JPWO2009110520A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

優れた薬効を有する糖尿病の予防または治療剤を提供すること。式：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物もしくはその塩。

Description

本発明は、糖尿病等の予防または治療に有用な、グルカゴン拮抗作用を有する複素環化合物に関する。
（発明の背景）
グルカゴンは、膵α細胞から分泌されるアミノ酸２９個からなる直鎖のペプチドホルモンであり、肝臓においてグリコーゲン分解と糖新生を促進する。糖尿病患者では、一般的に、グルカゴンの分泌および反応性が亢進しており、これが高血糖の一因となっている。従って、グルカゴン受容体拮抗薬は、グルカゴンの作用を遮断することにより、肝からの過剰な糖産生を抑制することが可能であり、糖尿病治療薬として有用である。
グルカゴン拮抗剤としては、以下の化合物が知られている。
１）下式：
Figure 2009110520
［式中、環Ａは、６〜１０員のアリール、６〜１０員の芳香族複素環基、５または６員の炭素環に縮合した６員のアリールであり；Ｒ１は、存在する場合、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（（ａ）で置換可能）、（ｃ）６〜１０員のアリール、アリールオキシまたはアリールチオ、あるいは５〜１０員の芳香族複素環基、芳香族複素環−オキシまたは芳香族複素環−チオ（各々、（ａ）または（ｂ）で置換可能；さらにこれらの基は、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピロール、トリアゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾールまたはオキサゾール（各々、（ａ）または（ｂ）で置換可能）で置換可能）であり；Ｒ２は、Ｈ、または（ａ）もしくは（ｂ）の置換基であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−であり；Ｒ３は、Ｈ、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリールまたは芳香族複素環基（（ａ）または（ｂ）で置換可能；Ｒ３の１つは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル以外である）であり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ６およびＲ７は、各々、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ｐは、０〜２であり；Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４または５−テトラゾリルであり；Ｒｂは、Ｈ、あるいは（ａ）または（ｂ）の置換基である。］で表される化合物（特許文献１：ＷＯ２００６／１０２０６７）。
２）下式：
Figure 2009110520
［式中、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル（各々置換可能）、（ｂ）アリール、芳香族複素環基または非芳香族複素環基（各々置換可能）であり；Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり；Ｒ３およびＲ４は、各々、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、ＨまたはＦであり；Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ５とＲ６でオキソを形成し；Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−１０アルキル（フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ハロで置換可能）であり；ｍは、０〜２であり；ｎは、１〜６であり；ｍ又はｎのいずれか１つが０以外の場合、ＺがＣＯＲ８、５−テトラゾリルまたは５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアソリル）であり、ｍ及びｎの両方が０の場合、Ｚが５−テトラゾリルまたは５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）である。］で表される化合物（特許文献２：ＷＯ２００４／０６９１５８）。
３）下式：
Figure 2009110520
［式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、
Figure 2009110520
であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン等であり；Ａは、
Figure 2009110520
であり；ｂは、０または１であり；ｎは、０〜３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル等であり；Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または結合手であり；Ｚは、フェニル、５〜６員芳香族複素環（各々、ハロ等で置換可能）であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｘは、
Figure 2009110520
であり；ｒは、０または１であり；ｑおよびｓは、０〜３であり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｄは、
Figure 2009110520
であり；Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ２０−であり；Ｗ’は、＝ＣＲ２０’−または−Ｎ＝であり；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１等であり；Ｒ２０およびＲ２０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、アリール、芳香族複素環基等であり；Ｅは、置換されていてもよい３〜９員の単環又は２環式環である。］で表される化合物（特許文献３：ＷＯ００／６９８１０）。
４）下式：
Figure 2009110520
［式中、Ａは、
Figure 2009110520
であり；Ｘは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ１−であり；Ｙは、＞ＣＲ３−または＞Ｎ−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２で二重結合を形成してもよく；Ｅは、Ｃ１−１０アルキル、あるいはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、芳香族複素環基またはアリール−Ｃ１−６アルキル（これらは、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル等で置換可能）等であり；Ｂは、
Figure 2009110520
であり；Ｘ’は、−Ｎ＝または−ＣＲ８＝であり；Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｏ−またはＮＲ８−であり；Ｒ８は、Ｈ、あるいはＣ１−６アルキルまたはアリール（これらは各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル等で置換可能）であり；Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｄは、アリールまたは芳香族複素環基（各々、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（これらの環部分は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル等で置換可能）等で置換可能）である。］で表される化合物（特許文献４：ＷＯ２００４／００２４８０）。
また、以下の化合物が知られている。
５）炎症性疾患の治療剤として有用な、下式
Figure 2009110520
［式中、Ｇは、フェニルまたはピリジルであり；Ｗは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲ８）ｒ−、−ＣＨ（Ｒ８）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり；ｒは、０、１または２であり；Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基等であり；Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アミノ等であり；Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−ＯＲ１１等であり；Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１３等であり；Ｒ５は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４等であり；Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯ２−または結合であり；Ｒ６は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基等であり；Ｒ６とＲ５は、互いに結合して、５または６員環を形成してもよく；Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環であり；ｍは、０、１、２または３である。］で表される化合物、具体的には以下の化合物
Figure 2009110520
（特許文献５：ＷＯ２００４／０９８５２８）。
国際公開２００６／１０２０６７号パンフレット 国際公開２００４／０６９１５８号パンフレット 国際公開００／６９８１０号パンフレット 国際公開２００４／００２４８０号パンフレット 国際公開２００４／０９８５２８号パンフレット
糖尿病等の予防または治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）および式（ＩＡ）で表される化合物またはその塩（本明細書中「化合物（ＩＡ）」と略記する場合がある）が、優れたグルカゴン拮抗作用を有し、糖尿病等の予防または治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１） 下式：
Figure 2009110520
［式中、環ＡＡは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
環ＡＢは、置換されていてもよい５員の芳香族複素環を；
環ＡＣは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
ＲＡ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
ＲＡ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
ＲＡ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−ＣＲＡ７ＲＡ８−ＣＲＡ９ＲＡ１０−ＣＯＯＲＡ１１を；
ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
ＲＡ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩；
（２） 式（ＩＡ）が、下式
Figure 2009110520
であり、環ＡＡがベンゼン環または６員の芳香族複素環である、上記（１）記載の化合物；
（３） ＲＡ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５〜６員の複素環基であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１であり；
ＲＡ６が、水素原子またはメチルであり；
ＲＡ１１が、水素原子、メチルまたはエチルである、上記（２）記載の化合物；
（４） ３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩；
（５） ３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩；
（６） ３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩；
（７） ３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（８） ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（９） 下式：
Figure 2009110520
［式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
環Ｂは、ピラゾールを；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシルを；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１を；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物（但し、N-[4-[[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]ベンゾイル]-β-アラニンを除く）またはその塩；
（１０） 式（Ｉ）が、下式
Figure 2009110520
であり、環Ａがベンゼン環または６員の芳香族複素環である、上記（９）記載の化合物；
（１１） Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５〜６員の複素環基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１であり；
Ｒ６が、水素原子またはメチルであり；
Ｒ９が、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０が、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１が、水素原子、メチルまたはエチルである、上記（９）記載の化合物；
（１２） ３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（１３） ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（１４） ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（１５） 上記（１）または（９）記載の化合物のプロドラッグ；
（１６） 上記（１）または（９）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１７） グルカゴン拮抗剤である、上記（１６）記載の医薬；
（１８） 糖産生抑制剤である、上記（１６）記載の医薬；
（１９） 糖尿病の予防または治療剤である、上記（１６）記載の医薬；
（２０） 上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記（９）記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖産生抑制方法；
（２１） 上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記（９）記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
（２２） 糖産生を抑制する医薬を製造するための、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記（９）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２３） 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記（９）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
本発明化合物は、グルカゴン拮抗作用を有し、かつ優れた薬効（血糖上昇抑制、血糖低下作用など）を有するので、糖尿病等の予防または治療に有用である。
（発明の詳細な説明）
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書中の「分枝したＣ１−６アルキル基」としては、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基やＣ３−１０シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、２−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、２−シクロオクテン−１−イル）等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−６シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルケニル基やＣ３−１０シクロアルケニル基は、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、ジヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
該Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ８−１３アリールアルケニル基」としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、以下の芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、４ないし１２員の芳香族複素環基、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および８ないし１２員の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環と、４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；等が挙げられる。
本明細書中の「非芳香族複素環基」としては、４ないし１２員の非芳香族複素環基、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および８〜１２員の縮合非芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含む５〜６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環と、４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環（該環はさらに部分飽和してもよい）から誘導される基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキセタニル（例、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中の「５〜６員の複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基および単環式非芳香族複素環基の中の５〜６員環のものが挙げられる。
本明細書中の「５〜６員の芳香族複素環」の具体例としては、上記芳香族複素環基の中の５〜６員環基に対応する環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
本明細書中の「５員の芳香族複素環」の具体例としては、上記芳香族複素環基の中の５員環基に対応する環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ基」としては、上記４ないし１２員の芳香族複素環基にオキシ基が結合した基、例えば、ピリジルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基」としては、上記４ないし１２員の非芳香族複素環基にオキシ基が結合した基、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の芳香族複素環−カルボニル基」としては、上記４ないし１２員の芳香族複素環基にカルボニル基が結合した基、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「４ないし１２員の非芳香族複素環−カルボニル基」としては、上記４ないし１２員の非芳香族複素環基にカルボニル基が結合した基、例えば、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキルチオ基」としては、例えば、ベンジルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、ベンゼンスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ４−１０シクロアルカジエニル基、および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、
(1) 置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、
(2) 置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、
(3) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(4) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(5) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(6) 置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、
(7) 置換されていてもよいＣ８−１３アリールアルケニル基、
(8) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(9) 置換されていてもよい複素環基
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル基」、および「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」における、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、およびＣ１−６アルキル−カルボニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群が挙げられる：
（置換基Ａ群）
(1) Ｃ３−１０シクロアルキル基；
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基；
(4)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基；
(5)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f) ４ないし１２員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(8) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
(9) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(10) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(11) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(12) カルボキシ基；
(13) ヒドロキシ基；
(14)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(e) １ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基、
(h) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基、
(i) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(j) Ｃ１−６アルキルチオ基、および
(k) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(15) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
(16) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基；
(17) Ｃ６−１４アリールオキシ基；
(18) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
(19)(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ基；
(20) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基；
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
(22) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−カルボニル基；
(23) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環−カルボニル基；
(24) メルカプト基；
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
(26) Ｃ７−１３アラルキルチオ基；
(27) Ｃ６−１４アリールチオ基；
(28) シアノ基；
(29) ニトロ基；
(30) ハロゲン原子；
(31) Ｃ１−３アルキレンジオキシ基。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基」、「置換されていてもよいＣ４−１０シクロアルカジエニル基」、「置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基」、および「置換されていてもよいＣ８−１３アリールアルケニル基」における、ベンゼン環、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ７−１３アラルキル基、およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群が挙げられる：
（置換基Ｂ群）
(1) Ｃ３−１０シクロアルキル基；
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基；
(4)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基；
(5)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f) ４ないし１２員の芳香族複素環基、
(g) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(h) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、および
(i) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(8) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
(9) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(10) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(11) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(12) カルボキシ基；
(13) ヒドロキシ基；
(14)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(e) １ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基、
(h) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基、
(i) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(j) Ｃ１−６アルキルチオ基、および
(k) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(15) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
(16) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基；
(17) Ｃ６−１４アリールオキシ基；
(18) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
(19)(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ基；
(20) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基；
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
(22) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−カルボニル基；
(23) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環−カルボニル基；
(24) メルカプト基；
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシカルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
(26) Ｃ７−１３アラルキルチオ基；
(27) Ｃ６−１４アリールチオ基；
(28) シアノ基；
(29) ニトロ基；
(30) ハロゲン原子；
(31) Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
(32)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(33)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；および
(34)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群およびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよい５〜６員の複素環基」において、「複素環基」および「５〜６員の複素環基」が芳香族複素環基である場合、この芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよい５〜６員の複素環基」において、「複素環基」および「５〜６員の複素環基」が非芳香族複素環基である場合、この非芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群およびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環」および「置換されていてもよい５員の芳香族複素環」における、５〜６員の芳香族複素環および５員の芳香族複素環は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）３−ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ’ＲＢ’で表される基等が挙げられる。
式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成する。
ＲＡ’およびＲＢ’が、隣接する窒素原子と共に形成する、「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」における「含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい、５ないし７員の含窒素非芳香族複素環が挙げられる。このような含窒素非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素非芳香族複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記置換基Ｂ群およびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1) ホルミル基；
(2) カルボキシ基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ６−１４アリール基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(5) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基；
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
(7)(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii) Ｃ６−１４アリール基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(v) ４ないし１２員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(d) ４ないし１２員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
(9) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
(10)(a) ハロゲン原子、および
(b) オキソ基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(11) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(12) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−カルボニル基；
(13) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環−カルボニル基；
等が挙げられる。
化合物（Ｉ）について説明する。
環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を示す。
環Ａで表される５〜６員の芳香族複素環は、好ましくはピリジンである。
環Ａで表される「置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環」の「ベンゼン環」または「５〜６員の芳香族複素環」は、「−ＮＲ４−基」および「−ＣＯ−Ｒ５基」以外に、置換可能な位置にさらに１ないし４個の置換基を有していてもよい。
環Ａは、好ましくは、「−ＮＲ４−基」および「−ＣＯ−Ｒ５基」以外に置換基を有さない、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり、より好ましくはベンゼンまたは６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり、とくに好ましくはベンゼン環である。
環Ａがベンゼンまたは６員の芳香族複素環である場合、式（Ｉ）における環Ａを含む以下の部分
Figure 2009110520
は、好ましくは
Figure 2009110520
である（各式中の環Ａ以外の記号は前記と同意義を示す）。
環Ｂは、ピラゾールを示す。
環Ｂで表されるピラゾールの具体例としては、
Figure 2009110520
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、１）Ｚ１およびＺ２が窒素原子を示しかつＺ３が炭素原子を示すか、または２）Ｚ２およびＺ３が窒素原子を示しかつＺ１が炭素原子示し；Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を示し、これらの基は、ピラゾール環の置換可能な任意の部位に置換される］が挙げられる。
式（Ｉ）における環Ｂを含む以下の部分
Figure 2009110520
は、具体的には
Figure 2009110520
であり、好ましくは
Figure 2009110520
であり、より好ましくは
Figure 2009110520
である（各式中の記号は前記と同意義を示す）。
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシルを示す。
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、１，１−ジメチルプロピル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) 置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、１，１−ジメチルプロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。
Ｒ２は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたヒドロキシ基、すなわち、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、または
(3) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
であり、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、または
(3) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
である。
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ３で表される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、置換されていてもよい５〜６員の複素環基である。
Ｒ３は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3) 置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
であり、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
である。
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１で表される基を示す。式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
Ｒ６は、好ましくは水素原子またはメチルであり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ７は、好ましくは水素原子である。
Ｒ８は、好ましくは水素原子である。
Ｒ９は、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ１０は、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ１１は、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ５は、好ましくは−ＮＲ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１である。
化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５〜６員の複素環基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１であり；
Ｒ６が、水素原子またはメチルであり；
Ｒ９が、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０が、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１が、水素原子、メチルまたはエチルである、化合物が好ましい。
環Ａがベンゼン環または６員の芳香族複素環である場合、式（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の式（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）
Figure 2009110520
が挙げられる（各式中の環Ａ以外の記号は前記と同意義を示す；上記式（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉ’’’）で表される化合物またはその塩は、化合物（Ｉ）に包含される）。
式（Ｉ）は、より好ましくは、式（Ｉ’）である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物Ａ）
式（Ｉ）において、環Ａが、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり；
環Ｂが、ピラゾールであり；
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、１，１−ジメチルプロピル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) 置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、または
(3) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
であり；
Ｒ３が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
(3) 置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
であり；
Ｒ４が、水素原子であり；および
Ｒ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ１１（好ましくは、−ＮＲ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ１１）である
（式中、Ｒ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）であり、
Ｒ１１が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）である）；
化合物またはその塩。
（化合物Ａ−１）
式（Ｉ）が、式（Ｉ’）または（Ｉ’’）（好ましくは、式（Ｉ’））であり、
式中、環Ａが、ベンゼン環または６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、１，１−ジメチルプロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、または
(3) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）であり；
Ｒ３が、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；および
Ｒ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨまたは−ＮＲ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨであり、好ましくは、−ＮＲ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨである
（式中、Ｒ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）
である）；
化合物またはその塩。
（化合物Ａ−２）
式（Ｉ）が、式（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）（好ましくは、式（Ｉ’））であり、
式中、環Ａが、ベンゼン環または６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、１，１−ジメチルプロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、または
(3) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）であり；
Ｒ３が、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；および
Ｒ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１であり、好ましくは、−ＮＲ６−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１である
（式中、Ｒ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）であり、
Ｒ９が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）であり、
Ｒ１０が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）であり、
Ｒ１１が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）である）；
化合物またはその塩。
（化合物Ａ−３）
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸またはその塩（実施例１）；
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩（実施例７０）；または
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩（実施例７６）。
以下、化合物（ＩＡ）について説明する。
環ＡＡは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を示す。
環ＡＡで表される５〜６員の芳香族複素環は、好ましくは、ピリジンである。
環ＡＡで表される「置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環」の「ベンゼン環」または「５〜６員の芳香族複素環」は、「−ＮＲＡ４−基」および「−ＣＯ−ＲＡ５基」以外に、置換可能な位置にさらに１ないし４個の置換基を有していてもよい。
環ＡＡは、好ましくは、「−ＮＲＡ４−基」および「−ＣＯ−ＲＡ５基」以外に置換基を有さない、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり、より好ましくはベンゼン環または６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり、とくに好ましくはベンゼン環である。
環ＡＡがベンゼン環または６員の芳香族複素環である場合、式（ＩＡ）における環ＡＡを含む以下の部分
Figure 2009110520
は、好ましくは
Figure 2009110520
である（各式中の環ＡＡ以外の記号は前記と同意義を示す）。
環ＡＢは、置換されていてもよい５員の芳香族複素環を示す。
環ＡＢで表される５員の芳香族複素環は、好ましくは、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾールである。
環ＡＢで表される「置換されていてもよい５員の芳香族複素環」の「５員の芳香族複素環」は、「−ＣＨ（ＲＡ３）−基」以外に、置換可能な位置にさらに１または２個の置換基を有していてもよい。
環ＡＢは、好ましくは、
(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) ハロゲン原子（例、臭素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（例、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール）である。
環ＡＣは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を示す。
環ＡＣで表される５〜６員の芳香族複素環は、好ましくは、ピリジンである。
環ＡＣで表される「置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環」の「ベンゼン環」または「５〜６員の芳香族複素環」は、置換可能な位置にさらに１ないし４個の置換基を有していてもよい。
環ＡＣは、好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(c)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)(i') ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、および
(ii') Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）、
(iv) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル）、
(v) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、および
(vii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(e) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(f) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）、
(g)(i) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
(h) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル）、
(j) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリノ、チオモルホリノ）、
(k) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(l) シアノ基、
(m)(i) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(vi) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、および
(vii) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(n) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、
(e) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(f) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）である。
式（ＩＡ）において、
Figure 2009110520
で表される部分は、環ＡＢと環ＡＣとがそれぞれの環の辺を互いに１つ共有して（即ち、縮合して）形成する二環式環から誘導される基を意味する。ここで、該二環式環の形成に関与する環ＡＢの辺と環ＡＣの辺は、同じ多重度の結合とする。例えば、式（ＩＡ）の
Figure 2009110520
で表される部分が、以下
Figure 2009110520
で表される基である場合は、環ＡＢは「ピラゾール」であり、環ＡＣは「ベンゼン」である。
環ＡＣと環ＡＢで形成される縮合環において、「−ＣＨ（ＲＡ３）−基」は、環ＡＢ上の結合可能な任意の部位に存在する。
ＲＡ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。
ＲＡ３で表される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、置換されていてもよい５〜６員の複素環基である。
ＲＡ３は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3) 置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
であり、より好ましくは、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、および
(h) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、または
(4) Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）
である。
ＲＡ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
ＲＡ４は、好ましくは、水素原子である。
ＲＡ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−ＣＲＡ７ＲＡ８−ＣＲＡ９ＲＡ１０−ＣＯＯＲＡ１１で表される基を示す。式中、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、ＲＡ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
ＲＡ６は、好ましくは水素原子またはメチルであり、より好ましくは水素原子である。
ＲＡ７は、好ましくは水素原子である。
ＲＡ８は、好ましくは水素原子である。
ＲＡ９は、好ましくは水素原子である。
ＲＡ１０は、好ましくは水素原子である。
ＲＡ１１は、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
ＲＡ５は、好ましくは−ＮＲＡ６−ＣＲＡ７ＲＡ８−ＣＲＡ９ＲＡ１０−ＣＯＯＲＡ１１である。
環ＡＡがベンゼン環または６員の芳香族複素環である場合、式（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の式（ＩＡ’）
Figure 2009110520
が挙げられる（式中の環ＡＡ以外の各記号は前記と同意義を示す）。
上記式（ＩＡ’）で表される化合物またはその塩は、化合物（ＩＡ）に包含される。
上記式（ＩＡ’）で表される化合物のうち、
ＲＡ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５〜６員の複素環基であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；
ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１であり；
ＲＡ６が、水素原子またはメチルであり；
ＲＡ１１が、水素原子、メチルまたはエチルである、化合物が好ましい。
化合物（ＩＡ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物ＡＡ）
式（ＩＡ）において、
環ＡＡが、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環ＡＢが、置換されていてもよい５員の芳香族複素環（例、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール）であり；
環ＡＣが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
ＲＡ３が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3) 置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；および
ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１であり、好ましくは、−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１である
（式中、ＲＡ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）であり、
ＲＡ１１が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）である）；
化合物またはその塩。
（化合物ＡＡ−１）
式（ＩＡ）が、式（ＩＡ’）であり、
式中、環ＡＡが、ベンゼン環または６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環ＡＢが、
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール）であり；
環ＡＣが、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) ハロゲン原子（例、フッ素）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) ハロゲン原子（例、フッ素）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）
であり；
ＲＡ３が、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；および
ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨまたは−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨであり、好ましくは、−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨである
（式中、ＲＡ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）である）；
化合物またはその塩。
（化合物ＡＡ−２）
式（ＩＡ）が、式（ＩＡ’）であり、
式中、環ＡＡが、ベンゼン環または６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環ＡＢが、
(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール）であり；
環ＡＣが、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素）、
(e) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(f) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素）、
(e) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(f) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）
であり；
ＲＡ３が、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、および
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；および
ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１であり、好ましくは、−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１である
（式中、ＲＡ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）であり、
ＲＡ１１が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）である）；
化合物またはその塩。
（化合物ＡＡ−３）
式（ＩＡ）が、式（ＩＡ’）であり、
式中、環ＡＡが、ベンゼン環または６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環ＡＢが、
(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) ハロゲン原子（例、臭素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（例、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール）であり；
環ＡＣが、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(c)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)(i') ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、および
(ii') Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）、
(iv) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル）、
(v) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(vi) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、および
(vii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(e) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(f) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）、
(g)(i) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環−オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
(h) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル）、
(j) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリノ、チオモルホリノ）、
(k) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(l) シアノ基、
(m)(i) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(iv) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(vi) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、および
(vii) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(n) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(c)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、
(e) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(f) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環（例、ピリジン）
であり；
ＲＡ３が、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(b) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(c) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(d) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) ４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、および
(h) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、分枝したＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、１−エチルプロピル））、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい５〜６員の複素環基（例、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、または
(4) Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）
であり；
ＲＡ４が、水素原子であり；および
ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１であり、好ましくは、−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１である
（式中、ＲＡ６が、水素原子またはメチル（好ましくは、水素原子）であり、
ＲＡ１１が、水素原子、メチルまたはエチル（好ましくは、水素原子）である）；
化合物またはその塩。
（化合物ＡＡ−４）
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩（実施例Ａ４１）；
３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩（実施例Ａ５３）；
３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩（実施例Ａ７３）；
３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩（実施例Ａ７８）；または
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩（実施例Ａ８３）。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、活性本体である化合物（Ｉ）または（ＩＡ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（ＩＡ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（ＩＡ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。
これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）または（ＩＡ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件において化合物（Ｉ）または（ＩＡ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）ならびにそれらのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある）には、シス、トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。また、Ａ環などの環の種類によっては、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本発明化合物に含まれる。
また、本発明化合物は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。さらに、本発明化合物は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたグルカゴン拮抗作用を有する。
本発明化合物は、例えば、グルカゴンの作用を遮断することにより、グルカゴンの機能亢進が関与する状態（例えば、肝からの過剰な糖産生、成長ホルモンの過剰分泌、消化管運動の過剰抑制など）を改善することができる。従って、本発明化合物は、グルカゴン拮抗剤、糖産生抑制剤、グルカゴンの作用亢進が関与する疾患の予防または治療剤などとして有用であり得る。
具体的には、本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症などの予防または治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防または治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
さらに、本発明化合物は、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質、心疾患性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、虚血、冠動脈疾患、非Ｑ波梗塞（non-Q wave MI）、うっ血性心不全、心室肥大、新不整脈、間欠性跛行、末梢性閉塞性動脈疾患（例、末梢動脈障害）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、上皮癌、腺癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、痛風性関節炎、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）、ライム病、風疹性関節炎(rubella arthritis)、乾癬性関節炎(psoriatic arthritis)、結膜炎、胃炎、橋本病、慢性活動性肝炎(chronic active hepatitis)、クローン病、滑膜炎、強直性脊椎炎）、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症、黄斑変性、再生不良貧血、血小板減少症、多発性硬化症、歯周病、ケロイド形成、肺サルコイドーシス、重症筋無力症、ライター症候群、インフルエンザ、脳マラリア、珪肺、骨吸収性疾患（bone resorption disease）、発熱、筋肉痛、多発性骨髄腫に関連する骨疾患、外傷による神経変性疾患、外傷性脳損傷、巨人症、移植片対宿主反応、移植片拒絶反応、皮膚状態（例、瘢痕組織形成、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、乾癬）、アレルギーまたは呼吸器疾患（例、喘息、呼吸窮迫症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、慢性の肺炎症疾患（例、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、自己免疫疾患に関わる炎症（例、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多内分泌腺機能低下症候群（polyglandular deficiency syndrome）、グレーブス病）、感染性疾患（例、敗血病、敗血性ショック、細菌性赤痢、ヘリコバクターピロリ）、ウイルス性疾患（例、単純ヘルペスウイルス感染、サイトメガロウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス感染、Ａ型、Ｂ型およびＣ型の肝炎ウイルス感染）、血管新生性の疾患（例、固形癌、眼の新血管形成（ocular neovasculization）、血管腫）、浮腫、無痛覚症、疼痛（例、神経筋疼痛、頭痛、癌または手術による疼痛、歯痛、関節痛）、過敏性腸症候群、白血病、中枢神経系疾患（例えば、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫等によるもの）、腎線維症、肝線維症、前立腺線維症、肺線維症などの予防または治療剤としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は、消化器運動機能改善剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患の２次予防および進展抑制（例、心筋梗塞等の心血管イベントの２次予防および進展抑制）にも用いられる。
本発明化合物の投与対象は特に限定されないが、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）が好ましい。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、TAK-379、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、TAK-875）］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)）、TAK-583、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate）またはその塩）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル］メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、TAK-491）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（aragatroban）、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（urokinase）、チソキナーゼ（tisokinase）、アルテプラーゼ（alteplase）、ナテプラーゼ（nateplase）、モンテプラーゼ（monteplase）、パミテプラーゼ（pamiteplase））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ticlopidine hydrochloride）、シロスタゾール（cilostazol）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium）、塩酸サルポグレラート（sarpogrelate hydrochloride）、E5555、SHC 530348、プラスグレル（prasugrel））、FXa阻害薬（例、TAK-442、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、DU-176b、YM150）等が挙げられる。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の塩と同様のものが挙げられる。
以下の式中の各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として、次の反応に用いてもよいし、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより、反応液から単離精製して次の反応に用いてもよい。
また、以下の式中の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることもできる。
また、以下の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより、目的化合物を得ることができる。
本明細書中、アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記保護基の除去方法としては、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
以下の各反応において、原料、中間体および／または生成物に自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換反応を行ってもよい。
このような置換基変換反応としては、自体公知の方法、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換；カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換；カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換；カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換；カルボニルの還元的アミノ化；カルボニルのオキシム化；アミノのアシル化、ウレア化、スルホニル化またはアルキル化；アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化；ニトロの還元によるアミノ化；ヒドロキシのアルキル化；ヒドロキシの置換またはアミノ化；含窒素複素環の環窒素原子のアルキル化、カップリング反応（例、アリールカップリング反応）による置換基の導入；アミン、アルコールまたはチオールによるハロゲンの置換；などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１に示す方法により製造することができる。
反応式１
Figure 2009110520
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−ヘキシル）を；Ｑは、脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子（例、塩素、臭素））を；Ｒ３Ｍは有機金属化合物（後述）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、原料化合物（ＩＩ）を還元反応に付すことにより製造することができる。本還元反応は、還元剤を用いて、常法に従って行われ得る。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１〜２０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類；水；等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ２００７／８９０３１、ＥＰ９４１５４、ＷＯ２００３／９９７９３、ＥＰ１１７６１４０に記載された合成法、またはそれらに準じた方法によって合成することができる。
工程２
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。本酸化反応では、酸化剤を用いて、常法に従って行われ得る。
酸化剤としては、例えば、活性二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、デス−マーチンペルヨージナン、ジメチルスルホキシド−酸無水物（例、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸）、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−塩素、および酸（例、リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸）存在下のジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜２０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類；水；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
工程３
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）に有機金属化合物（Ｖ）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機金属化合物（Ｖ）としては、グリニャール試薬（例、式：Ｒ３ＭｇＢｒで表される化合物）、有機リチウム試薬（例、式：Ｒ３Ｌｉで表される化合物）、有機亜鉛試薬（例、式：（Ｒ３）２Ｚｎで表される化合物）（各式中、Ｒ３は前記と同意義を示す）等が挙げられる。このような化合物は、自体公知の方法、例えば、丸善出版１９９２年刊「第４版実験化学講座（日本化学会編）第２５巻有機金属試薬による合成」９頁−４４９頁に記載の方法、またはそれに準じた方法で製造することができる。
有機金属化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程４
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）のヒドロキシ基を脱離基に変換することにより製造することができる。
このような脱離基への変換は、常法に従って、例えば、適切な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させることによってか、あるいは、塩化チオニルと反応させることにより、実施することができる。
本反応に用いる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。
メタンスルホニルクロリドまたは塩化チオニルの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、約１〜５０モル、好ましくは約１〜１０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、約１〜５０モル、好ましくは約１〜１０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程５
化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩ）に、化合物（ＶＩＩＩ）（例えば、３−｛（（４−アミノフェニル）カルボニル）アミノ｝プロパン酸エチル）を、塩基の存在下で反応させることで製造することができる。さらに必要に応じて、得られた付加体のエステル基を加水分解してもよい。
本反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属ヒドリド等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、本反応は、反応促進剤として、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属を、化合物（ＶＩＩ）に対して、１当量ないし大過剰量（好ましくは１〜１０当量）加えてもよい。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−３０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
エステル基の加水分解は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って行われ得る。
上記方法に用いられる原料化合物およびその反応性誘導体を製造する方法について、以下に説明する。
化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、以下の反応式２に従って製造することができる。
反応式２
Figure 2009110520
［式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、アミノ基の保護基を、Ｒ１１ａはＣ１−６アルキル基を示し、その他各記号は、前記と同意義を示す。］
工程１
本反応では、化合物（ａ１−１）と化合物（ａ２）とを縮合することにより、化合物（ａ３−１）を製造する。
縮合反応は、常法に従って、例えば、一般的なペプチドカップリング法により、行うことができる。このような方法としては、例えば、化合物（ａ１−１）と化合物（ａ２）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（ａ１−１）の反応性誘導体と化合物（ａ２）とを反応させる方法などが挙げられる。
縮合剤としては、例えば，ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）などが挙げられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ａ２）の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて、適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより、反応効率を向上させることができる。
また、縮合剤としてＨＡＴＵやリン酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
これらの縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ａ１−１）１モルに対して、それぞれ、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０〜１２０℃であり、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
化合物（ａ１−１）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物）などが挙げられる。
例えば、酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
なお、溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
化合物（ａ２）の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）の酸ハライドに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）の酸ハライドに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃であり、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜３０時間である。
混合酸無水物を用いる場合、化合物（ａ１−１）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）を塩基の存在下に反応させ、さらに化合物（ａ２）と反応させる。
本反応で用いる塩基としては、例えば、前述の、化合物（ａ１−１）の酸ハライドと化合物（ａ２）との反応で用いる塩基として例示したものなどが挙げられる。
化合物（ａ２）の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
クロロ炭酸エステルの使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃であり、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
イミダゾリドを用いる場合、化合物（ａ１−１）と、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させて、対応するイミダゾリドを得た後、これをさらに化合物（ａ２）と反応させる。
化合物（ａ２）の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の使用量は、１モルの化合物（ａ１−１）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃であり、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
化合物（ａ１−１）および化合物（ａ２）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
工程１ａ
化合物（ａ３−２）は、化合物（ａ１−２）と化合物（ａ２）を用いて、工程１と同様の方法で製造することができる。
化合物（ａ１−２）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物を用いて自体公知の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
工程２
化合物（ａ４）は、化合物（ａ３−１）を金属触媒および水素源の存在下で還元反応に付すことにより製造することができる。このような還元反応は、常法に従って、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ得る。
本反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが挙げられる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
金属触媒の使用量は、１モルの化合物（ａ３−１）に対して、通常、０．００１〜１０００モル、好ましくは０．０１〜１００モルである。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また本反応は、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。
還元剤としては、例えば、酸化第二鉄、亜鉛、スズなどが挙げられ、丸善出版１９９２年刊「第４版実験化学講座（日本化学会編）第２０巻有機合成ＩＩ アルコールとアミン」２７９頁−２８０頁に記載の反応、またはそれに準ずる方法により化合物（ａ４）を製造することができる。
工程３
化合物（ａ４）は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience （１９９９）に記載の方法またはそれに準ずる方法により、化合物（ａ３−２）の保護基（Ｗ１）を脱保護することにより製造することができる。
工程４
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ａ４）または化合物（ａ９）を還元アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
還元アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、丸善出版１９９２年刊「第４版実験化学講座（日本化学会編）第２０巻有機合成ＩＩ アルコールとアミン」３００頁−３０２頁に記載の方法；Reductions in Organic Chemistry Second Edition、American Chemical Society刊（1996）, 187-189頁に記載の方法；またはそれらに準ずる方法に従って行うことができる。
工程５
化合物（ａ７）は、化合物（ａ５）と無水グルタル酸（ａ６）を用いて、例えば、ＷＯ２００４／４５６１６に記載される合成法、またはそれに準じた方法によって、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行うことにより合成することができる。
工程６
化合物（ａ８）は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience （１９９９）に記載の方法またはそれに準ずる方法により、化合物（ａ７）の保護基を除去することにより製造することができる。
工程７
化合物（ａ９）は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience （１９９９）に記載の方法またはそれに準ずる方法により、化合物（ａ８）をエステル化することにより製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、例えば、以下の反応式Ａ１に示す方法により製造することができる。
以下の反応式Ａ１において、化合物（ＢＩａ）は、化合物（ＩＡ）のＲＡ１１がＣ１−６アルキル基である化合物を含み、化合物（ＢＩｂ）は、化合物（ＩＡ）のＲＡ１１が水素原子である化合物を含む。
反応式Ａ１
Figure 2009110520
［式中、ＸはＣＨ２あるいはＮＲＡ６を、ＲＡ１１ａはＣ１−６アルキル基を、Ｌは脱離基（例、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子（例、塩素、臭素））を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す］
工程１
化合物（ＢＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＢＩＩ）のヒドロキシ基を脱離基に変換することにより製造することができる。このような脱離基への変換は、常法に従って、例えば、適切な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルと反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＢＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
メタンスルホニルクロリド、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの使用量は、化合物（ＢＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われ得る。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−８０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、１０分間〜２０時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
化合物（ＢＩＩ）は、後述する反応により製造することができる。
工程２
化合物（ＢＩａ）は、例えば、化合物（ＢＩＩＩ）に化合物（ＢＩＶ）を、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属ヒドリド；等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＢＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、本反応は、反応促進剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ化アルカリ金属を、化合物（ＢＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルを加えてもよい。
化合物（ＢＩＶ）の使用量は、化合物（ＢＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
化合物（ＢＩＶ）は、後述する反応により製造することができる。
工程３
化合物（ＢＩａ）は、自体公知の方法、例えば、Reductions in Organic Chemistry Second Edition、American Chemical Society刊（1996）, 187-189頁；Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, (2000年), 145-146頁などに記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（ＢＶ）と化合物（ＢＩＶ）を還元アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＢＶ）は、後述する反応により製造することができる。
工程４
化合物（ＢＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＢＩＩＩ）から化合物（ＢＩａ）の製造方法に準じて、塩基の存在下、化合物（ＢＩＩＩ）と化合物（ＢＶＩ）を反応させることにより製造することができる。
化合物（ＢＶＩ）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程５
化合物（ＢＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＢＶ）から化合物（ＢＩａ）の製造方法に準じて、化合物（ＢＶ）と化合物（ＢＶＩ）を還元アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
工程６
化合物（ＢＶＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（ＢＶＩＩ）のエステルを加水分解することにより製造することができる。
工程７
化合物（ＢＩａ）は、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）と化合物（ＢＩＸ）を縮合することにより製造することができる。
縮合反応は、常法に従って、例えば、一般的なペプチドカップリング法により、行われ得る。このような方法としては、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）と化合物（ＢＩＸ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（ＢＶＩＩＩ）の反応性誘導体と化合物（ＢＩＸ）とを反応させる方法などが挙げられる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などが挙げられる。
縮合剤を用いて直接縮合させる場合に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水；などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて、適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより、反応効率を向上させることができる。
また、縮合剤としてＨＡＴＵやリン酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）に対して、通常、それぞれ１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（ＢＩＸ）の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
化合物（ＢＶＩＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
化合物（ＢＶＩＩＩ）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；などが挙げられる。
塩基の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）の酸ハライドに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応に用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に不活性な溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
化合物（ＢＩＸ）の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）の酸ハライドに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
化合物（ＢＶＩＩＩ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合は、化合物（ＢＶＩＩＩ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）を塩基の存在下に反応させた後、さらに化合物（ＢＩＸ）と反応させる。
本反応に用いる塩基としては、例えば、前述の、化合物（ＢＶＩＩＩ）の酸ハライドと化合物（ＢＩＸ）との反応で用いる塩基として例示したものが挙げられる。
クロロ炭酸エステルの使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
塩基の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（ＢＩＸ）の使用量は、１モルの化合物（ＢＶＩＩＩ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
化合物（ＢＩＸ）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程８
化合物（ＢＩｂ）は、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）の製造方法に準じて、化合物（ＢＩａ）のエステルを加水分解することにより製造することができる。
反応式Ａ１における原料化合物である化合物（ＢＩＩ）および化合物（ＢＶ）は、例えば、以下の反応式Ａ２に示す方法により製造することができる。
反応式Ａ２
Figure 2009110520
［式中、ＸＡ１は、ＮＲＡ１４、Ｏ、もしくはＳを；ＲＡ１２はＣ１−６アルキル基を；ＲＡ１3およびＲＡ１４は、独立して、水素原子、または前述の環ＡＢが有していてもよい置換基を；ＲＡ３Ｍは有機金属化合物（後述）を；ＬＡ１は脱離基（例えば、塩素、臭素などのハロゲン原子）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（２）は、例えば、化合物（１）を還元反応に付すことにより製造することができる。還元反応は、還元剤を用いて、常法に従って行われ得る。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素カルシウム等の金属水素錯化合物；等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；水；等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃である。
化合物（１）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程２
化合物（３）は、例えば、化合物（２）を酸化反応に付すことにより製造することができる。該酸化反応は、酸化剤を用いて、常法に従って行われ得る。
該酸化剤としては、例えば、活性二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、デス−マーチンペルヨージナン、ジメチルスルホキシド−酸無水物（例、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸）、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−塩素、および酸（例、リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸）存在下のジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜５０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類、水；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
工程３
化合物（３）は、例えば、化合物（４）を塩基で処理した後、ホルミル化剤と反応させることにより製造することができる。
本反応に用いられる塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物やリチウムジイソプロピルアミド、リチウムトリス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリアミドが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
ホルミル化剤として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、オルソギ酸エチル等が挙げられる。
ホルミル化剤の使用量は、化合物（４）１モルに対し、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃である。
化合物（４）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程４
化合物（６）は、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）から化合物（Ｂ１ａ）の製造方法に準じて、化合物（５）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合することにより製造することができる。
化合物（５）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程５
化合物（８）は、例えば、化合物（ＢＩＩＩ）から化合物（Ｂ１ａ）の製造方法に準じて、塩基の存在下、化合物（７）と２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを反応させることにより製造することができる。
化合物（７）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程６
化合物（６）は、例えば、化合物（８）に塩基を作用させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属ヒドリド；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基；等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
工程７
化合物（３）は、例えば、化合物（２）の製造方法に準じて、化合物（６）を還元反応に付すことにより製造することができる。
工程８
化合物（ＢＩＩ）は、例えば、化合物（３）に有機金属化合物（１２）を反応させることにより製造することができる。
有機金属化合物（１２）としては、グリニャール試薬（例、式：Ｒ３ＭｇＢｒで表される化合物）、有機リチウム試薬（例、式：Ｒ３Ｌｉで表される化合物）、有機亜鉛試薬（例、式：（Ｒ３）２Ｚｎで表される化合物）（各式中、Ｒ３は前記と同意義を示す）等が挙げられる。
このような有機金属化合物は、自体公知の方法、例えば、丸善出版１９９２年刊「第４版実験化学講座（日本化学会編）第２５巻有機金属試薬による合成」９頁−４４９頁に記載の方法、またはそれに準じた方法で製造することができる。
有機金属化合物（１２）の使用量は、化合物（３）１モルに対し、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常−１００〜２００℃、好ましくは−８０〜１５０℃である。
工程９
化合物（ＢＩＩ）は、例えば、化合物（４）を塩基で処理した後、化合物（１３）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、工程３で述べた塩基と同様のものが挙げられる。
塩基および化合物（１３）の使用量は、それぞれ、化合物（４）１モルに対し、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、工程３で述べた溶媒と同様なものが挙げられる。
反応時間は、通常、１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃である。
化合物（１３）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程１０
化合物（ＢＩＩ）は、例えば、化合物（９）を塩基で処理した後、化合物（１３）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられる。
塩基および化合物（１３）の使用量は、それぞれ、化合物（９）１モルに対し、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃である。
化合物（９）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程１１
化合物（ＢＶ）は、例えば、工程２に準じて、化合物（ＢＩＩ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
工程１２
化合物（ＢＶ）は、例えば、工程８に準じて、化合物（６）に有機金属化合物（１２）を反応させることにより製造することができる。
工程１３
化合物（ＢＶ）は、化合物（４）と化合物（１０）とのフリーデル−クラフツ反応により製造することができる。
本反応は、好ましくは酸触媒を添加して行うが、必要に応じて、酸触媒を添加せずに行ってよい。
反応に用いられる酸触媒としては、例えば、硫酸、無水リン酸、ポリリン酸等の鉱酸、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、トリエチルアルミニウム、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化亜鉛等のルイス酸等が挙げられる。好ましくは、ポリリン酸、塩化アルミニウム、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化亜鉛等が酸触媒として用いられる。
酸触媒は、任意の当量を用いることができるが、通常、化合物（４）１モルに対して０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。また、場合によっては、酸触媒を溶媒として用いることもできる。
化合物（１０）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
本反応は、無溶媒、あるいは反応に不活性な溶媒に溶解または懸濁させて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；二硫化炭素；等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜４８時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜３００℃、好ましくは０〜２００℃である。
化合物（１０）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程１４
化合物（ＢＶ）は、例えば、工程８に準じて、化合物（１１）に有機金属試薬を反応させることにより製造することができる。
化合物（１１）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
反応式Ａ１における原料化合物である化合物（ＢＩＶ）は、例えば、以下の反応式Ａ３に示す方法により製造することができる。
反応式Ａ３
Figure 2009110520
［式中、Ｐはアミノ基の保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（ｂ２）は、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）から化合物（Ｂ１ａ）の製造方法に準じて、化合物（ｂ１）と化合物（ＢＩＸ）を縮合することにより製造することができる。
化合物（ｂ１）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程２
化合物（ｂ３）は、化合物（ｂ２）を金属触媒および水素源の存在下還元反応に付すことにより製造することができる。このような還元反応は、常法に従って、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ得る。
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが挙げられる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
金属触媒の使用量は、１モルの化合物（ｂ２）に対して、通常、０．００１〜１０００モル、好ましくは０．０１〜１００モルである。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また本反応は、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。
還元剤としては、酸化第二鉄、亜鉛、スズなどが挙げられ、丸善出版１９９２年刊「第４版実験化学講座（日本化学会編）第２０巻有機合成ＩＩアルコールとアミン」２７９頁−２８０頁に記載の反応、またはそれに準ずる方法により化合物（ｂ３）を製造することができる。
還元剤の使用量は、１モルの化合物（ｂ２）に対して、通常、０．１〜２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert−ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；などが用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
工程３
化合物（ＢＩＶ）は、例えば、化合物（ＢＶ）から化合物（Ｂ１ａ）の製造方法に準じて、化合物（ｂ３）と化合物（ｂ４）との還元アミノ化反応を行うことにより製造することができる。
化合物（ｂ４）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程４
化合物（ｂ７）は、ＷＯ２００４／４５６１６に記載された合成法、またはそれに準じた方法によって、化合物（ｂ５）と無水グルタル酸（ｂ６）とのフリーデル−クラフツ反応により製造することができる。
化合物（ｂ５）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程５
化合物（ｂ８）は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)に記載の方法またはそれに準ずる方法により、化合物（ｂ７）の保護基を除去することにより製造することができる。
工程６
化合物（ｂ３）（ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１０が水素原子の場合）は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)に記載の方法またはそれに準ずる方法により、化合物（ｂ８）をエステル化することにより製造することができる。
工程７
化合物（ｂ１０）は、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）から化合物（Ｂ１ａ）の製造方法に準じて、化合物（ｂ９）と化合物（ＢＩＸ）を縮合することにより製造することができる。
化合物（ｂ９）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程８
化合物（ｂ３）は、例えば、工程５の方法に準じて、化合物（ｂ１０）の保護基を除去することにより製造することができる。
化合物（ＩＡ）のうち以下の式（ＢＩａ−１）で表される化合物［化合物（ＢＩａ−１）］は、以下の反応式Ａ４に従って製造することができる。
反応式Ａ４
Figure 2009110520
［式中、ＲＡＡ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、４ないし１２員の芳香族複素環基（但し、環上の炭素原子を介して結合する基）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（但し、環上の炭素原子を介して結合する基）、またはシアノ基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（ＢＩａ−１）は、例えば、金属触媒の存在下、化合物（ＢＩａ−２）を有機金属試薬または金属シアン化物と反応させることにより製造することができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体（ＩＩ）、ビス（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等）；ニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ニッケル（ＩＩ）等）が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＢＩａ−２）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モルである。
有機金属試薬としては、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、グリニャール試薬、有機スズ試薬、有機亜鉛試薬等が挙げられる。
金属シアン化物としては、例えば、シアン化亜鉛等が挙げられる。
有機金属試薬または金属シアン化物の使用量は、化合物（ＢＩａ−２）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
本反応は、必要に応じて、塩基の存在下で行なってもよい。
このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜６のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＢＩａ−２）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
さらに本反応は、必要に応じて、配位子の存在下で行ってもよい。
このような配位子としては、リン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。
配位子の使用量は、化合物（ＢＩａ−２）１モルに対して、通常、０．０１〜２モル、好ましくは０．０２〜１モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。
このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１００〜１８０℃である。好ましくは−８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間であり、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
化合物（ＢＩａ−２）は、例えば、反応式Ａ１における化合物（ＢＩａ）の製造方法に従って製造することができる。
反応式Ａ２に記載される化合物（ＢＶ）のうち以下の式（ＢＶ−１）で表される化合物［化合物（ＢＶ−１）］は、以下の反応式Ａ５に従って製造することができる。
反応式Ａ５
Figure 2009110520
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（ＢＶ−１）は、例えば、塩基の存在下、化合物（７−１）に化合物（７−２）を作用させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムといった金属ヒドリド；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（７−１）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。
化合物（７−２）の使用量は、化合物（７−１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１５分間〜２４時間である。
化合物（７−１）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物（７−２）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物（１）のうち以下の式（１−１）で表される化合物［化合物（１−１）］は、以下の反応式Ａ６に従って製造することができる。
反応式Ａ６
Figure 2009110520
［式中、ＲＡＡ２はＣ１−６アルキル基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（１−２）は、例えば、化合物（１−３）を臭素化することにより製造することができる。
臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等のＮ−ブロモアミド類が挙げられる。
臭素化剤の使用量は、化合物（１−３）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
本反応は所望により、ラジカル開始剤の共存下で行ってもよい。
このようなラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。
ラジカル開始剤の使用量は、化合物（１−３）１モルに対して、通常、０．００１〜１０モル、好ましくは０．０１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１００〜１８０℃である。好ましくは−８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間であり、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
化合物（１−３）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
工程２
化合物（１−１）は、例えば、化合物（１−２）にアルカリ金属アルコキシドを作用させることにより製造することができる。
あるいは、化合物（１−１）は、例えば、塩基の存在下、化合物（１−２）に化合物（１−２ａ）を作用させることにより製造することもできる。
アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等が挙げられる。
アルカリ金属アルコキシドの使用量は、化合物（１−２）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムといった金属ヒドリド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１−２）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。
化合物（１−２ａ）の使用量は、化合物（１−２）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ化アルカリ金属を、化合物（１−２）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルを加えてもよい。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間であり、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
化合物（１−２ａ）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
反応式Ａ１の化合物（ＢＩａ）において以下の式（ＢＩａ−３）で表される化合物［化合物（ＢＩａ−３）］および式（ＢＩａ−４）で表される化合物［化合物（ＢＩａ−４）］、ならびに反応式Ａ１の化合物（ＢＩｂ）において以下の式（ＢＩｂ−１）で表される化合物［化合物（ＢＩｂ−１）］は、例えば、以下の反応式Ａ７に示す方法により製造することができる。
反応式Ａ７
Figure 2009110520
［式中、ＲＡＣ１は、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(e) １ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基、
(h) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基、
(i) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(j) Ｃ１−６アルキルチオ基、および
(k) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
(2) Ｃ７−１３アラルキル基；
(3) Ｃ６−１４アリール基；
(4) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(5)(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１２員の芳香族複素環基；
(6) ４ないし１２員の非芳香族複素環−オキシ基
を示し、
ＬＡＣ１は脱離基またはヒドロキシ基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
ＬＡＣ１で示される「脱離基」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
工程１
本工程では、例えば、化合物（１８）と化合物（１９）とを反応させることにより、化合物（７−１−１）を製造することができる。
ＬＡＣ１が脱離基である場合、本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１８）１モルに対し、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（１９）の使用量は、化合物（１８）１モルに対し、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル；水が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
また、ＬＡＣ１がヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１頁（１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ、化合物（１８）１モルに対して、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（１９）の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記と同様のものが挙げられる。
反応温度は、通常、−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
化合物（１８）および化合物（１９）は、それぞれ、自体公知の方法に従って製造することができる。
工程２
本工程では、例えば、化合物（７−１−１）に化合物（７−２）を、塩基の存在下、反応させることにより化合物（Ｖ−２）を製造することができる。
本反応は、反応式Ａ５の工程１と同様に行われる。
化合物（７−２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
工程３
本工程では、例えば、化合物（Ｖ−２）のＲＡＣ１を脱保護することにより化合物（ＢＶ−２）を製造することができる。
ＲＡＣ１がベンジル基の場合、本反応は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム−炭素エチレンジアミン錯体、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（Ｖ−２）１モルに対して、通常、０．００１〜１０００モル、好ましくは０．０１〜１００モルである。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１２０℃、好ましくは１０〜８０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
工程４
本工程では、例えば、化合物（ＢＶ−２）と化合物（１９）とを反応させることにより、化合物（Ｖ−２）を製造することができる。本工程は、本反応の工程１と同様に行われる。
工程５
本工程では、例えば、化合物（Ｖ−２）を還元反応に付すことにより化合物（ＢＩＩ−１）を製造することができる。本反応は、反応式１の工程１と同様に行われる。
工程６
本工程では、例えば、化合物（ＢＩＩ−１）のヒドロキシ基を脱離基（Ｌ）に変換することにより化合物（ＢＩＩＩ−１）を製造することができる。本反応は、反応式Ａ１の工程１と同様に行われる。
工程７
本工程では、例えば、化合物（ＢＩＩＩ−１）に化合物（ＢＩＶ）を塩基の存在下反応させることにより化合物（ＢＩａ−３）を製造することができる。本反応は、反応式Ａ１の工程２と同様に行われる。
工程８
本工程では、例えば、化合物（ＢＩＩＩ−１）に化合物（ＢＶＩ）を塩基の存在下反応させることにより化合物（ＢＶＩＩ−１）を製造することができる。本反応は、反応式Ａ１の工程４と同様に行われる。
工程９
本工程では、例えば、化合物（ＢＶＩＩ−１）のエステルを加水分解することにより化合物（ＢＶＩＩＩ−１）を製造することができる。本反応は、反応式Ａ１の工程６と同様に行われる。
工程１０
本工程では、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ−１）と化合物（ＢＩＸ−１）を縮合することにより化合物（ＢＩａ−３）を製造することができる。本反応は、反応式Ａ１の工程７と同様に行われる。
化合物（ＢＩＸ−１）は、市販品を入手できるか、あるいは市販の化合物から自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
工程１１
本工程では、例えば、化合物（ＢＩａ−３）のＲＡＣ１を脱保護することにより、化合物（ＢＩａ−４）を製造することができる。本工程は、本反応の工程３と同様に行われる。
工程１２
本工程では、例えば、（ＢＩａ−４）と化合物（１９）とを反応させることにより化合物（ＢＩａ−３）を製造することができる。本工程は、本反応の工程１と同様に行われる。
工程１３
本工程では、例えば、化合物（ＢＶＩＩＩ）の製造方法に準じて、化合物（ＢＩａ−３）のエステルを加水分解することにより化合物（ＢＩｂ−１）を製造することができる。
反応式Ａ２における原材料化合物である化合物（４−１）は例えば、以下の反応式Ａ８に示す方法により製造することができる。
反応式Ａ８
Figure 2009110520
［式中、ＲＡＣ２、ＲＡＣ３は、それぞれ、前記環ＡＣが有していてもよい置換基を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程１
本工程では、例えば化合物（７−１−２）と化合物（１５）を塩基性条件下反応させることにより、化合物（１４）を製造することができる。本反応は、反応式Ａ５の工程１と同様に行われる。
工程２
本工程では、例えば、反応式Ａ１における化合物（ＢＶＩＩＩ）の製造方法に準じて、化合物（１４）のエステルを加水分解することにより化合物（１６）を製造することができる。
工程３
本工程では、例えば化合物（１６）を無水酢酸中で反応させることにより、化合物（４−１）を製造することができる。
本工程では、添加剤として酢酸ナトリウムを用いてもよい。
酢酸ナトリウムの使用量は、化合物（１６）１モルに対し、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応温度は、通常、−８０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
化合物（７−１−２）および化合物（１５）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
反応式Ａ７の化合物（ＢＩａ−３）において以下の式（ＢＩａ−５）で表される化合物［化合物（ＢＩａ−５）］は、例えば、以下の反応式Ａ９に示す方法により製造することができる。
反応式Ａ９
Figure 2009110520
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
工程１
本工程では、例えば化合物（ＢＩａ−４）と化合物（１７）との反応により、化合物（ＢＩａ−５）を製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＢＩａ−４）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜５モルである。
化合物（１７）の使用量は、化合物（ＢＩａ−４）１モルに対して、通常、１〜５０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、さらに、溶媒に、よう化ナトリウム、よう化カリウムを添加してもよい。
よう化ナトリウム、よう化カリウムの使用量は、化合物（ＢＩａ−４）１モルに対し、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル；水が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜１００時間である。
化合物（ＢＩａ−４）は反応式Ａ７に従って製造することができる。
化合物（１７）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
また、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により、目的とする塩に変換することができ、逆に、塩で得られた場合には、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）に包含される。
光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いるか、または、最終物のラセミ体を、常法に従って、光学分割することにより、光学異性体を得ることができる。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）が分子内にヒドロキシ基または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
以下に、実施例、実験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型、３００（３００ＭＨｚ）型、ブルカー３００（３００ＭＨｚ）スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、実施例中の各記号は次の意味を表す。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、
ｓ：シングレット、
ｄ：ダブレット、
ｔ：トリプレット、
ｑ：クアルテット、
ｄｄ：ダブルダブレット、
ｄｔ：ダブルトリプレット、
ｑｕｉｎｔ：クインテット、
ｍ：マルチプレット、
ｂｒｓ：幅広い、
Ｊ：カップリング定数
実施例のＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社 ＬＣ／ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社 ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社 ＺＭＤ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ｃ１８ＵＧ１２０ Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂社製）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ、
ＭＳ条件 イオン化法：ＥＳＩ
実施例の分取ＨＬＰＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ ｍｍ、もしくはＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％ トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、もしくは、０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ
実施例１
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロパン酸エチル
４−ニトロ安息香酸（１６．７ｇ）、β−アラニン エチルエステル塩酸塩（１８．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル・１水和物（１８．４ｇ）、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２３．０ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記目的化合物（２６．６ｇ，１００％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.76 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（２）３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した３−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロパン酸エチル（２６．６ｇ）、５％パラジウム−カーボン（８．９ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。５％パラジウム−カーボンを濾別し、濾液を減圧下濃縮して白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記目的化合物（２２．６ｇ，９５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（３）３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
アセト酢酸メチル（３０．０ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３４．７ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間攪拌後、放冷した。反応液にエタノール（５００ｍＬ）とヒドラジン一水和物（１２．６ｍＬ）を室温で加え、１２時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、標記目的化合物（２２．３ｇ、６１％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.96 (s, 1H).
（４）３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
上記で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．３ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（１．９ｇ、６０％油性）を加えて１０分攪拌後、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（７．５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．３ｇ，３１％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.97 - 8.17 (m, 2 H), 8.63 - 8.74 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
（５）３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に滴下して加えた。反応液を０℃で３０分間かき混ぜた後、水（０．４５ｍＬ）を注意深く滴下し、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（８．８ｇ）を加え、脱水条件下１時間加熱還流した。放冷後、二酸化マンガンを濾過し、残渣を減圧下留去し、標記目的化合物（２．６ｇ，８７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3 H), 7.97 - 8.17 (m, 2 H), 8.63 - 8.74 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
（６）シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で１Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ，３６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.93 (m, 11 H), 2.36 (s, 3 H), 3.62 (br. s., 1 H), 4.44 (dd, J=7.2, 3.4 Hz, 1 H), 7.91 - 8.07 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
（７）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．２４ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を０℃の炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４５ｇ）および実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．７５ｇ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物のエチルエステル体（８７６ｍｇ）を得た。これをエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（４ｍＬ）を加え、析出物を水洗することで標記目的化合物（０．７８ｇ，７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 2.23 (m, 11 H), 2.34 (s, 3 H), 2.50 - 2.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.74 (m, 2 H), 4.20 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.68 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.86 - 8.05 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
実施例２
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［メチル（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロパン酸エチル
３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３．１ｇ）を用い、実施例１の（１）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２８．０ｇ，１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.51-2.78 (m, 2 H), 2.99-3.10 (m, 3H), 3.46-3.86 (m, 2 H), 4.03-4.28 (m, 2 H), 7.50-7.65 (m, 2 H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（２）３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
実施例１の（２）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２６．６ｇ，９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.85 (br. s., 2 H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.59-6.72 (m, 2 H), 7.23-7.28 (m, 2 H).
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
実施例１の（６）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．７５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．８０ｇ）を用い、実施例１の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．７４ｇ，６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 2.23 (m, 11 H), 2.37 (s, 3 H), 2.62 - 2.78 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.58 - 3.84 (m, 2 H), 4.21 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
実施例３
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
３−オキソペンタン酸メチル（２．６ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間攪拌後、放冷した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）とヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ）を加え、以下実施例１の（３）と同様な操作により３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．２ｇ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３．６ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。以下実施例１の（４）と同様な操作により、標記目的化合物（４．７ｇ，７９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.99 - 8.18 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
（２）３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．７ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．１ｇ，２６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.00 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.98 - 8.23 (m, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．１ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．１ｇ，７９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 2.21 (m, 14 H), 2.73 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.44 (dd, J=7.2, 3.4 Hz, 1 H), 7.87 - 8.16 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３７ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３２ｇ，３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.00 (m, 11 H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.38 - 2.58 (m, 2 H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.39 - 3.69 (m, 2 H), 4.22 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.68 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.85 - 8.08 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H).
実施例４
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例３の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−エチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３９ｇ）を用い、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３５ｇ，４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 2.06 (m, 11 H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.60 - 2.81 (m, 4 H), 3.05 (s, 3 H), 3.72 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.91 - 8.09 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
実施例５
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
３−オキソヘキサン酸メチル（２．１ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．１ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間攪拌後、放冷した。反応液にエタノール（５０ｍＬ）とヒドラジン一水和物（０．７５ｍＬ）を加え、実施例１の（３）と同様な操作により３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．０ｇ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．７ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。以下実施例１の（４）と同様な操作により、標記目的化合物（３．３ｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 2 H), 2.93 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.98 - 8.19 (m, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
（２）３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．３ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．１ｇ，３５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 2.94 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 8.00 - 8.23 (m, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．１ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．３ｇ，９５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 2.21 (m, 16 H), 2.67 (q, J=7.8 Hz, 2 H), 4.44 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1 H), 7.90 - 8.16 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．６５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３８ｇ，３９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.07 - 2.04 (m, 13 H), 2.49 - 2.74 (m, 4 H), 3.52 - 3.72 (m, 2 H), 4.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.55 - 6.68 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 - 8.08 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
実施例６
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例５の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．６５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３４ｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.08 - 2.13 (m, 13 H), 2.54 - 2.78 (m, 4 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 - 8.12 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
実施例７
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（２．９ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ）を用い、実施例１の（３）と同様な操作により３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．２ｇ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３．６ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。以下実施例１の（４）と同様な操作により、標記目的化合物（４．６ｇ，７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.60 (quint, J=6.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 7.99 - 8.99 (m, 4 H).
（２）３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．６ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ，４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.41 - 3.64 (m, 1 H), 8.01 - 8.28 (m, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．７ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．５ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 2.21 (m, 17 H), 3.01 (quint, J=6.9 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=7.5, 3.6 Hz, 1 H), 7.90 - 8.10 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ，１４％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 2.06 (m, 11 H), 1.28 - 1.40 (m, 6 H), 2.64 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 2.91 - 3.17 (m, 1 H), 3.54 - 3.79 (m, 2 H), 4.29 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.43 - 6.65 (m, 3 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 - 8.11 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
実施例８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例７の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．６５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１６ｇ，２１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 2.05 (m, 11 H), 1.32 - 1.37 (m, 6 H), 2.59 - 2.79 (m, 2 H), 2.96 - 3.20 (m, 4 H), 3.73 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.28 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.88 - 8.11 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
実施例９
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル（２．８ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ）を用い、実施例１の（３）と同様な操作により３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．２ｇ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３．６ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。以下実施例１の（４）と同様な操作により、標記目的化合物（４．８ｇ，７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 4 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 8.00 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
（２）３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．８ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．５ｇ，３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.15 (m, 4 H), 2.50 - 2.70 (m, 1 H), 8.00 - 8.10 (m, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．５ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．１ｇ，９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 2.10 (m, 16 H), 4.48 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1 H), 7.90 - 8.10 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１５ｇ，２１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.07 (m, 16 H), 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.65 (q, J=5.9 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.54 - 6.70 (m, 3 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.93 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H).
実施例１０
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例９の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−シクロプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ，２５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.09 (m, 16 H), 2.71 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.94 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
実施例１１
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（５．８ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ）を用い、実施例１の（３）と同様な操作により３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの粗生成物を得た。これをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（５．５ｇ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（４．８ｇ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。以下実施例１の（４）と同様な操作により、標記目的化合物（５．２ｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.15 - 7.38 (m, 10 H), 7.99 - 8.17 (m, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
（２）３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．２ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．０ｇ，６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 3.22 - 3.41 (m, 2 H), 7.11 - 7.47 (m, 5 H), 7.99 - 8.22 (m, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．５ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ，９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 2.02 (m, 12 H), 2.92 - 3.23 (m, 4 H), 4.28 (dd, J=7.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 5 H), 7.93 - 8.13 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．２８ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．２０ｇ，２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.97 (m, 11 H), 2.45 - 2.64 (m, 2 H), 2.87 - 3.18 (m, 4 H), 3.49 - 3.67 (m, 2 H), 4.16 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.61 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.34 (m, 5 H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 - 8.10 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
実施例１２
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例１１の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３０ｇ，４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 2.01 (m, 11 H), 2.59 - 2.74 (m, 2 H), 2.89 - 3.20 (m, 7 H), 3.71 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.16 - 7.37 (m, 5 H), 7.90 - 8.13 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
実施例１３
３−｛［（４−｛［｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（３．４ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ）を用い、実施例１の（３）と同様な操作により３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これをジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．２ｇ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。以下実施例１の（４）と同様な操作により、標記目的化合物（２．８ｇ，４３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.98 - 8.21 (m, 2 H), 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
（２）３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．８ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ，９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 7.98 - 8.21 (m, 2 H), 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．７ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．１ｇ，４９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 2.20 (m, 12 H), 1.43 (s, 9 H), 4.65 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.91 - 8.15 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H).
（４）３−｛［（４−｛［｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５３ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１２ｇ，１５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.00 (m, 11 H), 1.27 (s, 9 H), 2.57 - 2.61 (m, 2 H), 3.17 - 3.59 (m, 2 H), 4.44 (br. s., 1 H), 6.31 - 6.51 (m, 2 H), 7.33 - 7.47 (m, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.74 - 8.07 (m, 2 H), 8.32 - 8.57 (m, 2 H).
実施例１４
３−｛［（４−｛［｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例１３の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５２ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ，１６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 2.00 (m, 11 H), 1.42 (s, 9 H), 2.61 - 2.81 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.89 - 8.13 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
実施例１５
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（５．８ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌後、室温まで放冷した。反応液にエタノール（３０ｍＬ）とフェニルヒドラジン（２．９ｇ）を加え、さらに１００℃で８時間攪拌した。放冷後エタノールを減圧下留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し、標記目的化合物（７．１ｇ，８４％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.87 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 2 H), 3.15 - 3.32 (m, 2 H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.92 - 7.53 (m, J=7.5, 3.8, 3.8, 3.5 Hz, 10 H), 8.05 (s, 1 H).
（２）１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．１ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．６ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.87 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.23 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 6.84 - 7.58 (m, 10 H), 8.07 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．６ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．９ｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 - 2.19 (m, 12 H), 2.46 - 3.17 (m, 4 H), 4.16 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.83 - 7.54 (m, 10 H), 7.58 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３３ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３１ｇ，４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.03 (m, 11 H), 2.40 - 2.56 (m, 2 H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 3.68 (q, J=5.9 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.52 - 6.58 (m, J=8.7 Hz, 3 H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 4 H), 7.35 - 7.65 (m, 11 H).
実施例１６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例１５の（３）で合成したシクロヘキシル［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３７ｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.08 (m, 11 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 2.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 7.12 - 7.58 (m, 11 H).
実施例１７
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４．４ｇ）をジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、フェニルボロン酸（２５．０ｇ）、酢酸銅（３６．４ｇ）およびピリジン（３２ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液に１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（１１．４ｇ，５３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.26-7.70 (m, 5H), 8.34 (s, 1H).
（２）３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１１．４ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．８ｇ，３９％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3H), 7.27-7.72 (m, 5H), 8.34 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
（３）シクロヘキシル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
上記で合成した３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３．８ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．４ｇ，７９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80-2.20 (m, 11H), 2.34 (s, 3H), 3.61 (br s, 1H), 4.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20-7.80 (m, 6H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１４ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．１５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．０５ｇ，３１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 2.21 (m, 12 H), 2.36 (s, 3 H), 2.65 (br. s., 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 4.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.55 - 6.71 (m, 1 H), 7.14 - 7.74 (m, 8 H).
実施例１８
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例１７の（３）で合成したシクロヘキシル（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．１４ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．０４ｇ，２３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 2.10 (m, 12 H), 2.25 (s, 3 H), 2.47 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.51 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.16 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
実施例１９
３−（｛［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．２５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（１３．９ｇ）、酢酸銅（１６．３ｇ）およびピリジン（１４．４ｍＬ）を用い、実施例１７の（１）と同様な操作によって標記目的化合物（６．９ｇ，６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
（２）１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．９ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．１ｇ，６８％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノール
上記で合成した１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４．２ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．９ｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.00 (m, 11 H), 2.32 (s, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 4.43 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノール（０．４６ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４２ｇ，５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 2.09 (m, 12 H), 2.24 (s, 3 H), 2.41 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.28 - 3.44 (m, 2 H), 4.20 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.39 - 7.60 (m, 4 H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.92 - 8.09 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
実施例２０
３−［｛［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例１９の（３）で合成した［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノール（０．４６ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４１ｇ，５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 - 2.07 (m, 12 H), 2.23 (s, 5 H), 2.85 (br. s., 3 H), 3.39 - 3.57 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 1 H), 6.20 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H).
実施例２１
３−（｛［４−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．２５ｇ）と４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１３．９ｇ）を用い実施例１７の（１）と同様な操作によって標記目的化合物（７．５ｇ，６８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.80 - 7.35 (m, 3 H), 7.97 (s, 1 H).
（２）１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７．５ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．３ｇ，８３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 6.90 - 7.39 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４．３ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（６．１ｇ，９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.00 (m, 11 H), 2.22 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.44 (dd, J=7.3, 3.3 Hz, 1 H), 6.91 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．５２ｇ，７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 2.00 (m, 12 H), 2.12 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.22 - 3.45 (m, 2 H), 4.21 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.10 - 7.31 (m, 3 H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
実施例２２
３−［｛［４−（｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例２１の（３）で合成したシクロヘキシル［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３９ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４８ｇ，６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.84 (m, 12 H), 2.10 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.48 - 2.50 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.52 (m, 2 H), 4.16 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.00 - 7.32 (m, 6 H), 7.75 (s, 1 H).
実施例２３
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．７ｇ）と４−メトキシフェニルボロン酸（１２．４ｇ）を用い、実施例１７の（１）と同様な操作によって標記目的化合物（６．５ｇ，６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H).
（２）１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．６ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．１ｇ，７８％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４．３ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（７．１ｇ，９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 1.97 (m, 11 H), 2.33 (s, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.43 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６８ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４４ｇ，３９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 2.08 (m, 12 H), 2.22 (s, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3 H), 4.07 - 4.27 (m, 1 H), 6.30 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.03 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H).
実施例２４
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例２３の（３）で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６８ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．２８ｇ，２４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 2.10 (m, 12 H), 2.23 (s, 3 H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.90 (s, 3 H), 3.44 - 3.60 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.13-4.15 (m, 1 H), 6.21 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H).
実施例２５
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．８ｇ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２０．０ｇ）を用い、実施例１７の（１）と同様な操作によって標記目的化合物（３．９ｇ，２７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 7.32 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H).
（２）３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．９ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．３ｇ，６６％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．６ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．２ｇ，７２％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 1.91 (m, 11 H), 2.33 (s, 3 H), 4.44 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５９ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．５０ｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 2.11 (m, 11 H), 2.24 (s, 3 H), 2.39 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.30 - 3.43 (m, 2 H), 4.20 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.34 - 7.61 (m, 4 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.02 (br. s., 1H).
実施例２６
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例２５の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．９７ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．６３ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．３ｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 2.06 (m, 11 H), 2.24 (s, 3 H), 2.40 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.28 - 3.45 (m, 5 H), 4.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.35 - 7.57 (m, 4 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.01 (br s, 1 H).
実施例２７
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物（８．９ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１３．３ｇ）を用い、実施例１７の（１）と同様な操作によって標記目的化合物（２．０ｇ，１１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H).
（２）３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．６ｇ，３０％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．６ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．７ｇ，９３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 1.98 (m, 11 H), 2.34 (s, 3 H), 3.53 - 3.69 (m, 1 H), 4.46 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．３６ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（７７．５ｍｇ，７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 2.12 (m, 11 H), 2.26 (s, 3 H), 2.41 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.23 - 3.44 (m, 2 H), 4.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.52 - 7.80 (m, 4 H), 7.93 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.97 - 8.10 (s, 1H).
実施例２８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例２７の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．３６ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４０ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．２０ｇ，３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 2.10 (m, 11 H), 2.28 (s, 3 H), 2.42 - 2.50 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.52 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.43 (s, 1 H).
実施例２９
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４−メトキシアセト酢酸メチル（２５．０ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２２．９ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液にエタノール（２５０ｍＬ）とヒドラジン一水和物（８．３ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの粗生成物（２５．０８ｇ）を微黄色固体として得た。本化合物はそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.51 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 7.99 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７．４ｇ）と２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（５．８ｇ）を用い、実施例１の（４）と同様な操作を行い、標記目的化合物（５．２ｇ，３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.54 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.90 - 8.36 (m, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
（３）３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．２ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．９ｇ，４０％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.53 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 8.05 - 8.25 (m, 2 H), 8.72 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
（４）シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．９ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標的目的化合物（２．４ｇ、９９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.25 (m, 11 H), 3.02 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 4.43 (dd, J=7.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.52 - 4.69 (m, 2 H), 7.93 - 8.11 (m, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H).
（５）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（１．２ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．９４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ，１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.10 (m, 11 H), 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.24 - 3.45 (m, 5 H), 4.28 - 4.71 (m, 3 H), 6.37 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H).
実施例３０
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例２９の（４）で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（１．２ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１．０ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１７ｇ，８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 2.09 (m, 11 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.51 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.28 - 4.74 (m, 3 H), 6.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
実施例３１
３−｛［（４−｛［｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．８ｇ）と２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（５．８ｇ）を用い、実施例１の（４）と同様な操作を行い、標記目的化合物（７．０ｇ，７８％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.67 - 8.72 (m, 2 H).
（２）１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液、５８．４ｍＬ）を０℃で滴下した。３０分攪拌後、反応液を０℃の２規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残存物に対して実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ，２７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 8.19 (s, 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 2 H), 10.07 (s, 1 H).
（３）｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メタノール
上記で合成した１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．７ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標的目的化合物（１．５ｇ、６６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.02 (m, 11 H), 2.39 (s, 3 H), 4.47 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.66 (s, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メタノール（０．７４ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５７ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ，１０％）をアモルファス状の微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.98 (m, 11 H), 2.37 (s, 3 H), 2.50 - 2.72 (m, 2 H), 3.44 - 3.75 (m, 2 H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.66 (br. s., 1 H), 6.89 (br. s., 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.98 - 8.20 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H).
実施例３２
３−｛［（４−｛［｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例３１の（３）で合成した｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メタノール（０．７４ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．６０ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（５４．４ｍｇ，５％）をアモルファス状の微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.98 (m, 11 H), 2.36 (s, 3 H), 2.58 - 2.74 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.59 - 3.82 (m, 2 H), 4.23 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.01 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
実施例３３
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４−メトキシアセト酢酸メチル（３．２ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．９ｍＬ）および４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ）を用いて、実施例１５の（１）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．４ｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.46 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．４ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．９ｇ，９３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 7.37 - 8.08 (m, 5 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．９ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．８ｇ、７７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73 - 2.28 (m, 11 H), 3.41 (s, 3 H), 4.30 - 4.53 (m, 3 H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.55 - 7.75 (m, 3 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．７５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４３ｇ、３９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 2.08 (m, 11 H), 2.43 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.25 - 3.49 (m, 5 H), 4.29 - 4.31 (m, 1 H), 4.39 - 4.59 (m, 2 H), 6.43 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.45 - 7.58 (m, 4 H), 7.63 - 7.77 (m, 3 H), 7.94 - 8.09 (m, 1 H).
実施例３４
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例３３の（３）で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．７５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５９ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４２ｇ、３９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 2.12 (m, 11 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.52 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.21 - 4.36 (m, 1 H), 4.36 - 4.59 (m, 2 H), 6.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.64 - 7.79 (m, 3 H).
実施例３５
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４−メトキシアセト酢酸メチル（５．８ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．４ｍＬ）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７．０ｇ）を用いて、実施例１５の（１）と同様な操作を行い、標記目的化合物（５．５ｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．８ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．０ｇ，８３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 7.00 - 8.05 (m, 5 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．１ｇ、７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73 - 2.28 (m, 11 H), 3.36 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.30 - 4.53 (m, 3 H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1H).
（４）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．７５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３９ｇ、３３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 2.11 (m, 11 H), 2.44 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.22 - 4.56 (m, 3 H), 6.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.36 - 7.55 (m, 4 H), 7.57 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H).
実施例３６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例３５の（３）で合成したシクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．７５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５７ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４４ｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 2.12 (m, 11 H), 2.42 - 2.50 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.52 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 - 4.54 (m, 3 H), 6.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.97 - 7.19 (m, 4 H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H).
実施例３７
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４−メトキシアセト酢酸メチル（７．９ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．２ｍＬ）およびフェニルヒドラジン塩酸塩（５．８ｇ）を用いて、実施例１５の（１）と同様な操作を行い、標記目的化合物（７．３ｇ，５５％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 7.30 - 7.70 (m, 5 H), 8.08 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．５ｇ）に実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．５ｇ，８２％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.45 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 7.40 - 8.20 (m 6 H), 10.08 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．５ｇ）に実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．１ｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73 - 2.40 (m, 11 H), 3.38 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 7.27 - 7.70 (m, 6H).
（４）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３９ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３７ｇ、４６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 2.17 (m, 11 H), 2.58 - 2.78 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.58 - 3.76 (m, 2 H), 4.21 - 4.51 (m, 3 H), 6.51 - 6.71 (m, 3 H), 7.36 - 7.74 (m, 8 H).
実施例３８
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例３７の（３）で合成したシクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３３ｇ、３９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 2.11 (m, 11 H), 2.61 - 2.79 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.25 - 4.46 (m, 3 H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.35 - 7.61 (m, 8 H).
実施例３９
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸メチル
３−オキソペンタン酸メチル（６．５ｇ）を用い、実施例１の（３）と同様な操作を行い、標記目的化合物（７．０ｇ，９１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.02 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 11.28 (br. s., 1 H).
（２）３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸メチル
上記で合成した３−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸メチル（４．６ｇ）を用い、実施例１７の（１）と同様な操作を行い、標記目的化合物（６．０ｇ，６７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.71-7.74 (m, 2 H), 7.82-7.85 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H).
（３）３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸メチル（６．０ｇ）を用い、実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．２ｇ，７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 3.00 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H).
（４）シクロヘキシル｛３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル｝メタノ−ル
上記で合成した３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルバルデヒド（１．６ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．９ｇ，９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86-1.43 (m, 8 H), 1.52-1.90 (m, 5 H), 2.05 (br.s, 1 H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.46 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.60-7.71 (m, 2 H), 7.71-7.82 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H).
（５）３−（｛４−［（シクロヘキシル｛３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル｝メタノ−ル（０．９０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．７５ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（８２ｍｇ，６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.09-1.32 (m, 8 H), 1.45-1.83 (m, 5 H), 1.93-2.11 (m, 1 H), 2.37 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.68 (qd, J=7.5, 4.0 Hz, 2 H), 3.35 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87-7.98 (m, 2 H), 7.98-8.12 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
実施例４０
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例３９の（４）で合成したシクロヘキシル｛３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル｝メタノ−ル（０．９０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．７５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（８５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88-1.24 (m, 8 H), 1.46-1.80 (m, 5 H), 1.92-2.09 (m, 1 H), 2.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.68 (qd, J=7.5, 3.3 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.50 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86-8.05 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H).
実施例４１
３−｛［（４−｛［（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．１ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で炭酸カリウム（５．３ｇ）とベンジルブロミド（４．６ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（５．９ｇ、７１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 6.96 - 7.45 (m, 5 H), 7.77 (s, 1 H).
（２）１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．９ｇ）を用い、実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（５．０ｇ，９６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 6.96 - 7.45 (m, 5 H), 7.76 (s, 1 H), 9.85 (s, 1H).
（３）（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロヘキシル）メタノール
上記で合成した１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．０ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．３ｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 - 1.97 (m, 11 H), 2.25 (s, 3 H), 4.34 (d, J=7.4, 3.3 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 7.00 - 7.50 (m, 6 H).
（４）３−｛［（４−｛［（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロヘキシル）メタノール（１．０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．６２ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２８．６ｍｇ，４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 2.01 (m, 11 H), 2.12 (s, 3 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.99 - 4.21 (m, 1 H), 5.11 - 5.19 (m, 2 H), 6.25 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.60 (m, 6 H), 7.99 (s, 1 H).
実施例４２
３−｛［（４−｛［（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例４１の（３）で合成した（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（シクロヘキシル）メタノール（０．６５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．６５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１８．２ｍｇ，２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 2.00 (br. s., 11 H), 2.13 (s, 3 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.42 - 3.60 (m, 2 H), 4.00 - 4.17 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 6.17 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.95 - 7.36 (m, 7 H), 7.52 (s, 1 H).
実施例４３
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１０．８ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、２−メチル−２−ブテン（１６．３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．４ｇ）を加え、封管中１２０℃で４時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（４．６ｇ、２９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.68 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.53 (s, 6 H), 1.88 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 7.90 (s, 1 H).
（２）１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．６ｇ）を用い、実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．０ｇ，７３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.68 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.53 (s, 6 H), 1.88 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 7.90 (s, 1 H), 9.85 (s, 1H).
（３）シクロヘキシル［１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３．０ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ，３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.67 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.88 - 2.00 (m, 13 H), 1.52 (s, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 3.61 (br. s., 1 H), 4.34 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［１−（１，１−ジメチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１．０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．６７ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４１ｇ，４６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.88 - 1.35 (m, 5 H), 1.48 (s, 6 H), 1.55 - 1.98 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H), 2.67 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.68 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.12 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.66 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2 H).
実施例４４
３−（｛［４−（｛１−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル（３．７ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６ｍＬ）およびｐ−メトキシフェニルヒドラジン一水和物（４．７ｇ）を用い、実施例１５の（１）と同様な操作により標記目的化合物（５．９ｇ、８４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60 - 1.01 (m, 4 H), 1.86 - 2.01 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H).
（２）３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．９ｇ）を用い、実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．６ｇ，６８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73 - 1.10 (m, 4 H), 1.87 - 2.07 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H).
（３）１−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール
上記で合成した３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍL）に溶解させ、０℃でイソブチルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１２ｍL）を滴下した。以下、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．８ｇ，８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36 - 0.91 (m, 5 H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.48 - 1.97 (m, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.89 - 5.05 (m, 1 H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛１−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した１−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３１ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２３ｍｇ，３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.42 - 0.84 (m, 4 H), 0.99 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 6 H), 1.60 -1.80 (m, 4 H), 2.60 - 2.65 (m., 2 H), 3.64 - 3.66 (m., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.69 (s, 1 H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.70 (br. s., 1 H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例４５
３−［｛［４−（｛１−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例４４の（３）で合成した１−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３３ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（８０ｍｇ，９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.34 - 0.90 (m, 4 H), 0.99 (dd, J=14.0, 4.8 Hz, 6 H), 1.70 - 2.00 (m, 4 H), 2.71 (br. s., 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.68 (br. s., 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.95 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H).
実施例４６
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
実施例４４の（２）で合成した３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．８ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．１ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29 - 2.27 (m, 16 H), 3.86 (s, 3 H), 4.57 (dd, J=8.1, 4.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H).
（２）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３６ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４３ｍｇ，５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 2.20 (m., 16 H), 2.65 (br. s., 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.45 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.60 - 6.69 (m, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例４７
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例４６の（１）で合成したシクロヘキシル［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ，１４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 2.00 (m, 16 H), 2.70 - 2.74 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.74 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.45 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例４８
３−（｛［４−（｛１−［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
３−オキソペンタン酸メチル（３．３ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６ｍＬ）およびｐ−メトキシフェニルヒドラジン一水和物（４．７ｇ）を用い、実施例１５の（１）と同様な操作により標記目的化合物（６．０ｇ、８４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.92 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H).
（２）３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．０ｇ）を用い、実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．０ｇ，７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.92 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.91 - 7.08 (m, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H).
（３）１−［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール
上記で合成した３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．１ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．２ｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.06 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.50 (1 H, d, J=4.3 Hz), 1.59 - 1.96 (3 H, m), 2.70 (2 H, q, J=7.5 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.77 (1 H, dt, J=8.1, 5.1 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.60 (1 H, s).
（４）３−（｛［４−（｛１−［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した１−［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４１ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．２ｇ，２５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.20 (m, 9 H), 1.70 - 1.90 (m, 3 H), 2.63 (d, J=6.0 Hz, 4 H), 3.67 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.48 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.65 - 6.80 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.79 (m, 5 H).
実施例４９
３−［｛［４−（｛１−［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例４８の（３）で合成した１−［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４４ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１ｇ，１２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 1.09 (m, 9 H), 1.70 - 1.80 (m, 3 H), 2.59 - 2.81 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 3.74 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.41 - 4.57 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 4 H), 7.53 (s, 1 H).
実施例５０
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
実施例４８の（２）で合成した３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．１ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．９ｇ，６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 2.18 (m., 12H), 2.66 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.34 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H).
（２）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３５ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.02 - 2.07 (m, 11 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 4 H), 3.58 - 3.74 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.20 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.61 - 6.72 (m, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.25 - 7.55 (m, 5 H).
実施例５１
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例５０の（１）で合成したシクロヘキシル［３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４０ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１５ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.01 - 2.11 (m, 12 H), 2.56 - 2.83 (m, 4 H), 3.09 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.19 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.48 (s, 1 H).
実施例５２
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（３．６ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．５ｍＬ）およびｐ−メトキシフェニルヒドラジン一塩酸塩（４．５ｇ）を用い、実施例１５の（１）と同様な操作により、標記目的化合物（３．５ｇ，５１％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 3.20 - 3.40 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H).
（２）１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．５ｇ）を用い、実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．６ｇ，８４％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 3.12 - 3.25 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．３ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ，８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 2.21 (m., 18 H), 3.08 (quint, J=7.2 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.52 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H).
（４）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．７０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５２ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３４ｇ，３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.20 - 2.06 (m, 12 H), 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J=7.3 Hz, 1 H), 3.66 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.37 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.61 - 6.74 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 - 7.58 (m, 5 H).
実施例５３
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例５２の（３）で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．７０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．２８ｇ，２４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.20 - 2.13 (m, 11 H), 2.72 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, 4 H), 3.73 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.36 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H).
実施例５４
３−（｛［４−（｛１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール
実施例５２の（２）で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．３ｇ）を用い、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．６ｇ，９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (d, J=5.7 Hz, 6 H), 1.28 (dd, J=17.0, 7.2 Hz, 6 H), 1.75 - 1.98 (m, 2 H), 2.99 - 3.19 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.96 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H).
（２）３−（｛［４−（｛１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．５７ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４５ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２８．０ｍｇ，３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.11 - 1.98 (m, 9 H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.98 - 3.19 (m, 1 H), 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.51 - 6.77 (m, 3 H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.26 - 7.59 (m, 5 H).
実施例５５
３−［｛［４−（｛１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例５４の（１）で合成した１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．５７ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４８ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（８．０ｍｇ，１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.11 - 2.01 (m, 9 H), 2.72 (br. s., J=6.0 Hz, 2 H), 2.96 - 3.24 (m, 4 H), 3.74 (br. s., J=6.0 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.50 - 6.70 (m, 2 H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.38 (m, 4 H), 7.59 (br. s., 1 H).
実施例５６
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１２．０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、油性、２．８ｇ）を注意深く加えた。５分間攪拌後、シュウ酸ジエチル（８．７ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。析出物（１８．６ｇ）を集め、この内７．３ｇにエタノール（１６ｍＬ）、６規定塩酸（４．３ｍＬ）およびエチルヒドラジン（１．６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（５．７ｇ，７８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.66 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
（２）１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
上記で合成した１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．７ｇ）を用いて実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（３．２ｇ，６８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 10.01 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
上記で合成した１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２．２８ｇ）を用いて実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．２ｇ，４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.00 (m, 11 H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.27 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.00 - 4.25 (m, 2 H), 4.53 (dd, J=6.4, 4.7 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 2 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（０．６ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１８ｇ，２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.27 (m, 11 H), 1.33 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.68 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.39 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.64 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.70 - 6.83 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
実施例５７
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例５６の（３）で合成したシクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（０．６ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４８ｇ）を用いて実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ，１９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.00 (m, 11 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.62 - 2.78 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.39 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
実施例５８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１３．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．８ｇ）、シュウ酸ジエチル（８．７ｍＬ）およびエチルヒドラジン（４．２ｇ）を用いて実施例５６の（１）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１９．４ｇ，９２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.53 (m, 6 H), 4.24 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.45 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（２）１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
上記で合成した１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．０ｇ）を用いて実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（４．９ｇ，３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 4.23 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 7.30 - 7.58 (m, 4 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
上記で合成した１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２．５ｇ）を用いて実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 -2.00 (m, 11 H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（０．３９ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３２ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．０６ｇ，１１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 2.00 (m, 11 H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.74 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.74 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 - 7.46 (m, 6 H).
実施例５９
３−［（｛４−［（１−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−メチルブチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−メチルブタン−１−オール
実施例５８の（２）で合成した１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で１Ｍイソブチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を滴下した。以下、実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．９ｇ，３１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.56 - 1.98 (m, 3 H), 2.21 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.10 - 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.86 (ddd, J=8.9, 4.7, 4.3 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 4 H).
（２）３−［（｛４−［（１−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−メチルブチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル１−｛１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−メチルブタン−１−オール（０．３９ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２８ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．０２ｇ，４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (dd, J=19.1, 6.2 Hz, 6 H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.55 - 1.97 (m, 3 H), 2.70 (br. s., 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.73 (br. s., 2 H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.61 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.34 - 7.49 (m, 6 H).
実施例６０
３−｛［（４−｛［｛３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
ＥＰ１３９４１５４記載の方法で合成した３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．１ｇ）を用いて実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（２．１ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.50 (s, 2 H), 7.27 - 7.70 (m, 9 H), 8.24 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（２）｛３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メタノール
上記で合成した３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．１ｇ）を用いて実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．９ｇ，７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.00 (m, 12 H), 4.44 (dd, J=6.8, 5.3 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.26 - 7.51 (m, 9 H), 7.66 (s, 1 H).
（３）３−｛［（４−｛［｛３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した｛３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メタノール（０．５０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．２６ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３９ｇ，５６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 - 2.00 (m, 11 H), 2.12 - 2.42 (m, 2 H), 3.30 - 3.57 (m, 2 H), 4.14 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.41 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.77 (br. s., 1 H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.67 (m, 10 H).
実施例６１
３−｛［（４−｛［｛３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例６０の（２）で合成した｛３−（ベンジルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（シクロヘキシル）メタノール（０．５０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２８ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．３７ｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 2.05 (m, 11 H), 2.52 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.50 - 3.78 (m, 2 H), 4.20 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.25 - 5.46 (m, 2 H), 6.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.12 - 7.62 (m, 12 H).
実施例６２
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
ＷＯ２００７／８９０３１記載の方法で合成した３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．８ｇ）を用いて実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．０ｇ，３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 (s, 3 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル｛３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．０ｇ）を用いて実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．５ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.02 (m, 11 H), 3.62 (br. s., 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.40 (dd, J=7.0, 4.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.62 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H).
（３）３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
上記で合成したシクロヘキシル｛３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．７５ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４７ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１０ｇ，９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.00 (m, 11 H), 2.58 (t., J=6.0 Hz, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.20 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 5 H).
実施例６３
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例６２の（２）で合成したシクロヘキシル｛３−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．７５ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５０ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ，１２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.02 (m, 11 H), 2.68 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.19 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 4 H), 7.47 - 7.61 (m, 3 H).
実施例６４
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
ＷＯ２００７／８９０３１記載の方法で合成した３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３ｇ）を用いて実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４３ｇ，３７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 5.20 (quint, J=6.2 Hz, 1 H), 7.03 - 7.76 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル｛３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記で合成した３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．４３ｇ）を用いて実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．４０ｇ，７４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 - 2.20 (m, 17 H), 3.61 (br, s. 1 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．２０ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．１２ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ，３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.08 (m, 11 H), 1.11 - 1.18 (m, 6 H), 2.50 - 2.66 (m, 2 H), 3.54 - 3.70 (m, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.69 (br. s., 1 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例６５
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例６４の（２）で合成したシクロヘキシル｛３−（１−メチルエトキシ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．２０ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１３ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ，３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 2.00 (m, 11 H), 1.12 - 1.19 (m, 6 H), 2.53 - 2.70 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.46 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例６６
３−（｛［４−（｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
ＥＰ１３９４１５４記載の方法で合成した３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．８ｇ）を用いて実施例１の（５）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ，９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.50 (s, 2 H), 7.29 - 7.78 (m, 10 H), 8.26 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H).
（２）［３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノール
上記で合成した３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．４ｇ）を用いて実施例１の（６）と同様な操作を行い、標記目的化合物（１．６ｇ，９１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 2.20 (m, 12 H), 4.44 (dd, J=7.2, 5.3 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.10 - 7.62 (m, 10 H), 7.69 (s, 1 H).
（３）３−（｛［４−（｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した［３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノール（０．７９ｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５１ｇ）を用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．５１ｇ，４３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.97 (m, 11 H), 2.30 - 2.48 (m, 2 H), 3.37 - 3.58 (m, 2 H), 4.18 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.24 - 5.42 (m, 2 H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.66 (br. s., 1 H), 7.02 - 7.63 (m, 13 H).
実施例６７
３−［｛［４−（｛［３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例６６の（２）で合成した［３−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メタノール（０．７９ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチルを用いて、実施例１の（７）と同様な操作を行い、標記目的化合物（０．６８ｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 2.01 (m, 11 H), 2.71 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.28 - 5.47 (m, 2 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.10 - 7.64 (m, 13 H).
実施例６８
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）４−（モルホリン−４−イル）−３−オキソブタン酸メチル
４−クロロ−３−オキソブタン酸メチル（２７．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、氷冷下モルフォリン（３４．５ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し、標記目的化合物（１２．８ｇ，３５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 - 2.55 (m, 4 H), 3.26 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H).
（２）１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
上記（１）で合成した４−（モルホリン−４−イル）−３−オキソブタン酸メチル（７．０ｇ）にジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（４．９ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、エタノール（２００ｍＬ）と４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（６．３ｇ）を加えて１００℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１０．６ｇ，９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44 - 2.50 (m, 4 H), 3.60 - 3.65 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H).
（３）１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（２）で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１１．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（３．７ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．５ｍＬ）、水（３．７ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（８．５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１５ｇ）を加え、３０分間ディーン・スターク装置を付けて加熱した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（７．２ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44 - 2.50 (m, 4 H), 3.60 - 3.65 (m, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.99 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
（４）シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（３）で合成した１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.20 (m, 11 H), 2.24 - 2.50 (m, 4 H), 3.47 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 5 H), 3.87 (s, 3 H), 4.43 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.10 (s、1 H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H).
（５）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記（４）で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．３７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３９ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２２ｇ、２２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.00 (m, 11 H), 2.24 - 2.50 (m, 4 H), 2.66 (br s., 2 H), 3.44 (s, 2 H), 3.58 - 3.73 (m, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 4.47 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.47 - 6.79 (m、3 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 3 H).
実施例６９
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例６８（４）で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．３７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１２ｇ、１２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 2.10 (m, 11 H), 2.50 - 2.75 (m, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.50 - 3.85 (m, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 2 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 4 H), 7.77 (s, 1 H).
実施例７０
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、３−メトキシフェニルボロン酸（１０．０ｇ）、酢酸銅（１２．０ｇ）およびピリジン（１０．６ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液に１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．９ｇ，４８％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.80 - 8.33 (m, 5 H).
（２）１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（３．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．６ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（１．９ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え、３０分間ディーン・スターク装置を付けて加熱した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．２ｇ、６４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.80 - 7.40 (m, 4 H), 8.32 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．６２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（４．３ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．６０ｇ，７０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.10 (m, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.43 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.70 - 7.40 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１６ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１７ｇ、３４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 2.03 (m, 11 H), 2.35 (s, 3 H), 2.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.19 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.09 - 7.37 (m, 5 H), 7.67 (br. s., 1 H).
実施例７１
３−［｛［４−（｛［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、３−クロロフェニルボロン酸（３．５８ｇ）、酢酸銅（５．０ｇ）およびピリジン（４．０ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ，６７％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.70 - 8.35 (m, 5 H).
（２）１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．８０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（０．８０ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（０．６５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、３０分間ディーン・スターク装置を付けて加熱した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．３５ｇ、２３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.20 - 7.80 (m, 4 H), 8.34 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．２５ｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.97 (m, 12 H), 2.33 (s, 3 H), 4.44 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 -7.78 (m, 5 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．１９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１３ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２０ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２４ｇ、５８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 2.07 (m, 11 H), 2.36 (s, 3 H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.12 - 7.73 (m, 7 H).
実施例７２
３−［｛［４−（｛［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、２−メトキシフェニルボロン酸（１５．９ｇ）、酢酸銅（１８．２ｇ）およびピリジン（１６．２ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１０．３ｇ，８０％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.80 - 8.50 (m, 5 H).
（２）１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した1-(２-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（４．２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２１．０ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（２．５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．２ｇ、８７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.00 - 7.80 (m, 4 H), 8.50 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１１．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ，５３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.10 (m, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.43 (dd, J=7.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.00 - 7.75 (m, 4 H), 7.92 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３３ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０４ｇ、６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 1.97 (m, 11 H), 2.26 (s, 3 H), 2.69 (br. s., 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.62 - 3.78 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.20 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.93 - 7.70 (m, 9 H).
実施例７３
３−［｛［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１の（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、２−クロロフェニルボロン酸（１０．０ｇ）、酢酸銅（１１．７ｇ）およびピリジン（１０．４ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ，２５％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.79 - 7.40 (m, 5 H).
（２）１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した1-(２-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．８０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（０．８０ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（０．３６ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．２７ｇ、１５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 7.00 - 7.70 (m, 4 H), 8.32 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．２９ｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.20 (m, 12 H), 2.35 (s, 3 H), 4.45 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.60 (m, 4 H), 7.76 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２４ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２４ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１８ｇ、３７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.08 (m, 11 H), 2.34 (s, 3 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.73 (br. s., 2 H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.54 (br. s., 2 H), 7.29 - 7.79 (m, 7 H).
実施例７４
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．５８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、４−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ）、酢酸銅（６．０ｇ）およびピリジン（５．３ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．７ｇ，６６％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H).
（２）１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノールの粗生成物（１．３８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９６ｇ、４３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．９６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（６．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．７０ｇ，５３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61 - 1.87 (m, 12 H), 2.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.34 (dd, J=9.7, 4.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３４ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸酸エチル（０．０６ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０４ｇ、６％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 2.07 (m, 11 H), 2.18 (s, 3 H), 2.71 (br. s., 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.24 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.10 - 7.26 (m, 4 H), 7.37 (s, 1 H).
実施例７５
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．５８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、３−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ）、酢酸銅（６．０ｇ）およびピリジン（５．３ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ，４６％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.94 -7.50 (m, 5 H).
（２）１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．７６ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）、水（０．７６ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノールの粗生成物（０．９９ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（０．３２ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、濾液を減圧下留去し、標記目的化合物（０．８４ｇ、５４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.80 - 7.45 (m, 4 H), 7.74 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．８４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（７．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．６２ｇ，５２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 2.00 (m, 12 H), 2.12 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.52 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 6.75 - 7.32 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２８ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸酸エチル（０．１６ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０９ｇ、１１％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 2.06 (m, 11 H), 2.09 (s, 3 H), 2.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 - 7.50 (m, 5 H), 7.57 (s, 1 H).
実施例７６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例３７（１）で合成した３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に３−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ）、酢酸銅（６．０ｇ）およびピリジン（５．３ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ，２３％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.51 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.80 (s, 2 H), 7.29 - 7.93 (m, 4 H), 8.37 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．３８ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）、水（０．３８ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（０．６８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．３０ｇ、３２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.50 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.80 (s, 2 H), 6.91 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.49 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．４０ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 2.21 (m, 11 H), 3.04 (br.s, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.41 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=3.6 Hz, 2 H), 6.82 (ddd, J=8.1, 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.40 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［３−（メトキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１８ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１１ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０７ｇ、１０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.12 (m, 11 H), 2.73 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.34 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 (dt, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.38 (m, 5 H), 7.72 (s, 1 H).
実施例７７
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、２−メトキシフェニルボロン酸（７．９ｇ）、酢酸銅（９．５ｇ）およびピリジン（８．４ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ，２５％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.00 - 7.45 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H).
（２）１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．３ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノールの粗生成物（０．７９ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９７ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.00 - 7.45 (m, 3 H), 7.64 - 7.84 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（５．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．５６ｇ，４０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 2.00 (m, 12 H), 2.12 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.52 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 6.75 - 7.32 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２４ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３８ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．０９ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０６ｇ、８％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 2.07 (m, 11 H), 2.10 (s, 3 H), 2.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.41 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.96 - 7.37 (m, 5 H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H).
実施例７８
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例３９（１）で合成した３−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸メチル（２．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、３−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ）、酢酸銅（６．０ｇ）およびピリジン（５．３ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．３ｇ，５４％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.86 (ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.46 (m, 3 H), 8.32 (s, 1 H).
（２）３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．８８ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ）、水（０．８８ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（２．３ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（４．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．９ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.99 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.50 (m, 3 H), 8.33 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１２．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、標記目的化合物の粗生成物（２．６ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 1.98 (m, 14 H), 2.71 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.60 (br,s., 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.44 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.78 (ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.38 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１６ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１２ｇ、２３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 2.07 (m, 14 H), 2.62 - 2.81 (m, 4 H), 3.07 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.76 (dt, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.37 (m, 5 H), 7.65 (s, 1 H).
実施例７９
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例７（１）で合成した３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、３−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ）、酢酸銅（６．０ｇ）およびピリジン（５．３ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．４ｇ，７５％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 3.56 - 3.59 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.85 (ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.45 (m, 3 H), 8.31 (s, 1 H).
（２）１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．２５ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ）、水（１．２５ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（２．７ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．６ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.48 - 3.52 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 6.88 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.09 - 7.45 (m, 3 H), 8.33 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１５．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、標記目的化合物の粗生成物（２．６ｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.15 (m, 17 H), 3.00 - 3.20 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.63 - 7.48 (m, 4 H), 7.77 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３４ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３７ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２８ｇ、３８％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.27 (m, 11 H), 1.30 - 1.40 (m, 6 H), 2.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.94 - 3.17 (m, 4 H), 3.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.26 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.75 (ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.32 (m, 5 H), 7.62 (s, 1 H).
実施例８０
３−［（｛４−［｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例７８（４）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加え３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で終夜攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、３−［（｛４−［｛シクロヘキシル［３−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２３ｇ，７５％）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．１０ｇ、１０％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.99 (m, 14 H), 2.17 (s, 3 H), 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.76 - 2.90 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.75 - 3.85 (m, 5 H), 4.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.07 - 7.43 (m, 5 H), 7.65 (s, 1 H).
実施例８１
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１（３）で合成した３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、３、５−ジメトキシフェニルボロン酸（１０．０ｇ）、酢酸銅（１０．０ｇ）およびピリジン（８．９ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．０ｇ，４０％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.85 (s, 6 H), 6.41 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 8.30 (s, 1 H).
（２）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．４２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．１ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（２．７ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.85 (s, 6 H), 6.44 (s, 1 H), 6.82 - 6.84 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１５．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．６ｇ，４０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 2.00 (m, 12 H), 2.33 (s, 3 H), 3.84 (s, 6 H), 4.40 - 4.45 (m, 1 H), 6.34 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．７５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．７４ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．４６ｇ、２９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 2.02 (m, 11 H), 2.35 (s, 3 H), 2.70 (br. s., 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.82 (s, 6 H), 4.18 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.32 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.77 (s, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.64 (s, 1 H).
実施例８２
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
実施例８１（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４５ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．７０ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（１．３ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．６５ｇ、４２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.98 (m, 11 H), 2.35 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.66 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 4.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.31 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H).
実施例８３
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例３９（１）で合成した３−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸メチル（６．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、３−エトキシフェニルボロン酸（１５．０ｇ）、酢酸銅（１６．４ｇ）およびピリジン（１４．５ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に１規定塩酸（７０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（４．４ｇ，３６％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.43 (m, 3 H), 8.31 (s, 1 H).
（２）１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．６１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．６ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（３．５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（４．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（３．４ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.50 (m, 6 H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 6.88 (ddd, J=8.2, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.45 (m, 3 H), 8.32 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１２．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．２ｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 1.97 (m, 18 H), 2.71 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.07 - 4.21 (m, 2 H), 4.44 (dd, J=7.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.37 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．２４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．７ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．６６ｇ、６９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.30 (m, 17 H), 2.60 - 2.75 (m, 4 H), 3.06 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 4.08 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.74 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.34 (m, 5 H), 7.64 (s, 1 H).
実施例８４
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
実施例８３（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．２４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４３ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．６ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．５９ｇ、６３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 2.00 (m, 17 H), 2.56 - 2.81 (m, 4 H), 3.64 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.24 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.54 - 6.62 (m, 1 H), 6.73 (dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.07 - 7.32 (m, 3 H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H).
実施例８５
３−［｛［４−（｛１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール
実施例８３（２）で合成した１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、イソブチルマグネシウムブロミド（１２．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．４ｇ，６７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 6 H), 1.18 - 1.90 (m, 9 H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.81 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.77 (ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.11 - 7.38 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H).
（２）３−［｛［４−（｛１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．３９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．５３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５９ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．４６ｇ、３９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 2.00 (m, 15 H), 2.56 - 2.82 (m, 4 H), 3.06 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.05 - 7.38 (m, 5 H), 7.72 (br. s., 1 H).
実施例８６
３−（｛［４−（｛１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
実施例８５（１）で合成した１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．３９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．５３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛１−［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．５６ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．５４ｇ、４７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.10 (m, 6 H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 - 1.87 (m, 3 H), 2.58 - 2.80 (m, 4 H), 3.67 (q, J=5.9 Hz, 2 H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 4.75 (br. s., 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.66 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.07 - 7.33 (m, 3 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H).
実施例８７
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
３−オキソペンタン酸メチル（５．２ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．６ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌後、室温まで放冷した。反応液にエタノール（１００ｍＬ）と３，５−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．９ｇ）を加え、さらに１００℃で１５時間攪拌した。放冷後エタノールを減圧下留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し、標記目的化合物（６．５ｇ，６２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 3.03 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.87 - 7.11 (m, 3 H), 8.02 (s, 1 H).
（２）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．９４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（２．５ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（３．３ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（６．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（３．１ｇ、５１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.03 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 6.85 - 7.11 (m, 3 H), 8.07 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
上記（２）で合成した１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１２．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.32 - 2.14 (m, 12 H), 2.78 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.35 (dd, J=8.2, 2.9 Hz, 1 H), 6.80 - 7.12 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．９６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４８ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．７５ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．９０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．７０ｇ、４４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.08 (m, 14 H), 2.59 - 2.89 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.77 - 7.30 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H).
実施例８８
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
実施例８７（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．９６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４８ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．７０ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．８０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．５０ｇ、３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.06 - 2.08 (m, 11 H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.78 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.67 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.57 - 6.68 (m, 1 H), 6.77 - 7.10 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例８９
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例３７（１）で合成した３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ）、炭酸カリウム（２．３ｇ）を加えた後、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に戻し、セライト濾過後、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．６２ｇ，１８％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.54 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.47 (dd, J=5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．６２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（０．５３ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．５９ｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.53 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記（２）で合成した３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（４．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．２３ｇ，３０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.96 (m, 12 H), 3.45 (s, 3 H), 4.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.58 - 4.65 (m, 2 H), 7.38 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.15 - 8.60 (m, 3 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１７ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０４ｇ、１０％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 2.18 (m, 11 H), 2.70 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.53 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
実施例９０
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
実施例３７（１）で合成した３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（５．１ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（５．０ｇ）、炭酸カリウム（６．２ｇ）を加えた後、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に戻し、セライト濾過後、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（６．５ｇ，６９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.54 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.00 - 8.02 (m, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
（２）３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
上記（１）で合成した３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．７９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（２．０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０。０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノールの粗生成物（６．０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え、ディーン・スターク装置を付けて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、二酸化マンガンを濾別した後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（５．３ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.53 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
上記（２）で合成した３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２５．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（４．６ｇ，６７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.22 (m, 11 H), 2.95 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 4.44 (dd, J=7.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.50 - 4.65 (m, 2 H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２６ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３４ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．０８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０６ｇ、７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.19 (m, 11 H), 2.73 (br. s., 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.51 - 8.12 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H).
実施例９１
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例９０（３）で合成したシクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２６ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３２ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−（メトキシメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル（０．０７ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０６ｇ、８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 2.17 (m, 11 H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.56 - 3.77 (m, 2 H), 4.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 6.47 - 6.71 (m, 3 H), 7.46 - 8.11 (m, 5 H), 8.40 (s, 1 H).
実施例９２
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2009110520
（１）４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例８３（３）で合成したシクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（０．６４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．２２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０.０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．３５ｇ）を加えて７０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．３４ｇ、３８％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 1.85 (m, 17 H), 2.63 - 2.82 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 4.27 (br. s., 1 H), 6.51 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（２）４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
上記（１）で合成した４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸メチル（０．３４ｇ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（８．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標記目的化合物の粗生成物（０．３３ｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.00 (m, 17 H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 4.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.74 (ddd, J=8.1, 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（３）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロパン酸
上記（２）で合成した４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（０．１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（０．１１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０．０９ｇ）、３−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル（０．０７ｇ）を室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０３ｇ）を黄色油状物として得た。これをエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（０．５ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０２ｇ、９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 2.00 (m, 20 H), 2.62 - 2.91 (m, 3 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 4.24 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.43 - 6.59 (m, 3 H), 6.74 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.08 - 7.66 (m, 6 H).
実施例９３
２−［（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−エチルブタン酸
Figure 2009110520
実施例９２（２）で合成した４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（０．１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（０．１１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０．０９ｇ）、２−（アミノメチル）−２−エチルブタン酸エチル塩酸塩（０．１２ｇ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ）を室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し２−［（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−エトキシフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−エチルブタン酸エチル（０．１８ｇ）を黄色油状物として得た。これをエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え６０℃で終夜攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１７ｇ、７４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.00 - 1.99 (m, 21 H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.62 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.24 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.38 - 6.47 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.73 (ddd, J=7.1, 1.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.24 (m, 3 H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H).
実施例Ａ１
３−｛［（４−｛［１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メタノール
１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（２０．９ｍＬ）を０℃で滴下して加え、１．５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．３７ｇ，６９％）を燈色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.31 (m, 5 H), 1.43 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 4.83 (dd, J=6.8, 3.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H).
（２）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−ベンゾチオフェン
上記で合成した１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メタノール（２．３２ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（８２４μＬ）を滴下して加え、室温で４時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（２．４２ｇ，９７％）を燈色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.34 (m, 5 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 2.10 - 2.28 (m, 2 H), 5.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H).
（３）４−｛［１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−ベンゾチオフェン（２．４２ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２．７７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２．７４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（１．９４ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，容積比）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１．８０ｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.35 (m, 5 H), 1.60 - 2.03 (m, 6 H), 4.69 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.43 - 6.53 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 4 H).
（４）３−｛［（４−｛［１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２５０ｍｇ）、β−アラニン エチルエステル塩酸塩（１２６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１２６ｍｇ）、トリエチルアミン（１１４μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１５７ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（１ｍＬ）を０℃で加えた。生じた析出物をろ過で集め、標記目的化合物（２０１ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.32 (m, 5 H), 1.57 - 1.81 (m, 4 H), 1.81 - 1.99 (m, 2 H), 2.57 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 4.63 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.62 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H).
実施例Ａ２
３−｛［（４−｛［１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１の（３）で合成した４−｛［１−ベンゾチオフェン−３−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２５０ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０８ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２２０ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.34 (m, 5 H), 1.61 - 1.83 (m, 4 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 7.82 - 7.91 (m, 2 H).
実施例Ａ３
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノール
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（１．０３ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．５８ｇ，３７％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.30 (m, 5 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.58 - 2.03 (m, 5 H), 3.77 (s, 3 H), 4.65 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H).
（２）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
上記で合成したシクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノール（０．５８ｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６０５ｍｇ，９７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.45 (m, 5 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.33 - 2.49 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.88 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 3 H), 7.74 - 7.79 (m, 1 H).
（３）４−｛［シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６０５ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８７．０ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.32 (m, 5 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.60 - 1.84 (m, 3 H), 2.03 - 2.20 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 5.90 - 6.04 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[シクロヘキシル(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（７８．３ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３９．５ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.40 (m, 6 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.71 - 1.84 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.71 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 4 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H).
実施例Ａ４
３−｛［（４−｛［１−ベンゾフラン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−ベンゾフラン−２−イル（シクロヘキシル）メタノール
１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２．５２ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．３８ｇ，６０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.36 (m, 5 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 2.03 (m, 6 H), 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H).
（２）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−ベンゾフラン
上記で合成した１−ベンゾフラン−２−イル（シクロヘキシル）メタノール（１．２０ｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．１７ｇ，９０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.38 (m, 5 H), 1.50 - 1.86 (m, 4 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 4.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.12 - 7.32 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H).
（３）４−｛［１−ベンゾフラン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−ベンゾフラン（１．１７ｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５２３ｍｇ，３２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.38 (m, 5 H), 1.57 - 1.86 (m, 4 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［１−ベンゾフラン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［１−ベンゾフラン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２５０ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１１３ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２２６ｍｇ，７３％）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.29 (m, 5 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.55 - 1.78 (m, 3 H), 1.83 - 2.03 (m, 2 H), 2.43 - 2.54 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.51 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 2 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H).
実施例Ａ５
３−｛［（４−｛［１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メタノール
１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（２．００ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．９３ｇ，６４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.35 (m, 5 H), 1.50 - 1.84 (m, 5 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 4.70 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H).
（２）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−ベンゾチオフェン
上記で合成した１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メタノール（１．９３ｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．９４ｇ，９４％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.38 (m, 5 H), 1.50 - 2.01 (m, 5 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 4.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H).
（３）４−｛［１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−ベンゾチオフェン（１．９３ｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７１９ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.37 (m, 5 H), 1.61 - 1.90 (m, 5 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 4.51 - 4.67 (m, 1 H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 2 H), 7.67 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２５０ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０８ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２７７ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.36 (m, 5 H), 1.62 - 1.87 (m, 5 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.49 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H).
実施例Ａ６
３−｛［（４−｛［１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５の（３）で合成した４−｛［１−ベンゾチオフェン−２−イル（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２５０ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２７５ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.35 (m, 5 H), 1.61 - 1.87 (m, 5 H), 1.89 - 2.01 (m, 1 H), 2.60 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 4.50 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.53 - 6.64 (m, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ７
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１．００ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７９９ｍｇ，５２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.37 (m, 5 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.60 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 2.03 (m, 2 H), 2.37 - 2.43 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 4.83 - 4.89 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
（２）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
上記で合成したシクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（７９９ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８１８ｍｇ，９５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.38 (m, 5 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.18 - 2.40 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 5.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
（３）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（４６５ｍｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（５３１ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（３７５ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２，容積比）で精製し、白色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（３５６ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.34 (m, 5 H), 1.47 - 1.82 (m, 4 H), 1.89 - 2.10 (m, 2 H), 2.66 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.70 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ８
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−ブロモ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン
２−メチル−１−ベンゾチオフェン（５．００ｇ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）に０℃で臭素（１．９０ｍＬ）を滴下して加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（８．０２ｇ，定量的）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H).
（２）シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メタノール
上記で合成した３−ブロモ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した後、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（６．６３ｍＬ）を滴下して加えた。窒素雰囲気下で１０分間かき混ぜた後、シクロヘキサンカルバルデヒド（２．５０ｍＬ）を加え、−７８℃で３０分間、室温で３０分間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．９５ｇ，８５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.42 (m, 5 H), 1.51 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 - 1.92 (m, 3 H), 1.97 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 4.74 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H).
（３）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−メチル−１−ベンゾチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メタノール（１．９５ｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．９８ｇ，９５％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 - 0.85 (m, 1 H), 0.96 - 1.40 (m, 4 H), 1.49 - 1.91 (m, 4 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.46 - 2.58 (m, 4 H), 4.94 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
（４）４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−メチル−１−ベンゾチオフェン（１．９８ｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．６９ｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.34 (m, 5 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 4.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.21 - 7.36 (m, 2 H), 7.69 - 7.84 (m, 4 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３２３ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.34 (m, 5 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 5 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 4.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.39 - 6.55 (m, 3 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ９
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ８の（４）で合成した４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１２４ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３１２ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.35 (m, 5 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.67 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 2 H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ１０
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノール
３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（２．００ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．６５ｇ，５６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.36 (m, 5 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 1.86 (m, 4 H), 2.01 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 4.83 (dd, J=8.1, 3.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H).
（２）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノール（１．６５ｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．６８ｇ，９５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 1 H), 1.04 - 1.39 (m, 4 H), 1.56 - 1.71 (m, 3 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 1 H), 2.32 - 2.45 (m, 4 H), 5.09 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H).
（３）４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン（１．６８ｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．６３ｇ，７１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.34 (m, 5 H), 1.53 - 1.87 (m, 5 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 4.54 - 4.63 (m, 1 H), 6.46 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２７５ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.34 (m, 5 H), 1.53 - 1.85 (m, 5 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.53 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 4.54 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.58 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に０℃で水素化アルミニウムリチウム（２９２ｍｇ）を加えた後、１時間かき混ぜた。水（３００μＬ）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３００μＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（９．００ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標記目的化合物（１．１５ｇ，６５％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.21 - 8.25 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール
上記で合成した３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（１．１５ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８６０ｍｇ，５５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.35 (m, 5 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.62 - 1.85 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H).
（３）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール（８６０ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２３９μＬ）を加えた後、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（８０６ｍｇ，８９％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.37 (m, 5 H), 1.58 - 2.01 (m, 5 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 4.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H).
（４）４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン（８０６ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６８．７ｍｇ，７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.37 (m, 5 H), 1.62 - 1.89 (m, 5 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 4.58 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.93 - 7.96 (m, 1 H).
（５）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（６８．７ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５７．８ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.36 (m, 5 H), 1.59 - 1.87 (m, 5 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.58 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 4.51 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.63 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
実施例Ａ１２
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２．０７ｇ）を用いて実施例Ａ１１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．３８ｇ，７５％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール
上記で合成した３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（１．３８ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６６８ｍｇ，３５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.35 (m, 5 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.84 (m, 4 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 4.76 (dd, J=6.9, 3.6 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.06 - 8.10 (m, 1 H).
（３）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール（６６８ｍｇ）を用いて実施例Ａ１１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６５９ｍｇ，９３％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.37 (m, 5 H), 1.58 - 1.86 (m, 4 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 4.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H).
（４）４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン（６５９ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８２．５ｍｇ，１０％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.37 (m, 5 H), 1.62 - 1.88 (m, 5 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 4.58 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H).
（５）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（８２．５ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５４．０ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.35 (m, 5 H), 1.58 - 1.87 (m, 5 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H).
実施例Ａ１３
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１０の（３）で合成した４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１２４ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２６９ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.34 (m, 5 H), 1.53 - 1.87 (m, 5 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.59 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.53 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（３．４４ｇ）、フェニルボロン酸（４．７６ｇ）、ピリジン（２．８４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物に酢酸銅（ＩＩ）（５．３２ｇ）を加えた後、３０℃で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．５８ｇ，３２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.07 (s, 3 H), 7.35 - 7.60 (m, 5 H), 7.70 - 7.77 (m, 3 H), 8.30 - 8.35 (m, 1 H).
（２）１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
上記で合成した１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（２６．７ｍＬ）を滴下して加えた後、１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（８．００ｇ）を加え、５０℃で５時間かき混ぜた。追加で活性二酸化マンガン（１．００ｇ）を加えた後、５０℃で１時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（９２６ｍｇ，４７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.72 - 7.80 (m, 3 H), 8.37 - 8.42 (m, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
上記で合成した１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（９２６ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７１６ｍｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 - 1.31 (m, 5 H), 1.51 - 1.84 (m, 4 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 2.52 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.93 - 5.00 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.68 - 7.74 (m, 3 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H).
（４）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
上記で合成したシクロヘキシル（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（７１６ｍｇ）、ピリジン（２８４μＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（２５６μＬ）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（７６７ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.38 (m, 5 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 2.24 - 2.44 (m, 2 H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.67 - 7.74 (m, 3 H), 7.96 - 8.00 (m, 1 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３７０ｍｇ）および実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（２６９ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７９．１ｍｇ，１４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.36 (m, 5 H), 1.54 - 1.84 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 2 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 2 H), 4.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.52 - 6.71 (m, 3 H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 4 H), 7.62 - 7.71 (m, 3 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１５
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１４の（４）で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３９７ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３０５ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７６．９ｍｇ，１２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.35 (m, 5 H), 1.54 - 1.84 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 2 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.67 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.80 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.30 - 7.42 (m, 2 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１６
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（１９．６ｍＬ）を滴下して加えた後、２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に０℃でデス−マーチンペルヨージナン（４．９６ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、標記目的化合物（７５３ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 10.03 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記で合成した３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（７５３ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８４３ｍｇ，７３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.03 (m, 1 H), 1.03 - 1.34 (m, 4 H), 1.34 - 1.44 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.75 - 1.99 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H).
（３）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−１−ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（８４３ｍｇ）とトルエン（２０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（２５６μＬ）を加えた後、室温で２．５時間、５０℃で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（８６２ｍｇ，９５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.98 (m, 1 H), 1.00 - 1.37 (m, 4 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 4 H), 2.08 - 2.38 (m, 1 H), 4.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.33 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−１−ベンゾフラン（４２９ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４０８ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２４７ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.37 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 4 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H).
実施例Ａ１７
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６の（３）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−１−ベンゾフラン（４３３ｍｇ）および実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３９０ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２６８ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 4.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.51 - 6.65 (m, 3 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例Ａ１８
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（５．００ｇ）、シクロヘキサノール（９．００ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１４．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に４０％アゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液（２５．６ｍＬ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物にジエチルエーテルを加え、０℃でかき混ぜた。析出物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、標記目的化合物（６．８４ｇ，９３％）を淡赤色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.43 (m, 1 H), 1.45 - 1.62 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 2.01 - 2.16 (m, 4 H), 4.03 (s, 3 H), 5.50 - 5.62 (m, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 2 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H).
（２）１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
上記で合成した１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（３．０８ｇ）を用いて実施例Ａ１４の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．９８ｇ，７３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.43 (m, 1 H), 1.45 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 4 H), 5.24 - 5.36 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
上記で合成した１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（９８０ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（９８４ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 1.00 (m, 1 H), 1.05 - 2.07 (m, 17 H), 2.07 - 2.33 (m, 4 H), 4.48 - 4.62 (m, 1 H), 4.93 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H).
（４）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール
上記で合成したシクロヘキシル（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（９３４ｍｇ）を用いて実施例Ａ１４の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．０５ｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 - 0.89 (m, 1 H), 1.06 - 2.08 (m, 16 H), 2.09 - 2.38 (m, 3 H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 5.09 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３０３ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４５１ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.50 (m, 9 H), 1.61 - 2.04 (m, 9 H), 2.06 - 2.29 (m, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.43 - 4.57 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 4 H).
実施例Ａ１９
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１８の（４）で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ）および実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（２８６ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４４１ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.48 (m, 9 H), 1.61 - 2.04 (m, 9 H), 2.03 - 2.29 (m, 3 H), 2.61 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.54 - 3.69 (m, 2 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 4.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.67 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=9.4 Hz, 2 H).
実施例Ａ２０
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ）を用いて実施例Ａ１４の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（９５０ｍｇ，５９％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (s, 3 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記で合成した７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（９５０ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７９０ｍｇ，５６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.34 (m, 5 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.60 - 1.83 (m, 3 H), 1.84 - 2.02 (m, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H).
（３）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−７−メトキシ−１−ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（７９０ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８２３ｍｇ，９７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.37 (m, 5 H), 1.55 - 1.84 (m, 4 H), 2.06 - 2.25 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−７−メトキシ−１−ベンゾフラン（４２２ｍｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３５７ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６４．３ｍｇ，９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.34 (m, 5 H), 1.54 - 1.82 (m, 4 H), 1.87 - 2.07 (m, 2 H), 2.64 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.53 - 6.61 (m, 3 H), 6.75 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ２１
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ２０の（３）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−７−メトキシ−１−ベンゾフラン（４０１ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３６０ｍｇ）を用いて実施例Ａ７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４８．７ｍｇ，７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.34 (m, 5 H), 1.54 - 1.82 (m, 4 H), 1.88 - 2.08 (m, 2 H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.42 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ２２
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ）を用いて実施例Ａ１４の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（９１４ｍｇ，５７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.86 (s, 3 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 9.82 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記で合成した５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（９１４ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７０２ｍｇ，５２％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.35 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 2.02 (m, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 4.47 - 4.53 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.85 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（３）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−１−ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（７０２ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７２２ｍｇ，９６％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.38 (m, 5 H), 1.51 - 1.86 (m, 4 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.59 - 6.61 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−１−ベンゾフラン（３６０ｍｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３０５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２９１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（２０６ｍｇ）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１１：９，容積比）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で４時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（９６．０ｍｇ，１７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.35 (m, 5 H), 1.54 - 1.84 (m, 4 H), 1.85 - 2.01 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.38 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.53 - 6.62 (m, 3 H), 6.82 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ２３
３−｛［（４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１５．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９．９５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１５．６ｇ）、トリエチルアミン（１４．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１９．６ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。追加でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．１６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（６．５２ｇ）、トリエチルアミン（５．９４ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（８．１７ｇ）を加えた後、室温で４時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７，容積比）で精製し、標記目的化合物（１６．２ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H).
（２）３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブタン−１−オン
上記で合成したＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に１．０Ｍイソブチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（６．８４ｍＬ）を０℃で滴下して加えた後、１時間かき混ぜた。追加で１．０Ｍイソブチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（６．８４ｍＬ）を加え、０℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、標記目的化合物（８７３ｍｇ，８９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.87 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H).
（３）４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸メチル
上記で合成した３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブタン−１−オン（２００ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１４０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に０℃で塩化チタン（ＩＶ）（１２２μＬ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体、酢酸（１ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ）を少しずつ加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２５４ｍｇ，７８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（４）４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸メチル（１．３８ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。追加で１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に１規定塩酸（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（１．０６ｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.79 - 1.97 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 4.77 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.86 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（５）３−｛［（４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２８９ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 4.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.54 - 6.65 (m, 3 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ２４
３−｛メチル［（４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ２３の（４）で合成した４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１４０ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２２１ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.16 - 7.29 (m, 6 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H).
実施例Ａ２５
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ２２の（３）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−１−ベンゾフラン（３６１ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３２５ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８７．０ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.36 (m, 5 H), 1.55 - 1.84 (m, 4 H), 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.36 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ２６
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（２−エチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（２−エチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール
２−エチル−１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（１．２０ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．７６ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.94 (m, 1 H), 1.01 - 1.19 (m, 3 H), 1.20 - 1.34 (m, 4 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.77 - 2.02 (m, 3 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 2.70 - 2.85 (m, 2 H), 4.54 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H).
（２）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−１−ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル（２−エチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール（７６３ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７６５ｍｇ，９４％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 - 0.89 (m, 1 H), 1.00 - 1.39 (m, 7 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.70 - 2.85 (m, 2 H), 4.78 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.28 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H).
（３）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（２−エチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−１−ベンゾフラン（３００ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（２７０ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２８７ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 1.23 (m, 5 H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.55 - 1.75 (m, 3 H), 1.75 - 1.98 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.30 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.12 - 7.24 (m, 4 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H).
実施例Ａ２７
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（５．００ｇ）、ブロモ酢酸メチル（３．１３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１２．５ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状物を得た。得られた油状物のメタノール溶液（５０ｍＬ）にナトリウムメトキシド（１．６３ｇ）を加えた後、加熱還流下で３時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．２５ｇ，１９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（２）５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に０℃で水素化アルミニウムリチウム（８６２ｍｇ）を加えた後、１．５時間かき混ぜた。水（８６０μＬ）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８６０μＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して淡黄色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（２１．２ｇ）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標記目的化合物（３．４１ｇ，７９％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記で合成した５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１．５０ｇ）を用いて実施例Ａ１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．５４ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 1 H), 1.00 - 1.33 (m, 4 H), 1.33 - 1.44 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.74 - 1.99 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 4.50 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（４）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（７５４ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７９５ｍｇ，９９％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.97 (m, 1 H), 1.00 - 1.40 (m, 4 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.10 - 2.38 (m, 5 H), 3.85 (s, 3 H), 4.80 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン（３９５ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３３８ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３０５ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H).
実施例Ａ２８
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）、ブロモアセトニトリル（５．０４ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１８．１ｇ）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液を減圧下濃縮して淡褐色固体を得た。得られた固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９．８３ｍＬ）を加えた後、１４０℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ過により取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（５．３２ｇ，４７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 7.39 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（２）シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
上記で合成した６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１１．５ｍＬ）を加えた後、５０℃で終夜、加熱還流下で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、標記目的化合物（５８４ｍｇ，３９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.64 (m, 5 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.81 - 1.98 (m, 4 H), 3.09 - 3.21 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 6.93 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
（３）４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（５８４ｍｇ）を用いて実施例Ａ２３の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６８２ｍｇ，７７％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.36 (m, 5 H), 1.56 - 1.84 (m, 4 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 - 4.57 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（４）４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル（６８２ｍｇ）を用いて実施例Ａ２３の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６３３ｍｇ，９６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.37 (m, 5 H), 1.56 - 1.86 (m, 4 H), 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 4.48 - 4.65 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１２５ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２０１ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.36 (m, 5 H), 1.55 - 1.84 (m, 4 H), 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ２９
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（２−エチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ２６の（２）で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−１−ベンゾフラン（３００ｍｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（２５５ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３７４ｍｇ，７７％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.23 (m, 5 H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.55 - 1.74 (m, 3 H), 1.76 - 1.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.71 - 2.92 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 4.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H).
実施例Ａ３０
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ２７の（４）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン（３９５ｍｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３１９ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４１３ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.36 (m, 5 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.61 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ３１
３−｛［（４−｛［１−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−エチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
１−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１０．０ｇ）、ブロモ酢酸メチル（５．１１ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１８．４ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製して無色油状物を得た。得られた油状物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．１２ｍＬ）を加えた後、１２０℃で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ過により取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、標記目的化合物（７．１４ｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 4 H), 3.12 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H).
（２）３−エチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
上記で合成した３−エチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（３．００ｇ）を用いて実施例Ａ２７の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．２７ｇ，９０％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.12 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 10.04 (s, 1 H).
（３）１−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール
上記で合成した３−エチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２．２７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に１．０Ｍイソブチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１９．５ｍＬ）を０℃で滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．５５ｇ，５１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.56 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.74 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H).
（４）２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−３−エチル−１−ベンゾフラン
上記で合成した１−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルブタン−１−オール（１．００ｇ）を用いて実施例Ａ１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．０３ｇ，９６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 0.97 (m, 6 H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 2 H), 2.73 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 5.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H).
（５）３−｛［（４−｛［１−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−３−エチル−１−ベンゾフラン（３００ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３００ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（９７．４ｍｇ，１９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.51 - 1.69 (m, 1 H), 1.82 - 1.89 (m, 2 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.72 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 4 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H).
実施例Ａ３２
３−｛メチル［（４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブタン−１−オン
３−メチル−１−ベンゾチオフェン（５．００ｇ）、塩化イソバレリル（４．５２ｍＬ）およびニトロメタン（５０ｍＬ）の混合物に０℃で塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（８．９８ｇ）を加えた後、０℃で３０分間、室温で４時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９，容積比）で精製し、標記目的化合物（７．７２ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.80 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.39 - 7.53 (m, 2 H), 7.81 - 7.90 (m, 2 H).
（２）4-{[3-メチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した3-メチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタン-1-オン（1.00g）を用いて実施例Ａ２３の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（923mg, 58%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 6.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
（３）４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸メチル（９２３ｍｇ）を用いて実施例Ａ２３の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８１７ｍｇ，９２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.67 - 1.96 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 4.88 - 4.96 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（４）３−｛メチル［（４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３４ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２１８ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.66 - 1.94 (m, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.82 - 4.89 (m, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ３３
３−｛［（４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ３２の（３）で合成した４−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３１６ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.66 - 1.94 (m, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.61 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 4.83 - 4.91 (m, 1 H), 6.50 - 6.62 (m, 3 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ３４
３−｛［（４−｛［１−（３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ３１の（４）で合成した２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−３−エチル−１−ベンゾフラン（３００ｍｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（２８３ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１６２ｍｇ，３２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.51 - 1.68 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.76 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 4.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.54 - 6.63 (m, 3 H), 7.14 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ３５
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ２８の（４）で合成した４−｛［シクロヘキシル（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（１０２ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４０．０ｍｇ，３３％）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.35 (m, 5 H), 1.54 - 1.84 (m, 4 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.55 - 2.68 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.36 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.51 - 6.66 (m, 3 H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
実施例Ａ３６
３−｛［（６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例Ａ３２の（１）で合成した３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブタン−１−オン（１．００ｇ）、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（６５４ｍｇ）、トリエチルアミン（４．７９ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に０℃で塩化チタン（ＩＶ）（５６６μＬ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体、酢酸（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４０ｍｇ）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製して淡褐色固体を得た。得られた固体、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。追加でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ）を加えた後、室温で３０分間、５０℃で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（７４３ｍｇ，４７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.64 - 1.96 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.25 - 5.40 (m, 2 H), 6.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
（２）６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸
上記で合成した６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（７４３ｍｇ）を用いて実施例Ａ２３の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２３６ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 0.99 (m, 6 H), 1.58 - 1.78 (m, 2 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 5.51 - 5.64 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.73 - 7.92 (m, 3 H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 12.29 (br s, 1 H).
（３）３−｛［（６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸（１１５ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１２ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 4.86 - 4.98 (m, 1 H), 6.48 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 2 H), 8.87 - 8.97 (m, 1 H).
実施例Ａ３７
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（９．８２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１９．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１８．０ｇ）を加えた後、８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色固体を得た。得られた固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９．７１ｍＬ）を加えた後、１２０℃で４時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，容積比）で精製し、標記目的化合物（４．３７ｇ，２８％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.98 - 7.16 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H).
（２）シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記で合成した５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４．３７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（２４．５ｍＬ）を滴下して加えた後、１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（２１．８ｍＬ）を０℃で滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．３２ｇ，２７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.43 (m, 6 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 1.75 - 1.98 (m, 3 H), 2.09 - 2.21 (m, 4 H), 4.51 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H).
（３）２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（１．０１ｇ）を用いて実施例Ａ１１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（９００ｍｇ，８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 1.40 (m, 5 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.28 - 2.38 (m, 1 H), 4.79 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン（４００ｍｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３５５ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３０３ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 5 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H).
実施例Ａ３８
３−｛メチル［（６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ３６の（２）で合成した６−｛［３−メチル−１−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ブチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸（１２１ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６７．２ｍｇ）を用いて実施例Ａ１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１５ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.67 - 1.86 (m, 2 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 4.84 - 4.95 (m, 1 H), 6.35 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.05 - 8.17 (m, 1 H).
実施例Ａ３９
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ３７の（３）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン（４００ｍｇ）と実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３３６ｍｇ）を用いて実施例Ａ２２の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３２１ｍｇ，５０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.36 (m, 5 H), 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.95 (m, 4 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.59 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 4.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.71 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
実施例Ａ４０
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２．９ｇ）をジメトキシエタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１，１，３−トリクロロアセトン（１２．７ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。析出した固体を集め、エタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残留物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１、容積比）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、２−（ジクロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１０．３ｇ）を白色固体として得た。これを水（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、室温で炭酸カルシウム（８．０ｇ）を加えた後、１００℃で１時間攪拌した。室温に放冷し、不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して白色固体を得た。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（７．３ｇ，４３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール
上記で合成した６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃でシクロヘキシルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１５ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧下留去した。析出物をエタノール−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（０．９ｇ，３０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.96 (m, 11 H), 2.43 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.66 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H).
（３）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（１．１ｇ）と実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．９４ｇ）を用いて実施例４と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．０ｍｇ，２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 2.16 (m, 11 H), 2.50 - 2.75 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.10 - 3.25 (br s, 1 H), 3.61 - 3.82 (m, 2 H), 4.43 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
実施例Ａ４１
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（９．８５ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（５００／５００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４．８５ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム（２２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４．４１ｇ，９７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。得られた白色固体（５０ｍｇ）をエタノール/水から結晶化させることでエタノール含有結晶（４１ｍｇ）を得た。エタノール含有結晶（３５ｍｇ）をジエチルエーテルから再結晶することで溶媒を含有しない無色結晶（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.28 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H) 1.52 - 1.81 (m, 3 H) 1.81 - 2.00 (m, 1 H) 2.03 - 2.18 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.41 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.14 - 7.29 (m, 2 H) 7.36 - 7.55 (m, 2 H) 12.27 (brs, 1 H).
実施例Ａ４２
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（９．８５ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（５００／５００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４．８１ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（２２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４．４３ｇ，９８％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.28 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H) 1.52 - 1.81 (m, 3 H) 1.81 - 2.00 (m, 1 H) 2.03 - 2.18 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.41 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.14 - 7.29 (m, 2 H) 7.36 - 7.55 (m, 2 H) 12.27 (brs, 1 H).
実施例Ａ４３
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
実施例Ａ２７の（４）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン（７４８ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（３８５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７６４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（５４１ｍｇ）を加えた後、８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（７４５ｍｇ，７４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.98 (m, 4 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（２）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（７４５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（２９８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３４８ｍｇ）、トリエチルアミン（６３３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３５ｍｇ）を加え、室温で終夜、５０℃で３時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（８０１ｍｇ，８４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.35 (m, 8 H), 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H).
（３）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（７９５ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（４００／６００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４１３ｍｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（３５５ｍｇ，４７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H).
実施例Ａ４４
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ４３の（２）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（７９５ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（４００／６００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４１８ｍｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（３５４ｍｇ，４７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H).
実施例Ａ４５
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
実施例Ａ３７の（３）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン（１．４４ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（７７６ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（１．０９ｇ）を加えた後、８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１．０６ｇ，５４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 5 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 4.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.51 - 4.73 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.87 - 6.98 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（２）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（１．０６ｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４３８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５１２ｍｇ）、トリエチルアミン（９３０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５６４ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 8 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.98 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.28 - 4.41 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H).
（３）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（５６４ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（４００／６００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（２７４ｍｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２４９ｍｇ，４７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 5 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H).
実施例Ａ４６
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ４５の（２）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（５６４ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（４００／６００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（２７３ｍｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２４８ｍｇ，４７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 5 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H).
実施例Ａ４７
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｇ）、ブロモ酢酸メチル（６７．６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１３５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９７．１ｍＬ）を加え、１２０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に０℃で１規定塩酸を加えた後、生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（７７．９ｇ，５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H).
（２）３−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
上記で合成した５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（１５．４ｇ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）にＮ−ブロモスクシンイミド（１９．８ｇ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１．２１ｇ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、５０℃で２．５日間かき混ぜた。反応混合物に減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して白色固体を得た。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（１５．１ｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 4.96 (s, 2 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H).
（３）５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
上記で合成した３−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５．８７ｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（８．３３ｍＬ）を加えた後、加熱還流下で３時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．０４ｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 7.18 (td, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H).
（４）５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
上記で合成した５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５．０１ｇ）、塩化カルシウム（４．６６ｇ）、エタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（３．１８ｇ）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（３．６９ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物に０℃で過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（７３８ｍｇ）を加え、１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．３３ｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
（５）シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン
上記で合成した５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（７．７１ｍＬ）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（８４１ｍｇ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１２６ｍｇ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（８５７ｍｇ，５７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.55 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.80 - 2.02 (m, 4 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H).
（６）４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン（８５７ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（４９１ｍｇ）、トリエチルアミン（３．２９ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に塩化チタン（ＩＶ）（３８８μＬ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に酢酸（８４７μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（４５４ｍｇ，３６％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.36 (m, 5 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.48 - 4.64 (m, 4 H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（７）４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸メチル（４５４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（１０．０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４２３ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.36 (m, 5 H), 1.40 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 1.99 - 2.13 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 4.49 - 4.77 (m, 4 H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（８）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（２００ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１１２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１２ｍｇ）、トリエチルアミン（２０３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２０７ｍｇ，８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.36 (m, 8 H), 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.58 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.46 - 4.62 (m, 4 H), 6.56 - 6.65 (m, 3 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（９）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（２０７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１８６ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.35 (m, 5 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 6.55 - 6.66 (m, 3 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例Ａ４８
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ４７の（７）で合成した４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（２００ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（９５．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１２ｍｇ）、トリエチルアミン（２０３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１９７ｍｇ，７７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.36 (m, 8 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.97 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.35 - 4.51 (m, 2 H), 4.54 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１９７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で７時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１６１ｍｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.36 (m, 5 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.89 - 7.00 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H).
実施例Ａ４９
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ４８の（１）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．２０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０ ℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４７０ｍｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４３３ｍｇ，３８％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.36 (m, 5 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.89 - 7.00 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H)．
実施例Ａ５０
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ４８の（１）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．２０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０ ℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４６５ｍｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４１５ｍｇ，３７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.36 (m, 5 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.89 - 7.00 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H)．
実施例Ａ５１
３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン
１−シクロヘキシルエタノン（２５．０ｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に０℃で臭素（１０．１ｍＬ）を加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２５．８ｇ，６３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.50 (m, 5 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 1.94 (m, 4 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H).
（２）シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（５．００ｇ）、上記で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（７．９８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１３．４ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５．３８ｇ，６４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.57 (m, 5 H), 1.70 - 2.01 (m, 5 H), 2.56 (s, 3 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H).
（３）６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（３．００ｇ）、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（１．９３ｇ）、トリエチルアミン（１２．８ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）の混合物に０℃で１．０Ｍ 塩化チタン（ＩＶ）の塩化メチレン溶液（１３．８ｍＬ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で１．５日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物、エタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に酢酸（３．２９ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．６１ｇ）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５４７ｍｇ，１２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 1.35 (m, 5 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.56 - 1.86 (m, 3 H), 1.85 - 2.10 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.02 - 5.14 (m, 1 H), 5.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
（４）６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸
上記で合成した６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（５４７ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。追加で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ）を加え、加熱還流下で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１５ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた淡褐色固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（４７８ｍｇ，９０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.41 (m, 5 H), 1.48 - 1.84 (m, 4 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 4.47 - 4.65 (m, 1 H), 6.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H).
（５）３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８１ｍｇ）、トリエチルアミン（３２８μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２６ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３６６ｍｇ，９７％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.36 (m, 8 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.57 - 1.85 (m, 3 H), 1.85 - 2.08 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 2 H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.01 - 5.12 (m, 1 H), 5.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.65 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
（６）３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３６６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２８７ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.41 (m, 5 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 3 H), 1.97 - 2.15 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.55 - 2.69 (m, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 2 H), 4.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 8.13 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.41 (m, 1 H).
実施例Ａ５２
３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ５１の（４）で合成した６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸（２９４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１７６ｍｇ）、トリエチルアミン（３２２μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２１ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２３６ｍｇ，６２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.34 (m, 8 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.83 (m, 3 H), 1.84 - 2.09 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 4.97 - 5.07 (m, 1 H), 5.08 - 5.18 (m, 1 H), 6.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
（２）３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（２３６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記目的化合物（１４３ｍｇ，６４％）を無色の結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.37 (m, 5 H), 1.38 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 2.12 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.48 - 2.68 (m, 2 H), 2.99 (br s, 3 H), 3.59 - 3.79 (m, 2 H), 4.54 - 4.76 (m, 1 H), 6.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (br s, 1 H).
実施例Ａ５３
３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５２の（１）で合成した３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４．０６ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／２−プロパノール（７００／３００−２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ−５０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（１．９４ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（８ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１．８１ｇ，９５％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.28 (m, 5 H) 1.34 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 1.49 - 1.80 (m, 3 H) 1.80 - 2.08 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.50 - 2.54 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.53 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 5.15 (t, J=8.90 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=9.28, 2.65 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, 2 H) 8.04 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.22 (brs, 1 H).
実施例Ａ５４
３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５２の（１）で合成した３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４．０６ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／２−プロパノール（７００／３００−２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（１．９６ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（８ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１．８０ｇ，９９％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.28 (m, 5 H) 1.34 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 1.49 - 1.80 (m, 3 H) 1.80 - 2.08 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.50 - 2.54 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.53 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 5.15 (t, J=8.90 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=9.28, 2.65 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, 2 H) 8.04 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.22 (brs, 1 H).
実施例Ａ５５
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例Ａ３７の（２）で合成したシクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（１．５０ｇ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に塩化チオニル（６２５μＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状物を得た。得られた油状物、５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルメチル（９５７ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．７１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（１．２１ｇ）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（９０９ｍｇ，４０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.37 (m, 5 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 2.00 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.39 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
（２）５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸
上記で合成した５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（９０９ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（７５１ｍｇ，８６％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.39 (m, 5 H), 1.46 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 2.02 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 4.41 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.72 - 4.83 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H).
（３）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８１ｍｇ）、トリエチルアミン（３２８μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２６ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３６１ｍｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.39 (m, 8 H), 1.46 - 2.00 (m, 5 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 6.86 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H), 8.06 - 8.13 (m, 1 H).
（４）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３６１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（３２４ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.36 (m, 5 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 2.00 (m, 4 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 8.14 (t, J=6.2 Hz, 1 H).
実施例Ａ５６
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ５５の（２）で合成した５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８１ｍｇ）、トリエチルアミン（３２８μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２６ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３１８ｍｇ，８２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.38 (m, 8 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 - 2.78 (m, 2 H), 3.00 - 3.21 (m, 3 H), 3.69 - 3.87 (m, 2 H), 4.01 - 4.19 (m, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 1 H).
（２）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（３１８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２６２ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.68 - 2.89 (m, 2 H), 3.09 (br s, 3 H), 3.77 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 1 H).
実施例Ａ５７
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５６の（１）で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（５．８３ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（５００／５００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（２．９０ｇ，９９．９％ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１２ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２．６７ｇ，９９％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.29 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H) 1.63 (brs, 2 H) 1.75 (d, J=11.36 Hz, 1 H) 1.82 - 2.00 (m, 1 H) 2.09 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.88 - 3.03 (m, 3 H) 3.32 (br s, 2 H) 4.51 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=9.28, 2.65 Hz, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.90, 3.98 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H).
実施例Ａ５８
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５６の（１）で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（５．８３ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（５００／５００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（２．８２ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１２ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２．６４ｇ，９７％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.29 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H) 1.63 (brs, 2 H) 1.75 (d, J=11.36 Hz, 1 H) 1.82 - 2.00 (m, 1 H) 2.09 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.88 - 3.03 (m, 3 H) 3.32 (br s, 2 H) 4.51 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=9.28, 2.65 Hz, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.90, 3.98 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H).
実施例Ａ５９
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例Ａ１０の（２）で合成した２−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−３−メチル−１−ベンゾチオフェン（６６４ｍｇ）、５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルメチル（３６２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７１４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（５０５ｍｇ）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（４６０ｍｇ，４９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.37 (m, 5 H), 1.54 - 1.88 (m, 5 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.54 - 4.68 (m, 2 H), 6.78 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
（２）５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸
上記で合成した５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（４６０ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（５．００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（４５２ｍｇ，定量的）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.38 (m, 5 H), 1.56 - 1.90 (m, 5 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 4.56 - 4.64 (m, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H).
（３）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１２１ｍｇ）、トリエチルアミン（２２０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５１ｍｇ）を加え、室温で４時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１４１ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.35 (m, 8 H), 1.55 - 1.88 (m, 5 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.61 - 2.76 (m, 2 H), 2.98 - 3.18 (m, 3 H), 3.69 - 3.87 (m, 2 H), 3.98 - 4.18 (m, 2 H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H).
（４）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１４１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１１２ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.37 (m, 5 H), 1.54 - 1.89 (m, 5 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.73 - 2.90 (m, 2 H), 3.08 (br s, 3 H), 3.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.83 - 6.93 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H).
実施例Ａ６０
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５９の（３）で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（９．３１ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／２−プロパノール（７００／３００−２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ−５０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４．６７ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４．１７ｇ，９９％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.32 (m, 5 H) 1.37 - 1.51 (m, 1 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 5 H) 3.43 - 3.68 (m, 2 H) 4.63 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.19 - 7.41 (m, 3 H) 7.69 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H).
実施例Ａ６１
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ５９の（３）で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（９．３１ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／２−プロパノール（７００／３００−２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ−５０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（４．５２ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（４．１２ｇ，９８％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.32 (m, 5 H) 1.37 - 1.51 (m, 1 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 5 H) 3.43 - 3.68 (m, 2 H) 4.63 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.19 - 7.41 (m, 3 H) 7.69 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H).
実施例Ａ６２
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ５９の（２）で合成した５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸（２４７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１４９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１４９ｍｇ）、トリエチルアミン（２７０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８６ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２７４ｍｇ，８８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.35 (m, 8 H), 1.54 - 1.88 (m, 5 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.58 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.48 - 4.60 (m, 2 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 8.07 (t, J=6.3 Hz, 1 H).
（２）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（２７４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２３５ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.36 (m, 5 H), 1.54 - 1.89 (m, 5 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 4.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 2 H), 8.11 (t, J=6.0 Hz, 1 H).
実施例Ａ６３
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノン
３−メチル−１−ベンゾチオフェン（１．００ｇ）、塩化シクロペンタンカルボニル（９０３μＬ）およびニトロメタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で塩化アルミニウム（１．３５ｇ）を加えた後、１．５時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物（１．５４ｇ，９３％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 - 1.84 (m, 4 H), 1.92 - 2.03 (m, 4 H), 2.78 (s, 3 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.81 - 7.91 (m, 2 H).
（２）４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル
上記で合成したシクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノン（１．５４ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．０５ｇ）、トリエチルアミン（７．０２ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合物に塩化チタン（ＩＶ）（８２９μＬ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で３日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に酢酸（７２１μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９２ｍｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５６ｇ，６５％）を燈色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.44 (m, 1 H), 1.45 - 1.82 (m, 6 H), 1.90 - 2.06 (m, 1 H), 2.28 - 2.46 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 4.62 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 2 H).
（３）４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル（１．５６ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（２０．０ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた淡褐色固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（１．４２ｇ，９５％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 1 H), 1.45 - 1.82 (m, 6 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 4.63 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８８ｍｇ）、トリエチルアミン（３４３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３６ｍｇ）を加え、室温で５時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３３１ｍｇ，８７％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.30 - 1.45 (m, 1 H), 1.45 - 1.81 (m, 6 H), 1.90 - 2.07 (m, 1 H), 2.27 - 2.47 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.56 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.42 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1 H), 6.48 - 6.60 (m, 3 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（３３１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２７６ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.43 (m, 1 H), 1.44 - 1.80 (m, 6 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.25 - 2.43 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.56 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.52 - 3.63 (m, 2 H), 4.58 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.45 - 6.60 (m, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ６４
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ６３の（３）で合成した４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１６１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８８ｍｇ）、トリエチルアミン（３４３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３６ｍｇ）を加え、室温で５時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２２８ｍｇ，５８％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.31 - 1.44 (m, 1 H), 1.45 - 1.83 (m, 6 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.68 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.27 - 4.33 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H).
（２）３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記で合成した３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（２２８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１９８ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.44 (m, 1 H), 1.44 - 1.79 (m, 6 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ６５
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ６４の（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１９．７ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（５００／５００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（８．７５ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して標記目的化合物（７．５４ｇ，４１％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。得られた固体をエタノール／水から再結晶し、無色の結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.44 (m, 1 H), 1.44 - 1.79 (m, 6 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ６６
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ６４の（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロペンチル（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１９．７ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（５００／５００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して非晶質体（８．９５ｇ，９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体、エタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（３５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して標記目的化合物（８．０６ｇ，４３％，９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.44 (m, 1 H), 1.44 - 1.79 (m, 6 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ６７
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）（２−アセチル−４−フルオロフェノキシ）酢酸
５’−フルオロ−２’ヒドロキシアセトフェノン（２５．０ｇ）、ブロモ酢酸メチル（２７．２ｇ）、炭酸カリウム（３３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状物を得た。得られた油状物にテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下濃縮したのちに１規定塩酸（３００ｍＬ）を加え、得られた結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物（２３．７ｇ，６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.68 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.86 - 7.03 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 1 H).
（２）５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン
上記で合成した（２−アセチル−４−フルオロフェノキシ）酢酸（２２．９４ｇ）、酢酸ナトリウム（４４．３８ｇ）、無水酢酸（２００ｍＬ）の混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、ヘキサン）に付し、表題化合物（１４．７３ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
（３）シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
上記で合成した５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン（２．０ｇ）、シクロペンタンカルボニルクロリド（１．９４ｇ）のニトロメタン（４０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（無水）（２．６６ｇ）を０℃で加え、３時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜９５：５、ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（２．１１ｇ，６４％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 - 2.09 (m, 8 H), 2.57 (s, 3 H), 3.64 - 3.91 (m, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 1 H).
（４）シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記で合成したシクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（２７．１５ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）混合溶媒に溶解した後、０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９０％）（５．５ｇ）を加えた。反応混合液を０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（２９．２６ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.20 (m, 1 H), 1.42 - 1.77 (m, 6 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 4.56 (dd, J=9.3, 5.9 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.9, 4.0 Hz, 1 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記で得られたシクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（２７．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に室温で塩化チオニル（１２．０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に０℃に氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、得られた残渣に、実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（２８．９０ｇ）、よう化ナトリウム（１６．４８ｇ）、炭酸ナトリウム（２３．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜５０：５０、ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１７．８８ｇ，３４％）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.50 - 1.70 (m, 8 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.55 (m, 1 H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.65 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 4.31 - 4.49 (m, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 3 H), 6.84 - 6.98 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ６８
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ６７の（５）で得られた３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４６０ｍｇ）をエタノール（１．９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（６ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（３５２ｍｇ，８１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.74 (m, 8 H), 1.90 - 2.08 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 3 H).
実施例Ａ６９
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ６７の（５）で得られた３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４．１８ｇ）をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたＨＰＬＣに付し、移動相としてヘキサン−エタノール（１：１、容積比）を用い、３０℃下、流速６０ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、非晶質体（２．０７ｇ、９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体をエタノール（９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．６ｍＬ）を添加し、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（１５ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸（８．６ｍＬ）で中和し、１時間撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（１．８１ｇ，９３％，９９．９％ ｅｅ）を無色アモルファスとして得た。得られた無色アモルファス（１５０ｍｇ）を２−プロパノール/水から結晶化させることで無色の２−プロパノール含有結晶（１４０ｍｇ）を得た。また、上記で得られた無色アモルファス（７７３ｍｇ）をエタノール/水から結晶化させることでエタノール含有結晶（７５６ｍｇ）を得た。エタノール含有結晶（７５６ｍｇ）をジエチルエーテルから再結晶することで溶媒を含有しない無色結晶（５５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.72 (m, 7 H), 1.86 - 2.09 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H), 2.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.91 (td, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H).
実施例Ａ７０
３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ６７の（５）で得られた３−｛［（４−｛［シクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４．１８ｇ）をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたＨＰＬＣに付し、移動相としてヘキサン−エタノール（１：１、容積比）を用い、３０℃下、流速６０ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、非晶質体（２．０４ｇ、９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体（２．０４ｇ）をエタノール（９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．５ｍＬ）を添加し、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（１５ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸（８．５ｍＬ）で中和し、１時間撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（１．８８ｇ，９８％，９９．９％ ｅｅ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.75 (m, 7 H), 1.86 - 2.03 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.92 (td, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 3 H).
実施例Ａ７１
３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブタン−１−オン
実施例Ａ６７の（２）で合成した５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン（１２．０ｇ）、２−エチルブチリルクロリド（９．５８ｇ）のニトロメタン（２４０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（無水）（１２．９４ｇ）を０℃で加え、１．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜９０：１０、ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１５．０２ｇ，９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J=7.6 Hz, 6 H), 1.59 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 3.26 - 3.42 (m, 1 H), 7.11 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H).
（２）２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブタン−１−オール
上記で合成した２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブタン−１−オン（１５．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）混合溶媒に溶解した後、０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９０％）（５．１ｇ）を加えた。反応混合液を０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（１６．１７ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 - 0.86 (m, 3 H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.66 - 1.94 (m, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H).
（３）４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸メチル
上記で合成した２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブタン−１−オール（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（３２０μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状物（１．１１ｇ）を得た。この黄色油状物（１．１１ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（６３８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．２０ｇ）、および炭酸ナトリウム（８５２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、１００℃で２０時間撹拌した。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９０：１０、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（７９０ｍｇ，５２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.5 Hz, 6 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 2 H), 6.85 - 7.00 (m, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（４）４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸メチル（７０９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍＬ）を加え、加熱還流下で１４時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、加熱還流下でさらに２時間撹拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）を加え、加熱還流下でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、加熱還流下でさらに１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜７０：３０、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（４１２ｍｇ，６１％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.02 (m, 6 H), 1.32 - 1.72 (m, 4 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 4.51 - 4.71 (m, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.87 - 6.98 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（５）３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝安息香酸（１０．７７ｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４．５９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（５．３４ｇ）、トリエチルアミン（３．５３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（６．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜０：１００、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（９．８３ｇ，７０％）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.19 - 1.25 (m, 5 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.87 (dt, J=7.3, 4.9 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 4.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.56 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.92 (td, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H).
実施例Ａ７２
３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７１の（５）で得られた３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を水（４ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（０．５４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、生じた析出物をろ過で集め、表題化合物（１０３ｍｇ，７０％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 1.01 (m, 6 H), 1.12 - 1.90 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.66 (d, 2 H), 4.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.92 (td, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 3 H).
実施例Ａ７３
３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７１の（５）で得られた３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（９．１８ｇ）をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたＨＰＬＣに付し、移動相としてヘキサン−エタノール（１：１、容積比）を用い、室温で、流速６０ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、非晶質体（４．５６ｇ、９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体（４．５６ｇ）をエタノール（１９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．６ｍＬ）を添加し、室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸（１８．６ｍＬ）で中和し、２０分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（３．６３ｇ，８６％，９９．９％ ｅｅ）を無色アモルファスとして得た。得られた無色アモルファス（１．０ｇ）を２−プロパノール/水から結晶化させることで、無色結晶（９２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.11 - 1.72 (m, 4 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.92 (td, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.39 (m, 3 H).
実施例Ａ７４
３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７１の（５）で得られた３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（９．１８ｇ）をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたＨＰＬＣに付し、移動相としてヘキサン−エタノール（１：１、容積比）を用い、室温で、流速６０ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、非晶質体（４．６７ｇ、９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体（４．６７ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１９．４ｍＬ）を添加し、室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、２０分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（４．２１ｇ，９６％，９９．９％ ｅｅ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.89 (m, 3 H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.16 - 1.71 (m, 4 H), 1.74 - 1.91 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 4.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.92 (td, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 3 H).
実施例Ａ７５
３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン
３−メチル−２−ブタノン（４３．０ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に氷浴で冷やしながら臭素（８０ｇ）を２０分かけて滴下した。氷浴を除き、反応液を室温で４０分撹拌した。反応液に水（４５０ｍＬ）を加え２０分撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を水（４００ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（４００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物（５５．９ｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.88 - 3.05 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H).
（２）１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
２’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン（２５．０ｇ）、ブロモメチルシクロプロパン（２４．４３ｇ）、炭酸カリウム（２７．２ｇ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を加熱還流下で２．５時間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（４．４ｇ）を加え、加熱還流下でさらに１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ取で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜１０：９０、ｖ／ｖ）で精製し、１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（３５．５ｇ）を純度７０％で黄色油状物として得た。得られた１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（３５．５ｇ）、上記で合成した１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（３５．５ｇ）、炭酸カリウム（６６．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を加え１００℃で３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却後、１規定塩酸（３００ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜９０：１０、ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１９．９１ｇ，４５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29 - 0.50 (m, 2 H), 0.61 - 0.73 (m, 2 H), 1.01 - 1.46 (m, 7 H), 2.57 (s, 3 H), 3.44 - 3.68 (m, 1 H), 3.86 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（３）１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
上記で合成した１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１９．９１ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）混合溶媒に溶解した後、０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９０％）（５．５３ｇ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（２２．７４ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.32 - 0.42 (m, 2 H), 0.60 - 0.71 (m, 2 H), 0.81 (d, 3 H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.26 - 1.36 (m, 1 H), 1.99 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 4 H), 3.84 (d, 2 H), 4.45 (dd, J=8.3, 6.4 Hz, 1 H), 6.84 - 6.96 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記で得られた１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（２２．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に室温で塩化チオニル（６．４ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。反応液に０℃に氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、得られた残渣に、実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（１９．２ｇ）、よう化ナトリウム（２１．９ｇ）、炭酸ナトリウム（１５．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜５０：５０、ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１８．３４ｇ，５０％）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29 - 0.40 (m, 2 H), 0.58 - 0.70 (m, 2 H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.19 - 1.33 (m, 4 H), 2.17 - 2.28 (m, 4 H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.05 - 4.16 (m, 2 H), 4.27 - 4.38 (m, 2 H), 6.57 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ７６
３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７５の（４）で得られた３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（６６７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を水（４ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（２．６ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分撹拌した後、生じた析出物をろ過で集め、表題化合物（５０９ｍｇ，８１％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 - 0.40 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 2 H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.23 - 1.34 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 4 H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ７７
３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７５の（４）で得られた３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１８．２３ｇ）をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたＨＰＬＣに付し、移動相としてヘキサン−エタノール（１：１〜１：４、容積比）を用い、室温で、流速６０〜５０ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、非晶質体（９．０８ｇ、９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体（４．７２ｇ）をエタノール（１９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．６ｍＬ）を添加し、室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸（１８．６ｍＬ）で中和し、２０分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（４．２７ｇ，９６％，９９．９％ ｅｅ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.38 (m, 2 H), 0.58 - 0.68 (m, 2 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.28 (s, 1 H), 2.17 - 2.29 (m, 4 H), 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H).
実施例Ａ７８
３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７５の（４）で得られた３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１８．２３ｇ）をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたＨＰＬＣに付し、移動相としてヘキサン−エタノール（１：１〜１：４、容積比）を用い、室温で、流速６０〜５０ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、非晶質体（９．０８ｇ、９９．９％ ｅｅ）を得た。得られた非晶質体（４．７３ｇ）をエタノール（１９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．７ｍＬ）を添加し、室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸（１８．７ｍＬ）で中和し、３０分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（４．０２ｇ，９０％，９８．８％ ｅｅ）を無色アモルファスとして得た。得られた無色アモルファス（５００ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、無色アモルファスを得た。得られた無色アモルファスを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることで無色結晶（４０１ｍｇ）を得た。また、分液操作後に得られたアモルファス（６０ｍｇ）をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化させることで無色結晶（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.42 (m, 2 H), 0.56 - 0.66 (m, 2 H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.28 (s, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 4 H), 2.66 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.73 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ７９
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン
１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１１．０ｇ）のアセトニトリル溶液（２５０ｍＬ）に、室温で２−メトキシエチルブロミド（１９．６ｍＬ）、炭酸カリウム（１２．０ｇ）を加えた後、１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し、標記目的化合物（７．６ｇ，５０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.66 - 4.21 (m, 4 H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 11.84 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン
上記（１）で合成した１−［２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（７．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）に溶解させた。反応液に炭酸カリウム（１３．８ｇ）と実施例Ａ５１の（１）で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（８．９ｇ）を室温で加え、１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、水（２００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＢＵ（５．３ｍＬ）を加えた後、１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０，容積比）で精製し、標記目的化合物（１０．３ｇ，９８％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 2.00 (m, 11 H), 2.56 (s, 3 H), 3.30 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.75 - 3.85 (m, 2 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 1 H).
（３）シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール
上記（２）で合成したシクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン（１０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、２．７ｇ）を加えた後、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、水（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物の粗生成物（１０．３ｇ）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 2.02 (m, 11 H), 2.56 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H), 4.14 - 4.26 (m, 2 H), 4.44 -4.46 (m, 1 H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（３）で合成したシクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（４．７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（８．０ｇ）、炭酸ナトリウム（５．３ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（８．９ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（８．５ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.14 (m, 14 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.60 - 3.81 (m, 4 H), 4.01 - 4.21 (m, 4 H), 4.27 - 4.46 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.76 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
（５）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（４）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（５．４ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（３．０ｇ、５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.14 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.60 - 3.81 (m, 4 H), 4.01 - 4.21 (m, 4 H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ８０
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
実施例Ａ７９の（５）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸（３．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５ｍｍ ｉ．ｄ．×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸（５００／５００／１）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えて濃縮し、標記目的化合物のトリエチルアミン塩（３．７ｇ）を得た。これに１規定塩酸（３０ｍＬ）を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで標記目的化合物１．４９ｇ（９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.14 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.60 - 3.81 (m, 4 H), 4.01 - 4.21 (m, 4 H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ８１
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
実施例Ａ７９の（５）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸（３．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍ ｉ．ｄ．×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸（５００／５００／１）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液にトリエチルアミン（３０ｍＬ）を加えて濃縮し、標記目的化合物のトリエチルアミン塩（９．２ｇ）を得た。これに１規定塩酸（３０ｍＬ）を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで標記目的化合物１．５０ｇ（９９．９％ ｅｅ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.14 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.60 - 3.81 (m, 4 H), 4.01 - 4.21 (m, 4 H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ８２
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン
１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（２５．０ｇ）のアセトニトリル溶液（４００ｍＬ）に、室温でベンジルブロミド（１９．６ｍＬ）、炭酸カリウム（２５．０ｇ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して固体を得た。得られた固体をエタノール−イソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（３１．０ｇ，８０％）を黄緑色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 5.05 (s, 2 H), 7.11 - 7.53 (m, 8 H), 11.85 (s, 1 H).
（２）［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メタノン
上記（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（２９．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に炭酸カリウム（４１．４ｇ）と実施例Ａ５１の（１）で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（２５．０ｇ）を室温で加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトで濾過した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して固体を得た。得られた固体をエタノール−イソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（１８．０ｇ，４３％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 2.10 (m, 10 H), 2.56 (s, 3 H), 3.17 - 3.43 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.04 - 7.21 (m, 2 H), 7.30 - 7.51 (m, 6 H).
（３）シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
上記（２）で合成した［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メタノン（７．３ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温でパラジウム炭素−エチレンジアミン錯体（１．０ｇ）を加えた。反応液を１気圧の水素雰囲気下６０℃で３時間攪拌した後、室温に放冷し触媒を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記目的化合物の粗生成物（５．２ｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 2.03 (m, 10 H), 2.54 (s, 3 H), 3.22 - 3.38 (m, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.38 (d, J=9.5 Hz, 1 H).
（４）シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン
上記（３）で合成したシクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（５．２ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、室温でリン酸カリウム（７．４ｇ）と欧州特許出願公開ＥＰ１３６７０５８の方法で合成した４−メチルベンゼンスルホン酸−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（９．０ｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温に放冷後、水（１５０ｍＬ）を加えジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し標記目的化合物（７．１ｇ、９９％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 - 2.10 (m, 14 H), 2.56 (s, 3 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 4.50 (tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（５）シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール
上記（４）で合成したシクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン（７．１ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（９０％、１．６ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、水（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物の粗生成物（６．７ｇ、９８％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 2.14 (m, 15 H), 2.18 (s, 3 H), 3.57 (ddd, J=11.6, 8.4, 3.4 Hz, 2 H), 3.93 - 4.06 (m, 2 H), 4.36 - 4.59 (m, 2 H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（６）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（５）で合成したシクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（６．７ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（２．６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（５．３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４．９ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（６．１ｇ、５４％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.10 (m, 18 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.55 (ddd, J=11.7, 8.5, 3.2 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.27 - 4.52 (m, 4 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.77 - 6.96 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H).
（７）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（６）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．６ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え室温で１２時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をアセトンから再結晶し、標記目的化合物（０．５ｇ、７７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 2.14 (m, 15 H), 2.21 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.56 (ddd, J=11.6, 8.4, 3.0 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.88 - 4.08 (m, 2 H), 4.27 - 4.53 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.99 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ８３
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ８２の（６）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（４．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍ ｉ．ｄ．×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、標記目的化合物１．８ｇ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.10 (m, 18 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.55 (ddd, J=11.7, 8.5, 3.2 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.27 - 4.52 (m, 4 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.77 - 6.96 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で光学分割した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．８ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をアセトンから再結晶し、標記目的化合物（１．６ｇ、９５％，９９．９％ ｅｅ）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 2.14 (m, 15 H), 2.21 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.56 (ddd, J=11.6, 8.4, 3.0 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.88 - 4.08 (m, 2 H), 4.27 - 4.53 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.99 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ８４
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ８２の（６）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（４．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍ ｉ．ｄ．×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、標記目的化合物１．８ｇ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.10 (m, 18 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.55 (ddd, J=11.7, 8.5, 3.2 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.27 - 4.52 (m, 4 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.77 - 6.96 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で光学分割した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．８ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をアセトンから再結晶し、標記目的化合物（１．５ｇ、８８％，９９．９％ ｅｅ）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 2.14 (m, 15 H), 2.21 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.56 (ddd, J=11.6, 8.4, 3.0 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.88 - 4.08 (m, 2 H), 4.27 - 4.53 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.99 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ８５
３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
実施例Ａ８２の（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（１６．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍＬ）に炭酸カリウム（２７．６ｇ）と実施例Ａ７５の（１）で合成した１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（１４．３ｇ）を室温で加え１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、水（２００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＢＵ（９．９ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記目的化合物（１１．７ｇ，５７％）を微黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 3.57 (dt, J=13.8, 6.8 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.11 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 6 H).
（２）１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
上記（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１１．７ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、３．０ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で２時間攪拌後、再び氷冷し、水（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１１．３ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 2.11 - 2.34 (m, 4 H), 4.46 (dd, J=8.3, 6.0 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.82 - 7.08 (m, 2 H), 7.28 - 7.55 (m, 6 H).
（３）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（１０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（４．３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（７．４ｇ）、炭酸ナトリウム（５．０ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（８．２ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（６．３ｇ、３５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.13 - 2.33 (m, 4 H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.25 - 4.46 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.81 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.30 - 7.59 (m, 5 H).
（４）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成した３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．２８ｇ、７９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.18 - 2.30 (m, 4 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.32 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 - 7.02 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H), 7.30 - 7.53 (m, 5 H).
実施例Ａ８６
３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ８５の（３）で合成した３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（３．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍ ｉ．ｄ．×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、標記目的化合物１．２３ｇ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.13 - 2.33 (m, 4 H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.25 - 4.46 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.81 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.30 - 7.59 (m, 5 H).
（２）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で光学分割した３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．２３ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（１．２２ｇ、９５％，９９．９％ ｅｅ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.18 - 2.30 (m, 4 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.32 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 - 7.02 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H), 7.30 - 7.53 (m, 5 H).
実施例Ａ８７
３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ８５の（３）で合成した３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（３．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（５０ｍｍ ｉ．ｄ．×５００ｍｍＬ、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール（２００／８００）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、標記目的化合物１．２５ｇ（９９．９％ ｅｅ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.13 - 2.33 (m, 4 H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.25 - 4.46 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.81 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.30 - 7.59 (m, 5 H).
（２）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で光学分割した３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（１．２５ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（１．０８ｇ、９３％，９９．９％ ｅｅ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.18 - 2.30 (m, 4 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.32 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 - 7.02 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H), 7.30 - 7.53 (m, 5 H).
実施例Ａ８８
3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-クロロ-N-メトキシ-N,3-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（5.00g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に炭酸カリウム（8.10g）、ヨウ化ナトリウム（8.78g）および2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（4.43g）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液を減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50mL）に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（4.38mL）を加え、１２０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却し、１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.15g, 29%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 7.35 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.9, 0.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1 H).
（２）5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
上記で合成した5-クロロ-N-メトキシ-N,3-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（2.15g）のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に０℃で水素化アルミニウムリチウム（322mg）を加え、１時間かき混ぜた。水（320μL）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（320μL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（1.21g, 73%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.65 - 7.67 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
（３）(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール
上記で合成した5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（600mg）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（4.62mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（518mg, 60%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.41 (m, 6 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 1.75 - 1.98 (m, 3 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 4.52 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1 H).
（４）5-クロロ-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成した(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール（518mg）のトルエン溶液（10mL）に塩化チオニル（163μL）を加え、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（553mg, 定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 1.48 (m, 6 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 4 H), 2.27 - 2.37 (m, 1 H), 4.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 - 7.44 (m, 1 H).
（５）3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した5-クロロ-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン（270mg）、実施例１の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（215mg）、ヨウ化ナトリウム（204mg）、炭酸ナトリウム（144mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（132mg, 31%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.35 (m, 5 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.54 - 2.67 (m, 2 H), 3.56 - 3.68 (m, 2 H), 4.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.50 - 6.66 (m, 3 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ８９
3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ８８の（４）で合成した5-クロロ-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン（283mg）、実施例２の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（238mg）、ヨウ化ナトリウム（214mg）、炭酸ナトリウム（152mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（113mg, 25%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.38 (m, 5 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.97 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ９０
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）N-メトキシ-N,3,5-トリメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
1-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)エタノン（5.00g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50mL）に炭酸カリウム（9.20g）、ヨウ化ナトリウム（9.98g）および2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（5.04g）を加え、５０℃で５時間、８０℃で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（5.00mL）を加え、１２０℃で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（3.78g, 49%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H).
（２）3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
上記で合成したN-メトキシ-N,3,5-トリメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（3.78g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に−７８℃で水素化アルミニウムリチウム（307mg）を加え、２時間かき混ぜた。水（350μL）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（700μL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（2.08g, 74%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 10.01 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
上記で合成した3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（1.00g）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（8.61mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.13g, 76%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.99 (m, 1 H), 1.00 - 1.44 (m, 5 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.74 - 1.98 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 4.51 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H).
（４）2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール（1.13g）のトルエン溶液（20mL）にピリジン（424μL）および塩化チオニル（382μL）を加え、室温で５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.12g, 93%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 0.97 (m, 1 H), 1.00 - 1.40 (m, 4 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 2.11 - 2.25 (m, 4 H), 2.28 - 2.38 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 4.80 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
（５）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン（400mg）、実施例１の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（343mg）、ヨウ化ナトリウム（327mg）、炭酸ナトリウム（231mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を８０℃で５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（436mg, 67%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.36 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.97 (m, 4 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 4.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.49 - 6.60 (m, 3 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2 H).
実施例Ａ９１
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ９０の（４）で合成した2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン（400mg）、実施例２の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（363mg）、ヨウ化ナトリウム（327mg）、炭酸ナトリウム（231mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を８０℃で５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（471mg, 66%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.36 (m, 8 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 4 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3,5-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（471mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（407mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 4 H).
実施例Ａ９２
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール
実施例Ａ２７の（２）で合成した5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（1.91g）のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に０℃で１．０Ｍ イソブチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（15.0mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.53g, 62%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.88 - 4.97 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
（２）2-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成した1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール（761mg）のトルエン溶液（10mL）にピリジン（297μL）および塩化チオニル（268μL）を加え、室温で３時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（769mg, 94%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 0.96 (m, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 - 1.75 (m, 1 H), 2.15 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 7.34 (d, J=9.4 Hz, 1 H).
（３）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した2-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン（380mg）、実施例１の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（350mg）、ヨウ化ナトリウム（443mg）、炭酸ナトリウム（314mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を８０℃で５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（266mg, 40%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.20 - 1.30 (m, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.59 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.07 - 4.21 (m, 2 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.70 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.56 - 6.63 (m, 3 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（266mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（216mg, 86%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.70 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.54 - 6.65 (m, 3 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.87 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ９３
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ９２の（２）で合成した2-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン（380mg）、実施例２の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（370mg）、ヨウ化ナトリウム（443mg）、炭酸ナトリウム（314mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を８０℃で５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（350mg, 51%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.19 - 1.30 (m, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.80 - 1.89 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.68 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（350mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（308mg, 94%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.48 - 1.65 (m, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.69 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 3 H).
実施例Ａ９４
3-{[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエタノン
2-ブロモ-1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン（1.00g）、フェノール（446mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）の混合物に炭酸カリウム（655mg）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（697mg, 66%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 7.20 - 7.39 (m, 3 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H).
（２）4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエタノン（697mg）、4-アミノ安息香酸メチル（399mg）、トリエチルアミン（2.93mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に０℃で塩化チタン(IV)（344μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（2mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（329mg）を加えた後、室温で１５分間かき混ぜた。反応混合物にトリフルオロ酢酸（2mL）を加え、さらに室温で３時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（279mg, 27%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.32 - 4.44 (m, 2 H), 4.91 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.08 - 5.16 (m, 1 H), 6.66 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.99 (m, 3 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（３）4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}安息香酸メチル（279mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（5.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（220mg, 82%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 4.32 - 4.46 (m, 2 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 5.09 - 5.20 (m, 1 H), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 4 H), 7.38 - 7.51 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}安息香酸（100mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（59.4mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（59.3mg）、トリエチルアミン（72μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（74.2mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（63.0mg, 50%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.31 - 4.44 (m, 2 H), 4.78 - 4.88 (m, 1 H), 5.06 - 5.15 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.89 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（63.0mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（57.5mg, 97%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.68 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 2 H), 5.10 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.58 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ９５
3-{メチル[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{メチル[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ９４の（３）で合成した4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}安息香酸（100mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（50.8mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（59.3mg）、トリエチルアミン（54μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（74.2mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（82.5mg, 64%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.72 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.30 - 4.44 (m, 2 H), 5.08 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.90 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 2 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 6 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H).
（２）3-{メチル[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{メチル[(4-{[1-(3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フェノキシエチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（82.5mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（54.8mg, 70%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 2 H), 5.08 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 6 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H).
実施例Ａ９６
3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）6-フルオロ-N-メトキシ-N,3-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（5.00g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50mL）に2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（4.90g）、ヨウ化ナトリウム（9.71g）および炭酸カリウム（8.96g）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（4.85mL）を加え、１２０℃で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（3.65g, 47%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H).
（２）6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
上記で合成した6-フルオロ-N-メトキシ-N,3-ジメチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（3.65g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に０℃で水素化アルミニウムリチウム（292mg）を加え、１時間かき混ぜた。水（300μL）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（600μL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.88g, 69%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
上記で合成した6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（940mg）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（7.92mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（931mg, 67%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.00 (m, 1 H), 1.00 - 1.44 (m, 5 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.76 - 1.99 (m, 3 H), 2.10 - 2.23 (m, 4 H), 4.50 (dd, J=8.3, 6.1 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H).
（４）2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール（931mg）のトルエン溶液（20mL）に塩化チオニル（311μL）を加え、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（945mg, 95%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 0.98 (m, 1 H), 0.99 - 1.52 (m, 5 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 2.11 - 2.25 (m, 4 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 4.79 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H).
（５）4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（945mg）、４−アミノ安息香酸メチル（508mg）、ヨウ化ナトリウム（1.01g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に炭酸ナトリウム（712mg）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（20mL）およびエタノール（20mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（40mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（722mg, 56%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.38 (m, 5 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.61 - 1.98 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 4.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.51 - 4.74 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（６）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（350mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（212mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（211mg）、トリエチルアミン（383μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（265mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（403mg, 91%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.39 (m, 8 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.62 - 1.97 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.32 - 4.47 (m, 2 H), 6.54 - 6.63 (m, 3 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（７）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（403mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（355mg, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 5 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.53 - 2.66 (m, 2 H), 3.54 - 3.67 (m, 2 H), 4.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.48 - 6.64 (m, 3 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ９７
3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ９６の（５）で合成した4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（350mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（181mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（211mg）、トリエチルアミン（383μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（265mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（432mg, 95%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 8 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（432mg）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（367mg, 90%）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.61 - 1.96 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H).
実施例Ａ９８
3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（10.0g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（100mL）にブロモ酢酸メチル（4.85mL）および炭酸カリウム（12.9g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（6.95mL）を加え、１２０℃で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（6.06g, 48%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
（２）5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
上記で合成した5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル（6.06g）、シアン化亜鉛（2.64g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.31g）を加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下８０℃で終夜かき混ぜた。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（4.20g, 87%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 8.00 (d, J=0.9 Hz, 1 H).
（３）5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
上記で合成した5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル（4.20g）、テトラヒドロフラン（80mL）、水（20mL）およびメタノール（20mL）の混合物に水酸化リチウム１水和物（1.64g）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（3.58g, 91%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H), 13.76 (br s, 1 H).
（４）2-ホルミル-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボニトリル
上記で合成した5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸（2.58g）のテトラヒドロフラン（30mL）に塩化オキサリル（1.32mL）および数滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加えた後、室温で５時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して淡褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に−７８℃で１．１Ｍ 水素化トリ（イソブトキシ）アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（12.0mL)を加えた後、−７８℃１．５時間、０℃で３時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に活性二酸化マンガン（10.0g）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（1.49g, 63%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
（５）2-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボニトリル
上記で合成した2-ホルミル-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボニトリル（1.49g）のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（12.1mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記目的化合物（922mg, 43%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.43 (m, 6 H), 1.48 - 1.99 (m, 5 H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 4.56 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H).
（６）2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボニトリル
上記で合成した2-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボニトリル（922mg）のトルエン溶液（10mL）に塩化チオニル（374μL）を加え、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（868mg, 88%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.55 (m, 6 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 4.80 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H).
（７）4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-カルボニトリル（868mg）、４−アミノ安息香酸メチル（546mg）、ヨウ化ナトリウム（902mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に炭酸ナトリウム（638mg）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（20mL）、水（8mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（3.38mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（40mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（3.50mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（621mg, 53%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 1.41 (m, 5 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 2.01 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.52 - 4.67 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（８）3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成し4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（250mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（148mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（148mg）、トリエチルアミン（269μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（185mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（195mg, 62%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.38 (m, 8 H), 1.45 - 1.63 (m, 3 H), 1.63 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 6.53 - 6.64 (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
（９）3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（195mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（800μL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（800μL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（168mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.37 (m, 5 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 - 1.98 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 3.54 - 3.70 (m, 2 H), 4.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.51 - 6.65 (m, 3 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 3 H), 7.74 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ９９
3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ９８の（７）で合成した4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（250mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（127mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（148mg）、トリエチルアミン（269μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（185mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（193mg, 60%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.38 (m, 8 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 - 1.98 (m, 4 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 4.40 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-シアノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（193mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（770μL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（770μL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（163mg, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.37 (m, 5 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 - 1.98 (m, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ１００
3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール
実施例Ａ８８の（２）で合成した5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（1.00g）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に０℃で１．０Ｍ イソブチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（10.3mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（650mg, 50%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 0.98 (m, 6 H), 1.53 - 1.70 (m, 1 H), 1.71 - 1.97 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 4.89 - 4.98 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
（２）5-クロロ-2-(1-クロロ-3-メチルブチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成した1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール（650mg）のトルエン溶液（10mL）に塩化チオニル（225μL）を加え、５０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（668mg, 96%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=2.7 Hz, 3 H), 1.58 - 1.74 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 5.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
（３）4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した5-クロロ-2-(1-クロロ-3-メチルブチル)-3-メチル-1-ベンゾフラン（668mg）、４−アミノ安息香酸メチル（410mg）、ヨウ化ナトリウム（737mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に炭酸ナトリウム（521mg）を加え、８０℃で８時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で８時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（394mg, 43%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.47 - 1.65 (m, 1 H), 1.87 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 4.75 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸（180mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（112mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（111mg）、トリエチルアミン（202μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（139mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（196mg, 86%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 1.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.53 - 6.65 (m, 3 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（196mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.50mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.50mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（170mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.48 - 1.63 (m, 1 H), 1.85 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 4.70 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.62 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１０１
3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１００の（３）で合成した4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸（180mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（95.2mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（111mg）、トリエチルアミン（202μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（139mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（199mg, 85%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.84 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.19 - 4.29 (m, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（199mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.50mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.50mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（174mg, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 1.85 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.69 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１０２
3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）N,5-ジメトキシ-N-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（10.0g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（100mL）に2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（12.1g）、ヨウ化ナトリウム（24.0g）および炭酸カリウム（22.1g）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却した後、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（9.82mL）を加え、１２０℃で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（9.42g, 61%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.07 - 7.09 (m, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H).
（２）3-ブロモ-N,5-ジメトキシ-N-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
上記で合成したN,5-ジメトキシ-N-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（9.24g）の酢酸溶液（100mL）に臭素（2.21mL）を滴下して加えた後、室温で終夜かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（9.48g, 77%）を燈色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.43 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H).
（３）3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
上記で合成した3-ブロモ-N,5-ジメトキシ-N-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド（4.00g）のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に０℃で水素化アルミニウムリチウム（241mg）を加え、１時間かき混ぜた。追加で水素化アルミニウムリチウム（241mg）を加え、さらに０℃で１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（880mg, 27%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.96 (s, 3 H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.56 (m, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
（４）(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール
上記で合成した3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（2.26g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に−７８℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（13.3mL）を加え、−７８℃で３０分間、０℃で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.82g, 67%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.37 (m, 5 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 2.02 (m, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.53 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（５）3-ブロモ-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メトキシ-1-ベンゾフラン
上記で合成した(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール（1.82g）のトルエン溶液（20mL）に塩化チオニル（469μL）を加え、１００℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.73g, 90%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.39 (m, 5 H), 1.51 - 1.87 (m, 4 H), 2.03 - 2.21 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（６）4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した3-ブロモ-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メトキシ-1-ベンゾフラン（1.73g）、４−アミノ安息香酸メチル（878mg）、ヨウ化ナトリウム（1.45g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）の混合物に炭酸ナトリウム（1.03g）を加え、８０℃で８時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（318mg, 14%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.37 (m, 5 H), 1.55 - 1.86 (m, 4 H), 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.44 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.61 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（７）3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（125mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（63.0mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（62.9mg）、トリエチルアミン（114μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（78.6mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（134mg, 88%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.37 (m, 8 H), 1.54 - 1.85 (m, 4 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.56 - 2.61 (m, 2 H), 3.62 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.36 - 4.41 (m, 2 H), 6.53 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 3 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（８）3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（134mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で２．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（116mg, 91%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.35 (m, 5 H), 1.53 - 1.84 (m, 4 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.61 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.38 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.52 - 6.66 (m, 4 H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１０３
3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１０２の（６）で合成した4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（125mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（53.8mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（62.9mg）、トリエチルアミン（114μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（78.6mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（124mg, 79%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.36 (m, 8 H), 1.55 - 1.85 (m, 4 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 6.54 - 6.55 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（124mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール（5mL）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（500μL）を加えた後、減圧下濃縮した。残留物を水（5mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（500μL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（107mg, 91%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.36 (m, 5 H), 1.53 - 1.84 (m, 4 H), 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 3 H).
実施例Ａ１０４
3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）(2-アセチル-4-メトキシフェノキシ)酢酸
1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)エタノン（25.0g）、ブロモ酢酸メチル（15.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド（250mL）の混合物に炭酸カリウム（31.1g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除いた後、ろ液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（300mL）およびエタノール（300mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に０℃で１規定塩酸（300mL）を加えた後、生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（34.2g, 定量的）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.29 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
（２）5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成した(2-アセチル-4-メトキシフェノキシ)酢酸（10.0g）、無水酢酸（18.3g）および酢酸（100mL）の混合物を１１０℃で５時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し 、標記目的化合物（5.87g, 81%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (d, J=1.1 Hz, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.95 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H).
（３）2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブタン-1-オン
上記で合成した5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン（2.00g）、塩化2-エチルブタノイル（1.85mL）およびニトロメタン（30mL）の混合物に塩化アルミニウム（3.28g）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し 、標記目的化合物（3.12g, 97%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.95 (m, 6 H), 1.52 - 1.66 (m, 2 H), 1.72 - 1.88 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 3.29 - 3.41 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H).
（４）4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブタン-1-オン（800mg）、4-アミノ安息香酸メチル（464mg）、トリエチルアミン（3.43mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に塩化チタン(IV)（404μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（882μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（386mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（718mg, 59%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.14 - 1.74 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.47 - 4.53 (m, 1 H), 4.59 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（５）4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸メチル（718mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（5.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（574mg, 83%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.16 - 1.74 (m, 4 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.54 - 4.66 (m, 2 H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（６）3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（250mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（151mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（151mg）、トリエチルアミン（275μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（188mg）を加え、室温で１日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（85.0mg, 27%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.30 - 1.74 (m, 4 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 3.65 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.52 - 4.60 (m, 1 H), 6.53 - 6.62 (m, 3 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（７）3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（85.0mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（75.4mg, 94%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.14 - 1.72 (m, 4 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.57 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.52 - 6.62 (m, 3 H), 6.81 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例Ａ１０５
3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１０４の（５）で合成した4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（250mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（129mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（151mg）、トリエチルアミン（275μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（188mg）を加え、室温で１日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（261mg, 81%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.29 - 1.73 (m, 4 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（261mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（231mg, 94%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.15 - 1.73 (m, 4 H), 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.55 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 3 H).
実施例Ａ１０６
3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸（15.0g）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（8.97g）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（14.1g）、トリエチルアミン（25.6mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（200mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（17.6g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（15.5g, 84%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.43 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.25 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 9.32 (br s, 1 H).
（２）1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)ヘプタン-1-オン
上記で合成した5-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド（9.14g）のテトラヒドロフラン溶液（100mL）に−７８℃で２．３Ｍ ヘキシルリチウムのヘキサン溶液（50.0mL）を加え、窒素雰囲気下、１．５時間かき混ぜた。追加で２．３Ｍ ヘキシルリチウムのヘキサン溶液（38.3mL）を加え、さらに−７８℃で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（6.90g, 68%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.95 (m, 3 H), 1.26 - 1.48 (m, 6 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 2.92 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 9.05 - 9.19 (m, 1 H).
（３）1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプタン-1-オン
上記で合成した1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)ヘプタン-1-オン（9.14g）、3-ヨードベンゾトリフルオリド（1.97mL）、臭化銅（I）（327mg）、炭酸カリウム（2.36g）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（30mL）の混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１８０℃で１日間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（0.78g, 17%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H), 1.22 - 1.41 (m, 6 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 2 H).
（４）4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]安息香酸メチル
上記で合成した1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプタン-1-オン（709mg）、4-アミノ安息香酸メチル（263mg）、トリエチルアミン（1.94mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に塩化チタン(IV)（229μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に酢酸（498μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（219mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（645mg, 68%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.12 - 1.41 (m, 8 H), 1.74 - 1.93 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 1 H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 3 H), 7.68 - 7.79 (m, 3 H).
（５）4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]安息香酸
上記で合成した4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]安息香酸メチル（645mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（5.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（589mg, 94%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 - 1.34 (m, 6 H), 1.63 - 1.83 (m, 2 H), 4.29 - 4.44 (m, 1 H), 6.18 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.34 - 7.56 (m, 4 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
（６）3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で合成した4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]安息香酸（250mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（109mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（109mg）、トリエチルアミン（198μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（136mg）を加え、室温で３日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（272mg, 92%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 (t, J=6.7 Hz, 3 H), 1.11 - 1.39 (m, 11 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 2.60 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.38 - 4.50 (m, 1 H), 6.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.53 - 6.64 (m, 2 H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.66 (m, 6 H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1 H).
（７）3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（273mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（5.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（253mg, 97%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.01 - 1.32 (m, 8 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 2 H), 3.37 - 3.53 (m, 2 H), 4.29 - 4.43 (m, 1 H), 6.27 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 6.76 - 6.89 (m, 2 H), 7.00 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.59 (m, 6 H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ１０７
3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
実施例Ａ１０６の（５）で合成した4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]安息香酸（250mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（93.1mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（109mg）、トリエチルアミン（198μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（136mg）を加え、室温で３日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（254mg, 84%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.11 - 1.37 (m, 11 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.72 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.88 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.35 - 4.46 (m, 1 H), 6.34 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
（２）3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[({4-[(1-{5-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}ヘプチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（254mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（223mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.06 - 1.35 (m, 8 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 3.51 - 3.72 (m, 2 H), 4.38 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ１０８
3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノン
ジメチルスルホキシド（831mL）およびテトラヒドロフラン（20mL）の混合物に−７８℃でトリフルオロ酢酸無水物（1.63mL）を加え、３０分間かき混ぜた後、実施例Ａ１０２の（４）で合成した(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール（2.03g）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、−７８℃で１時間かき混ぜた後、トリエチルアミン（3.33mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.52g, 75%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.63 (m, 5 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 2.00 (m, 4 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 7.12 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H).
（２）4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノン（1.52g）、4-アミノ安息香酸メチル（682mg）、トリエチルアミン（5.03mL）および塩化メチレン（20mL）の混合物に塩化チタン(IV)（593μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（1.29mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（567mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.46g, 69%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.38 (m, 5 H), 1.54 - 1.85 (m, 4 H), 1.85 - 2.01 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.36 - 4.56 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（３）4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[(3-ブロモ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（1.46g）、シアン化亜鉛（362mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（357mg）を加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下８０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に１規定水酸化リチウム水溶液（2.88mL）を加えた後、加熱還流下で終夜かき混ぜた。反応混合物にエタノール（10mL）および水（10mL）を加えた後、加熱還流下で３時間かき混ぜた。追加で１規定水酸化リチウム水溶液（1.44mL）を加え、さらに加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（4.35mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（547mg, 94%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.38 (m, 5 H), 1.53 - 1.87 (m, 4 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.42 - 4.60 (m, 2 H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（240mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（137mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（136mg）、トリエチルアミン（248μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（171mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（285mg, 95%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.37 (m, 8 H), 1.53 - 1.86 (m, 4 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 2.59 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.62 - 3.70 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.35 - 4.45 (m, 2 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.60 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H).
（５）3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（285mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（246mg, 92%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.37 (m, 5 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 1.63 - 1.85 (m, 3 H), 1.85 - 2.01 (m, 2 H), 2.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.42 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.62 - 6.70 (m, 2 H), 6.83 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H).
実施例Ａ１０９
3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１０８の（３）で合成した4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（240mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（117mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（136mg）、トリエチルアミン（248μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（171mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（253mg, 82%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.36 (m, 8 H), 1.52 - 1.85 (m, 4 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.33 (m, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.66 - 6.67 (m, 1 H), 6.83 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(3-シアノ-5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（253mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（218mg, 91%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.36 (m, 5 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.40 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.67 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１０
3-[{[4-({[5-(アセチルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノン
2'-ヒドロキシ-5'-ニトロアセトフェノン（5.00g）、実施例Ａ５１の（１）で合成した2-ブロモ-1-シクロヘキシルエタノン（6.79g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）の混合物に炭酸カリウム（7.63g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（4.18g, 53%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.54 (m, 5 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 3.24 - 3.36 (m, 1 H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
（２）4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノン（3.00g）、4-アミノ安息香酸メチル（1.57g）、トリエチルアミン（11.6mL）および塩化メチレン（40mL）の混合物に塩化チタン(IV)（1.37mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に酢酸（2.98mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.31g）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.66g, 61%）を燈色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.38 (m, 5 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 1.62 - 2.01 (m, 4 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.41 - 4.56 (m, 2 H), 6.55 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.16 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
（３）4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（2.66g）、テトラヒドロフラン（20mL）およびエタノール（20mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（20.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（40mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（20.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（2.22g, 86%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.40 (m, 5 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 2.02 (m, 4 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 4.48 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
（４）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（1.54g）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（593mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（692mg）、トリエチルアミン（1.26mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（867mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.41g, 72%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.40 (m, 8 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.58 - 2.00 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.06 - 4.16 (m, 2 H), 4.28 - 4.34 (m, 1 H), 4.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 8.35 - 8.37 (m, 1 H).
（５）3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（600mg）のエタノール溶液（20mL）に酸化白金（ＩＶ）（60.0mg）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間かき混ぜた。酸化白金をろ過により取り除いた後、ろ液を濃縮して標記目的化合物（579mg, 定量的）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.35 (m, 8 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.60 - 1.95 (m, 4 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.56 (br s, 2 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.30 - 4.34 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.59 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（６）3-[{[4-({[5-(アセチルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で合成した3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（480mg）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）にトリエチルアミン（204μL）および無水酢酸（138μL）を加えた後、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（366mg, 70%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.38 (m, 8 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 1 H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
（７）3-[{[4-({[5-(アセチルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[{[4-({[5-(アセチルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（366mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。追加で１規定水酸化リチウム水溶液（1.00mL）を加え、さらに室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（292mg, 84%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 5 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 2.04 - 2.25 (m, 7 H), 2.44 - 2.68 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.45 - 3.73 (m, 2 H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.12 - 7.28 (m, 3 H), 7.57 - 7.68 (m, 2 H).
実施例Ａ１１１
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１１０の（５）で合成した3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（412mg）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（10mL）にトリエチルアミン（160μL）およびメタンスルホン酸クロリド（89.0μL）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5mL）、エタノール（5mL）および水（1mL）の混合物に４規定水酸化リチウム水溶液（500μL）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（379mg, 91%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.39 (m, 5 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.62 - 1.98 (m, 4 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１２
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノン
1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン（4.37g）、実施例Ａ５１の（１）で合成した2-ブロモ-1-シクロヘキシルエタノン（9.82g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）の混合物に炭酸カリウム（13.2g）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（4.09g, 53%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.59 (m, 5 H), 1.70 - 1.92 (m, 3 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H).
（２）4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノン（1.08g）、4-アミノ安息香酸メチル（738mg）、トリエチルアミン（4.95mL）および塩化メチレン（20mL）の混合物に塩化チタン(IV)（584μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（1.27mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（558mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（789mg, 47%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.38 (m, 5 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.64 - 2.01 (m, 4 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.50 - 4.63 (m, 2 H), 6.54 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.98 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=5.8, 1.1 Hz, 1 H).
（３）4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（789mg）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（718mg, 94%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.39 (m, 5 H), 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 2.02 (m, 4 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 4.47 - 4.72 (m, 2 H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.51 (dd, J=4.9, 1.2 Hz, 1 H).
（４）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（330mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（209mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（208mg）、トリエチルアミン（379μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（261mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（383mg, 91%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.38 (m, 8 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 2.00 (m, 4 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.42 - 4.52 (m, 2 H), 6.53 - 6.65 (m, 3 H), 7.13 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 1 H).
（５）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（383mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（315mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.38 (m, 5 H), 1.44 - 1.57 (m, 1 H), 1.61 - 2.00 (m, 4 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.56 - 3.78 (m, 2 H), 4.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.72 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=4.9, 1.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１３
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１１２の（３）で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（330mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（178mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（208mg）、トリエチルアミン（379μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（261mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（292mg, 67%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.38 (m, 8 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 2.00 (m, 4 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（292mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、その溶液に酢酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（278mg, 定量的）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.39 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 2.00 (m, 4 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.60 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１４
3-{[(4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メタノン
実施例Ａ１０４の（２）で合成した5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン（2.00g）、塩化ベンゾイル（1.68mL）およびニトロメタン（20mL）の混合物に塩化アルミニウム（3.28g）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.03g, 62%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 3 H), 8.04 - 8.09 (m, 2 H).
（２）4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メタノン（2.03g）、4-アミノ安息香酸メチル（1.27g）、トリエチルアミン（8.50mL）および塩化メチレン（30mL）の混合物に塩化チタン(IV)（1.00mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に酢酸（2.18mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（955mg）を加えた後、室温で２．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.36g, 77%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.98 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 4 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（３）4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（2.36g）、テトラヒドロフラン（20mL）およびエタノール（20mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（20.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（40mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（20.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.09g, 48%）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 5.00 - 5.11 (m, 1 H), 5.84 (br s, 1 H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 6.91 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}安息香酸（400mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（203mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（237mg）、トリエチルアミン（431μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（297mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（486mg, 94%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.37 (m, 6 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H).
（５）3-{[(4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(フェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（486mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（412mg, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.78 (s, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 6 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H).
実施例Ａ１１５
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
実施例Ａ１１０の（５）で合成した3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（280mg）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）にトリエチルアミン（95μL）およびイソシアン酸エチル（54μL）を加えた後、室温で１日間かき混ぜた。追加でトリエチルアミン（95μL）およびイソシアン酸エチル（54μL）を加えた後、さらに室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（304mg, 95%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.37 (m, 11 H), 1.44 - 1.57 (m, 1 H), 1.59 - 1.96 (m, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 3.71 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.29 - 4.45 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H).
（２）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（304mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（258mg, 89%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.39 (m, 8 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.61 - 1.98 (m, 4 H), 2.06 - 2.20 (m, 4 H), 2.47 - 2.65 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 3.52 - 3.70 (m, 2 H), 4.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.94 - 5.06 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 3 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１６
3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロアニリン
ギ酸（7.64g）と無水酢酸（16.9g）の混合物を６０℃で２時間かき混ぜた後、５−メトキシ−２−ニトロアニリン（9.30g）のテトラヒドロフラン溶液（100mL）を滴下して加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン溶液（200mL）に０℃で１．０Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（140mL）を加えた後、加熱還流下で２時間かき混ぜた。反応混合物に０℃でメタノールを加え、室温で３０分間かき混ぜた後、ｐＨ＝２になるように１規定塩酸を加えた。反応混合物を加熱還流下で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（6.30g, 62%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.29 (br, 1H).
（２）6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
上記で合成した5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロアニリン（6.30g）のメタノール溶液（200mL）に１０％パラジウム／炭素（1.00g）を加えた後、水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム／炭素をろ過により取り除いた後、ろ液を濃縮した。残留物のギ酸溶液（150mL）を加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標記目的化合物（4.07g, 60%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H).
（３）N-メトキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド
シクロヘキサンカルボン酸（6.10g）、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（7.31g）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（14.4g）、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（9.68g）、４−ジメチルアミノピリジン（600mg）および塩化メチレン（150mL）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（7.57g, 88%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.30 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 5H), 2.65 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
（４）シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン
上記の（２）で合成した6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール（4.07g）のテトラヒドロフラン溶液（100mL）に−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（30.1mL）を加えた後、窒素雰囲気下で３０分間かき混ぜた。上記の（３）で合成したN-メトキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド（5.15g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）を加えた後、−７８℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５、容積比）で精製し、標記目的化合物（5.80g, 85%）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.33 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H).
（５）4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノン（1.00g）、4-アミノ安息香酸メチル（611mg）、トリエチルアミン（4.10mL）および塩化メチレン（20mL）の混合物に塩化チタン(IV)（482μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（1.05mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（461mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（625mg, 42%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.34 (m, 5 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 4 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（６）4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（625mg）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（5.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（600mg, 定量的）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.36 (m, 5 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.86 (m, 3 H), 1.98 - 2.19 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 5.82 - 5.96 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（７）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（270mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（158mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（158mg）、トリエチルアミン（287μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（198mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（151mg, 45%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.35 (m, 8 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 1.85 (m, 3 H), 1.94 - 2.11 (m, 2 H), 2.58 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.56 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.67 (m, 3 H), 6.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（８）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（151mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で２．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（124mg, 87%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.30 (m, 5 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.71 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例Ａ１１７
3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１１６の（６）で合成した4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（270mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（135mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（158mg）、トリエチルアミン（287μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（198mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（103mg, 30%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.33 (m, 8 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 - 1.92 (m, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 2 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.49 - 4.57 (m, 1 H), 4.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（103mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（72.1mg, 74%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.30 (m, 5 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.57 - 1.81 (m, 3 H), 1.88 - 2.03 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１１８
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプタン-1-オン
実施例Ａ１０４の（２）で合成した5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン（1.87g）、塩化ヘプタノイル（2.14mL）およびニトロメタン（20mL）の混合物に塩化アルミニウム（3.07g）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.34g, 74%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.95 (m, 3 H), 1.24 - 1.48 (m, 6 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.96 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
（２）4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプタン-1-オン（1.18g）、4-アミノ安息香酸メチル（715mg）、トリエチルアミン（4.79mL）および塩化メチレン（20mL）の混合物に塩化チタン(IV)（566μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（1.23mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（540mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.17g, 66%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 3 H), 1.18 - 1.40 (m, 8 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.51 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（３）4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸メチル（1.17g）、テトラヒドロフラン（20mL）およびエタノール（20mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（20.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（20.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（1.02g, 90%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.92 (m, 3 H), 1.16 - 1.44 (m, 8 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.65 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸（300mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（175mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（175mg）、トリエチルアミン（318μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（219mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（320mg, 85%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 3 H), 1.17 - 1.44 (m, 11 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.37 - 4.44 (m, 1 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 6.53 - 6.64 (m, 3 H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（320mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（213mg, 71%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.16 - 1.43 (m, 8 H), 1.85 - 2.03 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.60 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例Ａ１１９
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１１８の（３）で合成した4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸（300mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（150mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（175mg）、トリエチルアミン（318μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（219mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（289mg, 75%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.17 - 1.45 (m, 11 H), 1.88 - 2.01 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.23 - 4.37 (m, 1 H), 4.54 - 4.63 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（289mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（153mg, 56%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=6.6 Hz, 3 H), 1.16 - 1.44 (m, 8 H), 1.86 - 2.02 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.59 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H).
実施例Ａ１２０
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-クロロ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンタン-1-オン
実施例Ａ１０４の（２）上記で合成した5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン（2.00g）、塩化 5-クロロバレリル（1.74mL）およびニトロメタン（40mL）の混合物に０℃で塩化アルミニウム（2.47g）を加えた後、２時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.63g, 76%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 - 1.97 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H), 2.98 - 3.05 (m, 2 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（２）1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンタン-1-オン
上記で合成した5-クロロ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンタン-1-オン（1.30g）、メタノール（15mL）およびテトラヒドロフラン（15mL）の混合物に１５％ナトリウムメタンチオラートの水溶液（4.33mL）を加えた後、室温で１時間、５０℃で１時間かき混ぜた。追加でナトリウムメタンチオラート（325mg）を加えた後、５０℃で１時間かき混ぜた。さらに追加でナトリウムメタンチオラート（325mg）を加えた後、５０℃で１時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（492mg, 36%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.51 - 2.62 (m, 5 H), 3.00 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.00 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
（３）4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンタン-1-オン（658mg）、4-アミノ安息香酸メチル（375mg）、トリエチルアミン（2.50mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に０℃で１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（2.70mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で３．５日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に酢酸（647μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（283mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（645mg, 67%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.71 (m, 4 H), 1.91 - 2.08 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.46 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.52 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}安息香酸メチル（1.01g）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（915mg, 94%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.70 (m, 4 H), 1.93 - 2.09 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.46 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.65 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}安息香酸（450mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（252mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（251mg）、トリエチルアミン（456μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（314mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（518mg, 93%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.31 - 1.72 (m, 4 H), 1.91 - 2.10 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.50 (m, 2 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 6.54 - 6.66 (m, 3 H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（６）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（253mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（133mg, 56%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.69 (m, 4 H), 1.90 - 2.04 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 2.63 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.62 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.65 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１２１
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１２０の（４）で合成した4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}安息香酸（460mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（219mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（256mg）、トリエチルアミン（464μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（320mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（514mg, 88%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.30 - 1.73 (m, 4 H), 1.88 - 2.10 (m, 5 H), 2.24 (s, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H).
（２）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（251mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（74.8mg, 33%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.69 (m, 4 H), 1.90 - 2.05 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.46 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.60 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H).
実施例Ａ１２２
3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１２１の（１）で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルファニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（263mg）のアセトン溶液（10mL）に０℃でｍ−クロロ過安息香酸（水分含有、純度６９−７５％）（344mg）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物（104mg, 37%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.34 - 1.69 (m, 2 H), 1.76 - 2.14 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H).
（２）3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（104mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（52.7mg, 53%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.69 (m, 2 H), 1.76 - 2.13 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.96 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H).
実施例Ａ１２３
3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンタン-1-オン
実施例Ａ１２０の（１）で合成した5-クロロ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンタン-1-オン（1.93g）のメタノール溶液（20mL）にヨウ化ナトリウム（1.54ｇ）およびナトリウムメトキシド（1.86g）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（797mg, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 3.00 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.43 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（２）4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンタン-1-オン（797mg）、4-アミノ安息香酸メチル（479mg）、トリエチルアミン（3.21mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に０℃で１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（3.46mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で３．５日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に酢酸（824μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（362mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.07g, 90%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.67 (m, 4 H), 1.91 - 2.08 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（３）4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸メチル（1.07g）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で１日間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（875mg, 85%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.68 (m, 4 H), 1.90 - 2.10 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.35 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.66 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸（400mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（234mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（233mg）、トリエチルアミン（422μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（291mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（489mg, 97%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.30 - 1.69 (m, 4 H), 1.88 - 2.08 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.34 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.62 - 3.70 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 6.54 - 6.64 (m, 3 H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（489mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集めた後、得られた固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（453mg, 98%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.67 (m, 4 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.35 (td, J=6.3, 1.2 Hz, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.61 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.66 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
実施例Ａ１２４
3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１２３の（３）で合成した4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸（400mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（199mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（233mg）、トリエチルアミン（422μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（291mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（460mg, 89%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.30 - 1.67 (m, 4 H), 1.88 - 2.06 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.62 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.35 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.71 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.36 (m, 1 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H).
（２）3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[5-メトキシ-1-(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（460mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（428mg, 99%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.67 (m, 4 H), 1.88 - 2.06 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.35 (td, J=6.4, 1.0 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.61 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H).
実施例Ａ１２５
3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-カルボニトリル
2-シアノ-3-ヒドロキシピリジン（10.0g）、水(40mL)およびアセトニトリル（200mL）の混合物に０℃でN-ブロモスクシンイミド（17.8g）を加え、０℃で２時間、室温で１時間かき混ぜた後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。その溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のアセトン溶液（200mL）に臭化ベンジル（11.9mL）および炭酸カリウム（23.1g）を加えた後、加熱還流下で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をメタノールおよびトルエンで洗浄し、標記目的化合物（3.17g, 13%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ ppm 5.36 (s, 2 H), 7.32 - 7.50 (m, 5 H), 7.87 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
（２）1-[3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-イル]エタノン
上記で合成した3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-カルボニトリル（4.00g）のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に０℃で１．０Ｍ メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（27.6mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた。追加で１．０Ｍ メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（13.8mL）を加え、さらに室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（80mL）を加えた。室温で終夜かき混ぜた後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（100mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.45g, 34%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.46 (m, 5 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（３）1-(6-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン
塩化アルミニウム（3.96g）のトルエン懸濁液（30mL）にトリメチルアンモニウムクロリド（1.32g）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で１時間かき混ぜた。その混合物に上記で合成した1-[3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-イル]エタノン（2.81g）のトルエン溶液（30mL）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に飽和ロシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.64g, 83%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.74 (s, 3 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.77 (s, 1 H).
（４）(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノン
上記で合成した1-(6-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン（1.64g）、実施例Ａ５１の（１）で合成した2-ブロモ-1-シクロヘキシルエタノン（2.34g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）の混合物に炭酸カリウム（3.15g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（865mg, 35%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.54 (m, 5 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（５）4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノン（1.46g）、4-アミノ安息香酸メチル（753mg）、トリエチルアミン（5.05mL）および塩化メチレン（15mL）の混合物に０℃で１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（5.44mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（1.30mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（569mg）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.86g, 90%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.35 (m, 5 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.63 - 2.00 (m, 4 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.43 - 4.54 (m, 2 H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（６）4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（1.86g）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に２規定水酸化リチウム水溶液（10.2mL）を加え、加熱還流下で２時間かき混ぜた。追加で４規定水酸化リチウム水溶液（5.10mL）を加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた。さらに４規定水酸化リチウム水溶液（5.10mL）およびエタノール（20mL）を加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（40mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（61.2mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（1.74g, 96%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.41 (m, 6 H), 1.54 - 1.81 (m, 3 H), 1.87 - 2.02 (m, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 12.01 (br s, 1 H).
（７）3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（157mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（156mg）、トリエチルアミン（283μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（196mg）を加え、室温で１．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（343mg, 93%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.37 (m, 8 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.98 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（８）3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（343mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（307mg, 94%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.30 (m, 5 H), 1.30 - 1.42 (m, 1 H), 1.53 - 1.82 (m, 3 H), 1.86 - 2.02 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.41 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.29 - 3.41 (m, 2 H), 4.56 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01 (t, J=5.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１２６
3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１２５の（６）で合成した4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（134mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（156mg）、トリエチルアミン（283μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（196mg）を加え、室温で１．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（317mg, 84%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.38 (m, 8 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 - 2.00 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.27 - 4.34 (m, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-ブロモ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（271mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（271mg, 90%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.37 (m, 5 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ１２７
3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン
2-クロロ-5-ヒドロキシピリジン（10.0g）の水溶液(100mL)に炭酸ナトリウム（16.3g）およびヨウ素（10.8g）を加え、室温で５日間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性度をｐＨ＝５に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色固体を得た。得られた固体をメタノールから再結晶し、褐色固体を得た。得られた固体のアセトン溶液（200mL）に臭化ベンジル（8.02mL）および炭酸カリウム（15.5g）を加えた後、加熱還流下で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（18.4g, 69%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.17 (s, 2 H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 5 H).
（２）1-[3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル]エタノール
上記で合成した3-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン（17.4g）のテトラヒドロフラン溶液（100mL）に−４５℃で１．０Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（60.2mL）を加えた後、同じ温度で１時間かき混ぜた。反応混合物にアセトアルデヒド（10.2mL）を加えた後、−４５℃で３０分間、室温で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（6.82g, 52%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 3.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 3 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 5 H).
（３）1-[3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル]エタノン
上記で合成した1-[3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル]エタノール（7.04g）、4-メチルモルホリン N-オキシド（6.26g）およびアセトニトリル（140mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（938mg）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（6.26g, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 7.27 - 7.47 (m, 7 H).
（４）1-(6-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン
塩化アルミニウム（14.3g）のトルエン懸濁液（80mL）にトリメチルアンモニウムクロリド（4.75g）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で１時間かき混ぜた。その混合物に上記で合成した1-[3-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル]エタノン（8.66g）のトルエン溶液（80mL）を加えた後、室温で４時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に飽和ロシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（4.89g, 86%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.74 (s, 3 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.77 (s, 1 H).
（５）(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノン
上記で合成した1-(6-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン（4.89g）、実施例Ａ５１の（１）で合成した2-ブロモ-1-シクロヘキシルエタノン（7.01g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）の混合物に炭酸カリウム（11.8g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（5.78g, 73%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.61 (m, 5 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 2.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（６）4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノン（1.00g）、4-アミノ安息香酸メチル（599mg）、トリエチルアミン（4.01mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に０℃で１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（4.32mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（15mL）に酢酸（1.03mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（452mg）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.31g, 81%）を燈色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.37 (m, 5 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.63 - 1.99 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.43 - 4.56 (m, 2 H), 6.54 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（７）4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（1.31g）、エタノール（20mL）およびテトラヒドロフラン（20mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（20mL）を加え、加熱還流下で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（40mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（20mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（1.21g, 96%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.42 (m, 6 H), 1.54 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 2.03 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 4.53 - 4.64 (m, 1 H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 12.02 (br s, 1 H).
（８）3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（174mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（173mg）、トリエチルアミン（315μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（217mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（383mg, 定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.37 (m, 8 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.99 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.62 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（９）3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（383mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（328mg, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.30 (m, 5 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 1.55 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.26 - 3.42 (m, 2 H), 4.56 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.93 - 8.06 (m, 2 H).
実施例Ａ１２８
3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１２７の（７）で合成した4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（148mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（173mg）、トリエチルアミン（315μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（217mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（332mg, 86%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.38 (m, 8 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.99 (m, 4 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.29 - 4.36 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[(5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（332mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（3.00mL）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（3.00mL）を加えた。析出物をろ過により集め、標記目的化合物（278mg, 89%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.38 (m, 5 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.98 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１２９
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(フェニルカルボニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１１０の（５）で合成した3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（280mg）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（10mL）に塩化ベンゾイル（99μL）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して淡赤色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化リチウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（303mg, 94%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.38 (m, 5 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.99 (m, 4 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.44 - 2.60 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.49 - 3.64 (m, 2 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.13 - 7.33 (m, 4 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.80 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H).
実施例Ａ１３０
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
実施例Ａ１１０の（５）で合成した3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（254mg）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（10mL）に塩化ベンゼンスルホニル（99μL）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（312mg, 96%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.34 (m, 8 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.95 (m, 4 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.56 - 2.68 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 6.51 - 6.58 (m, 3 H), 6.78 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 4 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H).
（２）3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（312mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（240mg, 80%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 1.37 (m, 5 H), 1.40 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 1.97 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 1 H), 7.11 - 7.25 (m, 4 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H).
実施例Ａ１３１
3-[{[4-({[5-(ベンジルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-[{[4-({[5-(ベンジルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
実施例Ａ１１０の（５）で合成した3-{[(4-{[(5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（322mg）、ベンズアルデヒド（100μL）およびエタノール（10mL）の混合物に酢酸（56μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（61.6mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（354mg, 93%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 8 H), 1.47 - 1.96 (m, 5 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 3 H), 4.06 - 4.18 (m, 2 H), 4.29 - 4.39 (m, 4 H), 6.51 - 6.64 (m, 4 H), 7.14 - 7.43 (m, 8 H).
（２）3-[{[4-({[5-(ベンジルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[{[4-({[5-(ベンジルアミノ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（354mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（310mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.34 (m, 5 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.30 - 4.36 (m, 3 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.63 - 6.67 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.42 (m, 7 H).
実施例Ａ１３２
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
2-メトキシエタノール（2.74mL）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（25mL）に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、835mg）を加え、室温で３０分間かき混ぜた後、実施例Ａ４７の（２）で合成した3-(ブロモメチル)-5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル（5.00g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（25mL）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で５時間かき混ぜた後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.54g, 31%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 (s, 3 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H).
（２）{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール
上記で合成した5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル（1.54g）、塩化カルシウム（1.21g）、エタノール（15mL）およびテトラヒドロフラン（15mL）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（825mg）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.34g, 97%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.38 (s, 3 H), 3.55 - 3.60 (m, 2 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.76 (br s, 2 H), 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H).
（３）5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド
上記で合成した{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール（2.65g）、4-メチルモルホリン N-オキシド（2.44g）およびアセトニトリル（50mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（366mg）を加え、５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.33g, 51%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 3.58 - 3.64 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
（４）シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノン
上記で合成した5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（1.33g）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（7.91mL）を加え、２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、4-メチルモルホリン N-オキシド（933mg）およびアセトニトリル（20mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（140mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（881mg, 50%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.55 (m, 5 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.80 - 2.01 (m, 4 H), 3.24 - 3.37 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.57 - 3.63 (m, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H).
（５）4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノン（881mg）、4-アミノ安息香酸メチル（440mg）、トリエチルアミン（2.93mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（3.16mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に酢酸（301μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（331mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（482mg, 39%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.35 (m, 5 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 - 1.85 (m, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.46 - 4.72 (m, 3 H), 4.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（６）4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記で合成した4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸メチル（482mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（5.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（437mg, 93%）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.35 (m, 5 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.85 (m, 3 H), 1.86 - 2.14 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 4.49 - 4.73 (m, 3 H), 6.62 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（７）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で合成した4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸（200mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（101mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（101mg）、トリエチルアミン（184μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（126mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（216mg, 89%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.34 (m, 8 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 2.01 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.54 - 3.69 (m, 6 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.45 - 4.53 (m, 1 H), 4.57 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 3 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（８）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（216mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（69.6mg, 34%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.35 (m, 5 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.59 - 1.85 (m, 3 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.54 - 3.69 (m, 6 H), 4.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 6.53 - 6.67 (m, 3 H), 6.88 - 6.99 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１３３
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
実施例Ａ１３２の（６）で合成した4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸（200mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（86.4mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（101mg）、トリエチルアミン（184μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（126mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（175mg, 70%）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.37 (m, 8 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 2.00 (m, 4 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.54 - 3.75 (m, 6 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 4.59 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H).
（２）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[({4-[(シクロヘキシル{5-フルオロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（175mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（143mg, 82%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.35 (m, 5 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.60 - 2.00 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.54 - 3.75 (m, 6 H), 4.47 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H).
実施例Ａ１３４
3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタン-1-オン
3-メチル-1-ベンゾチオフェン（1.00g）、2-エチルブチリル クロリド（1.02mL）およびニトロメタン（10mL）の混合物に０℃で塩化アルミニウム（1.35g）を加えた後、３時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.65g, 99%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.51 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 - 1.92 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 2 H), 7.81 - 7.91 (m, 2 H).
（２）4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタン-1-オン（1.65g）、4-アミノ安息香酸メチル（1.15g）、トリエチルアミン（7.47mL）および塩化メチレン（15mL）の混合物に１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（8.04mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物、4-アミノ安息香酸メチル（506mg）、トリエチルアミン（7.47mL）および塩化メチレン（30mL）の混合物に塩化チタン(IV)（882μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に酢酸（797μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（842mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（580mg, 23%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 6 H), 1.33 - 1.56 (m, 3 H), 1.67 - 1.84 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.45 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.81 - 4.89 (m, 1 H), 6.52 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（３）4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸メチル（580mg）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10.0mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（10.0mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（529mg, 95%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.99 (m, 6 H), 1.32 - 1.56 (m, 3 H), 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 4.82 - 4.91 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（250mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（157mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（156mg）、トリエチルアミン（284μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（196mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（330mg, 定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 6 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.33 - 1.55 (m, 3 H), 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.79 - 4.86 (m, 1 H), 6.50 - 6.61 (m, 3 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H).
（５）3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（330mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（272mg, 91%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 6 H), 1.32 - 1.56 (m, 3 H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.60 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 4.82 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.47 - 6.58 (m, 3 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１３５
3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１３４の（３）で合成した4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（250mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（134mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（156mg）、トリエチルアミン（284μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（196mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（253mg, 77%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.97 (m, 6 H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.32 - 1.54 (m, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.76 - 4.83 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H).
（２）3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[2-エチル-1-(3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（253mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（225mg, 95%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 6 H), 1.30 - 1.56 (m, 3 H), 1.66 - 1.81 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.80 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１３６
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-クロロピリジン-4-カルボニトリル（10.3g）のテトラヒドロフラン溶液（120mL）に窒素雰囲気下、０℃で３．０Ｍ メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（49.8mL）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物に水（50mL）、次いで１０％硫酸（100mL）を加えた後、終夜でかき混ぜた。炭酸ナトリウムを加えて酸性度をｐＨ＝９に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（6.10g）を得た。得られた油状物（6.00g）、メルカプト酢酸エチル（11.6mL）および無水N,N-ジメチルホルムアミド（100mL）の混合物に５℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、4.0g）を３０分間かけて加えた後、５℃で２０分間、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、水に注いだ。析出した固体をろ過により集め、石油エーテル／酢酸エチルから再結晶して標記目的化合物（5.12g, 31%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
（２）3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
上記で合成した3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（2.00g）、塩化カルシウム（2.01g）、エタノール（30mL）およびテトラヒドロフラン（30mL）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（1.37g）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に活性二酸化マンガン（8.10g）を加え、５０℃で８時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮して標記目的化合物（1.39g, 87%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81 (s, 3 H), 7.75 (dd, J=5.5, 1.1 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.20 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メタノン
上記で合成した3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド（1.39g）のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（15.7mL）を加え、１．５時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体、4-メチルモルホリン N-オキシド（680mg）およびアセトニトリル（20mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（113mg）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（628mg, 31%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.62 (m, 5 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 7.71 (dd, J=5.5, 1.1 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
（４）4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成したシクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メタノン（628mg）、4-アミノ安息香酸メチル（402mg）、トリエチルアミン（2.70mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に塩化チタン(IV)（318μL）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に酢酸（277μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（304mg）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して燈色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（5.00mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（202mg, 22%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.34 (m, 5 H), 1.40 - 1.93 (m, 5 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 4.58 - 4.69 (m, 2 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J=5.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=0.9 Hz, 1 H).
（５）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（202mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（104mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（122mg）、トリエチルアミン（222μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（152mg）を加え、室温で１日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０〜１０％メタノール／酢酸）で精製し、標記目的化合物（151mg, 58%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.36 (m, 8 H), 1.53 - 1.88 (m, 5 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=7.3, 5.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J=5.7, 1.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
（６）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（151mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（80.2mg, 56%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.34 (m, 5 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.88 (m, 4 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.53 - 2.68 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.58 - 3.74 (m, 2 H), 4.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
実施例Ａ１３７
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１３６の（４）で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（201mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（122mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（121mg）、トリエチルアミン（220μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（152mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（209mg, 83%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.37 (m, 8 H), 1.53 - 1.89 (m, 5 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.56 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.61 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=5.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.93 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（209mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（169mg, 86%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.36 (m, 5 H), 1.49 - 1.89 (m, 5 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.59 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.51 - 3.77 (m, 2 H), 4.59 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.85 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H), 8.42 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
実施例Ａ１３８
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル
4-クロロニコチン酸（22.4g）に塩化チオニル（100mL）を加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物の塩化メチレン溶液（300mL）にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（13.8g）およびトリエチルアミン（60mL）を加えた後、室温で５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン溶液（300mL）に−７８℃で３．０Ｍ メチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（54mL）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１０時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加えて酸性度をｐＨ＝９に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物、メルカプト酢酸エチル（21mL）および無水N,N-ジメチルホルムアミド（200mL）の混合物に５℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、7.34g）を３０分間かけて加えた後、５℃で２０分間、室温で１８時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体を石油エーテル／酢酸エチルから再結晶し、標記目的化合物（5.45g, 17%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（２）3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
上記で合成した3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（3.40g）、塩化カルシウム（3.42g）、エタノール（30mL）およびテトラヒドロフラン（30mL）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（2.33g）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（60mL）に活性二酸化マンガン（14.4g）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（1.54g, 56%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.89 (s, 3 H), 7.79 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.21 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノン
上記で合成した3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド（1.87g）のテトラヒドロフラン溶液（40mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（21.2mL）を加え、１時間かき混ぜた。追加で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（10.0mL）を加え、さらに０℃で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体、4-メチルモルホリン N-オキシド（1.24mg）およびアセトニトリル（30mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（164mg）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（864mg, 31%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.61 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=5.7, 1.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.17 (d, J=1.0 Hz, 1 H).
（４）4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成したシクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノン（864mg）、4-アミノ安息香酸メチル（553mg）、トリエチルアミン（3.71mL）および塩化メチレン（20mL）の混合物に塩化チタン(IV)（439μL）を０℃で加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（268μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（419mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して淡褐色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。追加でテトラヒドロフラン（5mL）、エタノール（5mL）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加え、加熱還流下で２．５時間かき混ぜた後、エチレンジアミン（1.00mL）を加えた。加熱還流下で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に１規定塩酸を加えて酸性度をｐＨ＝４に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（432mg, 34%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.37 (m, 5 H), 1.53 - 1.90 (m, 5 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 4.55 - 4.66 (m, 2 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J=5.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
（５）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（211mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（128mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（128mg）、トリエチルアミン（233μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（160mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（214mg, 80%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.37 (m, 8 H), 1.53 - 1.91 (m, 5 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 5 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.42 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.59 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
（６）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（186mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（186mg, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.36 (m, 5 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 1.90 (m, 4 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.61 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 4.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
実施例Ａ１３９
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１３８の（４）で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（209mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（108mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（126mg）、トリエチルアミン（229μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（158mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０〜１０％メタノール/酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物（180mg, 66%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.38 (m, 8 H), 1.52 - 1.94 (m, 5 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 6.49 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（180mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（1.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（136mg, 80%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.32 (m, 5 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.63 - 1.89 (m, 4 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.58 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.62 - 3.79 (m, 2 H), 4.54 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
実施例Ａ１４０
3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプタン-1-オン
実施例Ａ１０６の（２）で合成した1-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)ヘプタン-1-オン（1.00g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10mL）に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、182mg）を加え、アルゴン雰囲気下で３０分間かき混ぜた後、ヨウ化メチル（354μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜かき混ぜ、飽和塩化アンモニア水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（367mg, 35%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 3 H), 1.24 - 1.46 (m, 6 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 2 H), 7.63 - 7.66 (m, 1 H).
（２）4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプタン-1-オン（1.05g）、4-アミノ安息香酸メチル（629mg）、トリエチルアミン（4.21mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に１．０Ｍ 塩化チタン(IV)の塩化メチレン溶液（4.54mL）を０℃で加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に酢酸（1.08mL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（475mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.15g, 74%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H), 1.21 - 1.53 (m, 8 H), 1.88 - 2.08 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（３）4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸メチル（1.15g）、テトラヒドロフラン（15mL）およびエタノール（15mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（15mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（30mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（15mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（1.09g, 98%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J=6.5 Hz, 3 H), 1.11 - 1.51 (m, 8 H), 1.79 - 2.04 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
（４）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸（300mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（174mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（173mg）、トリエチルアミン（158μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（217mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（349mg, 93%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.18 - 1.55 (m, 11 H), 1.87 - 2.10 (m, 2 H), 2.60 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 5 H), 4.06 - 4.23 (m, 3 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（349mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（302mg, 92%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J=6.4 Hz, 3 H), 1.17 - 1.55 (m, 8 H), 1.84 - 2.05 (m, 2 H), 2.62 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.58 - 3.72 (m, 5 H), 4.60 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.69 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１４１
3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１４０の（３）で合成した4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}安息香酸（300mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（148mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（173mg）、トリエチルアミン（158μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（217mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（235mg, 61%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (t, J=6.6 Hz, 3 H), 1.17 - 1.53 (m, 11 H), 1.89 - 2.06 (m, 2 H), 2.63 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.65 - 3.79 (m, 5 H), 4.02 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[1-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ヘプチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（235mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（211mg, 95%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.16 - 1.54 (m, 8 H), 1.84 - 2.05 (m, 2 H), 2.63 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.62 - 3.76 (m, 5 H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４２
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
2-クロロピリジン-3-カルボニトリル（15.0g）のテトラヒドロフラン溶液（300mL）に−７８℃で３．０Ｍ メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（72.5mL）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１０時間かき混ぜた。反応混合物に水（50mL）、次いで１０％硫酸（100mL）を加えた後、終夜でかき混ぜた。炭酸ナトリウムを加えて酸性度をｐＨ＝９に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（7.68g）を得た。得られた油状物（7.00ｇ）、メルカプト酢酸エチル（13mL）および無水N,N-ジメチルホルムアミド（200mL）の混合物に５℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、4.68g）を３０分間かけて加えた後、５℃で２０分間、室温で１８時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、水に注いだ。析出した固体をろ過により集め、石油エーテル／酢酸エチルから再結晶して標記目的化合物（6.14g, 29%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H).
（２）3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
上記で合成した3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（3.00g）、塩化カルシウム（3.02g）、エタノール（50mL）およびテトラヒドロフラン（50mL）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（2.06g）を加えた後、室温で４時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に活性二酸化マンガン（12.5g）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（2.07g, 86%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79 (s, 3 H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メタノン
上記で合成した3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド（2.07g）のテトラヒドロフラン溶液（60mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（17.6mL）を加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。得られた固体、4-メチルモルホリン N-オキシド（1.81g）およびアセトニトリル（40mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（238mg）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.50g, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.62 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 7.37 (m, J=8.2, 4.4 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1 H).
（４）4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メタノン（1.00g）、4-アミノ安息香酸メチル（642mg）、トリエチルアミン（4.31mL）および塩化メチレン（20mL）の混合物に塩化チタン(IV)（508μL）を０℃で加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で１．５日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に酢酸（442μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（485mg）を加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（975mg, 64%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.35 (m, 5 H), 1.48 - 1.96 (m, 5 H), 2.02 - 2.19 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.54 - 4.70 (m, 2 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=7.6, 5.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.7 Hz, 1 H).
（５）4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（975mg）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、１規定塩酸（10mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（701mg, 75%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.39 (m, 5 H), 1.53 - 1.92 (m, 5 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 4.60 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.87 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1 H).
（６）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（181mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（181mg）、トリエチルアミン（329μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（226mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（335mg, 89%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.38 (m, 8 H), 1.54 - 1.90 (m, 5 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.56 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.40 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 6.48 - 6.64 (m, 3 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.86 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H).
（７）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（335mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（281mg, 89%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.34 (m, 5 H), 1.51 - 1.87 (m, 5 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 3.53 - 3.68 (m, 2 H), 4.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.71 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=4.5, 1.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４３
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１４２の（５）で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（155mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（181mg）、トリエチルアミン（329μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（226mg）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（333mg, 85%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.37 (m, 8 H), 1.52 - 1.89 (m, 5 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.02 - 4.17 (m, 2 H), 4.32 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 8.43 - 8.50 (m, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（333mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（275mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.35 (m, 5 H), 1.54 - 1.88 (m, 5 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４４
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-クロロピリジン-2-カルボニトリル（10.0g）のテトラヒドロフラン溶液（100mL）に３．０Ｍ メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（48.0mL）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物に２規定塩酸（300mL）を加え、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、メルカプト酢酸エチル（4.23mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）の混合物に炭酸カリウム（16.0g）を加えた後、５０℃で終夜かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、析出した固体をろ過により集めて標記目的化合物（6.75g, 79%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1 H).
（２）3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
上記で合成した3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（3.00g）、塩化カルシウム（3.02g）、エタノール（30mL）およびテトラヒドロフラン（30mL）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（2.06g）を加えた後、室温で５時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に活性二酸化マンガン（12.2g）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮して標記目的化合物（2.24g, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (s, 3 H), 7.40 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノン
上記で合成した3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルバルデヒド（2.24g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（18.9mL）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で１．５時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、4-メチルモルホリン N-オキシド（1.81g）およびアセトニトリル（40mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（238mg）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.38g, 79%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.65 (m, 5 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=8.2, 4.4 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1 H).
（４）4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノン（1.38g）、4-アミノ安息香酸メチル（884mg）、トリエチルアミン（5.94mL）および塩化メチレン（30mL）の混合物に塩化チタン(IV)（700μL）を０℃で加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で３．５日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に酢酸（607μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（666mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.31g, 62%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.37 (m, 5 H), 1.55 - 1.90 (m, 5 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.98 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1 H).
（５）4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（1.31g）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。追加で１規定水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、加熱還流下でさらに７時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（15mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた褐色固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（804mg, 64%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.36 (m, 5 H), 1.55 - 1.91 (m, 5 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 4.52 - 4.74 (m, 2 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.99 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H).
（６）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（181mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（181mg）、トリエチルアミン（329μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（226mg）を加え、室温で１日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（330mg, 87%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.36 (m, 8 H), 1.56 - 1.90 (m, 5 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 5 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.62 - 4.69 (m, 1 H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.59 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.99 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H).
（７）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（330mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（291mg, 94%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.36 (m, 5 H), 1.55 - 1.89 (m, 5 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 4.64 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.78 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.01 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４５
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例Ａ１４４の（５）で合成した4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（155mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（181mg）、トリエチルアミン（329μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（226mg）を加え、室温で１日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（325mg, 84%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.36 (m, 8 H), 1.54 - 1.92 (m, 5 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 5 H), 2.99 (s, 3 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.58 - 4.67 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 3 H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=4.4 Hz, 1 H).
（２）3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（325mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（277mg, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.34 (m, 5 H), 1.55 - 1.88 (m, 5 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 8.01 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４６
3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル（5.00g）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に３．０Ｍ メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（16.1mL）を０℃で加えた後、アルゴン雰囲気下、３時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（300mL）を加え、溶液の酸性度をｐＨ＝３〜４に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体、メルカプト酢酸エチル（1.61mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）の混合物に炭酸カリウム（5.56g）を加えた後、５０℃で１０時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、析出した固体をろ過により集めて標記目的化合物（3.76g, 54%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 8.39 - 8.45 (m, 1 H), 8.94 - 9.02 (m, 1 H).
（２）3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
上記で合成した3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（3.69g）、塩化カルシウム（2.84g）、エタノール（40mL）およびテトラヒドロフラン（40mL）の混合物に０℃で水素化ほう素ナトリウム（1.94g）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン溶液（60mL）に活性二酸化マンガン（16.3g）を加え、５０℃で５時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮して標記目的化合物（2.88g, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.93 (s, 3 H), 8.47 - 8.50 (m, 1 H), 9.00 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メタノン
上記で合成した3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルバルデヒド（1.44g）のテトラヒドロフラン溶液（15mL）に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（8.81mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、4-メチルモルホリン N-オキシド（817mg）およびアセトニトリル（20mL）の混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（108mg）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（805mg, 42%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.65 (m, 5 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 2.07 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
（４）4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル
上記で合成したシクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メタノン（805mg）、4-アミノ安息香酸メチル（410mg）、トリエチルアミン（2.75mL）および塩化メチレン（10mL）の混合物に塩化チタン(IV)（323μL）を０℃で加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で１日間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に酢酸（282μL）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（309mg）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（775mg, 68%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.36 (m, 5 H), 1.53 - 1.91 (m, 5 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.58 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.66 - 4.74 (m, 1 H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
（５）4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記で合成した4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル（775mg）、テトラヒドロフラン（10mL）およびエタノール（10mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、加熱還流下で１日間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（20mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（10mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（671mg, 87%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.38 (m, 5 H), 1.53 - 1.93 (m, 5 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 4.55 - 4.80 (m, 2 H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
（６）3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で合成した4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)安息香酸（343mg）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（151mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（176mg）、トリエチルアミン（321μL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（221mg）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（310mg, 72%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 - 1.35 (m, 8 H), 1.54 - 1.92 (m, 5 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 5 H), 2.99 (s, 3 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H).
（７）3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（310mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（284mg, 96%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.35 (m, 5 H), 1.53 - 1.89 (m, 5 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
実施例Ａ１４７
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノン
実施例Ａ８２の（３）で合成したシクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（０．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍL）に溶解させ、氷冷下２−（メチルチオ）エタノール（０．２６ｍＬ）、トリブチルホスフィン（１．５ｍＬ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．４６ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌した後、ヘキサン（１５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．７３ｇ，７６％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 2.01 (m, 10 H), 2.24 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.92 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 4.21 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 7.03 - 7.41 (m, 3 H).
（２）シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール
上記（１）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノン（０．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．１８ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．６７ｇ，９１％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 1.99 (m, 11 H), 2.19 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.51 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H), 6.79 - 6.98 (m, 2 H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（２）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール（０．３４ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．３３ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.00 (m, 15 H), 2.05 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.00 - 4.20 (m, 4 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.94 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３３ｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．２０ｇ、６３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 2.11 (m, 12 H), 2.15 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.40 - 2.46 (m, 2 H), 2.76 - 2.96 (m, 5 H), 3.50 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.15 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 4.37 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１４７の（２）で合成したシクロヘキシル{3-メチル-5-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノールをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．３８ｇ、６９％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．１８ｇ、４９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 2.10 (m, 12 H), 2.15 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.47 - 3.55 (m, 2 H), 4.15 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.41 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.49 - 6.64 (m, 3 H), 6.79 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.99 (t, J=5.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ１４９
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７９の（３）で合成したシクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．３５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４１ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．６４ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ］プロパン酸エチル（０．６２ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．５４ｇ、９１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 2.13 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.66 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.58 - 3.71 (m, 2 H), 3.76 (dd, J=5.6, 4.1 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J=5.7, 4.1 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.57 - 6.65 (m, 3 H), 6.80 - 6.98 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１５０
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノン
実施例Ａ８２の（３）で合成したシクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（２．４ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍL）に溶解させ、氷冷下2-(メチルチオ)プロパノール（１．０ｍL）、トリブチルホスフィン（４．７ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（４．７ｇ）を加えた。氷浴をはずし反応液を室温で１２時間攪拌した後、ヘキサン（５０ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．１ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 2.01 (m, 12 H), 2.14 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 7.03 - 7.42 (m, 3 H).
（２）シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール
上記（１）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノン（３．１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．７３ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（５ｍＬ）と１規定塩酸（２５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．０ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 2.01 (m, 14 H), 2.13 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.11 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 6.80 - 7.42 (m, 3 H).
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（２）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．５６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．９５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６３ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１．１ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（１．４ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.00 (m, 17 H), 2.12 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.52 - 2.79 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.00 - 4.36 (m, 5 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.94 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．３７ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．２８ｇ、７９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 2.10 (m, 14 H), 2.12 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.52 - 2.81 (m, 4 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 4.09 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.77 - 6.96 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ１５１
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５０の（２）で合成したシクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．５６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．９５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６３ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（１．０ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（１．８ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 2.00 (m, 17 H), 2.12 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.52 - 2.79 (m, 4 H), 3.66 (q J=6.0 Hz, 2 H), 4.00 - 4.60 (m, 5 H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.58 (br. s. 1 H), 6.78 - 6.94 (m, 2 H), 7.20 - 7.60 (m, 3 H).
（２）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２５ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．０７ｇ、３１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 2.16 (m, 14 H), 2.22 (s, 3 H), 2.52 - 2.81 (m, 4 H), 3.66 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 4.08 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.43 - 6.66 (m, 3 H), 6.74 - 6.96 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例Ａ１５２
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５０の（３）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．６１ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温でオキソン(２．１ｇ)を加え３０分攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．４８ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.01 (m, 17 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 - 2.42 (m, 2 H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 2 H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.04 - 4.19 (m, 2 H), 4.26 - 4.44 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.74 - 6.91 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H).
（２）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．４８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．３５ｇ、７８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 2.15 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25 - 2.45 (m, 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.17 - 3.36 (m, 2 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.70 - 6.93 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ１５３
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５１の（１）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１６ｇ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下メタクロロ過安息香酸(０．２ｇ)を加え１５分攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．１１ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 1.92 (m, 17 H), 2.22 (s, 3 H), 2.25 - 2.44 (m, 2 H), 2.58 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.14 - 3.35 (m, 2 H), 3.66 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.43 - 6.64 (m, 3 H), 6.73 - 6.90 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（２）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１１ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え５０℃で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．９ｇ、８０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.14 (m, 14 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 - 2.42 (m, 2 H), 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.17 - 3.33 (m, 2 H), 3.66 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.47 - 6.62 (m, 3 H), 6.74 - 6.90 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１５４
３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メタノール
実施例Ａ８２の（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．３６ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（５ｍＬ）と１規定塩酸（１０ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．４ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 2.00 (m, 12 H), 2.18 (s, 3 H), 4.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.87 - 7.06 (m, 2 H), 7.29 - 7.58 (m, 6 H).
（２）３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（１）で合成した［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．５７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．９８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１．１ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（１．８ｇ、７２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.00 (m, 15 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.27 - 4.43 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 - 7.01 (m, 2 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 7.30 - 7.59 (m, 5 H).
（３）３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．１８ｇ、９４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 2.14 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 - 7.03 (m, 2 H), 7.13 - 7.52 (m, 8 H).
実施例Ａ１５５
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ１５４の（２）で合成した３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（２．４６ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（０．３３ｇ）を加えた。反応液を一気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（１．６４ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.91 (m, 15 H), 2.18 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.02 - 4.18 (m, 2 H), 4.28 - 4.41 (m, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.66 - 6.87 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２３ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍL）に溶解させ、氷冷下２−ピリジンメタノール（６２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．２１ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２１ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（１５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．１９ｇ，７０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 1.95 (m, 15 H), 2.21 (s, 3 H), 2.54 - 2.72 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.01 - 4.21 (m, 2 H), 4.22 - 4.54 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 - 7.05 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
（３）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１９ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．１１ｇ、４１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 2.16 (m, 12 H), 2.20 (s, 3 H), 2.62 (br. s., 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.65 (br. s., 2 H), 4.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.75 - 6.98 (m, 2 H), 7.11 - 7.30 (m, 4 H), 7.35 - 7.52 (m, 1 H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.50 - 8.70 (m, 2 H).
実施例Ａ１５６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５５の（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２３ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下３−ピリジンメタノール（６２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．２１ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２１ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．１３ｇ，４９％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.95 (m, 15 H), 2.19 (s, 3 H), 2.61 (br. s., 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2, 2.8 Hz, 2 H), 4.25 - 4.45 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.84 - 7.02 (m, 2 H), 7.13 - 7.30 (m, 4 H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 1 H), 8.48 - 8.71 (m, 1 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１３ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．０８ｇ、９５％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 2.13 (m, 12 H), 2.18 (s, 3 H), 2.50-2.75 (br. s., 2H), 3.01 (s, 3 H), 3.64 (br. s., 2 H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 7.45 - 8.01 (m, 3 H), 8.66 (br. s., 1 H).
実施例Ａ１５７
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５５の（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２３ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下４−ピリジンメタノール（６２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．２１ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２１ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．１８ｇ，６４％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 1.97 (m, 15 H), 2.20 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.06 - 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.74 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 - 6.99 (m, 2 H), 7.14 - 7.31 (m, 3 H), 7.38 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.60 - 8.69 (m, 2 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１７ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．１３ｇ、７７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 2.13 (m, 12 H), 2.19 (s, 3 H), 2.50-2.75 (br. s., 2H), 3.03 (s, 3 H), 3.60 - 3.75 (m, 2 H), 4.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.97 (m, 2 H), 7.12 - 7.31 (m, 3 H), 7.44 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.60 (d, J=5.8 Hz, 2 H).
実施例Ａ１５８
３−（｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル
実施例Ａ１５４（１）で合成した［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メタノール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．３８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４３ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．６８ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．７８ｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.98 (m, 15 H), 2.21 (s, 3 H), 2.58 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.48 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.66 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.30 - 4.54 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 3 H), 6.82 - 7.02 (m, 2 H), 7.18 - 7.60 (m, 8 H).
（２）３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−（｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．７８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．７０ｇ、９４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 2.10 (m, 12 H), 2.17 (s, 3 H), 2.50 (br. s., 2H), 3.55 (br. s., 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 5.04 (s, 2 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.68 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.99 (m, 2 H), 7.23 - 7.59 (m, 8 H).
実施例Ａ１５９
３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
実施例Ａ８２（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（１５．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍＬ）に炭酸カリウム（１３．１ｇ）とブロモ酢酸エチル（７．７ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２．２ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮して得られて固体をエタノール−イソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（３．３ｇ，１７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.01 - 7.21 (m, 2 H), 7.30 - 7.60 (m, 6 H).
（２）［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール
上記（１）で合成した５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．４２ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．１ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記目的化合物（２．８ｇ，定量的）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.90 (br. s., 1 H), 2.22 (s, 3 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.88 - 7.06 (m, 2 H), 7.28 - 7.56 (m, 6 H).
（３）５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
上記（２）で合成した［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（２．８ｇ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に二酸化マンガン（５ｇ）を加え、ディーンスターク装置をつけた状態で１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、触媒をセライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記目的化合物（２．６８ｇ、９４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 7.06 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 - 7.57 (m, 6 H), 10.00 (s, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（３）で合成した５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、イソブチルマグネシウムブロミド（１Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下した。氷浴をはずし、反応液を室温で１５分攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−３−メチルブタン−１−オール（０．８２ｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．３５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３８ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．６３ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．４６ｇ、３３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 1.05 (m, 6 H), 1.11 - 1.90 (m, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.47 - 2.69 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.56 - 3.80 (m, 2 H), 3.95 - 4.32 (m, 3 H), 4.56 - 4.78 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.53 (m, 8 H).
（５）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（４）で合成した３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．４６ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（０．４５ｇ、定量的）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 (d, 3 H, J=6.0 Hz), 0.99 (d, 3 H, J=6.0 Hz), 1.25 - 2.00 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.67 (br. s., 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.71 (br. s., 2 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.59 - 7.05 (m, 4 H), 7.31 - 7.57 (m, 8 H).
実施例Ａ１６０
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５５の（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下テトラヒドロチオピラン−４−オール（１４２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．４５ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．４５ｇ）を加えた。氷浴をはずし反応液を室温で１２時間攪拌した後、ヘキサン（１０ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．１４ｇ，２３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 - 2.14 (m, 18 H), 2.20 (s, 3 H), 2.46 - 2.99 (m, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.33 - 3.49 (m, 1 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78 - 6.94 (m, 2 H), 7.16 - 7.30 (m, 3 H).
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１４ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．０６ｇ、４６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.15 (m, 16 H), 2.21 (s, 3 H), 2.41 - 2.95 (m, 6 H), 3.06 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.21 - 4.46 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 - 6.95 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ１６１
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
1-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)エタノン（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に炭酸カリウム（６．７ｇ）と実施例Ａ５１の（１）で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（４．０ｇ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトで濾過した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を再び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．６ｍ）を加えた後、１１０℃で１時間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応を１規定塩酸で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、析出化合物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの系で再結晶した。標記目的化合物（２．６ｇ，６２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 2.07 (m, 10 H), 2.73 (s, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 1 H), 6.92 (ddd, J=10.0, 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H).
（２）シクロヘキシル(4-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
上記（１）で合成したシクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．８３ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（５ｍＬ）と１規定塩酸（１０ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．５ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 2.22 (m, 12 H), 2.35 (s, 3 H), 4.50 (dd, J=8.6, 6.1 Hz, 1 H), 6.86 (ddd, J=10.1, 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.24 (m, 2 H).
（３）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記（２）で合成したシクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（０．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．２７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４５ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．１２ｇ、１３％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１１ｇ、９５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 2.18 (m, 12 H), 2.37 (s, 3 H), 2.54 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.41 - 3.75 (m, 2 H), 4.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.44 - 6.64 (m, 3 H), 6.72 - 6.89 (m, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例Ａ１６２
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６１（２）で合成したシクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（５２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．２７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５０ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１５ｇ、１５％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１４ｇ、９５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.16 (m, 12 H), 2.38 (s, 3 H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.75 - 6.91 (m, 1 H), 7.03 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１６３
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に炭酸カリウム（６．７ｇ）と実施例Ａ５１の（１）で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（４．０ｇ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトで濾過した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を再び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．６ｍＬ）を加えた後、１１０℃で１時間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応を１規定塩酸で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、析出化合物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの系で再結晶した。標記目的化合物（３．１ｇ，７０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 2.09 (m, 10 H), 2.56 (s, 3 H), 3.17 - 3.47 (m, 1 H), 6.93 - 7.16 (m, 2 H).
（２）シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノ−ル
上記（１）で合成したシクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（３．１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．９３ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（５ｍＬ）と１規定塩酸（１０ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．１ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 2.00 (m, 12 H), 2.20 (s, 3 H), 4.52 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H).
（３）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記（２）で合成したシクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノ−ル（０．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．２６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．４５ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１７ｇ、１７％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１６ｇ、９５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 2.14 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.63 (q, J=5.7 Hz, 2 H), 4.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.45 - 6.64 (m, 3 H), 6.67 - 6.81 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１６４
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６３（２）で合成したシクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノ−ル（０．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．２６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５０ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１７ｇ、１７％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１５ｇ、９３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.16 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.75 - 6.88 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１６５
３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エタノン
実施例Ａ８２（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（６．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（１０．８ｇ）とブロモアセトン（４．８ｇ）を室温で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮して得られた残渣を再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．１ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で２時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮して得られた固体をエタノール−イソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（２．５ｇ，３４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 6H).
（２）１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エタノール
上記（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エタノン（０．５３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．１６ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記目的化合物の粗生成物（０．５３ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.91 (br. s., 1 H), 2.21 (s, 3 H), 4.95 - 5.21 (m, 3 H), 6.87 - 7.07 (m, 2 H), 7.28 - 7.58 (m, 6 H).
（３）３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エタノール（０．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．２３ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．１５ｇ、３１％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１３ｇ、８８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.69 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.57 - 3.76 (m, 2 H), 4.65 - 4.88 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.59 - 6.75 (m, 3 H), 6.82 - 7.04 (m, 2 H), 7.29 - 7.62 (m, 8 H).
実施例Ａ１６６
３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６５（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］エタノール（０．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２４ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１０ｇ、２０％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０９ｇ、９０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.79 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.84 - 7.02 (m, 2 H), 7.27 - 7.51 (m, 8 H).
実施例Ａ１６７
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ１５８（１）で合成した３−［｛［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ］プロパン酸エチル（５．６ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（０．５０ｇ）を加えた。反応液を一気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（３．２ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.94 (m, 14 H), 2.16 (s, 3 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.03 - 4.14 (m, 2 H), 4.26 - 4.56 (m, 2 H), 5.57 (br. s., 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.61 - 6.68 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（２）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３６ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下２−フルオロ−４−ピリジンメタノール（１１４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．３５ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３４ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．２３ｇ，５４％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.00 (m, 14 H), 2.22 (s, 3 H), 2.58 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.30 - 4.54 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.57 - 6.75 (m, 3 H), 6.83 - 6.96 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２４ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１７ｇ、７５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 2.13 (m, 12 H), 2.20 (s, 3 H), 2.52 - 2.77 (m, 2 H), 3.52 - 3.77 (m, 2 H), 4.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 6.38 - 6.93 (m, 5 H), 7.04 (s, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１６８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
実施例Ａ１５５（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下２−フルオロ−４−ピリジンメタノール（１０８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．３２ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３２ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．２７ｇ，６２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.94 - 1.99 (m, 14 H), 2.21 (s, 3 H), 2.61 (br. s., 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.0 H z, 2 H), 4.24 - 4.49 (m, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.83 - 6.95 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 4 H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
（２）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記（１）で合成した３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２７ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２１ｇ、８２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.14 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 - 6.96 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 4 H), 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１６９
３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ１６７（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下６−クロロ−３−ピリジンメタノール（０．１３ｇ）、トリブチルホスフィン（０．３３ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３３ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．３１ｇ，６５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 2.13 (m, 14 H), 2.22 (s, 2 H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.65 (q, J=5.9 Hz, 2 H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.29 - 4.54 (m, 1 H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.48 - 6.68 (m, 3 H), 6.77 - 7.03 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H).
（２）３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記（１）で合成した３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３１ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２２ｇ、７４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.13 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.62 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.77 (m, 2 H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.43 - 6.64 (m, 3 H), 6.75 - 6.99 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１７０
３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
実施例Ａ１５５（１）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３９ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下６−クロロ−３−ピリジンメタノール（１４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（０．３５ｍL）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３６ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１２時間攪拌後、ヘキサン（５ｍL）を加え、析出物をセライトで濾別した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．３２ｇ，６６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 2.13 (m, 14 H), 2.22 (s, 3H), 2.61 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.29 - 4.71 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.77 - 7.03 (m, 2 H), 7.10 - 7.40 (m, 4 H), 7.68 - 7.76 (m, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H).
（２）３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記（１）で合成した３−｛［（４−｛［｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３２ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.15 (m, 12 H), 2.21 (s, 3 H), 2.52 - 2.77 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.71 - 7.00 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 3 H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１７１
３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル
実施例Ａ８５（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．４３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．７４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５０ｇ）、実施例１の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．７６ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．４３ｇ、２５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.16 - 2.34 (m, 4 H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.25 - 4.54 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.48 - 6.66 (m, 3 H), 6.80 - 7.04 (m, 2 H), 7.20 - 7.48 (m, 6 H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（２）３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記（１）で合成した３−（｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．４３ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．３６ｇ、８９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.10 ー 2.40 (m, 4 H), 2.67 (br. s., 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 4.35 (br. s., 1 H), 5.08 (s., 2 H), 6.44 - 6.69 (m, 3 H), 6.79 - 7.68 (m, 10 H).
実施例Ａ１７２
3-[{[5-({1-[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例Ａ５８（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．４３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．７４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５０ｇ）、５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５０ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．２２ｇ、１５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.16 - 2.40 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 4.35 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.72 - 7.03 (m, 3 H), 7.18 - 7.53 (m, 6 H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
（２）３−［｛［５−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
上記（１）で合成した５−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．２２ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃で３０分攪拌した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（０．１７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０．１４ｇ）、３−(メチルアミノ)プロパン酸エチル（０．１０ｇ）を室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．１５ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.16 - 2.36 (m, 4 H), 2.60 - 2.80 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.22 - 4.48 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.79 - 7.05 (m, 3 H), 7.24 - 7.51 (m, 7 H), 7.93 (br. s., 1 H).
（３）３−［｛［５−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した３−［｛［５−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１５ｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１４ｇ、定量的）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.82 (br. s., 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.85 - 7.03 (m, 3 H), 7.29 - 7.61 (m, 7 H), 8.04 (br. s., 1 H).
実施例Ａ１７３
３−［｛［４−（｛１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
実施例Ａ７９（１）で合成した１−［２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノン（０．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（１．１ｇ）と実施例Ａ７５の（１）で合成した１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（０．５６ｇ）を室温で加え１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、水（２００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４１ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．７１ｇ，９８％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.56 (quin, J=6.8 Hz, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 4.10 - 4.24 (m, 2 H), 7.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（２）１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
上記（１）で合成した１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（０．７１ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．２１ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記目的化合物の粗生成物（０．７０ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.96 (br. s., 1 H), 2.12 - 2.33 (m, 4 H), 3.47 (s, 3 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 4.10 - 4.23 (m, 2 H), 4.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.79 - 7.01 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（３）３−［｛［４−（｛１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（０．７０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．３４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３８ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．６３ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛１−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１０ｇ、８％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０５ｇ、５２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.23 - 2.36 (m, 1 H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 4.15 (dd, J=5.7, 3.8 Hz, 2 H), 4.32 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 - 6.98 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ１７４
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メタノン
１−［５−ブロモー２−ヒドロキシフェニル］エタノン（１３．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させた。反応液に炭酸カリウム（２５．８ｇ）と実施例Ａ５１の（１）で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（１９．０ｇ）を室温で加え、３時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、水（２００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９．３ｍＬ）を加えた後、１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後１Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（１５．４ｇ，７７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 2.05 (m, 10 H), 2.56 (s, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
（２）（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メタノール
上記（１）で合成した（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メタノン（７．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、１．９ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１０ｍＬ）と１規定塩酸（５０ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記目的化合物の粗生成物（７．４ｇ，定量的）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 2.11 (m, 11 H), 2.19 (s, 3 H), 3.62 - 3.85 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 7.27 - 7.59 (m, 3 H).
（３）３−｛［（４−｛［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記（２）で合成した（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メタノール（７．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（３．１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（５．２ｇ）、炭酸ナトリウム（３．５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（５．８ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（６．０ｇ，４７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 1.97 (m, 14 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 4.23 - 4.47 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.11 - 7.37 (m, 4 H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
（４）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成した３−｛［（４−｛［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）に（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１４ｇ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０５ｇ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１５ｇ，５８％）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１２ｇ、８５％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 2.19 (m, 12 H), 2.29 (s, 3 H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.32 - 7.53 (m, 3 H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１７５
３−｛［（４−｛［１−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(4-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
1-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)エタノン（１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍＬ）に炭酸カリウム（３．５ｇ）と実施例Ａ７５の（１）で合成した１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（１．７ｇ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトで濾過した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を再び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３ｍ）を加えた後、１１０℃で１時間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応を１規定塩酸で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、析出化合物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの系で再結晶した。標記目的化合物（１．４ｇ，７７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.74 (s, 3 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 6.93 (dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 2 H).
（２）１−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
上記（１）で合成した1-(4-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．５３ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（２ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、標記目的化合物の粗生成物（１．４ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 2.22 (dt, J=8.3, 6.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 4.46 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1 H), 6.77 - 7.23 (m, 3 H).
（３）３−｛［（４−｛［１−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記（２）で合成した１−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．８４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（１．４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．９６ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（１．６ｇ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［１−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２０ｇ、７％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（２．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０６ｇ、３２％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.09 - 2.32 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.69 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 - 7.19 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１７６
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１７４の（３）で合成した３−｛［（４−｛［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）にフェニルボロン酸（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．１０ｇ）を加え、窒素雰囲気下７０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１５ｇ，５４％）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０９ｇ、６７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 2.16 (m, 11 H), 2.29 (s, 3 H), 2.69 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.23 - 7.66 (m, 10 H).
実施例Ａ１７７
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１７４の（３）で合成した３−｛［（４−｛［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）に（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．２９ｇ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０５ｇ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．５０ｇ，８９％）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．４７ｇ、定量的）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 2.15 (m, 11 H), 2.27 (s, 3 H), 2.49 - 2.65 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J=7.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.38 - 7.66 (m, 4 H), 8.15 (dd, J=5.1, 2.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ１７８
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１７４の（３）で合成した３−｛［（４−｛［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５４ｇ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．４１ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１．４６ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で１０分間攪拌した。反応液に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０５ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．０３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下終夜加熱還流した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１３ｇ，２３％）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１２ｇ、９６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 2.19 (m, 11 H), 2.26 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.71 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ１７９
３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパン-1-オン
実施例８２の（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（７．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍＬ）に炭酸カリウム（１３．２ｇ）と１−ブロモブタン−２−オン（５．０ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトで濾過した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を再び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．９ｍＬ）を加えた後、１１０℃で１時間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応を１規定塩酸で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、析出化合物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの系で再結晶した。標記目的化合物（６．２ｇ，６６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.01 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.04 - 7.52 (m, 8 H).
（２）１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］プロパン−１−オール
上記（１）で合成した1-[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパン-1-オン（０．８８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．２５ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（２ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、標記目的化合物の粗生成物（０．８５ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.92 - 2.03 (m, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 4.69 - 4.87 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.89 - 7.51 (m, 8 H).
（３）３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］プロパン−１−オール（０．８５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．６７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．７５ｇ）を加えて８０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１５ｇ、９％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１０ｇ、７１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.87 - 2.08 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.52 (dd, J=8.3, 6.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 - 7.02 (m, 2 H), 7.18 - 7.51 (m, 8 H).
実施例Ａ１８０
３−（メチル｛［４−（｛２−メチル−１−［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例Ａ８５（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１１．４ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、室温でパラジウム炭素−エチレンジアミン錯体（１．１ｇ）を加えた。反応液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した後、触媒を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記目的化合物の粗生成物（８．０ｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.55 (s, 3 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 6.95 - 7.40 (m, 3 H).
（２）３−（メチル｛［４−（｛２−メチル−１−［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記（１）で合成した１−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．３０ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（５ｍＬ）と１規定塩酸（１５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで１−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．７１ｇ，６５％）を淡黄色油状物として得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．３０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５８ｇ）を加えて７０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−（メチル｛［４−（｛２−メチル−１−［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸エチル（０．５４ｇ、４６％）を黄色油状物として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．５３ｇ、９８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.70 - 2.09 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 - 2.27 (m, 1 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.5, 3.4 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.08 (m, 2 H), 4.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.43 (tt, J=7.9, 3.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ１８１
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１７４の（３）で合成した３−｛［（４−｛［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４４ｇ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２３ｇ，３９％）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０４ｇ、１６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 2.11 (m, 11 H), 2.27 (s, 3 H), 2.67 (br. s., 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H).
実施例Ａ１８２
３−［｛［４−（｛１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
１−［５−ブロモー２−ヒドロキシフェニル］エタノン（８．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。反応液に炭酸カリウム（１６．２ｇ）と実施例Ａ７５の（１）で合成した１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（８．４ｇ）を室温で加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、水（１００ｍＬ）を加えジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（１０．２ｇ，７７％）を微黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 3.48 - 3.70 (m. 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
（２）３−｛［（４−｛［１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記（１）で合成した１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（６．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、１．８ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１０ｍＬ）と１規定塩酸（５０ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（６．１ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（２．３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（３．９ｇ）、炭酸ナトリウム（２．７ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（４．４ｇ）を加えて７０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（１．１２ｇ、１２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.18 - 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.20 - 2.35 (m, 4 H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 4 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.09 - 4.17 (m, 2 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 - 7.36 (m, 4 H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
（３）３−［｛［４−（｛１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成した３−｛［（４−｛［１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）に（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．３３ｇ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．１２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０６ｇ、１０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.15 - 2.37 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.36 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 7.53 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
実施例Ａ１８３
３−［｛［４−（｛１−［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１８２（２）で合成した３−｛［（４−｛［１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）に（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．３３ｇ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．１２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛１−［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１８ｇ、３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.12 - 2.40 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J=7.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.33 - 7.77 (m, 4 H), 8.16 (dd, J=4.9, 1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１８４
３−｛［（４−｛［１−（５−シクロプロピル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）１−（５−シクロプロピル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例Ａ１８２（１）で合成した１−（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１．０ｇ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）にシクロプロパンボロン酸（０．９２ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で１０分間攪拌した。反応液に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１８ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．１０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下終夜加熱還流した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。濾液に水を加え、有機層を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．８０ｇ、９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59 - 1.08 (m, 4 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.91 - 2.11 (m, 1 H), 2.35 (s, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 7.07 - 7.51 (m, 3 H).
（２）１−（５−シクロプロピル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
上記で（１）で合成した1-(5-シクロプロピル-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（０．８０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．３４ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで標記目的化合物（０．４ｇ，５０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 0.75 (m, 2 H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.88 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.20 - 1.30 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.12 - 2.30 (m, 4 H), 4.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
（３）３−｛［（４−｛［１−（５−シクロプロピル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記（２）で合成した１−（５−シクロプロピル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．２２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．３７３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．４１ｇ）を加えて７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−｛［（４−｛［１−（５−シクロプロピル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．２４ｇ、３２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.73 (m, 2 H), 0.82 - 1.00 (m, 5 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.90 - 2.07 (m, 1 H), 2.14 - 2.32 (m, 4 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.98 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ１８５
３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ１６３（２）で合成したシクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノ−ル（０．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化チオニル（０．２４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ）、６−アミノピリジン−３−カルボン酸エチル（０．４５ｇ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し６−｛［シクロヘキシル（５，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．１０ｇ）を黄色油状物として得た。これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）存在下、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（０．２４ｇ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．４８ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．３８ｇ）を加え７０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣にエタノール（５ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、1規定塩酸（１．０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．０５ｇ、６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.93 (m, 11 H), 2.22 (s, 3 H), 2.68 - 2.75 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 6.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.69 - 6.94 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 8.15 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１８６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍＬ）に炭酸カリウム（２４．０ｇ）とブロモ酢酸メチル（１１．５ｍＬ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２３．２ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、氷水を加えた。析出物をエタノール−水で洗浄し、標記目的化合物（１６．８ｇ，５２％）を微赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
（２）３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
上記（１）で合成した５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５．４ｇ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）にモルフォリン（５．２ｍＬ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．９２ｇ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下２０時間加熱還流した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．６９ｇ、１３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.06 - 3.22 (m, 4 H), 3.83 - 3.94 (m, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 7.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
（３）３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
上記（２）で合成した３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（０．６５ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）、水（０．６５ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノールの粗生成物（０．４８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−酸化物（０．４６ｇ）を室温で加え、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．２４ｇ、４０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 4 H), 3.79 - 3.98 (m, 4 H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
（４）シクロヘキシル［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール
上記（３）で合成した３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、シクロヘキシル［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．３９ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 2.01 (m, 12 H), 2.19 (s, 3 H), 3.11 - 3.21 (m, 4 H), 3.83 - 3.95 (m, 4 H), 4.50 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.33 (d, J=9.8 Hz, 1 H).
（５）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（４）で合成したシクロヘキシル［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．３９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を加えて７０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．２５ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１９ｇ、３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.16 (m, 11 H), 2.22 (s, 3 H), 2.68 (br. s., 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.14 (br. s., 4 H), 3.58 - 3.77 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 4 H), 4.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.84 - 7.02 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 3 H).
実施例Ａ１８７
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン
実施例Ａ１７４（１）で合成した（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）（シクロヘキシル）メタノン（０．７５ｇ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）にチオモルフォリン（０．７２ｇ）、炭酸セシウム（２．３ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．１６ｇ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１８時間加熱還流した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、標記目的化合物の粗生成物（０．８３ｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 2.01 (m, 10 H), 2.56 (s, 3 H), 2.70 - 2.88 (m, 4 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 3.42 - 3.70 (m, 4 H), 7.00 - 7.78 (m, 3 H).
（２）シクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール
上記（１）で合成したシクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノン（０．８３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．２ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（１ｍＬ）と１規定塩酸（５ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し標記目的化合物（０．１８ｇ，２２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 1.93 (m, 11 H), 2.20 (s, 3 H), 2.70 - 2.91 (m, 4 H), 3.34 - 3.53 (m, 4 H), 4.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.99 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 6.90 - 7.40 (m, 3 H).
（３）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（２）で合成したシクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール（０．１８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．０７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１３ｇ）を加えて７０℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．０８ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０５ｇ、１８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 2.17 (m, 11 H), 2.20 (s, 3 H), 2.59 (br. s., 2 H), 2.80 - 3.20 (m, 7 H), 3.50 - 3.70 (m, 6 H), 4.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.08 - 7.47 (m, 5 H).
実施例Ａ１８８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009110520
（１）５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
実施例Ａ１８６（１）で合成した５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（２．７ｇ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に2-メトキシ-N-メチルエタンアミン（２．７ｇ）、炭酸セシウム（９．８ｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．６９ｇ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．８７ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下６時間加熱還流した。反応液を室温まで戻した後セライトで濾過し、濾液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．７ｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.40 - 3.70 (m, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 6.77 - 7.15 (m, 3 H).
（２）５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
上記（１）で合成した５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、氷冷した水素化リチウムアルミニウム（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌した後、再び氷冷し水（１．０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を順次滴下して反応を停止させた。残渣をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノールの粗生成物（０．４１ｇ）を微黄色油状物として得た。これをアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−酸化物（０．４６ｇ）を室温で加え、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．０９ｇ、３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.47 - 3.66 (m, 4 H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール
上記（２）で合成した５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（０．０９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。滴下終了後氷浴をはずし、室温で１５分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．１１ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.96 (m, 12 H), 2.18 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.45 - 3.72 (m, 4 H), 4.49 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.77 - 7.30 (m, 3 H).
（４）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
上記（３）で合成したシクロヘキシル｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタノール（０．１１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．０９ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．１５ｇ）を加えて７０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（０．０３ｇ）を微黄色油状物として得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．０２ｇ、１１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 2.13 (m, 11 H), 2.21 (s, 3 H), 2.68 (br. s., 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.41 - 3.62 (m, 4 H), 3.68 (br. s., 2 H), 4.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.67 - 6.88 (m, 2 H), 7.13 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ１８９
3-{[(4-{[シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）4-{[(E)-シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチリデン]アミノ}安息香酸メチル
実施例Ａ６７の（３）で合成したシクロペンチル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（1.3g）、４−アミノ安息香酸メチル（798mg）、トリエチルアミン（5.88mL）およびジクロロメタン（13mL）の混合物に０℃で塩化チタン（ＩＶ）（1.0Mジクロロメタン溶液, 6.3mL）を加えた後、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（20mL）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（657mg）、および酢酸（1.50mL）を加えた後、室温で16時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル90：10）に付し、表題化合物（1.27g, 63%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.69 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H), 2.43 - 2.56 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.34 - 4.45 (m, 1 H), 4.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 1 H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（２）4-{[(E)-シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチリデン]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[(E)-シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチリデン]アミノ}安息香酸メチル（1.19g）、テトラヒドロフラン（6mL）およびエタノール（6mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（6mL）を加え、加熱還流下で3.5時間撹拌した。追加で１規定水酸化ナトリウム水溶液（6mL）を加え、加熱還流下で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に１規定塩酸（11mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し表題化合物（1.08g, 94%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.76 (m, 8 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.40 - 2.55 (m, 1 H), 4.40 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.82 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（３）3-{[(4-{[シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した4-{[(E)-シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチリデン]アミノ}安息香酸（483mg）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（241mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（240mg）、トリエチルアミン（438μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（301mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜60：40、v/v）に付し、表題化合物（397 mg, 65%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.50 - 1.70 (m, 8 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.55 (m, 1 H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.65 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 4.31 - 4.49 (m, 2 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 3 H), 6.84 - 6.98 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１９０
3-{[(4-{[シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ189で合成した3-{[(4-{[シクロペンチル(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル(363mg)をエタノール(1.5mL）およびテトラヒドロフラン(1.5mL）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（283mg, 83%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.72 (m, 7 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.47 (q, J=8.1 Hz, 1 H), 2.62 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.63 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.51 - 6.64 (m, 3 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１９１
3-{[(4-{[2-エチル-1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ７１の（４）で合成した4-{[2-エチル-1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（180mg）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（89mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（89mg）、トリエチルアミン（163μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（111mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を室温で6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜60：40、v/v）に付し、無色油状物（159mg）を得た。得られた無色油状物(159mg)をエタノール(1.0mL）およびテトラヒドロフラン(1.0mL）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（0.66mL）を添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（87mg,41%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.14 - 1.68 (m, 4 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.63 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.64 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.49 - 6.64 (m, 3 H), 6.92 (td, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１９２
3-{[(4-{[1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
実施例Ａ６７の（２）で合成した5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（2.0g）、塩化イソブチリル（1.56g）のニトロメタン（40mL）溶液に塩化アルミニウム（無水）（2.66g）を0℃で加え、0℃で1時間、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜90：10、v/v）に付し、表題化合物（1.933ｇ, 66%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 3.44 - 3.65 (m, 1 H), 7.11 - 7.33 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H)
（２）1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
上記で合成した1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（11.66g）をメタノール（4mL）-テトラヒドロフラン（20mL）混合溶媒に溶解した後、0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（90%）（446mg）を加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（1.193ｇ, 100%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 4 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, 1 H).
（３）3-{[(4-{[1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で得られた1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（1.128g）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.45mL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、粗精製の2-(1-クロロ-2-メチルプロピル)-5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（1.10g）を得た。得られた2-(1-クロロ-2-メチルプロピル)-5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（500mg）に実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（546mg）、よう化ナトリウム（623mg）、炭酸ナトリウム（441mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）を加え、80℃で13時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、黄色アモルファス（287mg）を得た。得られたアモルファス（280mg）をエタノール（2.4mL）およびテトラヒドロフラン（2.4mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.2mL）を添加し、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（1.2mL）で中和し、1.5時間撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（231mg, 23%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, 3 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.18 - 2.30 (m, 4 H), 2.66 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.33 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.93 (td, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 3 H).
実施例Ａ１９３
3-{[(4-{[1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロピル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ192の（２）で得られた1-(5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール（1.128g）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.45mL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、粗精製の2-(1-クロロ-2-メチルプロピル)-5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（1.10g）を得た。得られた2-(1-クロロ-2-メチルプロピル)-5-フルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（485mg）に実施例１の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（500mg）、よう化ナトリウム（599mg）、炭酸ナトリウム（424mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）を加え、80℃で13時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、無色アモルファス（123mg）を得た。得られたアモルファス（123mg）をエタノール（2.0mL）およびテトラヒドロフラン（2.0mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.0mL）を添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（1.0mL）で中和し、20分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（97mg, 11%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.91 (d, 3 H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.18 - 2.29 (m, 4 H), 2.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.65 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 3 H), 6.92 (td, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ１９４
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メタノール
実施例Ａ８２の（２）で合成した［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］（シクロヘキシル）メタノン（23.4g）をメタノール（40mL）-テトラヒドロフラン（400mL）混合溶媒に溶解した後、0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（90%）（5.64g）を加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（25.17g, 100%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 1.40 (m, 7 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.75 - 1.92 (m, 2 H), 1.95 - 1.99 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.94 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.28 - 7.49 (m, 6 H).
（２）5-(ベンジルオキシ)-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成した[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メタノール（25.17g）のテトラヒドロフラン（250mL）溶液に室温で塩化チオニル（9.44mL）を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。反応液に0℃に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し表題化合物（25.39g, 96%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 1.52 (m, 6 H), 1.58 - 1.71 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.32 - 7.56 (m, 6 H).
（３）3-[{[4-({[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で得られた5-(ベンジルオキシ)-2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-1-ベンゾフラン（8.48g）に実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（12.5g）、よう化ナトリウム（7.62g）、炭酸ナトリウム（5.39mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（125mL）を加え、60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（14.20g, 72%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 1.26 (m, 5 H), 1.50 - 2.09 (m, 7 H), 2.21 (s, 3 H), 2.56 - 2.73 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.06 - 4.18 (m, 2 H), 4.32 - 4.42 (m, 2 H), 4.32 - 4.39 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.53 (m, 8 H).
（４）3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で得られた3-[{[4-({[5-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（10.11g）をエタノール（200mL）に溶解させ、室温で10%パラジウム炭素(含水)（1.0g）を加えた。反応液を１気圧の水素雰囲気下室温で24時間撹拌した後、触媒を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（8.98g, 100%）を褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.16 (m, 3 H), 1.22 - 1.27 (m, 5 H), 1.52 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 1.65 - 1.95 (m, 4 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
（５）3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（300mg）、(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール（83mg）、トリブチルホスフィン（308mg）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液を氷浴で0℃に冷やした後、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（308mg）を加えた。反応液を室温で3.5時間撹拌した。(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール（83mg）、トリブチルホスフィン（154mg）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（154mg）をさらに加え室温で14時間撹拌した。反応液にヘキサン（60mL）を加えた。不溶物を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、無色アモルファス（105mg）を得た。得られた無色アモルファス（105mg）をエタノール（0.5mL）およびテトラヒドロフラン（0.5mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.36mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（2mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.36mL）で中和した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（72mg, 21%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.25 (m, 5 H), 1.42 - 1.83 (m, 6 H), 2.07 (br. s., 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ１９５
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ194の（４）で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（300mg）、イソブチレンオキシド（439mg）、炭酸カリウム（422mg）、よう化ナトリウム（457mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液を80℃で9時間撹拌した。イソブチレンオキシド（2.0g）をさらに加え120℃で14時間撹拌した。イソブチレンオキシド（2.0g）をさらに加え120℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、無色油状物（103mg）を得た。得られた無色油状物（103mg）をエタノール（0.5mL）およびテトラヒドロフラン（0.5mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.36mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.36mL）で中和した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（88mg, 26%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 1.27 (m, 6 H), 1.35 (s, 6 H), 1.47 - 1.91 (m, 5 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.67 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=9.8 Hz, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H).
実施例Ａ１９６
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ194の（４）で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（300mg）、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール（75mg）、トリブチルホスフィン（308mg）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液を氷浴で0℃に冷やした後、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（308mg）を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液にヘキサン（60mL）を加えた。不溶物を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、続いて、分取HPLC「機器：ギルソン社プレパラティブHPLCシステム；カラム：Develosil ODS-UG-10, S-5 μm, 50 x 100 mm；溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、（A液：B液 = 95：5〜0：100）；流速：150 mL / min；検出法：UV 220 nm」を用いて精製した。分取画分を濃縮してアセトニトリルを留去し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（0℃）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し無色油状物（100mg）を得た。得られた無色油状物（100mg）をエタノール（0.5mL）およびテトラヒドロフラン（0.5mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.34mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.34mL）で中和した。0℃で30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（73mg, 22%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.33 (m, 5 H), 1.45 (s, 3 H), 1.52 - 1.95 (m, 5 H), 2.09 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.55 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.80 - 6.89 (m, 1 H), 6.92 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 3 H).
実施例Ａ１９７
3-{[(4-{[{5-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
Figure 2009110520
実施例Ａ194の（４）で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（300mg）、2-クロロ-3-シアノピリジン（126mg）、炭酸カリウム（125mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液を80℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（250mg, 69%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.31 (m, 6 H), 1.48 - 1.96 (m, 6 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.62 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.31 - 4.44 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.98 - 7.11 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.9, 1.9 Hz, 1 H).
実施例Ａ１９８
3-{[(4-{[{5-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ197で得られた3-{[(4-{[{5-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（234mg）をエタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（1.5mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.78mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.78mL）で中和した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥した。得られた残渣を、分取HPLC「機器：ギルソン社プレパラティブHPLCシステム；カラム：Develosil ODS-UG-10, S-5 μm, 50 x 100 mm；溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、（A液：B液 = 95：5〜0：100）；流速：150 mL / min；検出法：UV 220 nm」を用いて精製した。分取画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（73mg, 33%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (br. s., 4 H), 1.42 - 1.91 (m, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 3 H), 3.58 (m, 2 H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.94 - 7.10 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=3.4 Hz, 1 H).
実施例Ａ１９９
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート（3.0g）の酢酸（9mL）溶液に30%過酸化水素（3mL）を加え、50℃で3.5時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水（30mL）を加え、0℃で5分撹拌した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（2.84g, 85%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 - 2.36 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.84 - 3.00 (m, 2 H), 3.10 - 3.43 (m, 2 H), 4.74 - 4.86 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
（２）3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
実施例Ａ194の（４）で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（400mg）、上記で合成した1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート（593mg）、リン酸三カリウム（223mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）溶液を100℃で14時間撹拌した。1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート（593mg）、リン酸三カリウム（112mg）をさらに加え100℃で2時間、120℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜34：66、v/v）に付し、無色アモルファス（200mg）を得た。無色アモルファス（200mg）をエタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（1.5mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.64mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.64mL）で中和した。0℃で30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（136mg, 29%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 2.00 (m, 8 H), 2.21 (s, 3 H), 2.31 - 2.73 (m, 10 H), 2.86 - 2.99 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 4.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.54 - 4.82 (m, 3 H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 6.93 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H).
実施例Ａ２００
3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ194の（４）で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（300mg）、2-フルオロピリジン（88mg）、炭酸カリウム（126mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液を80℃で8時間、室温で48時間撹拌した。2-フルオロピリジン（88mg）を加え120℃で4時間撹拌した。2-フルオロピリジン（352mg）を加え120℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、無色油状物（35mg）を得た。得られた油状物（35mg）をテトラヒドロフラン（0.5mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.12mL）を添加し、50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.12mL）で中和した。0℃で20分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（22mg, 7%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 1.42 (m, 6 H), 1.51 - 1.96 (m, 5 H), 2.13 (br. s., 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.36 - 2.69 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 2 H), 4.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.88 - 7.05 (m, 3 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 8.09 - 8.20 (m, 1 H).
実施例Ａ２０１
3-{[(4-{[{5-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
Figure 2009110520
実施例Ａ194の（４）で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（400mg）、2-クロロ-5-シアノピリジン（167mg）、炭酸カリウム（168mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）溶液を80℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（340mg, 70%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.30 (m, 8 H), 1.55 - 1.96 (m, 5 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.71 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 4.27 - 4.48 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.90 - 7.07 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ２０２
3-{[(4-{[{5-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ201で得られた3-{[(4-{[{5-[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル}(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（300mg）をテトラヒドロフラン（4.0mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.1mL）を添加し、50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（1.1mL）で中和した。0℃で30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（271mg, 87%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.36 (m, 5 H), 1.52 - 2.11 (m, 7 H), 2.22 (s, 3 H), 2.61 (br. s., 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.66 (br. s., 2 H), 4.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.91 - 7.08 (m, 2 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ２０３
3-(メチル{[4-({2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロピル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）1-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
実施例Ａ８５の（１）で合成した１−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（4.0g）をエタノール（80mL）に溶解させ、室温でパラジウム炭素−エチレンジアミン錯体（400mg）を加えた。反応液を１気圧の水素雰囲気下室温で9.5時間撹拌した。触媒を濾過した後に、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（2.82g, 100%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.55 (s, 3 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H).
（２）2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパン-1-オン
上記で合成した1-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（1.0g）、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート（2.99g）、リン酸三カリウム（1.26g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を80℃で3時間、100℃で14時間撹拌した。テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホナート（2.99g）を加え、100℃で20分撹拌した。リン酸三カリウム（600mg）を加え100℃で2時間、120℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜90：10、v/v）に付し、表題化合物（886mg, 61%）をオレンジ色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 5 H), 1.82 - 2.29 (m, 4 H), 2.49 - 2.68 (m, 6 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 3.38 - 3.71 (m, 1 H), 4.25 - 4.50 (m, 1 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.40 (d, J=9.5 Hz, 1 H).
（３）2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパン-1-オール
上記で合成した2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパン-1-オン（849mg）をメタノール（3mL）-テトラヒドロフラン（15mL）混合溶媒に溶解した後、0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（90%）（202mg）を加えた。反応混合液を0℃で30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜85：15、v/v）に付し、表題化合物（621mg, 73%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 6 H), 2.48 - 2.70 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.46 (dd, J=8.3, 6.0 Hz, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.96 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（４）3-(メチル{[4-({2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロピル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル
上記で得られた2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパン-1-オール（621mg）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.17mL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、無色油状物（648mg）を得た。得られた無色油状物（648mg）に実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（509mg）、よう化ナトリウム（581mg）、炭酸ナトリウム（411mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（5mL）を加え、80℃で19時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（495mg,46%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.21 - 1.30 (m, 3 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 6 H), 2.49 - 2.67 (m, 4 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 2 H), 4.26 - 4.36 (m, 3 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ２０４
3-(メチル{[4-({2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロピル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ203で合成した3-(メチル{[4-({2-メチル-1-[3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]プロピル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（485mg）をエタノール（2.0mL）およびテトラヒドロフラン（2.0mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.96mL）を添加し、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（1.96mL）で中和し、30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（421mg, 91%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.15 - 2.28 (m, 6 H), 2.48 - 2.71 (m, 5 H), 3.02 (s, 3 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 4.21 - 4.35 (m, 2 H), 4.55 - 4.73 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H).
実施例Ａ２０５
3-{メチル[(4-{[2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロピル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロパン-1-オン
実施例Ａ203の（１）で合成した1-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（900mg）、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（898mg）、炭酸カリウム（854mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を120℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜90：10、v/v）に付し、表題化合物（1.23g, 82%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.58 (s, 3 H), 3.47 - 3.71 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.42 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
（２）2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロパン-1-オール
上記で合成した2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロパン-1-オン（1.22g）をメタノール（40mL）-テトラヒドロフラン（4mL）混合溶媒に溶解した後、0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（90%）（253mg）を加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（1.22g, 100%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (d, 3 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 2.15 - 2.30 (m, 4 H), 4.50 (dd, J=7.9, 3.8 Hz, 1 H), 6.94 - 7.09 (m, 2 H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H).
（３）3-{メチル[(4-{[2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロピル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記で得られた2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロパン-1-オール（776mg）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.19mL）を加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣に実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（557mg）、よう化ナトリウム（636mg）、炭酸ナトリウム（449mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（5mL）を加え、80℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（436mg, 34%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.21 - 1.29 (m, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 4 H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.34 (d, 2 H), 6.58 (d, 2 H), 6.99 (td, J=5.8, 3.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
実施例Ａ２０６
3-{メチル[(4-{[2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロピル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ205で合成した3-{メチル[(4-{[2-メチル-1-(3-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)プロピル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（425mg）をテトラヒドロフラン（4.0mL）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.4mL）を添加し、50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（1.4mL）で中和し、20分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（378mg, 94%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.16 - 2.30 (m, 4 H), 2.52 (br. s., 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.62 (br. s., 2 H), 4.34 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.89 - 7.05 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H).
実施例Ａ２０７
3-{[(4-{[シクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）(2-アセチル-4,6-ジフルオロフェノキシ)酢酸
3',5'-ジフルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン（5.0g）、ブロモ酢酸メチル（4.89g）および炭酸カリウム（6.01g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50mL）溶液を室温で4時間撹拌した。不溶物を濾過により除いた後に、ろ液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状物を得た。得られた油状物にテトラヒドロフラン（60mL）、エタノール（60mL）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（60mL）を加え、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下濃縮したのちに１規定塩酸（60mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（6.67g, 100%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 9.19 (br. s., 1 H).
（２）5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン
上記で得られた(2-アセチル-4,6-ジフルオロフェノキシ)酢酸（6.60g）、酢酸ナトリウム（11.76g）、無水酢酸（40mL）の混合物を110℃で8時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、ヘキサン）に付し、表題化合物（2.42g，50%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (s, 3 H), 6.70 - 6.90 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H).
（３）シクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノン
上記で合成した5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン（1.0g）、シクロペンタンカルボニルクロリド（867mg）のニトロメタン（20mL）溶液に塩化アルミニウム（無水）（1.19g）を0℃で加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜95：5、ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（1.25g，80%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 - 2.16 (m, 8 H), 2.57 (s, 3 H), 3.66 - 3.85 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=7.3, 2.8 Hz, 1 H).
（４）シクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
上記で合成したシクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノン（1.24g）をメタノール（4mL）−テトラヒドロフラン（20mL）混合溶媒に溶解した後、0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（90%）（355mg）を加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（1.18g，100%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.22 (m, 1 H), 1.43 - 1.75 (m, 6 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40 - 2.63 (m, 1 H), 4.56 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H).
（５）3-{[(4-{[シクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で得られたシクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール（1.1g）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.46mL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル（0.46mL）をさらに加え、室温で30分撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣に実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（1.09g）、よう化ナトリウム（1.24g）、炭酸ナトリウム（875mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（10mL）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（252mg, 12%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (dt, J=9.4, 7.1 Hz, 3 H), 1.46 - 1.79 (m, 7 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.67 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.68 - 6.79 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
実施例Ａ２０８
3-{[(4-{[シクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ207で合成した3-{[(4-{[シクロペンチル(5,7-ジフルオロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（240mg）をエタノール（1.0mL）-テトラヒドロフラン（1.0mL）混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.96mL）を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（4mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.96mL）で中和し、15分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（185mg, 82%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.39 (m, 1 H), 1.43 - 1.75 (m, 7 H), 1.86 - 2.06 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.38 - 2.56 (m, 1 H), 2.66 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.68 - 6.80 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例Ａ２０９
3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-5-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル[3-メチル-5-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メタノン
実施例Ａ203の（１）で合成した1-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン（300mg）、臭化テトラヒドロフルフリル（230mg）、炭酸カリウム（240mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液を80℃で2時間、120℃で4時間撹拌した。臭化テトラヒドロフルフリル（230mg）を加え120℃でさらに60時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜90：10、v/v）に付し、表題化合物（275mg, 69%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.51 (m, 5 H), 1.68 - 2.17 (m, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 3.20 - 3.39 (m, 1 H), 3.76 - 3.98 (m, 2 H), 4.02 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.24 - 4.37 (m, 1 H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（２）シクロヘキシル[3-メチル-5-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メタノール
上記で合成したシクロヘキシル[3-メチル-5-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メタノン（260mg）をメタノール（0.5mL）−テトラヒドロフラン（2.5mL）混合溶媒に溶解した後、0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（90%）（64mg）を加えた。反応混合液を0℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物（235mg，90%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77 - 1.46 (m, 8 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.72 - 2.01 (m, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 3 H), 4.22 - 4.39 (m, 1 H), 4.50 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.94 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
（３）3-[{[4-({シクロヘキシル[3-メチル-5-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で得られたシクロヘキシル[3-メチル-5-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]メタノール（220mg）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に室温で塩化チオニル（70μL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣に実施例２の（２）で得られた３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（168mg）、よう化ナトリウム（192mg）、炭酸ナトリウム（136mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（3.0mL）を加え、80℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜0：100、v/v）に付し、無色アモルファス（120mg）を得た。得られた無色アモルファス（120mg）をエタノール（1.0mL）-テトラヒドロフラン（1.0mL）混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.44mL）を添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（1mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.44mL）で中和し、10分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（97mg, 80%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 1.29 (m, 5 H), 1.47 - 2.14 (m, 11 H), 2.20 (s, 3 H), 2.54 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.77 - 3.90 (m, 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 3 H), 4.19 - 4.32 (m, 1 H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 - 6.95 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H).
実施例Ａ２１０
3-[{[6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸メチル
実施例Ａ７５の（３）で得られた１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール(1.41g)のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.45mL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に0℃に氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し無色固体（1.42g）を得た。得られた無色固体（710mg）に、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（411mg）、よう化ナトリウム（770mg）、炭酸ナトリウム（545mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（6mL）を加え、80℃で22時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（265mg, 25%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.33 - 0.39 (m, 2 H), 0.60 - 0.69 (m, 2 H), 0.88 - 0.95 (m, 3 H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.82 - 3.88 (m, 4 H), 5.01 (t, 1 H), 5.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
（２）6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸
上記で得られた6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸メチル（260mg）、テトラヒドロフラン（1.2mL）およびエタノール（1.2mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.2mL）を加え、加熱還流下で5時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.2mL）を加え、加熱還流下でさらに16時間撹拌した。8規定水酸化ナトリウム水溶液（1.2mL）を加え、加熱還流下でさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水（4mL）を加え、氷冷下1規定塩酸（10.8mL）を加え10分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（145mg, 58%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.37 (m, 2 H), 0.61 - 0.66 (m, 2 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.21 - 1.37 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.31 - 2.48 (m, 1 H), 3.82 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 6.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.79 - 6.92 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 8.05 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
（３）3-[{[6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で合成した6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸（145mg）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（58mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（67mg）、トリエチルアミン（122μL）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（84mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）の混合物を室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜0：100、v/v）で精製し、表題化合物（104mg, 56%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.49 (m, 2 H), 0.58 - 0.70 (m, 2 H), 0.86 - 1.00 (m, 3 H), 1.04 - 1.15 (m, 3 H), 1.18 - 1.31 (m, 4 H), 2.18 - 2.30 (m, 4 H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.73 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.94 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.79 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ２１１
3-[{[6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ210で合成した3-[{[6-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-3-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（100mg）をエタノール（0.5mL）-テトラヒドロフラン（0.5mL）混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.4mL）を添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（0.5mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（0.4mL）で中和し、20分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（77mg, 80%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.43 (m, 2 H), 0.57 - 0.69 (m, 2 H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.23 - 1.35 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 3.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.43 (br. s., 1 H), 6.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.57 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.10 (br. s., 1 H).
実施例Ａ２１２
3-[{[5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
Figure 2009110520
（１）5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸メチル
実施例Ａ７５の（３）で得られた１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（1.41g）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に室温で塩化チオニル（0.45mL）を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応液に0℃に氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し無色固体（1.42g）を得た。得られた無色固体（710mg）に、5−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（411mg）、よう化ナトリウム（770mg）、炭酸ナトリウム（545mg）、N,N-ジメチルアセトアミド（6mL）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜50：50、v/v）に付し、表題化合物（424mg,40%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29 - 0.40 (m, 2 H), 0.60 - 0.69 (m, 2 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 4 H), 3.82 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 3 H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
（２）5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸
上記で合成した5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸メチル（410mg）、テトラヒドロフラン（2.0mL）およびエタノール（2.0mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.0mL）を加え、加熱還流下で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水（4mL）を加え、氷冷下1規定塩酸（2mL）を加え20分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（323mg, 80%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.35 (q, 2 H), 0.60 - 0.68 (m, 2 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.24 - 1.35 (m, 1 H), 2.18 - 2.38 (m, 4 H), 3.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.35 (br. s., 1 H), 4.98 (br. s., 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (br. s., 1 H).
（３）3-[{[5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記で合成した5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸（311mg）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（131mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（145mg）、トリエチルアミン（265μL）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（182mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）の混合物を室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル100：0〜0：100、v/v）で精製し、表題化合物（291mg, 73%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.39 (m, 2 H), 0.64 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, 3 H), 1.22 - 1.31 (m, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 4 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 3.71 - 3.93 (m, 4 H), 4.01 - 4.18 (m, 3 H), 4.24 - 4.36 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 6.75 - 6.92 (m, 3 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.93 (br. s., 1 H).
実施例Ａ２１３
3-[{[5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009110520
実施例Ａ212で合成した3-[{[5-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-メチルプロピル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（280mg）をエタノール（1.0mL）-テトラヒドロフラン（1.0mL）混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.1mL）を添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（2.0mL）を加え、氷冷下、１規定塩酸（1.1mL）で中和し、30分撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで表題化合物（238mg, 90%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 - 0.41 (m, 2 H), 0.57 - 0.68 (m, 2 H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.18 - 2.31 (m, 4 H), 2.77 (br. s., 2 H), 3.06 (br. s., 3 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 4.29 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 6.80 - 7.00 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.93 (br. s., 1 H).
実施例Ａ２１４
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．０ｇ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させた。反応液に炭酸カリウム（４．８ｇ）と実施例Ａ５１の（１）で合成した２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（７．３ｇ）を室温で加え、室温で８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、酢酸エチルで洗いこみ濾液を減圧下濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．３ｍＬ）を加えて１１０℃で１時間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応を１規定塩酸で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、析出化合物をジイソプロピルエーテル−エタノールの系で再結晶した。標記目的化合物（４．７ｇ，７６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 2.12 (m, 10 H), 3.00 - 3.26 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 7.14 - 7.50 (m, 3 H).
（２）シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン
上記（１）で合成したシクロヘキシル（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（３．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。反応液を氷冷し、水素化ナトリウム（０．６９ｍｇ）を加えて１５分間攪拌後、硫酸ジメチル（１．６ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、析出物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの系で再結晶することで標記目的化合物（２．０ｇ，６３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 2.03 (m, 10 H), 3.23 (tt, J=11.2, 3.1 Hz, 1 H), 4.26 (s, 3 H), 7.20 - 7.54 (m, 3 H).
（３）シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
上記（２）で合成したシクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノン（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９０％、０．５９ｇ）を加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（２ｍＬ）と１規定塩酸（１０ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、標記目的化合物の租生成物（１．９ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 2.19 (m, 12 H), 3.97 (s, 3 H), 4.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.98 - 7.33 (m, 3 H).
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記（３）で合成したシクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．４８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を注意深く注いだ。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．９８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６５ｇ）、実施例２の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．９０ｇ）を加えて７０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物（０．３０ｇ、１６％）を微黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 2.19 (m, 14 H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.93 - 7.25 (m, 5 H).
（５）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
上記（４）で合成した３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３０ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え室温で０．５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、析出物を水で洗浄することにより、標記目的化合物（０．１５ｇ、５２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 2.20 (m, 11 H), 2.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.94 (td, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 4 H).
実施例Ａ２１５
3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009110520
（１）シクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メタノン
6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン（1.50g）、塩化シクロヘキサンカルボニル（1.36mL）およびニトロメタン（15mL）の混合物に塩化アルミニウム（1.85g）を０℃で加えた後、１時間かき混ぜた。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.18g, 47%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.62 (m, 5 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 2.02 (m, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 6.93 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
（２）シクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メタノール
上記で合成したシクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メタノン（1.18g）、メタノール（1mL）およびテトラヒドロフラン（10mL）の混合物に水素化ほう素ナトリウム（246mg）を０℃で加えた後、３０分間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（906mg, 76%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 0.97 (m, 1 H), 0.99 - 1.38 (m, 4 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H), 1.51 - 1.72 (m, 2 H), 1.74 - 2.00 (m, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（３）3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン
上記で合成したシクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メタノール（499mg）のトルエン溶液（10mL）に塩化チオニル（159μL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（530mg, 99%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 0.92 (m, 1 H), 0.97 - 1.40 (m, 4 H), 1.44 - 1.72 (m, 3 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 1 H), 2.29 - 2.46 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.74 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（４）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記で合成した3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン（530mg）、実施例２の（２）で合成した3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（498mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物にヨウ化ナトリウム（408mg）および炭酸ナトリウム（288mg）を加えた後、８０℃で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（781mg, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.37 (m, 8 H), 1.54 - 1.96 (m, 5 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（５）3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（781mg）、テトラヒドロフラン（5mL）およびエタノール（5mL）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水（10mL）に溶解し、０℃で１規定塩酸（2.00mL）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（702mg, 95%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 1.36 (m, 5 H), 1.57 - 1.97 (m, 5 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.24 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のグルカゴン結合阻害作用を評価した。
（１）ヒトグルカゴン受容体遺伝子のクローニング
ヒトグルカゴン受容体遺伝子のクローニングは、ヒト膵臓Marathon-ready cDNA (クロンテック)を鋳型とし、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
ＧＧＲ-Ｕ：
５’−ＡＡＴＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＧ−３’ （配列番号：１）
ＧＧＲ-Ｌ：
５’−ＣＴＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＡＡＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＣＡＡＴＣＴ−３’ （配列番号：２）
PCR反応は、Advantage 2ポリメラーゼ(クロンテック)を用いて添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、グルカゴン受容体遺伝子を含む約1.4 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRIおよびNotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、約1.4 kbのDNA断片を回収し、制限酵素EcoRIおよびNotIで消化したプラスミドpMSRαneoへライゲーションして、ヒト型グルカゴン受容体発現プラスミドＤＮＡ「pMSRαneo /hGCGR」を作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。
（２）グルカゴン受容体膜タンパク質の調製
ヒト型グルカゴン受容体の発現は、FreeStyle CHO Expression System（インビトロジェン社）を用いて行った。FreeStyle CHO Expression Systemに添付されたマニュアルに従い、ヒト型グルカゴン受容体発現用プラスミドＤＮＡ「pMSRαneo /hGCGR」を用いてFreeStyle CHO細胞による一過性発現を行った。上記ＤＮＡをトランスフェクションした後、３７℃、８％ＣＯ２、１２５ｒｐｍで２日間振とう培養を行った。２４００ｍｌの培養液に対して２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳで洗浄後、ホモジネート用緩衝液［１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、コンプリートＥＤＴＡ−フリー（ロッシュ社、１ ｔａｂｌｅｔ／５０ｍｌ）］に懸濁し、ポリトロン細胞破砕装置（キネマティカ社）で細胞を破砕した。破砕液を２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行って上清を回収し、その上清を３５，０００ｒｐｍで６０分間遠心分離後、沈殿を緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、コンプリート ＥＤＴＡ−フリー（ロッシュ社、１ ｔａｂｌｅｔ／５０ｍｌ）］に懸濁して、４５２ｍｇのグルカゴン受容体膜タンパク質を得た。
（３）グルカゴン結合阻害活性の測定
９６穴プレート（コーニング社）の各ウェルに、試験化合物（０．４％ＤＭＳＯを含む）を２５μｌ、反応用緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ 塩化マグネシウム、０．１％ ＢＳＡ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ２０］で１００μｇ／ｍｌに希釈したグルカゴン受容体膜タンパク質を５０μｌ、および反応用緩衝液で２００ｐＭに希釈した放射性標識したグルカゴン（［１２５Ｉ］−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｒａｄｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ；パーキンエルマー社）２５μｌを添加して反応を開始した。室温で９０分間静置した後、反応プレートから９６穴ユニフィルターＧＦ／Ｃ プレート（パーキンエルマー社）にセルハーベスター（パーキンエルマー社）を用いて反応溶液を移し、吸引してフィルター上に膜画分を捕集した。フィルターは、予め２ｍｇ／ｍｌのポリエチレンイミンに浸して標識リガンドの非特異的吸着を防いだ。フィルターを反応用緩衝液で４回洗浄後、４２℃で２時間乾燥し、各ウェルに２５μｌのシンチレータ（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ０；パーキンエルマー社）を添加し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴＴＭ；パーキンエルマー社）で蛍光量を測定した。０．４％ＤＭＳＯのみを添加したウェルの反応率を阻害率０％、非標識のグルカゴン（終濃度１μＭ）を添加したウェルの反応率を阻害率１００％として、試験化合物（０．４％ＤＭＳＯを含む）を添加したウェルのグルカゴン結合阻害活性（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表１に示す。
Figure 2009110520
また、０．４％ＤＭＳＯのみを添加したウェルの反応率を阻害率０％、非標識のグルカゴン（終濃度１μＭ）を添加したウェルの反応率を阻害率１００％として、試験化合物（１０μＭ；０．４％ＤＭＳＯを含む）を添加したウェルの阻害率（％）を算出した。結果を表２に示す。
Figure 2009110520
Figure 2009110520
Figure 2009110520
Figure 2009110520
Figure 2009110520
Figure 2009110520
Figure 2009110520
Figure 2009110520
上記のように、本発明化合物は、優れたグルカゴン結合阻害作用を有することが示された。
実験例２ グルカゴン誘導性血糖上昇抑制作用試験（ラット）
飽食SD ラット（雄性、7-9週齢）を絶食し、試験化合物(１０ｍｇ／ｋｇ体重)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、１群５匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群、１群１２匹）を経口投与し、60分後にグルカゴン（15 μg/kg体重、ノボノルディスクファーマ（株））を皮下投与した。グルカゴン投与 20 分後にラット尾静脈より採血し、血糖を自己検査用グルコースキットACCU-CHEK（ロシュ・ダイアグノスティックス（株））を用いて測定した。また、無処置群（１群５匹）として、化合物非投与群にグルカゴンを投与しない場合のラットの血糖を上記と同様にして測定した。
化合物非投与群および化合物投与群の血糖と無処置群の血糖との差をそれぞれ算出し、「化合物非投与群の血糖と無処置群の血糖との差」を100%とした場合の「化合物投与群の血糖と無処置群の血糖との差」の百分率を「血糖上昇率（％ of control）」として求めた。結果を表３に示す。
Figure 2009110520
上記のように、本発明化合物は、優れた血糖上昇抑制作用を有することが示された。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ

１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、グルカゴン拮抗作用を有し、糖尿病等の予防または治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００８−０５５２５０および特願２００９−０２５５１１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (23)

  1. 下式：
    Figure 2009110520
    ［式中、環ＡＡは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
    環ＡＢは、置換されていてもよい５員の芳香族複素環を；
    環ＡＣは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
    ＲＡ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    ＲＡ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    ＲＡ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−ＣＲＡ７ＲＡ８−ＣＲＡ９ＲＡ１０−ＣＯＯＲＡ１１を；
    ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    ＲＡ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 式（ＩＡ）が、下式
    Figure 2009110520
    であり、環ＡＡがベンゼン環または６員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
  3. ＲＡ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５〜６員の複素環基であり；
    ＲＡ４が、水素原子であり；
    ＲＡ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１１または−ＮＲＡ６−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲＡ１１であり；
    ＲＡ６が、水素原子またはメチルであり；
    ＲＡ１１が、水素原子、メチルまたはエチルである、請求項２記載の化合物。
  4. ３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩。
  5. ３−｛［（６−｛［シクロヘキシル（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩。
  6. ３−｛［（４−｛［２−エチル−１−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）ブチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩。
  7. ３−［｛［４−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  8. ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  9. 下式：
    Figure 2009110520
    ［式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環を；
    環Ｂは、ピラゾールを；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシルを；
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ５は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１を；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。］
    で表される化合物（但し、N-[4-[[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]ベンゾイル]-β-アラニンを除く）またはその塩。
  10. 式（Ｉ）が、下式
    Figure 2009110520
    のいずれかであり、環Ａがベンゼン環または６員の芳香族複素環である、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり；
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５〜６員の複素環基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５が、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ６−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯＯＲ１１であり；
    Ｒ６が、水素原子またはメチルであり；
    Ｒ９が、水素原子、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ１０が、水素原子、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ１１が、水素原子、メチルまたはエチルである、請求項９記載の化合物。
  12. ３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  13. ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  14. ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  15. 請求項１または９記載の化合物のプロドラッグ。
  16. 請求項１または９記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  17. グルカゴン拮抗剤である、請求項１６記載の医薬。
  18. 糖産生抑制剤である、請求項１６記載の医薬。
  19. 糖尿病の予防または治療剤である、請求項１６記載の医薬。
  20. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは請求項９記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖産生抑制方法。
  21. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは請求項９記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  22. 糖産生を抑制する医薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは請求項９記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  23. 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは請求項９記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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