면서, 2-클로로-3-하이드라진일피라진 0.44g을 실온에서 가하고, 동 온도에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 Moritex 중압 분취(퓨리프팩, SI 사이즈 20(10g), 헥세인:아세트산 에틸=70:30∼0:100)에 부쳐, 표제 화합물을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하고, 아세트산 에틸 및 다이아이소프로필 에틸 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 다이아이소프로필 에틸 에터로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 23.7mg(수율 2.9%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 270/272[M+H]⁺

참고예 26-2

대응 원료 화합물을 참고예 21-2와 마찬가지로 해서 하기 제30표에 기재된 화합물을 얻었다.

제30표

참고예 44-2

N'-(3-클로로피라진-2-일)-5-아자스파이로[2,5]옥테인-5-카보하이드라자이드의 제조

[화학식 175]

(1) 100mL의 3구 플라스크에, 트라이포스젠 0.29g, 다이클로로메테인 15mL를 가하고, 아르곤 기류하에서 교반하면서, 피리딘 0.262mL를 10℃를 초과하지 않도록 적하하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 이어서 참고예 44-3에서 얻은 5-아자스파이로[2,5]옥테인 300mg을 포함하는 다이클로로메테인 용액을 10℃를 초과하지 않도록 적하하고, 실온에서 95분 교반했다.

반응 종료 후, 1 규정 염산 50mL를 가하고 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해 440mg의 5-아자스파이로[2.5]옥테인-5-카보닐 클로라이드의 갈색 유상물을 얻었다.

(2) 100mL의 가지형 플라스크에, 아르곤 기류하, 2-클로로-3-하이드라진일피라진 370mg, 다이아이소프로필에틸아민 1.3mL, 아세토나이트릴 15mL, 상기의 5-아자스파이로[2.5]옥테인-5-카보닐 클로라이드 435mg을 가하고, 80℃에서 100분간 교반했다.

반응 종료 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취(실리카 L(40g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 목적물(Rf값=0.4(헥세인:아세트산 에틸=1:1))을 포함하는 분획을 모으고 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 330mg(수율 47%)을 미황색 포(泡)상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 282/284[M+H]⁺

참고예 46-2 등

대응 원료 화합물을 참고예 44-2와 마찬가지로 해서 하기 제31표에 기재된 화합물을 얻었다.

제31표

참고예 22-3

(R)-에틸 2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조

[화학식 176]

100mL의 가지형 플라스크에, (R)-2-메틸피페리딘 1.00g, 다이메틸아미노피리딘 1.49g, 및 다이클로로메테인 10mL를 가하고, 아르곤 기류하, 교반하면서, 클로로폼산 에틸 1.37g을 수냉하에서 적하하고, 그 후 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 가하고, 다이아이소프로필 에터로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 1.42g(수율 81%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 172[M+H]⁺

참고예 23-4 등

대응 원료 화합물을 참고예 22-3과 마찬가지로 해서 하기 제32표에 기재된 화합물을 얻었다.

제32표

제32표(계속)

제32표(계속)

참고예 23-3

2-에틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제조

[화학식 177]

200mL의 가지형 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 23-4에서 제조한 에틸 2-에틸피페리딘-1-카복실레이트 2.29g, 아세토나이트릴 25mL, 및 염화 포스포릴 9.87g을 실온에서 가하고, 100℃에서 7.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음에 주가(注加)하고, 30분간 교반하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 얻어진 유기층을, 물, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 2.18g(수율 100%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 176/178[M+H]⁺

참고예 24-3 등

대응 원료 화합물을 참고예 23-3과 마찬가지로 해서 하기 제33표에 기재된 화합물을 얻었다.

제33표

제33표(계속)

참고예 25-2

N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-에틸피페리딘-1-카보하이드라자이드의 제조

[화학식 178]

라세미체

(1) 100mL 가지형 플라스크에, 참고예 25-3에서 제조한 에틸 3-에틸피페리딘-1-카복실레이트 1.8g, 아세토나이트릴 15mL, 옥시염화 인 4.1mL를 넣고, 욕 온도 105℃에서 8시간 교반했다.

반응 종료 후, 톨루엔을 가하고 감압 농축했다. 잔사에 다이클로로메테인을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 가하고, 감압 농축하는 것에 의해, 1.65g의 황색 유상물을 얻었다.

(2) 100mL 가지형 플라스크에, 아르곤 기류하, 상기에서 얻은 황색 유상물 1.65g, 2-클로로-3-하이드라진일피라진 1.26g, 다이아이소프로필에틸아민 4.56ml를 가하고, 80℃에서 4시간 교반했다.

반응 종료 후, 감압 농축하고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취(실리카 L(40g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=70:30∼50:50)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.25(헥세인:아세트산 에틸=1:1))을 포함하는 분획을 모아 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과하고, 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 1.53g(수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 284/286[M+H]⁺

참고예 22-2 등

대응 원료 화합물을 참고예 25-2와 마찬가지로 해서 하기 제34표에 기재된 화합물을 얻었다.

제34표

참고예 23-2

N'-(3-클로로피라진-2-일)-2-에틸피페리딘-1-카보하이드라자이드의 제조

[화학식 179]

라세미체

100mL의 가지형 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 23-3에서 제조한 2-에틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 509mg, 다이아이소프로필에틸아민 1.11g, 아세토나이트릴 10mL, 및 2-클로로-3-하이드라진일피라진 947mg을 실온에서 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사 YAMAZEN 중압 분취(실리카 L(40g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.70(아세트산 에틸))을 포함하는 분획을 모으고 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 332mg(수율 36%)을 황색 포상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 284/286[M+H]⁺

참고예 24-2 등

대응 원료 화합물을 참고예 23-2와 마찬가지로 해서 하기 제35표에 기재된 화합물을 얻었다.

제35표

제35표(계속)

제35표(계속)

제35표(계속)

참고예 142-1

8-클로로-3-(1-플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 180]

참고예 142-2에서 제조한 N'-(3-클로로피라진-2-일)-1-플루오로사이클로헥세인카보하이드라자이드 388mg, 트라이에틸아민 0.79mL, 트라이페닐포스핀 746mg, 및 테트라하이드로퓨란 8mL의 혼합물에 빙랭하, 헥사클로로에테인 674mg을 2번에 나누어 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 3시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=90/10∼70/30)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 338mg(수율 93%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 255/257[M+H]⁺

참고예 144-1 등

대응 원료 화합물을 참고예 142-1과 마찬가지로 반응시켜 하기 제36표에 기재된 화합물을 얻었다.

제36표

제36표(계속)

제36표(계속)

제36표(계속)

제36표(계속)

제36표(계속)

참고예 20-1

8-클로로-3-(스파이로[2.3]헥산-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 181]

100mL 가지형 플라스크에, 아르곤 분위기하, 참고예 20-2에서 제조한 N'-(3-클로로피라진-2-일)스파이로[2.3]헥세인-5-카보하이드라자이드 660mg, 트라이페닐포스핀 1.37g, 트라이에틸아민 1052.7mg, 테트라하이드로퓨란 10mL, 헥사클로로에테인(1.24g)을 실온에서 분할 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, YAMAZEN 중압 분취 컬럼을 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Rf값=0.3(용매: 헥세인/아세트산 에틸=2:1))(실리카 L(40g))에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하고, 잔사에 헥세인을 가하여 초음파 처리를 행하고, 여과하고, 헥세인으로 세정, 건조시킴으로써, 표제 화합물 440mg(수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 235/237[M+H]⁺

참고예 21-1 등

대응 원료 화합물을 참고예 20-1과 마찬가지로 해서 하기 제37표에 기재된 화합물을 얻었다.

제37표

제37표(계속)

제37표(계속)

제37표(계속)

제37표(계속)

제37표(계속)

제37표(계속)

제37표(계속)

제37표(계속)

참고예 249-1

3-(피페리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 삼염산염의 제조

[화학식 182]

라세미체

20mL 원통형 플라스크에, 실시예 32에서 제조한 2-(8-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 160mg, 4N 염화수소/1,4-다이옥세인 2.5mL를 가하고 실온하에서 10분간 교반했다. 이어서 진한 염산 2mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 농축하고, 에탄올을 가하여 교반 후에, 생성된 고체를 여과 채취하고, 에탄올로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 150mg(수율 91%(삼염산염으로서))을 백색 고체로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 219[M+H]⁺

참고예 80-2

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 183]

10mL 원통형 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 80-3에서 제조한 5-브로모-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 89mg, 1,4-다이옥세인 1780μL, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl₂(dppf)) 3mg, 탄산 칼륨 110mg, 트라이메틸보록신 40.41mg을 실온에서 가하고, 110℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YMAZEN 중압 분취 컬럼(실리카 M(16g))을 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=45:55∼24:76)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.13(헥세인:아세트산 에틸=1:1))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해 표제 화합물 54mg(수율 75%)을 옅은 차색 아몰퍼스로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 276[M+H]⁺

참고예 42-2

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-에틸-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 184]

0.5∼2mL 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 80-3에서 제조한 5-브로모-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 400mg, 테트라하이드로퓨란 4.00mL, 철(III) 아세틸아세토네이토 21mg을 가하고, 브로민화 에틸마그네슘 320mg을 -78℃에서 적하하고, -78℃에서 15분간 교반했다. 그 후, 실온까지 승온했다. 반응 종료 후, 1 규정 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, YAMAZEN 중압 분취(실리카 L(40g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=60:40∼35:65)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.25(헥세인:아세트산 에틸=1:2))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 35mg(수율 10%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 290[M+H]⁺

참고예 43-2

5-사이클로프로필-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 185]

30mL 원통형 플라스크에, 참고예 80-3에서 제조한 5-브로모-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 200mg, 사이클로프로필보론산 80mg, 트라이사이클로헥실포스핀 17mg, 인산 칼륨염 400mg, 톨루엔 용액 2mL, 물 0.25mL를 가하고 질소 치환했다. 이어서 아세트산 팔라듐(II) 10mg을 가하고, 100℃에서 가온 교반했다. 반응 종료 후 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YMAZEN 중압 분취(실리카 L(40g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(Rf값=0.5(헥세인:아세트산 에틸=50:50))에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 133mg(수율 75%)을 미황색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 302[M+H]⁺

참고예 81-2

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 186]

20mL 원통형 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 80-3에서 제조한 5-브로모-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 100mg, 1,4-다이옥세인 500μL, 페닐보론산 45mg, 탄산 칼륨 81mg, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐 35mg을 가하고, 110℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, YAMAZEN 중압 분취(실리카 M(16g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=50:50∼30:70)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.42(헥세인:아세트산 에틸=1:2))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 81mg(수율 82%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 338[M+H]⁺

참고예 2-1

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴의 제조

[화학식 187]

10∼20mL 마이크로웨이브용 원통형 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 80-3에서 제조한 5-브로모-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 400mg, N,N-다이메틸폼아마이드 8mL, 아연 다이사이아나이드 85mg, PdCl₂(dppf)) 다이클로로메테인 착체 10mg을 실온에서 가하고, 마이크로웨이브 조사하, 120℃에서 1시간 교반했다. 더욱이, 반응 용액에 PdCl₂(dppf)) 다이클로로메테인 착체 10mg을 추가하고, 마이크로웨이브 조사하, 120℃에서 1시간 교반했다. 이어서, 반응 용액에, 아연 80mg, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd₂(dba)₃) 110mg, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(약칭 dppf) 80mg을 가하고, 마이크로웨이브 조사하, 120℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취 컬럼(실리카 M(40g))을 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 목적물(Rf값=0.4(헥세인:아세트산 에틸=1:2))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 260mg(수율 77%)을 옅은 등색 고체로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 287[M+H]⁺

참고예 54-1 등

대응 원료 화합물을 참고예 2-1과 마찬가지로 해서 하기 제38표에 기재된 화합물을 얻었다.

제38표

참고예 65-4

2,5,5-트라이메틸피페리딘 염산염의 제조

[화학식 188]

라세미체

50mL 가지형 플라스크에, 아르곤 기류하, Tetrahedron, 2012, Vol. 68, #15, p. 3172-3178에 기재된 1-벤질-2,5,5-트라이메틸피페리딘 100mg의 에탄올 30mL, 및 10% 팔라듐-탄소(함수) 20mg을 실온에서 가하여, 수소 치환한 후에, 실온에서 7시간 교반했다. 10% 팔라듐-탄소(함수) 40mg을 추가하고, 45℃에서 교반했다. 별도로, Tetrahedron, 2012, Vol. 68, #15, p. 3172-3178에 기재된 1-벤질-2,5,5-트라이메틸피페리딘 1.19g을 이용하여, 마찬가지로 반응을 행했다. 2개의 반응액을 합쳐서 처리를 행했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 4N 염산-다이옥세인 2mL를 가하고 감압 농축했다. 아이소프로필 에터를 가하고 석출된 고체를 여과 채취하고, 아이소프로필 에터로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 683mg(수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 128[M+H]⁺

참고예 80-1

8-클로로-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 189]

10mL 원통형 플라스크에, 아르곤 기류하, 참고예 80-2에서 제조한 3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 20mg을 가하고, 교반하면서, 염화 포스포릴 492mg을 실온에서 가하고, 130℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 빙수에 적하하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 YAMAZEN 중압 분취(실리카 S(7g))를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=53:47∼32:68)에 부쳐, 목적물(Rf값=0.5(헥세인:아세트산 에틸=1:2))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 14mg(수율 69%)을 황색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 280/282[M+H]⁺

참고예 42-1 등

대응 원료 화합물을 참고예 80-1과 마찬가지로 해서 하기 제39표에 기재된 화합물을 얻었다.

제39표

참고예 68-3

8-클로로-3-사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-6-아민의 제조

[화학식 190]

50mL 가지형 플라스크에, 참고예 68-4에서 제조한 6-아미노-3-사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8(7H)-온 0.36g, 염화 포스포릴 11.84g을 가하고, 100℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 20g을 가한 빙수에 주가하고, 1시간 교반한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, Moritex 중압 분취 컬럼(퓨리프팩 SI 사이즈 60(30g))을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=70:30∼0:100)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 0.17g(수율 44%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 253/255[M+H]⁺

참고예 69-3 등

대응 원료 화합물을 참고예 68-3과 마찬가지로 해서 하기 제40표에 기재된 화합물을 얻었다.

제40표

제40표(계속)

참고예 68-2

3-사이클로헥실-8-(메틸싸이오)-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-6-아민의 제조

[화학식 191]

20mL 원통형 플라스크에, 참고예 68-3에서 제조한 8-클로로-3-사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-6-아민 0.155g, 테트라하이드로퓨란 3mL, 나트륨 메틸 머캅타이드 0.34g을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 153.5mg(수율 95%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 265[M+H]⁺

참고예 69-2 등

대응 원료 화합물을 참고예 68-2와 마찬가지로 해서 하기 제41표에 기재된 화합물을 얻었다.

제41표

제41표(계속)

참고예 68-1

3-사이클로헥실-8-(메틸싸이오)-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진의 제조

[화학식 192]

20mL 원통형 플라스크에, 참고예 68-2에서 제조한 3-사이클로헥실-8-(메틸싸이오)-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-6-아민 153mg, 톨루엔을 가하고, 감압 농축했다. 이어서 테트라하이드로퓨란 10mL를 가하고, 아르곤 탈기를 행했다. 이어서 실온에서 아질산 아이소아밀 677mg을 가하고, 65℃에서 12시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, Moritex 중압 분취(퓨리프팩 SI 사이즈 20(10g))를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=80:20∼0:100)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 모으고, 해당 분획을 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 68mg(수율 47%)을 미황색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 250[M+H]⁺

참고예 69-1 등

대응 원료 화합물을 참고예 68-1과 마찬가지로 해서 하기 제42표에 기재된 화합물을 얻었다.

제42표

제42표(계속)

제42표(계속)

참고예 140-1

8-클로로-3-[시스-3-메틸사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 193]

cis, 라세미체

참고예 140-2에서 제조한 시스-N'-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸사이클로헥세인카보하이드라자이드 500mg, (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄 하이드록사이드 분자내 염 665mg의 테트라하이드로퓨란 8mL 용액을 1시간 가열 환류한 후, (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄 하이드록사이드 분자내 염 180mg을 가하고, 1시간 더 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=70/30∼40/60)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 395mg(수율 85%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 251/253[M+H]⁺

참고예 141-1 등

대응 원료 화합물을 참고예 140-1과 마찬가지로 반응시켜 하기 제43표에 기재된 화합물을 얻었다.

제43표

제43표(계속)

참고예 174-2

N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-[(1R^*,2S^*,5R^*)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 194]

상대 입체 배치(1R^*,2S^*,5R^*), 라세미체

참고예 151-1에서 제조한 8-클로로-3-[(1R^*,2S^*,5R^*)-2-메틸-5-트라이플루오로메틸]사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 366mg, 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민 437mg, N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.3mL, 및 1,4-다이옥세인 4mL의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 150℃에서 2시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가했다. 아세트산 에틸로 2번 추출하고, 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 696mg(수율 101%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 600[M+H]⁺

참고예 172-3 등

대응 원료 화합물을 참고예 174-2와 마찬가지로 반응시켜 하기 제44표에 기재된 화합물을 얻었다.

제44표

참고예 173-1 등

각각의 상기 참고예에서 제조한 라세미 혼합물을 카이랄 고속 액체 크로마토그래피(카이랄 HPLC) 또는 카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(카이랄 SFC)로 분할하는 것에 의해, 하기 제45표에 기재된 화합물을 얻었다.

제45표

제45표(계속)

제45표(계속)

참고예 152-6

5,5-다이플루오로-2-옥소사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 195]

라세미체

4,4-다이플루오로헥산온 4.29g의 테트라하이드로퓨란 60mL 용액에, 드라이아이스-아세톤욕 냉각하, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.1mol/L 테트라하이드로퓨란 용액) 35mL를 적하한 후, 반응 혼합물에 사이아노폼산 벤질 6.18g의 테트라하이드로퓨란 20mL 용액을 가하고, 동 조건하 2시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 1mol/L 염산, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=96/4∼60/40)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 5.09g(수율 59%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 286[M+NH₄]⁺

참고예 152-4

5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥스-1-엔-1-카복실산 벤질의 제조

[화학식 196]

(1) 참고예 152-6에서 제조한 5,5-다이플루오로-2-옥소사이클로헥세인카복실산 벤질 5.09g의 다이클로로메테인 192mL 용액을 질소 치환하고, 빙랭하, 수소화 나트륨(60%) 2.28g을 가하고, 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 무수 트라이플루오로 메테인설폰산 9.57mL를 가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가한 후, 클로로폼으로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼50/50)에 의해 정제함으로써, 5,5-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)사이클로헥스-1-엔-1-카복실산 벤질 6.87g(수율 91%)을 무색 결정으로서 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 5,5-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)사이클로헥스-1-엔-1-카복실산 벤질 2.8g의 테트라하이드로퓨란 140mL 용액에, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체 570mg을 가하고, 질소 분위기하, 다이메틸 아연(1.01mol/L 헵테인 용액) 10mL를 가했다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 식염수를 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 1.97g(수율 98%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 267[M+H]⁺

참고예 152-3

5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 197]

4종의 입체이성체 혼합물

참고예 152-4에서 제조한 5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥스-1-엔-1-카복실산 벤질 1.97g, 10% 팔라듐 탄소 1.24g, 및 에탄올 76mL의 혼합물을 수소 가압하(800kPa), 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 여과에 의해 불용물을 제거했다. 불용물을 아세트산 에틸로 세정하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 1.13g(수율 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 177[M-H]^-

참고예 20-3 등

수소압을 1기압으로 하는 것 이외에는, 대응 원료 화합물을 참고예 152-3과 마찬가지로 해서 하기 제46표에 기재된 화합물을 얻었다.

제46표

참고예 151-6

2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 198]

입체이성체 혼합물

4-트라이플루오로메틸사이클로헥산온을 참고예 152-6과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 318[M+NH₄]⁺

참고예 151-4

2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-카복실산 벤질의 제조

[화학식 199]

라세미체

참고예 151-6에서 제조한 2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산 벤질을 참고예 152-4(1), (2)와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 316[M+NH₄]⁺

참고예 151-3

2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 200]

입체이성체 혼합물

참고예 151-4에서 제조한 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥스-1-엔-1-카복실산 벤질을 참고예 152-3과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 209[M-H]^-

참고예 154-11

시스-5-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질의 제조

[화학식 201]

cis, 라세미체

200mL 플라스크에서 시스-5-하이드록시사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질 3.70g, 이미다졸 2.20g, 4-다이메틸아미노피리딘 100.6mg, tert-뷰틸다이메틸클로로실레인 3.57g, 및 N,N-다이메틸폼아마이드 16mL의 혼합물을 3시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 물 1.43mL를 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액 80mL, 아세트산 에틸 160mL를 가하여, 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼90/10)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 5.38g(수율 97%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 347[M+H]⁺

참고예 154-10

(1S^*,3S^*,5S^*,6S^*)-5-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 벤질의 제조

[화학식 202]

상대 입체 배치(1S^*,3S^*,5S^*,6S^*), 라세미체

300mL 가지형 플라스크에, 참고예 154-11에서 제조한 시스-5-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질 2.88g, 다이클로로메테인 42mL를 재어 취하고, 빙랭하, 메타클로로과벤조산(약 30% 함수) 5.54g을 수회로 나누어 가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가한 후, 싸이오황산 나트륨 5수화물 5.29g, 물 41mL, 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 41mL의 혼합물을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, NH-실리카 겔 11.5g, 실리카 겔 11.5g, 무수 황산 나트륨을 가했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=99/1∼85/15)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 2.51g(수율 83%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 363[M+H]⁺

참고예 154-9

(1S^*,3S^*,4S^*,5R^*)-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 203]

상대 입체 배치(1S^*,3S^*,4S^*,5R^*), 라세미체

500mL 플라스크에 사이안화 구리(I) 3.10g, 테트라하이드로퓨란 50mL를 재어 취하고, 질소 분위기로 한 후, 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각하고, 교반하, 메틸리튬(1.0mol/L 다이에틸 에터 용액) 61mL를 적하했다. 반응 혼합물을 서서히 -15℃까지 승온하고, 내용물의 용해를 확인 후, 다시 -78℃로 냉각했다. 반응 혼합물에 삼불화 붕소 에터레이트 1.75mL의 테트라하이드로퓨란 9.7mL 용액을 적하하고, 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 참고예 154-10에서 제조한 (1S^*,3S^*,5S^*,6S^*)-5-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 벤질 2.50g의 테트라하이드로퓨란 40mL 용액을 5분에 걸쳐 적하하고, -78℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민 20mL의 메탄올 20mL 용액을 가한 후, 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸 300mL를 가하여, 분액했다. 유기층을 포화 암모니아 수용액/포화 탄산 암모늄 수용액=1/9의 혼합 용액, 포화 식염수, 5% 아세트산 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 실리카 겔 27.8g을 가한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼75/25)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 2.11g(수율 80%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 379[M+H]⁺

참고예 154-8

(1S^*,3S^*,4S^*,5R^*)-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-4-[(1H-이미다졸-1-일카보노싸이온일)옥시]-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 204]

상대 입체 배치(1S^*,3S^*,4S^*,5R^*), 라세미체

100mL 플라스크에 클로로폼 3.4mL를 재어 취하고, 빙랭하, 싸이오포스젠 431μL를 가하고, 교반했다. 혼합물에 참고예 154-9에서 제조한 (1S^*,3S^*,4S^*,5R^*)-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질 1.07g, 피리딘 1.14mL의 클로로폼 11mL 용액을 적하한 후, 반응 혼합물에 4-다이메틸아미노피리딘 34.6mg을 가하고, 실온까지 승온하고, 실온에서 6시간 30분간 교반한 후, 이미다졸 769mg을 가하고, 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가한 후, 불용물을 여과 제거했다. 수층을 아세트산 에틸로 2번 추출하고, 유기층을 합쳐서, 실리카 겔 11.3g을 가하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 419mg(수율 39%)을 등색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 489[M+H]⁺

참고예 154-7

(1S^*,3R^*,5R^*)-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 205]

상대 입체 배치(1S^*,3R^*,5R^*), 라세미체

300mL 가지형 플라스크에, 참고예 154-8에서 제조한 (1S^*,3S^*,4S^*,5R^*)-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-4-[(1H-이미다졸-1-일카보노싸이온일)옥시]-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질 591mg, 수소화 트라이뷰틸주석 977μL, 2,2'-아조비스(아이소뷰티로나이트릴) 21.9mg, 톨루엔 6mL를 가하고, 110℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, NH-실리카 겔을 가하고, 헥세인:아세트산 에틸=1:1의 혼합 용액 30mL를 가했다. 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼95/5)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 211mg(수율 48%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 363[M+H]⁺

참고예 154-6

(1S^*,3R^*,5R^*)-3-하이드록시-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질

[화학식 206]

상대 입체 배치(1S^*,3R^*,5R^*), 라세미체

200mL 가지형 플라스크에 참고예 154-7에서 제조한 (1S^*,3R^*,5R^*)-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질 211mg, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(ca. 1.0mol/L 테트라하이드로퓨란 용액) 1.2mL, 테트라하이드로퓨란 2.9mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=82/18∼45/55)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 118mg(수율 81%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 249[M+H]⁺

참고예 154-3

시스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 207]

cis, 라세미체

(1) 300mL 가지형 플라스크에 참고예 154-6에서 제조한 (1S^*,3R^*,5R^*)-3-하이드록시-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질 118mg, 몰레큘러 시브 4A 119mg, 다이클로로메테인 5.8mL를 재어 취하고, 빙랭하, N-메틸모폴린 N-옥사이드 112mg, 과루테늄산 테트라프로필암모늄 15.4mg을 가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼65/35)에 의해 정제함으로써, 시스-3-메틸-5-옥소사이클로헥세인카복실산 벤질 111mg(수율 95%)을 무색 고체로서 얻었다.

(2) 200mL 가지형 플라스크에 상기 (1)에서 제조한 시스-3-메틸-5-옥소사이클로헥세인카복실산 벤질 106mg, 다이클로로메테인 4.3mL, 에탄올 7.6μL를 가하고, 빙랭하, 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드 266μL를 가하고, 실온으로 승온하여 6시간 교반한 후, 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드 133μL를 가하고, 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 3번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼93/7)에 의해 정제함으로써, 시스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질 91mg(수율 79%)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 100mL 가지형 플라스크에 상기 (2)에서 제조한 시스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질 91mg, 테트라하이드로퓨란 3.4mL를 가하고, 질소 치환 후, 10% 팔라듐 탄소 45.7mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축함으로써 표제 화합물 56.6mg(수율 93%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 177[M-H]^-

참고예 155-6

5-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질의 제조

[화학식 208]

라세미체

시스-5-하이드록시사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질을 참고예 154-3(1)과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 231[M+H]⁺

참고예 155-5

트랜스-3-메틸-5-옥소사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 209]

trans, 라세미체

300mL의 4구 플라스크에 아이오딘화 구리(I) 2.58g, 테트라하이드로퓨란 34mL를 가하고, 질소 분위기로 한 후, 빙랭했다. 교반하, 메틸리튬(1.0mol/L 다이에틸 에터 용액) 24mL를 10분에 걸쳐 적하했다. 동 조건하, 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 -78℃로 냉각하고, 5분 교반한 후, 참고예 155-6에서 제조한 5-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질 1.56g의 테트라하이드로퓨란 24mL 용액을 7분에 걸쳐 적하하고, 30분간 교반한 후, 서서히 실온까지 승온하면서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 68mL와 물 68mL, 아세트산 에틸 136mL를 가하여 교반하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 분액하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼74/26)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 1.53g(수율 92%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 247[M+H]+

참고예 155-4

트랜스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 210]

trans, 라세미체

참고예 155-5에서 제조한 트랜스-3-메틸-5-옥소사이클로헥세인카복실산 벤질을 참고예 154-3(2)와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 286[M+NH₄]⁺

참고예 155-3

트랜스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 211]

trans, 라세미체

참고예 155-4에서 제조한 트랜스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥세인카복실산 벤질을 참고예 154-3(3)과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 177[M-H]^-

참고예 157-6

(1R^*,3R^*,5S^*)-3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산 벤질의 제조

[화학식 212]

상대 입체 배치(1R^*,3R^*,5S^*), 라세미체

(1) 3-하이드록시-5-트라이플루오로메틸벤조산 930mg, 산화 백금(IV) 174mg, 및 아세트산 18mL의 혼합물을, 수소 가압하(7.9atm) 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 질소 치환한 후, 촉매를 여과 제거하고, 감압 농축함으로써, (1R^*,3R^*,5S^*)-3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산의 조생성물 874mg을 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 (1R^*,3R^*,5S^*)-3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산의 조생성물 857mg, 벤질 브로마이드 0.698mL, 탄산 세슘 1.62g, N,N-다이메틸폼아마이드 9.57mL를 100mL 가지형 플라스크에 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가한 후, 물을 가하여, 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 155mg(수율 11%(2공정))을 등색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 303[M+H]⁺

참고예 157-3

시스-3,3-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 213]

cis, 라세미체

참고예 157-6에서 제조한 (1R^*,3R^*,5S^*)-3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산 벤질을 참고예 154-3(1), (2), (3)과 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 231[M-H]^-

참고예 158-5

사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 벤질의 제조

[화학식 214]

라세미체

사이클로헥스-3-엔-1-카복실산 926μL, 4-다이메틸아미노피리딘 96.6mg, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 1.98g, 클로로폼 16mL를 혼합하고, 실온에서 15분 교반했다. 반응 혼합물에 벤질 알코올 984μL를 가하고, 하룻밤 동안 교반 후, 벤질 알코올 246μL를 추가하고, 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 체적이 대략 절반이 될 때까지 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼67/33)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 1.64g(수율 96%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 217[M+H]+

참고예 158-4

바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 벤질의 제조

[화학식 215]

바이사이클로[4,1,0]헵테인환 내의 사이클로프로페인은 cis, 4종의 입체이성체 혼합물

100mL 가지형 플라스크에 다이클로로메테인 4.8mL를 가하고, 질소 치환한 후, 빙랭했다. 다이에틸 아연(ca. 1mol/L 톨루엔 용액) 5.7mL, 다이아이오도메테인 460μL를 가하고, 교반했다. 반응 혼합물에 참고예 158-5에서 제조한 사이클로헥세인-3-엔 1-카복실산 벤질 415mg의 다이클로로메테인 4.8mL 용액을 가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 다이에틸 아연(ca. 1mol/L 톨루엔 용액) 5.7mL, 다이아이오도메테인 460μL를 순서대로 추가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 시트르산에 의해 산성으로 했다. 아세트산 에틸을 가하여 분액했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물 522mg을 얻었다.

얻어진 조생성물 522mg, N-메틸모폴린 N-옥사이드 226.5mg, 사산화 오스뮴(2.5% tert-뷰틸 알코올) 98μL, 아세톤 7.7mL, 물 1.9mL를 200mL 가지형 플라스크에 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 40mL, 포화 식염수 20mL, 물 20mL, 싸이오황산 나트륨 5수화물 968mg을 가하고, 1시간 교반했다. 혼합물을 분액하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼67/33)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 339mg(수율 77%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 231[M+H]⁺

참고예 158-3

바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산의 제조

[화학식 216]

참고예 158-4에서 제조한 바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 벤질을 참고예 154-3(3)과 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 141[M+H]⁺

참고예 20-4

스파이로[2.3]헥세인-5-카복실산 벤질의 제조

[화학식 217]

200mL 가지형 플라스크에, 아르곤 분위기하, 3-메틸렌사이클로뷰테인카복실산 벤질 1.75g, 다이클로로메테인 60mL를 가하고, 이어서 다이에틸 아연 2.72g을 0℃에서 적하하고, 0℃에서 20분간 교반했다. 이어서, 클로로아이오도메테인 6.08g을 0℃에서 적하하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 물에 주가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 표제 화합물 1.39g(수율 74%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 231[M+H]⁺

참고예 44-4

대응 원료 화합물을 참고예 20-4와 마찬가지로 해서 하기 제47표에 기재된 화합물을 얻었다.

제47표

참고예 160-2

(1R,3S,5S)-N'-(3-클로로피라진-2-일)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카보하이드라자이드의 제조

[화학식 218]

(1) 3-사이클로펜텐-1-카복실산 메틸 2.52g, 및 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터 25mL의 혼합물을 180℃에서 가열 교반했다. 혼합물에, 클로로다이플루오로아세트산 나트륨 15.25g 및 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터 110mL의 혼합물을 2시간 40분간에 걸쳐 적하했다. 적하 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물에 부었다. 헥세인으로 추출하고, 유기층을 물로 5회 세정 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=97/3∼80/20)에 의해 정제함으로써, (1R,3S,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산 메틸 2.00g(수율 57%)을 유상물로서 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 (1R,3S,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산 메틸 2.00g, 테트라하이드로퓨란 20mL, 및 메탄올 20mL의 혼합물에, 수산화 리튬 1.9g의 물 20mL 용액을 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1mol/L 염산으로 pH를 3으로 조정하고, 클로로폼/에탄올=5/1의 혼합 용매로 분액하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 가하고, 감압 농축하여, (1R,3S,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산 1.60g(수율 87%)을 백색 분말로서 얻었다.

(3) 상기 (2)에서 얻어진 (1R,3S,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산을 참고예 146-2와 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 289/291[M+H]⁺

참고예 172-7

시스-8-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데케인-6-카복실산 벤질의 제조

[화학식 219]

cis, 라세미체

참고예 151-6에서 제조한 2-옥소-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카복실산 벤질 300mg, p-톨루엔설폰산 57mg, 에틸렌 글라이콜 1mL, 및 톨루엔 2mL의 혼합물을 5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼80/20)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 171mg(수율 50%)을 무색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 345[M+H]⁺

참고예 172-6

시스-8-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데케인-6-카복실산의 제조

[화학식 220]

cis, 라세미체

참고예 172-7에서 제조한 시스-8-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데케인-6-카복실산 벤질을 참고예 154-3(3)과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 255[M+H]⁺

참고예 172-2

시스-2-{8-[비스(4-메톡시벤질)아미노][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일}-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산온의 제조

[화학식 221]

cis, 라세미체

참고예 172-3에서 제조한 N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-[시스-8-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]데크-6-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 176mg, 1mol/L 염산 1mL, 및 테트라하이드로퓨란 1mL의 혼합물을 60℃에서 6시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼50/50)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 69mg(수율 42%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 540[M+H]⁺

참고예 172-1

3-[시스-2,2-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-N,N-비스(4-메톡시벤질)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 222]

cis, 라세미체

참고예 172-2에서 제조한 시스-2-{8-[비스(4-메톡시벤질)아미노][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일}-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산온 136mg의 다이클로로메테인 4mL 용액에, (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드 0.133mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드 0.133mL를 추가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=80/20∼60/40)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 24.5mg(수율 17%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 562[M+H]⁺

참고예 204-4

(3R)-3-메틸사이클로헥세인카보나이트릴의 제조

[화학식 223]

cis, trans의 혼합물

(R)-3-메틸사이클로헥산온 300mg, p-톨루엔설폰일메틸 아이소사이아나이드 1.04g, 1,2-다이메톡시에테인 9mL, 및 에탄올 0.3mL의 혼합물에, 빙랭하, tert-뷰톡시칼륨 1.05g을 복수회로 나누어 가했다. 반응 혼합물을 빙랭하, 1시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=60/40∼30/70)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 172mg(수율 52%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 124[M+H]⁺

참고예 204-3

(3R)-3-메틸사이클로헥세인카복실산의 제조

[화학식 224]

cis, trans의 혼합물

참고예 204-4에서 제조한 (3R)-3-메틸사이클로헥세인카보나이트릴 154mg, 및 진한 염산 2mL의 혼합물을 100℃에서 1일 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물에 가하고, 다이에틸 에터로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 157mg(수율 88%)을 갈색 유상물로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 141[M-H]^-

참고예 204

3-[(1S,3R)-3-메틸사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 225]

참고예 204-3에서 제조한 (3R)-3-메틸사이클로헥세인카복실산을 이용하여, 참고예 146-2, 참고예 142-1, 실시예 140과 마찬가지로 해서 반응시켜, 표제 화합물을 제조했다. 본 화합물을 표품으로서 카이랄 HPLC로의 비교 분석에 의해, 실시예 204의 절대 입체 배치를 (1S,3R)로 결정하고, 반대의 에난티오머인 실시예 205의 절대 입체 배치를 (1R,3S)로 결정했다.

참고예 212

3-[(1S)-3,3-다이플루오로사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조

[화학식 226]

(1S)-3,3-다이플루오로사이클로헥세인카복실산을 이용하여, 참고예 146-2, 참고예 140-1, 실시예 140과 마찬가지로 해서 반응시켜, 표제 화합물을 제조했다. 본 화합물을 표품으로서 카이랄 HPLC로의 비교 분석에 의해, 실시예 212의 절대 입체 배치를 (S)로 결정하고, 반대의 에난티오머인 실시예 213의 절대 입체 배치를 (R)로 결정했다.

참고예 181-1

4-클로로-1-사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

[화학식 227]

300mL 가지형 플라스크에 4,6-다이클로로피리미딘-5-카발데하이드 4.49g, 사이클로헥실하이드라진 염산염 3.83g, 테트라하이드로퓨란 130mL를 가하고, 빙랭하, 트라이에틸아민 7.1mL를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼75/25)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 3.91g(수율 65%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 237/239[M+H]⁺

참고예 182-1

6-클로로-9-사이클로헥실-9H-퓨린의 제조

[화학식 228]

25mL 가지형 플라스크에 참고예 3-2에서 제조한 6-클로로-N⁴-사이클로헥실-피리미딘-4,5-다이아민 377mg, p-톨루엔설폰산 31.1mg, 오쏘폼산 트라이에틸 3.3mL를 가하고, 110℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=71/29∼50/50)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 350mg(수율 89%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 237/239[M+H]⁺

참고예 183-3

2-클로로-N-사이클로헥실-3-나이트로피리미딘-4-아민의 제조

[화학식 229]

200mL 가지형 플라스크에 2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘 3.87g, 트라이에틸아민 3.1mL, N,N-다이메틸폼아마이드 25mL를 가하고, 빙랭하, 사이클로프로필아민 2.4mL를 가한 후, 실온으로 승온하고, 3시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물과 아세트산 에틸을 가하여, 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=97/3∼76/24)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물 2.78g(수율 54%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 256/258[M+H]⁺

참고예 183-2

2-클로로-N⁴-사이클로헥실피리딘-3,4-다이아민

[화학식 230]

참고예 183-3에서 제조한 2-클로로-N-사이클로헥실-3-나이트로피리미딘-4-아민을 참고예 5-2와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 226/228[M+H]⁺

참고예 183-1

4-클로로-1-사이클로헥실-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리미딘의 제조

[화학식 231]

참고예 183-2에서 제조한 2-클로로-N⁴-사이클로헥실피리딘-3,4-다이아민을 참고예 6-1과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 237/239[M+H]⁺

참고예 180-2

N-[(3-클로로피라진-2-일)메틸]사이클로헥세인카복사마이드의 제조

[화학식 232]

대응 원료 화합물을 참고예 141-2와 마찬가지로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 254/256[M+H]⁺

참고예 180-1

8-클로로-3-사이클로헥실이미다조[1,5-a]피라진의 제조

[화학식 233]

참고예 180-2에서 제조한 N-[(3-클로로피라진-2-일)메틸]사이클로헥세인카복사마이드를 참고예 140-1과 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 236/238[M+H]⁺

참고예 184-1

4-클로로-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

[화학식 234]

대응 원료를 이용하여 참고예 181-1과 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 251/253[M+H]⁺

참고예 185-2

1-사이클로헥실-3-(트라이플루오로메틸)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조

[화학식 235]

200mL 가지형 플라스크에 참고예 181-1에서 제조한 4-클로로-1-사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 504mg, 트라이플루오로메테인설핀산 나트륨 2.81g, 다이메틸설폭사이드 15mL, 물 6mL를 가하고, tert-뷰틸 퍼옥사이드(70% 수용액) 2.9mL를 7분에 걸쳐 적하 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아황산 나트륨 2.95g, 물 60mL를 추가하고, 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가하여, 분액하고, 수층을 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=70/30∼0/100)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 131mg(수율 22%)을 담황색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 287[M+H]⁺

참고예 185-1

4-클로로-1-사이클로헥실-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

[화학식 236]

25mL 가지형 플라스크에 참고예 185-2에서 제조한 1-사이클로헥실-3-(트라이플루오로메틸)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 131mg, 트라이에틸아민 70μL, 클로로폼 2.3mL를 가하고, N,N-다이메틸폼아마이드 177μL, 염화 싸이오닐 100μL를 순서대로 가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반한 후, 60℃로 가열하고, 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 싸이오닐 234μL를 추가하고, 80℃에서 1일 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 가하고 실온에서 2시간 교반한 후, 분액하고, 수층을 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=100/0∼50/50)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 30mg(수율 22%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 305/307[M+H]⁺

참고예 186-2

N'-(3-나이트로피리딘-2-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드의 제조

[화학식 237]

MS(ESI) m/z: 265[M+H]⁺

참고예 186-1

3-사이클로헥실-8-나이트로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘의 제조

[화학식 238]

참고예 186-2에서 제조한 N'-(3-나이트로피리딘-2-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드를 참고예 140-1과 마찬가지로 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 247[M+H]⁺

참고예 187-5

4-아미노-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 메틸의 제조

[화학식 239]

200mL 가지형 플라스크에 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 메틸 1.84g, 클로로폼 24mL를 가하고, 빙랭하, 교반하면서 N-브로모석신이미드 2.31g을 10회 나누어 가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아황산 나트륨 1.64g, 아세트산 에틸 72mL를 가하여, 10분간 교반 후에 분액하고, 수층을 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 실리카 겔 7.4g을 가한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=90/10∼50/50)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 1.84g(수율 66%)을 갈색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 234/236[M+H]⁺

참고예 187-4

4-아미노-(3-사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 메틸의 제조

[화학식 240]

300mL 가지형 플라스크에 참고예 187-5에서 제조한 4-아미노-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 메틸 2.24g, 1-사이클로헥센보론산 피나콜 2.49mL, 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) 338mg, 탄산 칼륨 2.64g, 1,4-다이옥세인 48mL, 물 862μL를 가하고, 질소 치환한 후, 100℃에서 1일 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸 200mL, NH 실리카 겔 2.4g을 가하고, 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 농축했다. 잔사에 클로로폼을 가하여, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=95/5∼50/50)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 1.12g(수율 50%)을 담황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 236[M+H]⁺

참고예 187-3

3-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 제조

[화학식 241]

200mL 가지형 플라스크에 참고예 187-4에서 제조한 4-아미노-(3-사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 메틸 559mg, 폼아미딘 아세트산염 748mg, N,N-다이아이소프로필에틸아민 1.24mL, 에탄올 12mL를 가하고, 하룻밤 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸과 물을 가하여 분액하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=60/40∼30/70)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 445mg(수율 81%)을 무색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 231[M+H]⁺

참고예 187-2

7-클로로-3-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘의 제조

[화학식 242]

100mL 가지형 플라스크에 참고예 187-3에서 제조한 3-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 223mg, 염화 옥살릴 0.410mL, N,N-다이메틸폼아마이드 0.3mL, 클로로폼 4.8mL를 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸, 물을 가하여 분액하고, 수층을 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축함으로써 표제 화합물 222mg(수율 92%)을 등색 분말로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 249/251[M+H]⁺

참고예 187-1

3-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 243]

참고예 187-2에서 제조한 7-클로로-3-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 참고예 112-2와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 530[M+H]⁺

참고예 188-3

3-사이클로헥실아이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조

[화학식 244]

대응 원료 화합물을 참고예 187-3과 마찬가지로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 220[M+H]⁺

참고예 188-2

7-클로로-3-사이클로헥실아이속사졸로[4,5-d]피리미딘의 제조

[화학식 245]

참고예 188-3에서 제조한 3-사이클로헥실아이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온을 참고예 187-2와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 238/240[M+H]⁺

참고예 188-1

3-사이클로헥실-N-(2,4-다이메톡시벤질)아이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 제조

[화학식 246]

참고예 188-2에서 제조한 7-클로로-3-사이클로헥실아이속사졸로[4,5-d]피리미딘과 대응 원료 화합물을 이용하여, 참고예 112-2와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 369[M+H]⁺

참고예 189-2

N'-(6-클로로-5-나이트로피리미딘-4-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드의 제조

[화학식 247]

4,6-다이클로로-5-나이트로피리미딘 2.0g, 사이클로헥세인카보하이드라자이드 1.5g, 트라이에틸아민 1.7mL, 및 테트라하이드로퓨란 30mL의 혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥세인/아세트산 에틸=90/10∼70/30)에 의해 정제함으로써 표제 화합물 1.74g(수율 56%)을 담적색 분말로서 얻었다.

MS(APCI) m/z: 300/302[M+H]⁺

참고예 189-1

N'-(5-아미노피리미딘-4-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드의 제조

[화학식 248]

참고예 189-2에서 제조한 N'-(6-클로로-5-나이트로피리미딘-4-일)사이클로헥세인카보하이드라자이드를 실시예 179와 마찬가지로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.

MS(APCI) m/z: 236[M+H]⁺

참고예 252-1

3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 제조

[화학식 249]

아르곤 치환한 20mL 원통형 플라스크에, 아이오딘화 구리(I) 3mg, 페난트롤린 3mg, 및 불화 칼륨 17mg을 넣고, 아르곤 치환을 행했다. N-메틸피롤리돈 250μL, N,N-다이메틸폼아마이드 250μL, 참고예 80-3에서 제조한 5-브로모-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 50mg, (트라이플루오로메틸)트라이메틸실레인 43mg을 가하고, 실온에서 교반했다. 반응 종료 후 1 규정 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, YAMAZEN 중압 분취(실리카 M(16g))를 이용하는 실리카 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=70:30∼50:50))에 부쳐, 목적물(Rf값=0.55(헥세인:아세트산 에틸=50:50))을 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 7mg(수율 15%)을 황색 유상물로서 얻었다.

MS(DUIS) m/z: 338[M+H]⁺

참고예 253-3

에틸 5-사이클로헥실-4-나이트로아이속사졸-3-카복실레이트의 제조

[화학식 250]

100mL의 가지형 플라스크에, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 Issues 23, 6346(2013)에 기재된 5-사이클로헥실아이속사졸-3-카복실산 1.95g, 질산 칼륨 1.52g의 진한 황산 20mL 용액에, 아르곤 분위기하 교반하면서 질산 칼륨 1.52g을 실온에서 가하고, 50℃에서 4시간 교반했다.

반응 종료 후, 100mL의 물을 가하고 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사에 에탄올 30mL, 진한 황산 2mL를 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물 1.23g(수율 46%)을 등색 유상물로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 269[M+H]⁺

참고예 253-2

에틸 4-아미노-5-사이클로헥실아이속사졸-3-카복실레이트의 제조

[화학식 251]

100mL의 가지형 플라스크에, 아연 분말 1.49g, 아세트산 1.37g, 메탄올 25mL를 가하고, 교반하면서 참고예 253-3에서 제조한 에틸 5-사이클로헥실-4-나이트로아이속사졸-3-카복실레이트 1.23g의 메탄올 용액 5mL를, 28℃ 이하에서 분할 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 아연 분말 1.49g, 아세트산 1.37g을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다.

반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를, Moritex 중압 분취(퓨리프팩 SI 사이즈 60(30g))를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인:아세트산 에틸=95:5∼70:30)에 부쳐, 목적물을 포함하는 분획을 모으고 감압 농축했다. 생성된 고체에 헥세인을 가하고 여과, 헥세인으로 세정하는 것에 의해, 표제 화합물 0.24g(수율 22%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 239[M+H]⁺

참고예 253-1

3-사이클로헥실아이속사졸로[4,3-d]피리미딘-7-올의 제조

[화학식 252]

30mL 원통형 플라스크에, 참고예 253-2에서 제조한 에틸 4-아미노-5-사이클로헥실아이속사졸-3-카복실레이트 30mg, 폼아미딘 아세트산염 39mg, 에탄올 0.5mL, 다이아이소프로필에틸아민 65μL를 가하고, 90℃에서 5시간 교반했다.

상기와 동일한 반응을, 스케일을 변경하여 이하와 같이 행했다.

30mL 원통형 플라스크에, 참고예 253-2에서 제조한 에틸 4-아미노-5-사이클로헥실아이속사졸-3-카복실레이트 0.23g, 폼아미딘 아세트산염 0.26g, 에탄올 4mL, 다이아이소프로필아민 0.44mL를 가하고, 90℃에서 5시간 교반했다.

2개의 반응의 용액을 합쳐서 감압 농축하고, 물을 가하여 석출된 고체를 여과, 수세하는 것에 의해, 표제 화합물 190mg(수율 90%)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(CI) m/z: 220[M+H]⁺

약리학적 실험예

다음으로, 약리학적 실험예를 나타낸다.

실험예 1. PDE7 저해 활성의 측정

<실험 방법 1>

[시료의 조제 방법 1]

인간 PDE7B(hPDE7B)는, 참고문헌 바이오케미컬 앤드 바이오피지컬 리서치 커뮤니케이션(Biochemical and Biophysical Research Communication), 271호, 575-583페이지(2000년)에 기재된 방법에 따라, hPDE7B를 코딩하는 플라스미드를 트랜스펙팅한 COS-7 세포로부터 단리했다. 얻어진 효소 용액을 PDE 어세이에 사용했다.

[어세이 수순 1]

PDE7 저해 어세이는 화합물, hPDE7B 및 cAMP를 혼합하여 반응시키고, 잔존 cAMP를 LANCE(등록상표) Ultra cAMP Detection Kit(ParkinElmer)를 이용하는 검출 방법으로 측정했다. 화합물은 DMSO로 용해시켜, 최종 농도의 50배가 되도록 희석했다. hPDE7B는 적절한 효소 활성이 되도록, 또한 cAMP는 6nmol/L가 되도록 어세이 버퍼(50mmol/L Tris-HCl, 1mmol/L MgCl₂, 0.1% BSA, 0.5mmol/L DTT, pH 7.5)로 희석했다. 96well plate에 2μL의 화합물(DMSO 최종 농도: 2%), 48μL의 hPDE7B 및 50μL의 cAMP(반응 시 농도: 3nmol/L)를 첨가, 혼합하고, 실온에서 60분간 반응시켰다. 반응액 20μL를 취하고, 키트 지정의 프로토콜에 따라, TR-FRET법에 의해 잔존 cAMP 농도를 측정했다. 한편, 반응 종료로부터 측정까지 PDE 효소 반응을 멈추어 두기 위해, 키트 지정의 트레이서 용액에 0.5mmol/L의 3-isobutyl-1-methylxanthine(IBMX, 비선택적 PDE 저해약)을 가했다.

<데이터 산출 방법 1>

화합물을 첨가하지 않는 반응을 0% 저해, hPDE7B를 첨가하지 않는 반응을 100% 저해로 규정하고, 화합물의 저해율을 이하의 식으로부터 산출했다.

화합물의 저해율(%)={(화합물 첨가 시의 잔존 cAMP 농도-0% 저해의 잔존 cAMP 농도)/(100% 저해의 잔존 cAMP 농도-0% 저해의 잔존 cAMP 농도)}×100

화합물은 공비 10에서 3 농도 이상 평가하고, 저해율 50%를 사이에 두는 2점의 농도 및 그의 저해율로부터 근사 직선식을 작성하여, IC₅₀값을 산출했다.

<실험 결과 1>

결과를 하기 표 48에 나타낸다.

표 48

실험예 2. PDE7 선택성 결정을 위한 PDE1∼6 및 8∼11 저해 활성의 측정(Ki)

PDE7 선택성은, 화합물의 PDE1∼6 및 8∼11에 대한 Ki값을 해당 화합물의 PDE7B에 대한 Ki값과 비교하는 것에 의해 평가했다.

<실험 방법 2>

[시료의 조제 방법 2]

hPDE1A, hPDE2A, hPDE3A, hPDE4D, hPDE5A, hPDE8B는 SB Drug Discovery사로부터 구입했다. hPDE7B는 [시료의 조제 방법 1]의 기재와 동일한 방법에 의해, 또한, hPDE9A, hPDE10A, hPDE11A는 hPDE7B와 마찬가지의 방법에 의해, 즉, 각 PDE를 코딩하는 플라스미드를 트랜스펙팅한 COS-7 세포로부터 단리했다. PDE6은 소 망막으로부터 정제·단리했다(bovine PDE6).

[어세이 수순 2]

Ki값 산출에 앞서, 각 PDE의 cAMP 또는 cGMP에 대한 Km값을 구했다. 적절한 효소 활성이 되도록 어세이 버퍼로 희석한 PDE, 및 6 농도 이상의 cAMP 또는 cGMP를 실온에서 60분간 반응시켰다. cAMP를 기질로 한 PDE에 대해서는, PDELight(상표) HTS cAMP phosphodiesterase Kit(Lonza)를 이용하여 분해 산물인 5'-AMP를 측정하고, 또한 cGMP를 기질로 한 PDE에 대해서는, 0.04μmol/L의 과염소산을 가하여 반응 정지하고, LC-MS/MS를 이용하여 잔존 cGMP 농도를 측정했다. 각 기질 농도에 있어서의 기질 분해량을 산출하여, 가로축에 첨가한 기질 농도, 세로축에 기질 분해량을 플롯하고, Michaelis-Menten식에 기초하여 비선형 회귀에 의해 Km값을 구했다. 각 PDE의 Km값(기질)은 각각, hPDE1A: 4.3(cGMP), hPDE2A: 36(cAMP), hPDE3A: 0.11(cAMP), hPDE4D: 0.90(cAMP), hPDE5A: 3.9(cGMP), bovine PDE6: 9.8(cGMP), hPDE7B: 0.015(cAMP), hPDE8B: 0.63(cAMP), hPDE9A: 0.0037(cGMP), hPDE10A: 0.051(cAMP), hPDE11A: 1.4(cAMP)μmol/L였다.

다음으로 각 PDE에 대해서 화합물의 PDE 저해 시험을 실시했다. PDE 저해 시험은 원칙, [어세이 수순 1]과 마찬가지의 방법으로 효소 반응을 실시하고, cAMP 또는 cGMP의 분해량은 [어세이 수순 2]와 마찬가지의 방법으로 측정했다. 한편, 기질 농도는 각 PDE의 cAMP 또는 cGMP에 대한 Km값에 근사한 농도를 사용했다. 단, hPDE5A, hPDE8B, hPDE9A에 대해서는 IMAP(상표) FP Phosphodiesterase Evaluation Assay Kit(Molecular Devices)를 이용하여 FAM-cAMP 또는 FAM-cGMP의 분해를 형광 편광 해소법으로 측정하는 방법으로 실시했다.

<데이터 산출 방법 2>

화합물은 공비 10에서 6 농도 이상 평가했다. <데이터 산출 방법 1>에 준한 계산에 의해 저해율을 산출한 후, 시그모이드 회귀에 의해 IC₅₀값을 산출했다. 얻어진 IC₅₀값으로부터, 이하의 Cheng-Prusoff식에 따라 Ki값을 산출했다.

Ki=IC₅₀/(1+[S]/Km), [S]는 이용한 기질 농도

<실험 결과 2>

각 피험 화합물 3, 4, 141, 191 및 204에 대한 선택성 시험(Ki값)을 하기 표 49에 나타낸다.

PDE7 선택성 시험(Ki값)

표 49

실험예 3. PDE7 선택성 예측을 위한 PDE4, 8 및 10 저해 활성의 측정(IC₅₀)

PDE7 선택성 예측은, 화합물의 PDE4, 8 및 10에 대한 IC₅₀값을 해당 화합물의 PDE7B에 대한 IC₅₀값과 비교하는 것에 의해 평가했다.

<실험 방법 3>

[시료의 조제 방법 3]

hPDE4D, hPDE8B, hPDE10A는, [시료의 조제 방법 2]와 동일한 방법에 의해 조제했다.

[어세이 수순 3]

PDE4, 8, 10 저해 어세이는, [어세이 수순 1]과 마찬가지의 방법으로 실시했다.

<데이터 산출 방법 3>

화합물을 첨가하지 않는 반응을 0% 저해, 각 PDE를 첨가하지 않는 반응을 100% 저해로 규정하고, IC₅₀값의 산출은 <데이터 산출 방법 1>과 마찬가지의 방법으로 실시했다.

<실험 결과 3>

각 피험 화합물에 대한 PDE4, 8 및 10 저해 시험의 IC₅₀값 또는 소정의 농도에 있어서의 저해율을 하기 표 50에 나타낸다.

PDE4, 8 및 10 저해 시험(IC₅₀)

표 50

본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염은, 우수한 PDE7 저해 작용을 갖기 때문에, PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims

식(I):

[식 중, 하기 식(I-1):

로 표시되는 부분 구조는,
하기 식(I-1-A):

(여기에서, X^1a는 CR^X1a 또는 N이고, X^2a는 CR^X2a 또는 N이고, X^3a는 CR^X3a 또는 N이고, X^1a, X^2a 및 X^3a 중 1 또는 2개는 N이고, Z^1a는 CR^Z1a 또는 N이며, Z^2a는 CR^Z2a또는 N이다.),
하기 식(I-1-B):

(여기에서, X^1b는 CR^X1b 또는 N이고, X^2b는 CR^X2b 또는 N이고, X^3b는 CR^X3b 또는 N이고, X^1b, X^2b 및 X^3b 중 0, 1 또는 2개는 N이고, Z^1b는 CR^Z1b 또는 N이며, Z^2b는 CR^Z2b 또는 N이다.),
하기 식(I-1-C):

(여기에서, X^1c는 CR^X1c 또는 N이고, X^2c는 CR^X2c 또는 N이고, X^3c는 CR^X3c 또는 N이고, X^1c, X^2c 및 X^3c 중 1 또는 2개는 N이고, Z^1c는 CR^Z1c 또는 N이며, Z^2c는 NR^Z2c 또는 O이다.), 및
하기 식(I-1-D):

(여기에서, X^1d는 CR^X1d 또는 N이고, X^2d는 CR^X2d 또는 N이고, X^3d는 CR^X3d 또는 N이고, X^1d, X^2d 및 X^3d 중 1 또는 2개는 N이고, Z^1d는 NR^Z1d 또는 O이며, Z^2d는 CR^Z2d 또는 N이다.)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부분 구조를 나타내고,
R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 할로젠을 나타내고,
R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,
R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내고,
R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,
R^Z1d는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,
R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고,
R^Z2c는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,
L은 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고,
R^L1 및 R^L2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^L1과 R^L2는 각각 독립적으로 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy는 (i) 치환되어 있어도 되는 알킬; 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(ii) 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
(iii) 치환되어 있어도 되는 알킬; 치환되어 있어도 되는 알켄일; 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는
(iv) 치환되어 있어도 되는 알킬; 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 치환되어 있어도 되는 아릴; 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는, PDE7 저해제.
제 1 항에 있어서,
R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 할로젠을 나타내고,
R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,
R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내고,
R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c가 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,
R^Z1d가 수소 원자 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,
R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고,
R^Z2c가 수소 원자 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬을 나타내고,
L이 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고,
R^L1 및 R^L2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^L1과 R^L2는 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(ii) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알켄일; 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는
(iv) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클인, PDE7 저해제.
제 2 항에 있어서,
R^X1a, R^X1b, R^X1c 및 R^X1d가 수소 원자를 나타내고,
R^X2a, R^X2b, R^X2c 및 R^X2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고,
R^X3a, R^X3b, R^X3c 및 R^X3d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타내고,
R^Z1a, R^Z1b 및 R^Z1c가 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 또는 알킬을 나타내고,
R^Z1d가 알킬을 나타내고,
R^Z2a, R^Z2b 및 R^Z2d가 각각 독립적으로 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬 또는 할로젠을 나타내고,
R^Z2c가 알킬을 나타내고,
L이 단일 결합 또는 CR^L1R^L2를 나타내고,
R^L1 및 R^L2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이거나, 또는 R^L1과 R^L2는 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 아릴; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 사이클로알킬; 할로젠; 옥소; 아릴; 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클인, PDE7 저해제.
제 3 항에 있어서,
Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클인, PDE7 저해제.
제 4 항에 있어서,
Cy가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴은 6∼11원의 단환식 혹은 이환식의 방향족 탄화수소기이거나,
(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이며, 해당 헤테로아릴은 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 5∼11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 헤테로환기이거나,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 C₃∼C₈의 사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알켄일, C₆∼C₁₂의 스파이로알킬, 혹은 C₁₀∼C₁₄의 삼환식의 트라이사이클로알킬이거나, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기인, PDE7 저해제.
제 5 항에 있어서,
X^1a, X^1b, X^1c 및 X^1d가 N인, PDE7 저해제.
제 6 항에 있어서,
Z^1a, Z^1b 및 Z^1c가 N이고, Z^1d가 NR^Z1d인, PDE7 저해제.
제 7 항에 있어서,
Z^2a, Z^2b 및 Z^2d가 N이고, Z^2c가 NR^Z2c인, PDE7 저해제.
제 8 항에 있어서,
X^3a, X^3b, X^3c 및 X^3d가 N인, PDE7 저해제.
하기 식(II):

[식 중, R^II는 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,
L^II는 단일 결합 또는 CR^LII-1R^LII-2를 나타내고,
R^LII-1 및 R^LII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^LII-1과 R^LII-2는 각각 독립적으로 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy^II는
(i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴(단, 해당 아릴은 페닐은 아니다.),
(ii) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴(단, 해당 헤테로아릴은 퓨릴은 아니다.),
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알켄일; 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기(단, 해당 지환식 탄화수소기는 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 또는 2-사이클로헥센일은 아니다.), 또는
(iv) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클(단, 해당 비방향족 헤테로사이클은 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 피롤리딘-3-일, 모폴린-2-일, 또는 싸이올란-2-일은 아니다.)이다.(단, (a) Cy^II는 사이클로프로필 또는 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란일은 아니고, (b) 상기 화합물은 3-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민, 2-[(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온, 2-(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)사이클로헥세인메탄올 또는 4-(7-아미노-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-하이드록시-바이사이클로[3.1.0]헥세인-1-메탄올은 아니다.)]로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 10 항에 있어서,
R^II가 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고,
L^II가 단일 결합 또는 CR^LII-1R^LII-2를 나타내고,
R^LII-1 및 R^LII-2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이거나, 또는 R^LII-1과 R^LII-2가 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy^II가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴은 6∼11원의 단환식 혹은 이환식의 방향족 탄화수소기이거나,
(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이며, 해당 헤테로아릴은 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 5∼11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 헤테로환기이거나,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 C₃∼C₈의 사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알켄일, C₆∼C₁₂의 스파이로알킬, 혹은 C₁₀∼C₁₄의 삼환식의 트라이사이클로알킬이거나, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기인, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 11 항에 있어서,
L^II가 단일 결합을 나타내고, 및
Cy^II가 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,
(ii) 테트라하이드로인다졸릴,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥센일, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 스파이로[2.3]헥실, 스파이로[2.5]옥틸 혹은 아다만틸이거나, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피페리딘일, 피페리디노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실인, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
하기 식(III):

[식 중, X^III은 CR^XIII 또는 N이고,
R^III은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시 또는 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬싸이오를 나타내고,
R^XIII은 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내고,
L^III은 단일 결합 또는 CR^LIII-1R^LIII-2를 나타내고,
R^LIII-1 및 R^LIII-2는 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬이거나, 또는 R^LIII-1과 R^LIII-2는 각각 독립적으로 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy^III은 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(ii) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알켄일; 1∼6개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬리덴; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기, 또는
(iv) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시, 할로젠, 및 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 할로젠으로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 사이클로알킬; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 옥소; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐; 폼일; 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알콕시카보닐; 및 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클(단, 해당 비방향족 헤테로사이클은 테트라하이드로퓨릴은 아니다.)이다.(단, (a) X^III이 CH이고 Cy^III이 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐일 때, R^III은 수소 원자는 아니고, (b) 상기 화합물은 3-사이클로프로필[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민은 아니다.)]으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 13 항에 있어서,
R^III이 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 알콕시 또는 알킬싸이오를 나타내고,
R^XIII이 수소 원자, 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬, 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노 또는 아릴을 나타내고,
L^III이 단일 결합 또는 CR^LIII-1R^LIII-2를 나타내고,
R^LIII ^-1 및 R^LIII ^-2가 각각 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬이거나, 또는 R^LIII ^-1과 R^LIII-2가 각각 독립적으로 직쇄상 알킬렌으로서, 서로 결합하여, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 단환식 포화 탄화수소기를 형성하고, 및
Cy^III이 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴이며, 해당 아릴은 6∼11원의 단환식 혹은 이환식의 방향족 탄화수소기이거나,
(ii) 1∼5개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이며, 해당 헤테로아릴은 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 포함하는 5∼11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 헤테로환기이거나,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 C₃∼C₈의 사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알킬, C₆∼C₁₂의 바이사이클로알켄일, C₆∼C₁₂의 스파이로알킬, 혹은 C₁₀∼C₁₄의 삼환식의 트라이사이클로알킬이거나, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 4∼8원의 단환식 비방향족 헤테로환기 혹은 6∼12원의 이환식 비방향족 헤테로환기인, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 14 항에 있어서,
L^III이 단일 결합을 나타내고, 및
Cy^III이 (i) 1∼7개의 동일 혹은 상이한 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 알킬; 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 알콕시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 아릴로 치환되어 있어도 되는 1 혹은 2개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 카복사마이드로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸 혹은 테트라하이드로나프틸,
(ii) 테트라하이드로인다졸릴,
(iii) 할로젠, 하이드록시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 알켄일; 알킬리덴; 알콕시; 하이드록시; 할로젠; 및 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 알킬로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 지환식 탄화수소기이며, 해당 지환식 탄화수소기가 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥센일, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 스파이로[2.3]헥실, 스파이로[2.5]옥틸 혹은 아다만틸이거나, 또는
(iv) 할로젠 및 아릴로부터 선택되는 1, 2 혹은 3개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 알킬; 할로젠; 아릴; 헤테로아릴; 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 1∼5개의 동일 혹은 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로사이클이며, 해당 비방향족 헤테로사이클이 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로아조신일, 모폴린일, 모폴리노, 테트라하이드로피란일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자스파이로[2.5]옥틸 혹은 아자스파이로[4.5]데실인, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
X^III이 CR^XIII인, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
X^III이 N인, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
3-(시스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(시스-2-플루오로사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(시스-3-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(트랜스-3-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-[시스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(시스-4-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(4,4-다이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민,
3-(트랜스-3,3,5-트라이메틸사이클로헥실)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민, 및
3-사이클로헵틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(1-플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(시스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(트랜스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(스파이로[2,5]옥트-5-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-[시스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(시스-5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(트랜스-3,3-다이플루오로-5-메틸사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이플루오로-5,5-다이메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-[시스-2,2-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-[(1R,6S,7r)-바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(2-메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(2-에틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-메틸[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-에틸[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
5-사이클로프로필-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
5-클로로-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
8-아미노-3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴,
3-[트랜스-3,5-다이메틸피페리딘-1-일][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
8-아미노-3-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴,
3-(3,4-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(2,3-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(2,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
8-아미노-3-(2,5-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카보나이트릴,
3-(2,4-다이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-(2,5,5-트라이메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-아민,
3-사이클로헥실[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(시스-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(트랜스-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(시스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(트랜스-3-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(3,3-다이메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-[시스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-[트랜스-3-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(3,3-다이플루오로사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민,
3-(시스-5,5-다이플루오로-2-메틸사이클로헥실)[1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민, 및
3-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실][1,2,4]트라이아졸로[3,4-f][1,2,4]트라이아진-8-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 10 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 PDE7 저해제 또는 제 10 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 사용.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, PDE7 저해제.
제 10 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 PDE7 저해제 또는 제 10 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함하는, PDE7을 저해하는 것에 의해 개선하는 질환의 치료 또는 예방 방법.