KR20100126470A - 복소환 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 약효를 갖는 당뇨병의 예방 또는 치료제를 제공한다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
Figure pct01224

[식 중의 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같다.]

Description

복소환 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용한 글루카곤 길항 작용을 갖는 복소환 화합물에 관한 것이다.
글루카곤은, 췌장 α 세포로부터 분비되는 29 개의 아미노산을 갖는 직쇄의 펩티드 호르몬이며, 간에 있어서 글리코겐 분해와 당 신생을 촉진한다. 당뇨병 환자에서는, 일반적으로, 글루카곤의 분비 및 반응성이 항진되어 있고, 이것이 고혈당의 한 요인이 되고 있다. 따라서, 글루카곤 수용체 길항제는, 글루카곤의 작용을 차단함으로써, 간으로부터의 과잉의 당 생성을 억제하는 것이 가능하며, 당뇨병 치료약으로서 유용하다.
글루카곤 길항제로서는 이하의 화합물이 알려져 있다.
1) 하기 식으로 나타내는 화합물:
Figure pct00001
[식 중, 환 A 는 6- 내지 10-원 아릴, 6- 내지 10-원 방향족 복소환기, 5- 또는 6-원 탄소환에 축합된 6-원 아릴이고; R1 은, 존재하는 경우, (a) 할로겐, OH, CO2R4, SOpR5, CN, NO2, C(O)NR6R7 또는 NR6R7, (b) C1 -6 알킬, C(O)C1-6 알킬 또는 C(O)C1-6 알킬 ((a) 로 치환가능), (c) 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시 또는 아릴티오, 또는 5- 내지 10-원 방향족 복소환기, 방향족 복소환-옥시 또는 방향족 복소환-티오 (각각, (a) 또는 (b) 로 치환가능; 이들 기는 추가로 피라졸, 이미다졸, 테트라졸, 피롤, 트리아졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 티아디아졸 또는 옥사졸 (각각, (a) 또는 (b) 로 치환가능) 로 치환가능) 이고; R2 는 H, 또는 (a) 또는 (b) 의 치환기이고; X 는 -O-, -S-, -(C(R3)2)1-2-, -OC(R3)2- 또는 -C(R3)2O- 이고; R3 은 H, 또는 C1 -10 알킬, C2 -4 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환기 ((a) 또는 (b) 로 치환가능; R3 중 하나는 H 또는 C1 -10 알킬이 아니다) 이고; R4 는 H 또는 C1 -6 알킬이고; R5 는 C1 -10 알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -10 알킬이고; R6 및 R7 은 각각 H 또는 C1 -3 알킬이고; p 는 0 ∼ 2 이고; Ra 는 CH2CH2CO2R4, CH2CH(OH)CO2R4 또는 5-테트라졸릴이고; Rb 는 H, 또는 (a) 또는 (b) 의 치환기이다] (특허문헌 1: WO2006/102067).
2) 하기 식으로 나타내는 화합물:
Figure pct00002
[식 중, R1 은 (a) C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐 또는 C2 -10 알키닐 (각각 치환가능), 또는 (b) 아릴, 방향족 복소환기 또는 비방향족 복소환기 (각각 치환가능) 이고; R2 는 H 또는 R1 이고; R3 및 R4 는 각각 H 또는 C1 -10 알킬이고; R5 는 H 또는 F 이고; R6 은 H, OH, F 또는 C1 -3 알킬이거나, 또는 R5 와 R6 이 옥소를 형성하고; R8 은 H, 또는 C1 -10 알킬 (페닐, OH, OC1 -6 알킬, CO2H, CO2C1 -6 알킬, 할로로 치환가능) 이고; m 은 0 ∼ 2 이고; n 은 1 ∼ 6 이고; m 및 n 중 하나가 0 이 아닌 경우, Z 가 COR8, 5-테트라졸릴 또는 5-(2-옥소-1,3,4-옥사디아졸릴) 이고, m 및 n 중 둘 다가 0 인 경우, Z 가 5-테트라졸릴 또는 5-(2-옥소-1,3,4-옥사디아졸릴) 이다.] (특허문헌 2: WO2004/069158).
3) 하기 식으로 나타내는 화합물:
Figure pct00003
[식 중, V 는 -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O) NR2OR3, -S(O)2OR2,
Figure pct00004
이고; R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고; R4 는 H, 할로겐 등이고; A 는
Figure pct00005
이고; b 는 0 또는 1 이고; n 은 0 ∼ 3 이고; R7 은 H, C1 -6 알킬 등이고; R8 및 R9 는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬이고; Y 는 -C(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 결합이고; Z 는 페닐, 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (각각, 할로 등으로 치환가능) 이고; R1 은 H 또는 C1 -6 알킬이고; X 는
Figure pct00006
이고; r 은 0 또는 1 이고; q 및 s 는 각각 0 ∼ 3 이고; R12, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고; D 는
Figure pct00007
이고; W 는 -O-, -S-, -S(O)2- 또는 -NR20- 이고; W' 는 =CR20'- 또는 -N= 이고; R16, R17, R18 및 R19 는 각각 독립적으로 H, -C(O)NR21R22, -C(O)R21 등이고; R20 및 R20' 는 각각 H, C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬 또는 C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬이고; R21 및 R22 는 각각 H, -CF3, C1 -6 알킬, 아릴, 방향족 복소환기 등이고; E 는 임의적으로 치환된 3- 내지 9-원 단환 또는 2 환식 환이다.] (특허문헌 3:WO00/69810).
4) 하기 식으로 나타내는 화합물:
Figure pct00008
[식 중, A 는
Figure pct00009
이고; X 는 결합, -CR1R2- 또는 -NR1- 이고; Y 는 >CR3- 또는 >N- 이고; R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R1 과 R2 가 임의적으로 이중 결합을 형성하고; E 는 C1 -10 알킬, 또는 C3 -10 시클로알킬, C3 -10 시클로알킬-C1 -6 알킬, 아릴, 방향족 복소환기 또는 아릴-C1 -6 알킬 (이들은 각각 할로겐, C1 -6 알킬 등으로 치환가능) 등이고; B 는
Figure pct00010
이고; X' 는 -N= 또는 -CR8= 이고; Y' 는 -S-, -O- 또는 NR8- 이고; R8 은 H, 또는 C1 -6 알킬 또는 아릴 (이들은 각각 할로겐, C1 -6 알킬 등으로 치환가능) 이고; R9 는 H 또는 C1 -6 알킬이고; D 는 아릴 또는 방향족 복소환기 (각각 할로겐, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, C3 -8 시클로알킬, 아릴 (이들의 환 부분은 할로겐, C1 -10 알킬 등으로 치환가능) 등으로 치환가능) 이다.] (특허문헌 4:WO2004/002480).
또한, 이하의 화합물이 알려져 있다.
5) 염증성 질환의 치료제로서 유용한, 하기 식으로 나타내는 화합물:
Figure pct00011
[식 중, G 는 페닐 또는 피리딜이고; W 는 -NH(C=O)(CHR8)r-, -CH(R8)NH-, -NHCH(R8)-, -CH2-O- 또는 -(C=O)O- 이고; R8 은 H 또는 알킬이고; r 은 0, 1 또는 2 이고; R1 은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 방향족 복소환기, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 비방향족 복소환기 등이고; R2 는 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 아미노 등이고; R3 은 H, -CF3, -OCF3, 할로겐, 임의적으로 치환된 C1 -4 알킬, -OR11 등이고; R4 는 H, 임의적으로 치환된 C1 -4 알킬, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OR13 등이고; R5 는 -CF3, -OCF3, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 비방향족 복소환기, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 방향족 복소환기, -OR13, -C(=O)R13, -C(=O)NR13R14 등이고; X 는 -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)O-, -SO2NH-, -CO2- 또는 결합이고; R6 은 H, 임의적으로 치환된 C1 -4 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 페녹시, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 비방향족 복소환기, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 방향족 복소환기 등이고; R6 과 R5 는 서로 결합하여 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고; R11, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 비방향족 복소환기, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 방향족 복소환이고; m 은 0, 1, 2 또는 3 이다.], 구체적으로는 이하의 화합물
Figure pct00012
(특허문헌 5: WO2004/098528).
WO2006/102067 WO2004/069158 WO00/69810 WO2004/002480 WO2004/098528
당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용하고, 또한 우수한 약효를 갖는 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 이하의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 (본 명세서 중 "화합물 (I)" 로 약기하는 경우가 있음) 및 식 (IA) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 (본 명세서 중 "화합물 (IA)" 로 약기하는 경우가 있음) 이 우수한 글루카곤 길항 작용을 갖고, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 우수한 약효를 갖는 것을 알아냈다. 이러한 지견에 기초하여, 본 발명자들은 예의 연구를 실시하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염:
Figure pct00013
[식 중, 환 AA 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고;
환 AB 는 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환이고;
환 AC 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고;
RA3 은 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의적으로 치환된 복소환기이고;
RA4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
RA5 는 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11 이고;
RA6, RA7, RA8, RA9 및 RA11 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
RA10 은 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시기이다.];
(2) 식 (IA) 가 하기 식
Figure pct00014
이고, 환 AA 가 벤젠 고리 또는 6-원 방향족 복소환인 상기 (1) 의 화합물;
(3) RA3 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이고;
RA4 가 수소 원자이고;
RA5 가 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 이고;
RA6 이 수소 원자 또는 메틸이고;
RA11 가 수소 원자, 메틸 또는 에틸인, 상기 (2) 의 화합물;
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염;
(5) 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염;
(6) 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염;
(7) 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염;
(8) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염;
(9) 하기 식으로 나타내는 화합물 (단, N-[4-[[(1-페닐-5-프로필-1 H-피라졸-4-일)메틸]아미노]벤조일]-β-알라닌은 제외) 또는 그 염:
Figure pct00015
[식 중, 환 A 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고;
환 B 는 피라졸이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 탄화수소기, 임의적으로 치환된 복소환기, 임의적으로 치환된 하이드록시기 또는 아실이고;
R3 은 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의적으로 치환된 복소환기이고;
R4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
R5 는 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11 이고;
R6, R7, R8, R9 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
R10 은 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시기이다.];
(10) 식 (I) 이 하기 식
Figure pct00016
이고, 환 A 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환인 상기 (9) 의 화합물;
(11) R1 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이고;
R2 가 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 또는 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기이고;
R3 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이고;
R4 가 수소 원자이고;
R5 가 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CH2-CR9R10-COOR11 이고;
R6 이 수소 원자 또는 메틸이고;
R9 가 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
R10 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
R11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸인, 상기 (9) 의 화합물;
(12) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산 또는 그 염;
(13) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염;
(14) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염;
(15) 상기 (1) 또는 (9) 의 화합물의 프로드러그;
(16) 상기 (1) 또는 (9) 의 화합물 또는 그 프로드러그를 포함하는 의약;
(17) 글루카곤 길항제인, 상기 (16) 의 의약;
(18) 당 생성 억제제인, 상기 (16) 의 의약;
(19) 당뇨병의 예방 또는 치료제인, 상기 (16) 의 의약;
(20) 상기 (1) 의 화합물 또는 그 프로드러그 또는 상기 (9) 의 화합물 또는 그 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 당 생성 억제 방법;
(21) 상기 (1) 의 화합물 또는 그 프로드러그 또는 상기 (9) 의 화합물 또는 그 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법;
(22) 당 생성을 억제하는 의약을 제조하기 위한, 상기 (1) 의 화합물 또는 그 프로드러그 또는 상기 (9) 의 화합물 또는 그 프로드러그의 용도;
(23) 당뇨병의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 (1) 의 화합물 또는 그 프로드러그 또는 상기 (9) 의 화합물 또는 그 프로드러그의 용도;
등에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 글루카곤 길항 작용을 갖고, 또한 우수한 약효 (혈당 상승 억제, 혈당 저하 작용 등) 를 가져, 당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 명세서 중의 "할로겐 원자" 는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서 중의 "C1 -10 알킬기" 은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알킬기" 는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "분지된 C1 -6 알킬기" 는, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C2 -10 알케닐기" 는, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C2 -6 알케닐기" 는, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C2 -10 알키닐기" 는, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C2 -6 알키닐기" 는, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알콕시기" 는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C2 -6 알케닐옥시기" 는, 예를 들어, 에테닐옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C3 -10 시클로알킬기" 는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C3 -6 시클로알킬기" 는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
C3 -6 시클로알킬기와 C3 -10 시클로알킬기는 벤젠 환과 축합환기를 형성할 수 있고, 이와 같은 축합환기로서는, 예를 들어, 인다닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C3 -10 시클로알케닐기" 는, 예를 들어, 시클로프로페닐 (예컨대, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예컨대, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예컨대, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예컨대, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐 (예컨대, 2-시클로헵텐-1-일), 시클로옥테닐 (예컨대, 2-시클로옥텐-1-일) 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C3 -6 시클로알케닐기" 는, 예를 들어, 시클로프로페닐 (예컨대, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예컨대, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예컨대, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예컨대, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일) 등을 들 수 있다.
C3 -6 시클로알케닐기와 C3 -10 시클로알케닐기는 벤젠 환과 축합환기를 형성할 수 있고, 이와 같은 축합환기로서는, 예를 들어, 디히드로나프틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C4 -10 시클로알카디에닐기" 는, 예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 들 수 있다.
상기 C4 -10 시클로알카디에닐기는 벤젠 환과 축합환기를 형성할 수 있고, 이와 같은 축합환기로서는, 예를 들어, 플루오레닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C6 -14 아릴기" 는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프티닐, 비페닐릴 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C6 -10 아릴기" 는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C6 -14 아릴옥시기" 는, 예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시를 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C7 -13 아르알킬기" 는, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 비페닐릴메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C7 -13 아르알킬옥시기" 는, 예를 들어, 벤질옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C8 -13 아릴알케닐기" 는, 예를 들어, 스티릴 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "복소환기" 는, 예를 들어, 이하의 방향족 복소환기 및 비방향족 복소환기를 들 수 있다.
본 명세서 중의 "방향족 복소환기" 는, 예를 들어, 4- 내지 12-원 방향족 복소환기, 예를 들어, 환-구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (임의적으로 산화됨) 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는, 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 단환식 방향족 복소환기, 및 8- 내지 12-원 축합 방향족 복소환기를 들 수 있다. 상기 축합 방향족 복소환기는, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 티오펜) 및 벤젠 환으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 환과, 4- 내지 7-원 단환식 방향족 복소환기에 대응하는 환이 축합된 축합환으로부터 유도되는 기 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기의 바람직한 예로서는,
푸릴 (예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예컨대, 2-피라지닐), 피롤릴 (예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예컨대, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소옥사졸릴 (예컨대, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴), 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예컨대, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예컨대, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등의 단환식 방향족 복소환기;
퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예컨대, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예컨대, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예컨대, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예컨대, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴 (예컨대, 2-벤즈옥사졸릴), 벤즈이소옥사졸릴(예컨대, 7-벤즈이소옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (예컨대, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예컨대, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴(예컨대, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예컨대, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예컨대, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 티에노피리디닐 (예컨대, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예컨대, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리디닐 (예컨대, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예컨대, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예컨대, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일) 등의 축합 방향족 복소환기; 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "비방향족 복소환기" 는, 예를 들어, 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기, 예를 들어, 환-구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자(임의적으로 산화됨) 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는, 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 단환식 비방향족 복소환기, 및 8- 내지 12-원 축합 비방향족 복소환기를 들 수 있다. 상기 축합 비방향족 복소환기로서는, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 티오펜) 및 벤젠 환으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 환과 4- 내지 7-원 단환식 비방향족 복소환기에 대응하는 환이 축합된 축합환 (임의적으로 추가로 부분적으로 포화됨) 으로부터 유도되는 기 등을 들 수 있다.
비방향족 복소환기의 바람직한 예로서는,
옥세타닐 (예컨대, 3-옥세타닐), 피롤리디닐 (예컨대, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리디닐 (예컨대, 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예컨대, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예컨대, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예컨대, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예컨대, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예컨대, 티아졸리딘-2-일), 디히드로티오피라닐 (예컨대, 디히드로티오피란-3-일, 디히드로티오피란-4-일), 이미다졸리디닐 (예컨대, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예컨대, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예컨대, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예컨대, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예컨대, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥살라닐 (예컨대, 1,3-디옥소란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예컨대, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라닐 (예컨대, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예컨대, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예컨대, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예컨대, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시도테트라히드로티오피라닐 (예컨대, 1-옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐 (예컨대, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 테트라히드로푸릴 (예컨대, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예컨대, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예컨대, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예컨대, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예컨대, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예컨대, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 등의 단환식 비방향족 복소환기;
디히드로인돌릴 (예컨대, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예컨대, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예컨대, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예컨대, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예컨대, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐), 테트라히드로벤조푸라닐 (예컨대, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예컨대, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로크로메닐 (예컨대, 3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일), 디히드로퀴놀리닐(예컨대, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예컨대, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예컨대, 1,4-디히드로프탈라진-4-일) 등의 축합 비방향족 복소환기;
등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "5- 또는 6-원 복소환기" 는, 예를 들어, 상기 단환식 방향족 복소환기 및 단환식 비방향족 복소환기 중 5- 또는 6-원 환의 것을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "5- 또는 6-원 방향족 복소환" 의 구체예로서는, 상기 방향족 복소환기 중 5- 또는 6-원 환기에 대응하는 환, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "5-원 방향족 복소환" 의 구체예로서는, 상기 방향족 복소환기 중 5-원 환기에 대응하는 환, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "4- 내지 12-원 방향족 복소환-옥시기" 는, 예를 들어, 상기 4- 내지 12-원 방향족 복소환기에 옥시기가 결합된 기, 예를 들어, 피리딜옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기" 는, 예를 들어, 상기 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기에 옥시기가 결합된 기, 예를 들어, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "4- 내지 12-원 방향족 복소환-카르보닐기" 는, 예를 들어, 상기 4- 내지 12-원 방향족 복소환기에 카르보닐기가 결합된 기, 예를 들어, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이소옥사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "4- 내지 12-원 비방향족 복소환-카르보닐기" 는, 예를 들어, 상기 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기에 카르보닐기가 결합된 기, 예를 들어, 테트라히드로푸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알킬-카르보닐기" 는, 예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, tert-부타노일, 펜타노일, 이소펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알킬-카르보닐옥시기" 는, 예를 들어, 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, tert-부타노일옥시, 펜타노일옥시, 이소펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알콕시-카르보닐기" 는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C3 -10 시클로알킬-카르보닐기" 는, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C6 -14 아릴-카르보닐기" 는, 예를 들어, 벤조일 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알킬티오기" 는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C6 -14 아릴티오기" 는, 예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C7 -13 아르알킬티오기" 는, 예를 들어, 벤질티오 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -6 알킬술포닐기" 는, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C6 -14 아릴술포닐기" 는, 예를 들어, 벤젠술포닐 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "C1 -3 알킬렌디옥시기" 는, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 탄화수소기" 는, 예를 들어, 임의적으로 치환된 C1 -10 알킬기, 임의적으로 치환된 C2 -10 알케닐기, 임의적으로 치환된 C2 -10 알키닐기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알케닐기, 임의적으로 치환된 C4 -10 시클로알카디에닐, 및 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기, 임의적으로 치환된 C7 -13 아르알킬기, 임의적으로 치환된 C8 -13 아릴알케닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 하이드록시기" 는, 예를 들어,
(1) 임의적으로 치환된 C1 -10 알킬기 (바람직하게는, 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기),
(2) 임의적으로 치환된 C2 -10 알케닐기,
(3) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기,
(4) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알케닐기,
(5) 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기,
(6) 임의적으로 치환된 C7 -13 아르알킬기,
(7) 임의적으로 치환된 C8 -13 아릴알케닐기,
(8) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(9) 임의적으로 치환된 복소환기
등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 치환된 하이드록시기를 들 수 있다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기", "임의적으로 치환된 C1 -10 알킬기", "임의적으로 치환된 C2 -10 알케닐기", "임의적으로 치환된 C2 -10 알키닐기", 및 "임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기" 에 있어서의, C1 -6 알킬기, C1 -10 알킬기, C2 -10 알케닐기, C2 -10 알키닐기 및 C1 -6 알킬-카르보닐기는, 각각 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다.
이와 같은 치환기로서는, 예를 들어, 이하의 치환기 A 군을 들 수 있다:
(치환기 A 군)
(1) C3 -10 시클로알킬기;
(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기;
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기;
(4) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기,
(d) 할로겐 원자, 및
(e) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기;
(5) (a) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) C1 -6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬술포닐기,
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기, 및
(f) 4- 내지 12-원 방향족 복소환기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기;
(7) (a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시기, 및
(c) C6 -14 아릴기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬술포닐기;
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 티오카르바모일기;
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 술파모일기;
(12) 카르복시기;
(13) 하이드록시기;
(14) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1 -6 알콕시기,
(d) C3 -6 시클로알킬기,
(e) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(f) C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(g) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기,
(h) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기,
(i) C1 -6 알킬술포닐기,
(j) C1 -6 알킬티오기, 및
(k) 하이드록시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기;
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C2 -6 알케닐옥시기;
(16) C7 -13 아르알킬옥시기;
(17) C6 -14 아릴옥시기;
(18) C1 -6 알킬-카르보닐옥시기;
(19) (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 및
(ii) 시아노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-옥시기;
(20) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기;
(21) (a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴-카르보닐기;
(22) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-카르보닐기;
(23) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-카르보닐기;
(24) 메르캅토기;
(25) (a) 할로겐 원자, 및
(b) C1 -6 알콕시카르보닐기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬티오기;
(26) C7 -13 아르알킬티오기;
(27) C6 -14 아릴티오기;
(28) 시아노기;
(29) 니트로기;
(30) 할로겐 원자;
(31) C1 -3 알킬렌디옥시기.
2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 벤젠 환", "임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기", "임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알케닐기", "임의적으로 치환된 C4 -10 시클로알카디에닐", "임의적으로 치환된 C7 -13 아르알킬기" 및 "임의적으로 치환된 C8 -13 아릴알케닐기" 에 있어서의, 벤젠 환, C6 -14 아릴기, C3 -10 시클로알케닐기, C4 -10 시클로알카디에닐, C7 -13 아르알킬기 및 C8 -13 아릴 알케닐기는 각각 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다.
이와 같은 치환기로서는, 예를 들어, 이하의 치환기 B 군을 들 수 있다:
(치환기 B 군)
(1) C3 -10 시클로알킬기;
(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기;
(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기;
(4) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기,
(d) 할로겐 원자, 및
(e) 옥소기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기;
(5) (a) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) C1 -6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬술포닐기,
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(f) 4- 내지 12-원 방향족 복소환기,
(g) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일),
(h) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐), 및
(i) C7 -13 아르알킬기 (예컨대, 벤질)
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기;
(7) (a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시기, 및
(c) C6 -14 아릴기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬술포닐기;
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 티오카르바모일기;
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 술파모일기;
(12) 카르복시기;
(13) 하이드록시기;
(14) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1 -6 알콕시기,
(d) C3 -6 시클로알킬기,
(e) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(f) C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(g) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기,
(h) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기,
(i) C1 -6 알킬술포닐기,
(j) C1 -6 알킬티오기, 및
(k) 하이드록시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기;
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C2 -6 알케닐옥시기;
(16) C7 -13 아르알킬옥시기;
(17) C6 -14 아릴옥시기;
(18) C1 -6 알킬-카르보닐 옥시기;
(19) (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 및
(ii) 시아노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-옥시기;
(20) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기;
(21) (a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴-카르보닐기;
(22) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-카르보닐기;
(23) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-카르보닐기;
(24) 메르캅토 기;
(25) (a) 할로겐 원자, 및
(b) C1 -6 알콕시 카르보닐기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬티오기;
(26) C7 -13 아르알킬티오기;
(27) C6 -14 아릴티오기;
(28) 시아노기;
(29) 니트로기;
(30) 할로겐 원자;
(31) C1 -3 알킬렌디옥시기;
(32) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 하이드록시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(e) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(f) C1 -6 알킬기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기;
(33) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 하이드록시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1 -6 알콕시기, 및
(f) C1 -6 알킬기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C2 -6 알케닐기;및
(34) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 하이드록시기,
(c) C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C7 -13 아르알킬기.
2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기" 에 있어서의, C3 -10 시클로알킬기는, 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다. 이와 같은 치환기로서는, 예를 들어, 상기 치환기 B 군 및 옥소기를 들 수 있다. 2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 복소환기" 및 "임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기" 에 있어서, "복소환기 " 및 "5- 또는 6-원 복소환기" 가 방향족 복소환기인 경우, 이 방향족 복소환기는, 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다.
이와 같은 치환기로서는, 예를 들어, 상기 치환기 B 군을 들 수 있다. 2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 복소환기" 및 "임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기" 에 있어서, "복소환기" 및 "5- 또는 6-원 복소환기" 가 비방향족 복소환기인 경우, 이 비방향족 복소환기는, 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다.
이와 같은 치환기로서는, 예를 들어, 상기 치환기 B 군 및 옥소기를 들 수 있다. 2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 명세서 중의 "임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환" 및 "임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환" 에 있어서의, 5- 또는 6-원 방향족 복소환 및 5-원 방향족 복소환은, 각각 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다. 이와 같은 치환기로서는, 예를 들어, 상기 치환기 B 군을 들 수 있다. 2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 명세서 중의 "아실" 로서는, 예를 들어, 식: -CO-RA, -CO-ORA, -S(O)3-RA, -S(O)2-RA, -S(O)-RA, -CO-NRA'RB', -CS-NRA'RB', -S(O)2-NRA'RB' 로 나타내는 기 등을 들 수 있다.
식 중, RA 는, 수소 원자, 임의적으로 치환된 탄화수소기, 또는 임의적으로 치환된 복소환기이다. RA' 및 RB' 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의적으로 치환된 탄화수소기, 또는 임의적으로 치환된 복소환기이거나, 또는 RA' 및 RB' 는 인접하는 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 질소-함유 비방향족 복소환을 형성한다.
RA' 및 RB' 가 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는, "임의적으로 치환된 질소-함유 비방향족 복소환" 에 있어서의 "질소-함유 비방향족 복소환" 은, 예를 들어, 환-구성 원자로서 탄소 원자 이외에 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하고, 추가로 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 산화될 수 있음) 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 개 임의적으로 함유하는, 5- 내지 7-원 질소-함유 비방향족 복소환을 들 수 있다. 이와 같은 질소-함유 비방향족 복소환의 바람직한 예로서는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
상기 질소-함유 비방향족 복소환은, 치환가능한 위치(들) 에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의적으로 갖는다. 이와 같은 치환기로서는, 상기 치환기 B 군 및 옥소기를 들 수 있다. 2 개 이상의 치환기가 사용된 경우, 각 치환기는 동일해도 되고 상이해도 된다.
"아실기" 의 바람직한 예로서는,
(1) 포르밀 기;
(2) 카르복시기;
(3) (a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(c) C6 -14 아릴기, 및
(d) C1 -6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기;
(4) (a) 할로겐 원자,
(b) C6 -14 아릴기, 및
(c) C1 -6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기;
(5) C3 -10 시클로알킬-카르보닐기;
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴-카르보닐기;
(7) (a) (i) 할로겐 원자,
(ii) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(iii) C6 -14 아릴기,
(iv) C1 -6 알콕시기, 및
(v) 4- 내지 12-원 방향족 복소환기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) C3 -10 시클로알킬기,
(c) (i) 할로겐 원자,
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 및
(iii) C1 -6 알콕시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기, 및
(d) 4- 내지 12-원 방향족 복소환기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(8) (a) 할로겐 원자, 및
(b) C6 -14 아릴기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬술포닐기;
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴술포닐기;
(10) (a) 할로겐 원자, 및
(b) 옥소기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 술파모일기;
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 티오카르바모일기;
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-카르보닐기;
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-카르보닐기;
등을 들 수 있다.
화합물 (I) 에 대해 설명한다.
환 A 는, 임의적으로 치환된 벤젠 환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환을 나타낸다.
환 A 에서의 5- 또는 6-원 방향족 복소환은, 바람직하게는 피리딘이다.
환 A 에서의 "임의적으로 치환된 벤젠 환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환" 의 "벤젠 환" 또는 "5- 또는 6-원 방향족 복소환" 은, "-NR4- 기" 및 "-CO-R5 기" 이외에, 치환가능한 위치(들) 에 추가로 1 내지 4 개의 치환기를 임의적으로 갖는다.
환 A 는 바람직하게는 "-NR4- 기" 및 "-CO-R5 기" 이외에 치환기를 갖지 않는, 벤젠 환 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이며, 보다 바람직하게는 벤젠 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이며, 특히 바람직하게는 벤젠 환이다.
환 A 가 벤젠 또는 6-원 방향족 복소환인 경우, 식 (I) 에 있어서의 환 A 를 함유하는 이하의 부분
Figure pct00017
은 바람직하게는
Figure pct00018
이다 (각 식 중의 환 A 이외의 기호는 상기 정의된 바와 같다).
환 B 는 피라졸이다.
환 B 에서의 피라졸의 구체예로서는,
Figure pct00019
[식 중, Z1, Z2 및 Z3 은, 1) Z1 및 Z2 가 질소 원자이고, Z3 이 탄소 원자이거나, 또는 2) Z2 및 Z3 이 질소 원자이고, Z1 이 탄소 원자이고; R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같고, 이들 기는 피라졸 환의 치환가능한 임의의 위치에 치환된다]
을 들 수 있다.
식 (I) 에 있어서의 환 B 를 함유하는 이하의 부분
Figure pct00020
은 구체적으로는
Figure pct00021
이고, 바람직하게는
Figure pct00022
이고, 보다 바람직하게는
Figure pct00023
이다 (각 식 중의 기호는 상기 정의된 바와 같다).
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 탄화수소기, 임의적으로 치환된 복소환기, 임의적으로 치환된 하이드록시기 또는 아실이다.
R1 은 바람직하게는,
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 1,1-디메틸프로필),
(2) 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 또는
(3) 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예컨대, 피리딜)
이고, 보다 바람직하게는,
(1) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 1,1-디메틸프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 또는
(3) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예컨대, 피리딜)
이다.
R2 는 바람직하게는
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-프로필, 이소프로필),
(2) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기로 치환된 하이드록시기, 즉, 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시), 또는
(3) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실)
이고, 보다 바람직하게는
(1) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(d) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 모르폴리노)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-프로필, 이소프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시), 또는
(3) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실)
이다.
R3 은 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의적으로 치환된 복소환기이다.
R3 에서의 "임의적으로 치환된 복소환기" 는, 바람직하게는, 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이다.
R3 은 바람직하게는
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는
(3) 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
이고, 보다 바람직하게는
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐), 및
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 또는
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
이다.
R4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이다.
R4 는 바람직하게는 수소 원자이다.
R5 는 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11 로 나타내는 기이고, 식 중, R6, R7, R8, R9 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고, R10 은 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시기이다.
R6 은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R7 은 바람직하게는 수소 원자이다.
R8 은 바람직하게는 수소 원자이다.
R9 는 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R10 은 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R11 은 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R5 는 바람직하게는 -NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11 이다.
화합물 (I) 중,
R1 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이고;
R2 가 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 또는 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기이고;
R3 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이고;
R4 가 수소 원자이고;
R5 가 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CH2-CR9R10-COOR11 이고;
R6 이 수소 원자 또는 메틸이고;
R9 가 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
R10 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
R11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸인, 화합물이 바람직하다.
환 A 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환인 경우, 식 (I) 의 바람직한 구체예로서는, 이하의 식 (I'), (I'') 또는 (I''')
Figure pct00024
(식 중의 환 A 이외의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.)
를 들 수 있으며; 상기 식 (I'), (I'') 및 (I''') 로 나타내는 화합물 또는 그 염은 화합물 (I) 에 포함된다.
식 (I) 은 보다 바람직하게는 식 (I') 이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
(화합물 A)
식 (I) 에 있어서, 환 A 가 벤젠 환 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (바람직하게는, 피리딘) 이고;
환 B 가 피라졸이고;
R1 이,
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 1,1-디메틸프로필),
(2) 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 또는
(3) 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예컨대, 피리딜)
이고;
R2 가,
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-프로필, 이소프로필),
(2) 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시), 또는
(3) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실)
이고;
R3 이,
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실), 또는
(3) 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
이고;
R4 가 수소 원자이고;
R5 가 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-(CH2)2-COOR11 (바람직하게는, -NR6-(CH2)2-COOR11) (식 중, R6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고, R11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 A-1)
식 (I) 이 식 (I') 또는 (I'') (바람직하게는, 식 (I')) 이고,
식 중, 환 A 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
R1 이,
(1) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 1,1-디메틸프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 또는
(3) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예컨대, 피리딜)
이고;
R2 가,
(1) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-프로필, 이소프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시), 또는
(3) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실) 이고;
R3 이,
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐), 및
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 또는
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐) 이고;
R4 가 수소 원자이고;
R5 가 -(CH2)3-COOH 또는 -NR6-(CH2)2-COOH 이고, 바람직하게는 -NR6-(CH2)2-COOH (식 중, R6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 A-2)
식 (I) 이 식 (I'), (I'') 또는 (I''') (바람직하게는, 식 (I')) 이고,
식 중, 환 A 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
R1 이,
(1) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 1,1-디메틸프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 또는
(3) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예컨대, 피리딜)
이고;
R2 가,
(1) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(d) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 모르폴리노)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, n-프로필, 이소프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(b) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐), 및
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 이소프로폭시), 또는
(3) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실) 이고;
R3 이,
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐), 및
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 또는
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐) 이고;
R4 가 수소 원자이고;
R5 가 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CH2-CR9R10-COOR11 이며, 바람직하게는 -NR6-CH2-CR9R10-COOR11
(식 중, R6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고,
R9 가 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고,
R10 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고,
R11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 A-3)
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산 또는 그 염 (실시예 1);
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염 (실시예 70); 또는
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염 (실시예 76).
이하, 화합물 (IA) 에 대해 설명한다.
환 AA 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이다.
환 AA 에서의 5- 또는 6-원 방향족 복소환은 바람직하게는 피리딘이다.
환 AA 에서의 "임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환" 의 "벤젠 환" 또는 "5- 또는 6-원 방향족 복소환" 은, "-NRA4- 기" 및 "-CO-RA5 기" 이외에, 치환가능한 위치(들) 에 추가로 1 내지 4 개의 치환기를 임의적으로 갖는다.
환 AA 는 바람직하게는 "-NRA4- 기" 및 "-CO-RA5 기" 이외에 치환기를 갖지 않는, 벤젠 환 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이며, 보다 바람직하게는 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이며, 특히 바람직하게는 벤젠 환이다.
환 AA 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환인 경우, 식 (IA) 에 있어서의 환 AA 를 함유하는 이하의 부분
Figure pct00025
은, 바람직하게는
Figure pct00026
(각 식 중의 환 AA 이외의 기호는 상기 정의된 바와 같다)
이다.
환 AB 는 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환이다.
환 AB 에서의 5-원 방향족 복소환은, 바람직하게는, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸이다.
환 AB 에서의 "임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환" 의 "5-원 방향족 복소환" 은, "-CH(RA3)- 기" 이외에, 치환가능한 위치(들) 에 추가로 1 또는 2 개의 치환기를 임의적으로 갖는다.
환 AB 는, 바람직하게는,
(a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 를 1 내지 3 개 임의적으로 갖는 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
(d) 시아노기,
(e) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(f) 할로겐 원자 (예컨대, 브롬 원자)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 피롤) 이다.
환 AC 는, 임의적으로 치환된 벤젠 환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이다.
환 AC 에서의 5- 또는 6-원 방향족 복소환은 바람직하게는 피리딘이다.
환 AC 에서의 "임의적으로 치환된 벤젠 환 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환" 의 "벤젠 환" 또는 "5- 또는 6-원 방향족 복소환" 은, 치환가능한 위치(들) 에 추가로 1 내지 4 개의 치환기를 임의적으로 갖는다.
환 AC 는 바람직하게는
(1) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실),
(c) (i) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
(ii) C3 -6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필),
(iii) (i') 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), 및
(ii') C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기 (예컨대, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜),
(iv) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴),
(v) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐),
(vi) C1 -6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오), 및
(vii) 하이드록시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시),
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(e) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(f) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시),
(g) (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(ii) 시아노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 피리딜옥시),
(h) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
(i) (i) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(ii) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기 (예컨대, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜),
(j) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 모르폴리노, 티오모르폴리노),
(k) C7 -13 아르알킬기 (예컨대, 벤질),
(l) 시아노기,
(m) (i) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(ii) C1 -6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸),
(iii) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐),
(iv) C1 -6 알킬기 (예컨대, 에틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(v) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일),
(vi) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐), 및
(vii) C7 -13 아르알킬기 (예컨대, 벤질)
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기, 및
(n) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는
(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) (i) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(ii) C3 -6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시),
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬),
(e) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시), 및
(f) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이다.
식 (IA) 에 있어서,
Figure pct00027
로 나타내는 부분은 환 AB 와 환 AC 가 각각의 환의 변을 서로 1 개 공유하여 (즉, 축합하여) 형성된 2 환식 환으로부터 유도되는 기를 의미한다. 여기서, 상기 2 환식 환의 형성에 관여하는 환 AB 의 변과 환 AC 의 변은 동일한 다중도로 결합된다. 예를 들어, 식 (IA) 에서
Figure pct00028
로 나타내는 부분이,
Figure pct00029
로 나타내는 기인 경우는 환 AB 는 "피라졸" 이고, 환 AC 는 "벤젠" 이다.
환 AC 와 환 AB 로 형성되는 축합환에 있어서, "-CH(RA3)- 기" 는, 환 AB 상의 결합가능한 임의의 위치에 존재한다.
RA3 은 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의적으로 치환된 복소환기이다.
RA3 에서의 "임의적으로 치환된 복소환기" 는, 바람직하게는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이다.
RA3 은 바람직하게는
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는
(3) 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
이고, 보다 바람직하게는
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐),
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐), 및
(h) C1 -6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 부틸, 헥실, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐), 또는
(4) C6 -14 아릴 (예컨대, 페닐)
이다.
RA4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이다.
RA4 는 바람직하게는 수소 원자이다.
RA5 는 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11 로 나타내는 기이고, 식 중, RA6, RA7, RA8, RA9 및 RA11 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고, RA10 은 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시기이다.
RA6 은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
RA7 은 바람직하게는 수소 원자이다.
RA8 은 바람직하게는 수소 원자이다.
RA9 는 바람직하게는 수소 원자이다.
RA10 은 바람직하게는 수소 원자이다.
RA11 은 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
RA5 는 바람직하게는 -NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11 이다.
환 AA 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환인 경우, 식 (I) 의 바람직한 구체예로서는, 이하의 식 (IA')
Figure pct00030
(식 중의 환 AA 이외의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다)
를 들 수 있다.
상기 식 (IA') 로 나타내는 화합물 또는 그 염은 화합물 (IA) 에 포함된다.
상기 식 (IA') 로 나타내는 화합물 중,
RA3 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이고;
RA4 가 수소 원자이고;
RA5 가 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 이고;
RA6 이 수소 원자 또는 메틸이고;
RA11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸인, 화합물이 바람직하다.
화합물 (IA) 의 바람직한 예로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
(화합물 AA)
식 (IA) 에 있어서,
환 AA 가 벤젠 환 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
환 AB 가 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸) 이고;
환 AC 가 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
RA3 이
(1) 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 또는
(3) 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
이고;
RA4 가 수소 원자이고;
RA5 가 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 이고, 바람직하게는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 (식 중, RA6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고, RA11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 AA-1)
식 (IA) 가 식 (IA') 이고,
식 중, 환 AA 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
환 AB 가
(a) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 및
(c) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸) 이고;
환 AC 가
(1) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는
(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘)
이고;
RA3 이
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐), 및
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 또는
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐) 이고;
RA4 가 수소 원자이고;
RA5 가 -(CH2)3-COOH 또는 -NRA6-(CH2)2-COOH 이고, 바람직하게는 -NRA6-(CH2)2-COOH (식 중, RA6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 AA-2)
식 (IA) 가 식 (IA') 이고,
식 중, 환 AA 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
환 AB 가
(a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실), 및
(c) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸) 이고;
환 AC 가
(1) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) (i) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(ii) C3 -6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시),
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소),
(e) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시), 및
(f) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는
(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) (i) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(ii) C3 -6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시),
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소),
(e) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시), 및
(f) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘)
이고;
RA3 이
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐), 및
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐) 이고;
RA4 가 수소 원자이고;
RA5 가 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 이고, 바람직하게는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 (식 중, RA6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고, RA11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 AA-3)
식 (IA) 가 식 (IA') 이고,
식 중, 환 AA 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘) 이고;
환 AB 가
(a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 를 1 내지 3 개 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
(d) 시아노기,
(e) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(f) 할로겐 원자 (예컨대, 브롬 원자)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환 (예컨대, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 피롤) 이고;
환 AC 가
(1) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실),
(c) (i) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시),
(ii) C3 -6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필),
(iii) (i') 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), 및
(ii') C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기 (예컨대, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜),
(iv) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴),
(v) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐),
(vi) C1 -6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오), 및
(vii) 하이드록시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시),
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),
(e) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(f) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시),
(g) (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(ii) 시아노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 피리딜옥시),
(h) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐),
(i) (i) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸), 및
(ii) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기 (예컨대, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜),
(j) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 모르폴리노, 티오모르폴리노),
(k) C7 -13 아르알킬기 (예컨대, 벤질),
(l) 시아노기,
(m) (i) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸),
(ii) C1 -6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸),
(iii) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐),
(iv) C1 -6 알킬기 (예컨대, 에틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(v) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일),
(vi) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐), 및
(vii) C7 -13 아르알킬기 (예컨대, 벤질)
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기, 및
(n) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는
(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸),
(b) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실),
(c) (i) C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시), 및
(ii) C3 -6 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필),
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시),
(d) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬),
(e) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시), 및
(f) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기 (예컨대, 테트라히드로피라닐옥시)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환 (예컨대, 피리딘)
이고;
RA3 이
(1) (a) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시) 로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시),
(b) C6 -14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시),
(c) C7 -13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시),
(d) C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸) 로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(e) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (예컨대, 피페리딜, 모르포닐),
(f) C1 -6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐),
(g) C6 -14 아릴술포닐기 (예컨대, 벤젠술포닐), 및
(h) C1 -6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 부틸, 헥실, 분지된 C1 -6 알킬기 (예컨대, 이소프로필, 이소부틸, 1-에틸프로필)),
(2) C3 -10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐) 로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기 (예컨대, 피리딜, 피페리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐), 또는
(4) C6 -14 아릴 (예컨대, 페닐)
이고;
RA4 가 수소 원자이고;
RA5 가 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 이고, 바람직하게는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 (식 중, RA6 이 수소 원자 또는 메틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이고, RA11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 수소 원자) 이다) 인;
화합물 또는 그 염.
(화합물 AA-4)
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염 (실시예 A41);
3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염 (실시예 A53);
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염 (실시예 A73);
3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염 (실시예 A78); 또는
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염 (실시예 A83).
화합물 (I) 및 (IA) 에 있어서의 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이와 같은 염으로서는, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염; 암모늄 염 등을 들 수 있다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(하이드록시메틸)메틸아민], tert-부틸 아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.
무기산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.
유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
화합물 (I) 및 (IA) 의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해; 위산 등에 의해 가수분해에 의해 화합물 (I) 또는 (IA) 로 전환되는 화합물이다.
화합물 (I) 및 (IA) 의 프로드러그로서는, 예를 들어, 화합물 (I) 및 (IA) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 및 (IA) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물); 화합물 (I) 및 (IA) 의 하이드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 및 (IA) 의 하이드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물); 화합물 (I) 및 (IA) 의 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 및 (IA) 의 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스텔화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸 아미드화된 화합물) 등을 들 수 있다. 이들의 화합물은, 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 또는 (IA) 로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 (IA) 의 프로드러그는, [IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN, 1990] 에 기재된 바와 같은 생리 조건하에서 화합물 (I) 또는 (IA) 로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 및 (IA) 그리고 그들의 프로드러그 (본 명세서 중, 이들을 정리해 "본 발명의 화합물" 이라고 약기하기도 함) 에는, 시스, 트랜스 이성질체 등의 입체이성질체, 라세미체, R 체 및 S 체 등의 광학 활성체도 포함된다. 또한, A 환 등의 환 종류에 따라, 입체구조에 의한 이성질체가 생성되는 경우가 있지만, 이와 같은 이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 동위 원소 (예컨대, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 수화물, 비수화물, 용매화물, 무용매화물일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 독성이 낮고, 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합하여 약학 조성물의 형태로, 포유 동물 (예컨대, 사람, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에 대해 후술하는 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
여기에서, 약리학적으로 허용가능한 담체의 예로는, 제제 물질로서 관용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 포함되며, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제 또는 붕괴제; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 또는 무통화제 등으로서 첨가된다. 또한 필요에 따라, 보존화제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
부형제의 바람직한 예로서는, 락토오스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 아라비아고무, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 들 수 있다.
활택제의 바람직한 예로서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크 및 콜로이드 실리카를 들 수 있다.
결합제의 바람직한 예로서는, α화 전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아고무, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 결정 셀룰로오스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
붕괴제의 바람직한 예로서는, 락토오스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 녹말 나트륨, 경질 무수 규산 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다.
용제의 바람직한 예로서는, 주사용수, 생리 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유 및 면실유를 들 수 있다.
용해 보조제의 바람직한 예로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨 및 아세트산나트륨을 들 수 있다.
현탁화제의 바람직한 예로서는, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤젠토늄, 모노스테아르산글리세린 등의 계면활성제; 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.
등장화제의 바람직한 예로서는, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스를 들 수 있다.
완충제의 바람직한 예로서는, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충제를 들 수 있다.
무통화제의 바람직한 예로서는, 벤질 알코올을 들 수 있다.
항산화제의 바람직한 예로서는, 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르빈산을 들 수 있다.
항산화제의 바람직한 예로서는, 술파이트, 아스코르베이트 등을 들 수 있다.
착색제의 바람직한 예로서는, 수용성 식용 타르 색소 (예컨대, 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호 등의 식용 색소), 수불용성 레이크 색소 (예컨대, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염) 및 천연 색소 (예컨대, β-카로틴, 클로로필, 삼산화이철) 를 들 수 있다.
감미제의 바람직한 예로서는, 사카린 나트륨, 글리시리진산 2 칼륨, 아스파탐 및 스테비아를 들 수 있다.
상기 약학 조성물의 제형으로서는, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강 내 붕괴정을 포함), 캡슐 (소프트 캡슐, 마이크로캡슐을 포함함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀젼, 현탁제, 필름 (예컨대, 구강 내 붕괴 필름) 등의 경구제; 및 주사제 (예컨대, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제), 외용제 (예컨대, 경피 제제, 연고제), 좌제 (예컨대, 직장 좌제, 질 좌제), 펠릿, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등의 비경구제를 들 수 있다. 이들은 경구적 또는 비경구적 (예컨대, 국소, 직장, 정맥 투여) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어 제제 (예컨대, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다.
약학 조성물은 약학 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법, 예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
또한, 약학 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은, 제형, 본 발명의 화합물의 투여량 등에 따라 상이한데, 예를 들어 약 0.1 ∼ 100 중량% 이다.
경구제를 제조할 때에는, 필요한 경우, 맛의 마스킹, 장용성 또는 지속성을 목적으로 코팅을 실시할 수 있다.
코팅에 사용되는 코팅 기제로서는, 예를 들어, 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제 및 서방성 필름 코팅 기제를 들 수 있다.
당의 기제로서는, 수크로스가 이용된다. 게다가, 탤크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 풀루란, 카르나우바납 등으로부터 선택되는 1 종 이상을 병용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등의 합성 고분자; 풀루란 등의 다당류를 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세네이트 프탈레이트 등의 셀룰로오스계 고분자;메타크릴산 코폴리머 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 코폴리머 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 코폴리머 S [Eudragit S (상품명)] 등의 아크릴산 계 고분자; 셸락 등의 천연물을 들 수 있다.
서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 계 고분자; 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS [Eudragit RS (상품명)], 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등의 아크릴산계 고분자를 들 수 있다.
상기한 코팅 기제는, 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 후 사용할 수 있다. 코팅 시에, 예를 들어, 산화 티탄, 삼이산화철 등과 같은 차광제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 독성 (예컨대, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심 독성, 암원성) 이 낮고, 부작용도 적다. 따라서, 포유 동물 (예를 들어, 사람, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트) 에 대해, 각종 질환의 예방 또는 치료제, 또는 진단약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 글루카곤 길항 작용을 갖는다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 글루카곤의 작용을 차단함으로써, 글루카곤의 기능 항진이 관여하는 상태 (예를 들어, 간으로부터의 과잉의 당 생성, 성장 호르몬의 과잉 분비, 소화관 운동의 과잉 억제 등) 를 개선할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 글루카곤 길항제, 당 생성 억제제, 글루카곤의 작용 항진이 관여하는 질환의 예방 또는 치료제 등으로서 유용할 수 있다.
구체적으로는, 본 발명의 화합물은 비만증, 당뇨병 (예컨대, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만형 당뇨병), 고지혈증 (예컨대, 고트리글리세라이드 혈증, 고콜레스테롤혈증, 저HDL혈증, 식후고지혈증), 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 합병증 [예컨대, 신경장애, 신부전, 망막증, 당뇨병성 심근증, 백내장, 대혈관장해, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압 혼수, 감염증 (예컨대, 호흡기 감염증, 요로 감염증, 소화기 감염증, 피부 연부조직 감염증, 하지 감염증), 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청각저하, 뇌혈관 장해, 말초 혈행 장해], 메타볼릭 신드롬 (고트리글리세라이드(TG)혈증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C)혈증, 고혈압, 복부 비만 및 내당능부전으로부터 선택되는 3 개 이상을 보유하는 병태), 근육 감소증 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
당뇨병의 판정 기준에 대해서는, 1999 년에 일본 당뇨병 학회로부터 새로운 판정 기준이 보고되고 있다.
이 보고에 의하면, 당뇨병이란, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상, 75 g 경구 포도당 부하 시험 (75 g OGTT) 2 시간치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상 및 수시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상 중 어느 것을 나타내는 상태이다. 상기 당뇨병에 해당하지 않고, 또한, "공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 미만 또는 75 g 경구 포도당 부하 시험 (75 g OGTT) 2 시간치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태" (정상형) 가 아닌 상태를, "경계형" 이라고 부른다.
또한, 당뇨병의 판정 기준에 대해서는, 1997 년에 ADA (미국 당뇨병 학회) 로부터, 1998 년에 WHO 로부터, 새로운 판정 기준이 보고되고 있다.
이들 보고에 의하면, 당뇨병이란, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상이며, 또한, 75 g 경구 포도당 부하 시험 2시간치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상을 나타내는 상태이다. 상기 보고에 의하면, 내당능부전이란, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 미만이며, 또한, 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고에 의하면, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태를 IFG (Impaired Fasting Glucose) 라고 부른다. WHO 의 보고에 의하면, 상기 IFG (Impaired Fasting Glucose) 중, 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 140 mg/dl 미만인 상태를 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 라고 부른다,
본 발명의 화합물은, 상기한 새로운 판정 기준에 의해 결정되는 당뇨병, 경계형, 내당능부전, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 경계형, 내당능부전, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 에서 당뇨병으로의 진전을 방지할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 골다공증, 악액질 (예컨대, 암성 악액질, 결핵 성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환성 악액질, 내분비질환성 악액질, 감염증성 악액질, 심질환성 악액질 또는 후천성 면역 결핍 증후군에 의한 악액질), 지방간, 다낭포성 난소 증후군, 신장 질환 (예컨대, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신장병 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환), 근육퇴행위축, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 장해 (예컨대, 뇌경색, 뇌졸중), 허혈, 관동맥 질환, 비-Q 파 경색 (non-Q wave MI), 울혈성 심부전, 심실 비대, 신부정맥, 간헐성 파행, 말초성 폐색성 동맥 질환 (예컨대, 말초 동맥 장해), 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 치매증, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증에서의 지각장애, 종양 (예컨대, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암, 표피암, 선암), 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예컨대, 만성 류머티스 관절염, 변형성 척추염, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 통풍성 관절염, 수술 또는 외상 후의 염증, 종창, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방성 간염을 포함), 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장 질환 (염증성 대장 질환을 포함), 궤양성 대장염, 위점막 손상 (아스피린에 의해 야기된 위점막 손상을 포함), 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 결막염, 위염, 만성 갑상선염, 만성 활동성 간염, 크론병, 활막염, 경직성 척추염), 소장 점막 손상, 흡수 불량, 정소 기능 장해, 내장 비만 증후군, 근육 감소증, 황반변성, 재생 불량 빈혈, 혈소판 감소증, 다발성 경화증, 치주병, 켈로이드 형성, 폐 사르코이드증, 중증근무력증, 라이터-증후군 (Reiter's syndrome), 인플루엔자, 뇌말라리아, 규폐증, 골 흡수성 질환, 발열, 근육통, 다발성 골수종에 관련하는 뼈질환, 외상에 의한 신경 변성 질환, 외상성 뇌손상, 거인증, 이식편 대 숙주 반응, 이식편 거절 반응, 피부 상태 (예컨대, 반흔 조직 형성, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 강피증, 건선), 알레르기 또는 호흡기 질환 (예컨대, 천식, 호흡 곤란 증후군, 고초열, 알레르기성 비염, 만성 폐렴증 질환 (예컨대, 만성 폐색성 폐질환(COPD)), 자기면역 질환에 관련되는 염증 (예컨대, 전신성 홍반성 낭창, 애디슨병, 다내분비선기능저하증후군 (polyglandular deficiency syndrome), 그레브스병 (Graves' disease)), 감염성 질환 (예컨대, 패혈증, 패혈성 쇼크, 세균성 이질, 헬리코박터 파일로리), 바이러스성 질환 (예컨대, 단순 헤르페스바이러스 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스 감염, 사람 면역 부전 바이러스 감염, A 형, B 형 및 C 형 간염 바이러스 감염), 혈관 신생성의 질환 (예컨대, 고형암, 눈의 신혈관 형성 (ocular neovasculization), 혈관종), 부종, 무통증, 동통 (예컨대, 신경관계 동통, 두통, 암 또는 수술에 의한 동통, 치통, 관절통), 과민성 장 증후군, 백혈병, 중추 신경계 질환 (예를 들어, 뇌허혈, 뇌경색, 뇌부종 등에 의한 것), 신장 섬유증, 간 섬유증, 전립선 섬유증, 폐 섬유증 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 소화기 운동 기능 개선제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기한 각종 질환의 2 차 예방 및 진전 억제 (예컨대, 심근경색 등의 심혈관 이벤트의 2 차 예방 및 진전 억제) 에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 대상은 특별히 한정되지 않지만, 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라 상이한데, 예를 들어, 성인 당뇨병 환자에게 경구 투여하는 경우, 통상 1 회량으로서 약 0.01 ∼ 100 mg/kg체중, 바람직하게는 0.05 ∼ 30 mg/kg체중, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 mg/kg체중이며, 이 양을 1 일 1 회 ∼ 3 회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 당해 화합물의 작용의 증강 또는 당해 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로, 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증치료제, 강압제, 항비만제, 이뇨제, 항혈전제 등의 약제 (이하, 병용 약제로 약기함) 와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시 투여하거나 시간차를 두어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제란, 각각의 활성 성분을 포함하는 2 종류의 제제로서 투여될 수 있거나 양방의 활성 성분을 포함하는 단일 제제로서 투여될 수 있다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 사람인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해, 병용 약제를 0.01 ∼ 100 중량부 이용할 수 있다.
또한, 당뇨병 치료제로서는, 예를 들어, 인슐린 제제 (예컨대, 소, 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 이스트를 이용해 유전자 공학 적으로 합성한 사람 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 인슐린 아연; 인슐린의 프래그먼트 또는 유도체 (예컨대, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 저항성 개선제 (예컨대, 피오글리타존 또는 그 염 (바람직하게는 염산염), TAK-379, 로시글리타존 또는 그 염 (바람직하게는 말레산염), 테사글리타자르 (Tesaglitazar), 라가글리타자르 (Ragaglitazar), 무라글리타자르 (Muraglitazar), 에다글리타존 (Edaglitazone), 메타글라다센 (Metaglidasen), 나베글리타자르 (Naveglitazar), AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예컨대, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드제 (예컨대, 메트포르민, 부포르민 또는 그들의 염 (예컨대, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염)), 인슐린 분비 촉진제 [술포닐우레아제 (예컨대, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘염 수화물, 글루코오스 의존성 인슐린 분비 촉진약 (예컨대, TAK-875)], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예컨대, 알로글립틴 (alogliptin), 빌다글립틴 (Vildagliptin), 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴 (Saxagliptin), T-6666, TS-021), β3 아고니스트 (예컨대, AJ-9677), GPR40 아고니스트, GLP-1 수용체 아고니스트 [예컨대, GLP-1, GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 아미린 아고니스트 (예컨대, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예컨대, 나트륨 바나데이트), 당신생 저해제 (예컨대, 글루코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (sodium-glucose cotransporter; 나트륨-포도당 공동수송체) 저해제 (예컨대, T-1095), 11β-하이드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해약 (예컨대, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 그 작동약, IKK 저해약 (예컨대, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 글루코키나아제 활성화제 (예컨대, Ro-28-1675), GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide; 포도당 의존성 인슐린 촉진 펩티드) 등을 들 수 있다.
당뇨병성 합병증 치료제로서는, 예를 들어, 알도스 환원 효소 저해제 (예컨대, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112), 신경영양 인자 및 그 증가약 (예컨대, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 생성 및 분비 촉진제 (예컨대, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), TAK-583, 신경 재생 촉진약 (예컨대, Y-128), PKC 저해제 (예컨대, 루복시스타우린메실레이트), AGE 저해제 (예컨대, ALT946, 피마게딘, 피라톡산틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 활성 산소 소거제 (예컨대, 티오크트산), 뇌혈관 확장제 (예컨대, 티아푸리드, 메실레틴), 소마토스타틴 수용체 작동약 (예컨대, BIM23190), 아포토시스 시그날 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해약 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료제로서는, 예를 들어, 스타틴계 화합물 (예컨대, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 그들의 염 (예컨대, 나트륨염, 칼슘염)), 스쿠알렌 합성 효소 저해제 (예컨대, 라파퀴스타트 아세테이트 (lapaquistat acetate) 또는 그 염), 피브레이트계 화합물 (예컨대, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 저해제 (예컨대, 아바시마이브 (Avasimibe), 에플루시마이브 (Eflucimibe)), 음이온 교환 수지 (예컨대, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산계 약제 (예컨대, 니코몰 (nicomol), 니세리트롤 (niceritrol)), 에틸 이코사펜테이트, 식물스테롤 (예컨대, 소이스테롤 (soysterol), 감마 오리자놀 (γ-oryzanol)) 등을 들 수 있다.
강압제로서는, 예를 들어, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예컨대, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예컨대, 칸데살탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 일베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, TAK-491), 칼슘 길항제 (예컨대, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 개구약 (예컨대, 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121), 클로니딘 등을 들 수 있다.
항비만제로서는, 예를 들어, 중추성 항비만약 (예컨대, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항약 (예컨대, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물); 뉴로펩티드 Y 길항약 (예컨대, CP-422935); 칸나비노이드 수용체 길항약 (예컨대, SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항약; 11β-하이드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해약 (예컨대, BVT-3498)), 췌장 리파아제 저해약 (예컨대, 오르리스타트, 세틸리스타트), β3 아고니스트 (예컨대, AJ-9677, AZ40140), 식욕 억제 펩티드 (예컨대, 렙틴, CNTF (모양체 신경 영양 인자)), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예컨대, 린티트립트, FPL-15849), 섭식 억제약 (예컨대, P-57) 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어, 크산틴 유도체 (예컨대, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드계 제제 (예컨대, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메틸클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예컨대, 스피로노락톤, 트리암테렌), 탄산 탈수소효소 저해제 (예컨대, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드계 제제 (예컨대, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드 및 푸로세미드 등을 들 수 있다.
항혈전제로서는, 예를 들어, 헤파린 (예컨대, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨 (dalteparin sodium)), 와르파린 (예컨대, 와르파린 칼륨), 항트롬빈약 (예컨대, 아르가트로반 (aragatroban), 다비가트란 (dabigatran)), 혈전 용해약 (예컨대, 우로키나아제 (urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라제 (alteplase), 나테플라제 (nateplase), 몬테플라제 (monteplase), 파미테플라제 (pamiteplase)), 혈소판 응집 억제약 (예컨대, 염산 티클로피딘 (ticlopidine hydrochloride), 실로스타졸 (cilostazol)), 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨 (beraprost sodium), 염산 사르포그렐레이트 (sarpogrelate hydrochloride), E5555, SHC 530348, 프라수그렐 (prasugrel)), FXa 저해약 (예컨대, TAK-442, 리바록사반 (rivaroxaban), 아픽사반 (apixaban), DU-176b, YM150) 등을 들 수 있다.
상기 병용 약제는, 2 종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조법에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 이하에 상세히 서술하는 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
이하의 제조법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 사용될 수 있으며, 이와 같은 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I) 및 화합물 (IA) 의 염과 유사한 것을 들 수 있다.
이하의 식 중의 각 단계에서 얻어진 화합물은, 반응 혼합물 그대로 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있거나, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해, 반응액으로부터 단리 및 정제하여 다음 반응에 사용할 수 있다.
이하의 식 중의 화합물이 시판되고 있는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수도 있다.
또, 이하의 각 반응에 있어서, 원료 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복시기 또는 하이드록시기를 갖는 경우, 이들 기는 펩티드 화학 등에 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이 경우, 반응 후에, 필요에 따라 보호기를 제거하여 목적 화합물을 수득한다.
아미노-보호기로서는, 예를 들어, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐), C7 -14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴) 등을 들 수 있다. 이들 기는, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
카르복시-보호기로서는, 예를 들어, C1 -6 알킬기, C7 -11 아르알킬기 (예컨대, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 치환 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴) 등을 들 수 있다.
하이드록시-보호기로서는, 예를 들어, C1 -6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7 - 10아르알킬기 (예컨대, 벤질), 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴) 등을 들 수 있다. 이들 기는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
상기 보호기는 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 제거될 수 있다. 구체적으로는, 산, 염기, 자외광, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산 팔라듐, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴아이오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원법 등이 사용된다.
이하의 각 반응에 있어서, 원료, 중간체 및/또는 생성물에 자체 공지된 수단을 적용하여 추가로 치환기의 도입 및 관능기 전환 반응을 실시할 수 있다.
치환기 전환 반응의 예로는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시로의 전환; 카르복시의 아미드화에 의한 카르바모일로의 전환; 카르복시의 환원에 의한 하이드록시메틸로의 전환; 카르보닐의 환원이나 알킬 화에 의한 알코올로의 전환; 카르보닐의 환원적 아미노화; 카르보닐의 옥심화; 아미노의 아실화, 우레아화, 술포닐화 또는 알킬화; 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아미노화; 니트로의 환원에 의한 아미노화; 하이드록시의 알킬화; 하이드록시의 치환 및 아미노화; 질소-함유 복소환의 고리 질소 원자의 알킬화, 커플링 반응 (예컨대, 아릴 커플링 반응) 에 의한 치환기의 도입; 아민, 알코올 또는 티올에 의한 할로겐의 치환; 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 은, 예를 들어, 이하의 반응식 1 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00031
[식 중, R 은 C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-헥실) 이고; Q 는 이탈기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 브롬)) 이고; R3M 은 유기 금속 화합물 (후술함) 이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
화합물 (III) 은, 원료 화합물 (II) 에 환원 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 본 환원 반응은, 환원제를 이용하여 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨, 수소화 디이소부틸알루미늄 (DIBALH) 등의 금속 수소 화합물; 수소화붕소 나트륨, 시아노수소화붕소 나트륨, 수소화알루미늄 리튬, 수소화알루미늄 나트륨 등의 금속 수소 착화합물 등을 들 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (II) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 20 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 염산, 황산 등의 광산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 유기 산류; 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 150℃, 바람직하게는 -20 ∼ 100℃ 이다.
원료로서 사용되는 화합물 (II) 는 자체 공지된 방법, 예를 들어, WO2007/89031, EP94154, WO2003/99793 또는 EP1176140 에 기재된 합성법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다.
단계 2
화합물 (IV) 은, 화합물 (III) 을 산화 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 본 산화 반응에서는, 산화제를 이용하여 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
산화제로서는, 예를 들어, 활성 이산화망간, 클로로크롬산 피리디늄 (PCC), 2크롬산 피리디늄 (PDC), 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼아이오디난, 디메틸술폭사이드-산 무수물 (예컨대, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산), 디메틸 술폭사이드-염화티오닐, 디메틸 술폭사이드-염화 술푸릴, 디메틸 술폭사이드-염화 옥살릴, 디메틸 술폭사이드-염소, 및 산 (예컨대, 인산, 트리플루오로아세트산, 디클로로아세트산) 의 존재하의 디메틸 술폭사이드-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등을 들 수 있다.
산화제의 사용량은, 화합물 (III) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 20 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸 케톤 등의 케톤류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류; 염산, 황산 등의 광산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 유기 산류; 물; 등을 들 수 있다.
이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 150℃, 바람직하게는 -20 ∼ 100℃ 이다.
단계 3
화합물 (VI) 은, 화합물 (IV) 에 유기 금속 화합물 (V) 을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
유기 금속 화합물 (V) 로서는, 그리냐르 시약 (예컨대, 식: R3MgBr 로 나타내는 화합물), 유기 리튬 시약 (예컨대, 식: R3Li 로 나타내는 화합물), 유기 아연 시약 (예컨대, 식: (R3)2Zn 로 나타내는 화합물)(각 식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같다) 등을 들 수 있다. 이와 같은 화합물은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, ["Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), 4th Edition, vol.25, Synthesis by Organic Metal Reagent" pp.9-449, Maruzen Press 1992] 에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
유기 금속 화합물 (V) 의 사용량은, 화합물 (IV) 1 몰에 대해 통상 약 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 몰이다.
반응 온도는 통상 -80 ∼ 100℃, 바람직하게는 -20 ∼ 50℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
단계 4
화합물 (VII) 은, 화합물 (VI) 의 하이드록시기를 이탈기로 전환함으로써 제조할 수 있다.
이와 같은 이탈기로의 전환은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 적절한 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 또는 염화티오닐과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
본 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리에틸아민 (TEA), 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등을 들 수 있다.
메탄술포닐 클로라이드 또는 염화티오닐의 사용량은, 화합물 (VI) 1 몰에 대해 통상 약 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰이다.
염기의 사용량은, 화합물 (VI) 1 몰에 대해 통상 약 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -50 ∼ 150℃, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
단계 5
화합물 (I) 은, 화합물 (VII) 에, 화합물 (VIII) (예를 들어, 3-{((4-아미노페닐)카르보닐)아미노}프로판산 에틸) 를, 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 얻어진 부가체의 에스테르 기를 가수분해할 수 있다.
본 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등의 수산화 알칼리 토금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕사이드; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등의 알코올류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
본 반응은, 반응 촉진제로서 요오드화 나트륨 등의 요오드화 알칼리 금속을, 화합물 (VII) 에 대해 1 당량 내지 대과잉량 (바람직하게는 1 ∼ 10 당량) 첨가할 수 있다.
화합물 (VIII) 의 사용량은, 화합물 (VII) 1 몰에 대해 통상 약 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 몰이다.
염기의 사용량은, 화합물 (VII) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰 당량, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 당량이다.
반응 온도는 통상 -30 ∼ 200℃, 바람직하게는 0 ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
에스테르기는 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 가수분해될 수 있다.
상기 방법에 사용되는 원료 화합물 및 그 반응성 유도체를 제조하는 방법에 대해 이하에 설명한다.
화합물 (VIII) 은, 예를 들어, 이하의 반응식 2 에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00032
[식 중, W1 및 W2 는 각각 독립적으로 아미노-보호기이고, R11a 는 C1 -6 알킬기이고, 그 외 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
본 반응에서는, 화합물 (a1-1) 과 화합물 (a2) 을 축합함으로써 화합물 (a3-1) 을 제조한다.
축합 반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 일반적인 펩티드 커플링 법에 의해 실시할 수 있다. 이와 같은 방법으로서는, 예를 들어, 화합물 (a1-1) 과 화합물 (a2) 을 축합제를 이용하여 직접 축합시키는 방법, 화합물 (a1-1) 의 반응성 유도체와 화합물 (a2) 을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 그 염산염 등의 카르보디이미드계 축합 시약; 시아노인산 디에틸, 아지드화 디페닐포스포릴 등의 인산계 축합 시약; 카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등을 들 수 있다.
축합 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
화합물 (a2) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이다.
축합제의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 0.1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.3 ∼ 3 몰이다.
축합제로서 카르보디이미드계 축합 시약을 사용하는 경우, 필요에 따라, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드) 를 사용함으로써 반응 효율을 향상시킬 수 있다.
축합제로서 HATU 나 인산계 축합 시약을 사용하는 경우, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민 염기를 사용함으로써 반응 효율을 향상시킬 수 있다.
이들 축합 촉진제나 유기 아민 염기의 사용량은, 화합물 (a1-1) 1 몰에 대해, 각각 통상 0.1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.3 ∼ 3 몰이다.
반응 온도는 통상 -30 ∼ 120℃ 이고, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 60 시간이다.
화합물 (a1-1) 의 반응성 유도체로서는, 예를 들어, 산 할라이드 (예컨대, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 혼합 산 무수물 (예컨대, 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 이소부틸 카보네이트와의 무수물) 등을 들 수 있다.
예를 들어, 산 할라이드를 사용하는 경우, 반응은 통상 염기의 존재하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민류; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염; 등을 들 수 있다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 용매로서 상기 아미드류를 사용하는 경우, 염기의 비존재하에 반응을 실시할 수도 있다.
화합물 (a2) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 의 산 할라이드에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
염기의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 의 산 할라이드에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ∼ 120℃ 이고, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 30 시간이다.
혼합 산 무수물을 사용하는 경우, 화합물 (a1-1) 과 클로로카르보네이트 (예컨대, 클로로탄산 메틸, 클로로탄산 에틸, 클로로탄산 이소부틸) 를 염기의 존재하에 반응시키고, 이후 화합물 (a2) 과 반응시킨다.
본 반응에서 사용하는 염기로서는, 예를 들어, 전술한 화합물 (a1-1) 의 산 할라이드와 화합물 (a2) 과의 반응에 사용하는 염기로서 예시한 것 등을 들 수 있다.
화합물 (a2) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
클로로카르보네이트의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
염기의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ∼ 120℃ 이고, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
이미다졸리드를 사용하는 경우, 화합물 (a1-1) 과 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 반응시켜, 대응하는 이미다졸리드를 얻은 후, 이것을 추가로 화합물 (a2) 과 반응시킨다.
화합물 (a2) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a1-1) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ∼ 120℃ 이고, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
화합물 (a1-1) 및 화합물 (a2) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물을 이용하여 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 1a
화합물 (a3-2) 은, 화합물 (a1-2) 과 화합물 (a2) 을 이용하여, 단계 1 에서와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (a1-2) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물을 이용하여 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 2
화합물 (a4) 은, 화합물 (a3-1) 을 금속 촉매 및 수소 공급원 존재하에서 환원 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 이와 같은 환원 반응은, 통상적인 방법에 따라, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.
본 반응에 사용하는 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 염화 팔라듐, 산화 백금, 백금흑, 백금-팔라듐, 라니-니켈, 라니 코발트 등을 들 수 있다.
수소 공급원으로서는, 예를 들어, 수소 가스, 포름산, 포름산 아민염, 포스피네이트염, 히드라진 등을 들 수 있다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다.
금속 촉매의 사용량은, 1 몰의 화합물 (a3-1) 에 대해 통상 0.001 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 100 몰이다.
반응 온도는 통상 -70 ∼ 150℃, 바람직하게는 -20 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 0.1 ∼ 40 시간이다.
본 반응은, 환원제의 존재하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수도 있다.
환원제로서는, 예를 들어, 산화제2철, 아연, 주석 등이 들 수 있고, ["Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), 4th Edition, vol.20, Organic Synthesis II Alcohol and Amine" pp.279-280, Maruzen Press 1992] 에 기재된 반응, 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 (a4) 을 제조할 수 있다.
단계 3
화합물 (a4) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 (a3-2) 의 보호기 (W1) 를 제거함으로써 제조할 수 있다.
단계 4
화합물 (VIII) 은, 화합물 (a4) 또는 화합물 (a9) 에 환원 아미노화 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
환원 아미노화 반응은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, ["Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), 4th Edition, vol.20. Organic Synthesis II Alcohol and Amine" pp.300-302, Maruzen Press 1992] 에 기재된 방법; [Reductions in Organic Chemistry Second Edition, American Chemical Society (1996), pp.187-189] 에 기재된 방법; 또는 그들에 준하는 방법에 따라 실시할 수가 있다.
단계 5
화합물 (a7) 은, 화합물 (a5) 과 무수 글루타르산 (a6) 을 이용하여, 예를 들어, WO2004/45616 에 기재된 합성법, 또는 이에 준하는 방법에 의해, Friedel-Crafts 반응에 의해 합성할 수 있다.
단계 6
화합물 (a8) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 (a7) 의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
단계 7
화합물 (a9) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 (a8) 을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (IA) 은, 예를 들어, 이하의 반응식 A1 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하의 반응식 A1 에 있어서, 화합물 (BIa) 은 화합물 (IA) 의 RA11 이 C1 -6 알킬기인 화합물을 포함하고, 화합물 (BIb) 은 화합물 (IA) 의 RA11 이 수소 원자인 화합물을 포함한다.
[반응식 A1]
Figure pct00033
[식 중, X 는 CH2 또는 NRA6 이고, RA11a 는 C1 -6 알킬기이고, L 은 이탈기 (예컨대, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 브롬)) 이고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다]
단계 1
화합물 (BIII) 은, 예를 들어, 화합물 (BII) 의 하이드록시기를 이탈기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이와 같은 이탈기로의 전환은, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 적절한 염기의 존재하, 메탄술포닐클로라이드, 염화포스포릴 또는 염화티오닐과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리에틸아민 (TEA), 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (BII) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
메탄술포닐클로라이드, 염화포스포릴 또는 염화티오닐의 사용량은, 화합물 (BII) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 수행될 수 있다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -80 ∼ 200℃, 바람직하게는 -10 ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 20 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (BII) 은 후술하는 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 2
화합물 (BIa) 은, 예를 들어, 화합물 (BIII) 에 화합물 (BIV) 을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등의 수산화 알칼리 토금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕사이드; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘 등의 금속 수소화물; 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (BIII) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등의 알코올류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
또, 본 반응은, 반응 촉진제로서 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 요오드화 알칼리 금속을, 화합물 (BIII) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 20 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰을 첨가할 수 있다.
화합물 (BIV) 의 사용량은, 화합물 (BIII) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이다.
반응 온도는 통상 -80℃ ∼ 200℃, 바람직하게는 0℃ ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (BIV) 은 후술하는 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 3
화합물 (BIa) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Reductions in Organic Chemistry Second Edition, American Chemical Society (1996), pp.187-189]; [ Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, (2000), pp.145-146] 등에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 따라, 화합물 (BV) 과 화합물 (BIV) 을 환원 아미노화 반응에 실시함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (BV) 은, 후술하는 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 4
화합물 (BVII) 은, 예를 들어, 화합물 (BIII) 로부터 화합물 (BIa) 의 제조 방법에 따라, 염기의 존재하에 화합물 (BIII) 과 화합물 (BVI) 을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (BVI) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 5
화합물 (BVII) 은, 예를 들어, 화합물 (BV) 로부터 화합물 (BIa) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (BV) 과 화합물 (BVI) 을 환원 아미노화 반응에 실시함으로써 제조할 수 있다.
단계 6
화합물 (BVIII) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라, 화합물 (BVII) 의 에스테르를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
단계 7
화합물 (BIa) 은, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 과 화합물 (BIX) 을 축합함으로써 제조할 수 있다.
축합 반응은, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 일반적인 펩티드 커플링 법에 의해 수행될 수 있다. 이와 같은 방법으로서는, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 과 화합물 (BIX) 을 축합제를 이용하여 직접 축합시키는 방법, 또는 화합물 (BVIII) 의 반응성 유도체와 화합물 (BIX) 을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필 카르보디이미드 (DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 및 그 염산염 등의 카르보디이미드계 축합 시약; 시아노인산 디에틸, 아지드화 디페닐포스포릴 등의 인산계 축합 시약; 카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등을 들 수 있다.
축합제를 이용하여 직접 축합시키는 경우에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르 등의 에테르류; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
축합제의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
축합제로서 카르보디이미드계 축합 시약을 사용하는 경우, 필요에 따라, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-하이드록시 벤조트리아졸, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드) 를 사용함으로써, 반응 효율을 향상시킬 수 있다.
축합제로서 HATU 나 인산계 축합 시약을 사용하는 경우, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민 염기를 사용함으로써 반응 효율을 향상시킬 수 있다.
축합 촉진제나 유기 아민 염기의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 에 대해 통상 각각 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
화합물 (BIX) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 60 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -50 ∼ 150℃, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
화합물 (BVIII) 의 반응성 유도체로서는, 예를 들어, 산 할라이드 (예컨대, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 혼합 산 무수물 (예컨대, 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 이소부틸 카보네이트와의 무수물 등) 등을 들 수 있다.
화합물 (BVIII) 의 반응성 유도체로서 산 할라이드를 사용하는 경우, 반응은 통상 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민류; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 염; 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 의 산 할라이드에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응에 사용하는 용매로서는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르 등의 에테르류; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 반응에 불활성인 용매로서 상기 아미드류를 사용하는 경우, 상기 반응은 또한 염기의 비존재하에 반응을 실시할 수도 있다.
화합물 (BIX) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 의 산 할라이드에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ∼ 150℃, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (BVIII) 의 반응성 유도체로서 혼합 산 무수물을 사용하는 경우에는, 화합물 (BVIII) 을 클로로카르보네이트 (예컨대, 클로로탄산 메틸, 클로로탄산 에틸, 클로로탄산 이소부틸) 를 염기의 존재하에 반응시킨 후, 화합물 (BIX) 과 반응시킨다.
본 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어, 전술한, 화합물 (BVIII) 의 산 할라이드와 화합물 (BIX) 과의 반응에 사용하는 염기로서 예시한 것을 들 수 있다.
클로로카르보네이트의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
염기의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
화합물 (BIX) 의 사용량은, 1 몰의 화합물 (BVIII) 에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ∼ 120℃, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (BIX) 은 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 8
화합물 (BIb) 은, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 의 제조 방법에 따라 화합물 (BIa) 의 에스테르를 가수분해 함으로써 제조할 수 있다.
반응식 A1 에 있어서의 원료 화합물인 화합물 (BII) 및 화합물 (BV) 은, 예를 들어, 이하의 반응식 A2에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 A2]
Figure pct00034
[식 중, XA1 은 NRA14, O, 또는 S 이고; RA12 는 C1 -6 알킬기이고; RA13 및 RA14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 전술한 환 AB 가 임의적으로 갖는 치환기이고; RA3M 은 유기 금속 화합물 (후술함) 이고; LA1 은 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자) 이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
화합물 (2) 은, 예를 들어, 화합물 (1) 에 환원 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 환원 반응은, 환원제를 이용하여 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어, 수소화 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 나트륨, 수소화 디이소부틸알루미늄 (DIBALH) 등의 금속 수소 화합물; 수소화붕소 나트륨, 시아노수소화붕소 나트륨, 수소화알루미늄 리튬, 수소화알루미늄 나트륨, 수소화붕소 칼슘 등의 금속 수소 착화합물; 등을 들 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (1) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 20 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100℃ ∼ 150℃, 바람직하게는 -20℃ ∼ 100℃ 이다.
화합물 (1) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 2
화합물 (3) 은, 예를 들어, 화합물 (2) 에 산화 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 그 산화 반응은, 산화제를 이용하여 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
그 산화제로서는, 예를 들어, 활성 이산화망간, 클로로크롬산 피리디늄 (PCC), 2크롬산 피리디늄 (PDC), 데스-마틴 퍼아이오디난, 디메틸 술폭사이드-산 무수물 (예컨대, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산), 디메틸 술폭사이드-염화티오닐, 디메틸 술폭사이드-염화술푸릴, 디메틸 술폭사이드-염화옥살릴, 디메틸 술폭사이드-염소, 및 산 (예컨대, 인산, 트리플루오로아세트산, 디클로로아세트산) 존재하의 디메틸 술폭사이드-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등을 들 수 있다.
산화제의 사용량은, 화합물 (2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 1 ∼ 50 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 염산, 황산 등의 광산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산류, 물; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 150℃, 바람직하게는 -20 ∼ 100℃ 이다.
단계 3
화합물 (3) 은, 예를 들어, 화합물 (4) 을 염기로 처리한 후, 포르밀화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응에 사용되는 염기로서는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물, 및 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 트리스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리 아미드를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
포르밀화제로서 N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀 피페리딘, 오르토포름산 에틸 등을 들 수 있다.
포르밀화제의 사용량은, 화합물 (4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르류; n-헥산, n-펜탄 등의 탄화수소류; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은, 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는, 통상 -100 ∼ 100℃, 바람직하게는 -80 ∼ 50℃ 이다.
화합물 (4) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 4
화합물 (6) 은, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 로부터 화합물 (B1a) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (5) 과 N,O-디메틸하이드록실아민을 축합함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (5) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 5
화합물 (8) 은, 예를 들어, 화합물 (BIII) 로부터 화합물 (B1a) 의 제조 방법에 따라, 염기의 존재하에, 화합물 (7) 과 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (7) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 6
화합물 (6) 은, 예를 들어, 화합물 (8) 을 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등의 수산화 알칼리 토금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕사이드; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘 등의 금속 수소화물; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등의 유기 염기; 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (8) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등의 알코올류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -80℃ ∼ 200℃, 바람직하게는 0℃ ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
단계 7
화합물 (3) 은, 예를 들어, 화합물 (2) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (6) 에 환원 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
단계 8
화합물 (BII) 은, 예를 들어, 화합물 (3) 을 유기 금속 화합물 (12) 과 반응 시킴으로써 제조할 수 있다.
유기 금속 화합물 (12) 로서는, 그리냐르 시약 (예컨대, 식: R3MgBr 로 나타내는 화합물), 유기 리튬 시약 (예컨대, 식: R3Li 로 나타내는 화합물), 유기 아연 시약 (예컨대, 식:(R3)2Zn 로 나타내는 화합물)(각 식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같다) 등을 들 수 있다.
이와 같은 유기 금속 화합물은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, ["Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), 4th Edition, vol.25, Synthesis by Organic Metal Reagent" pp.9-449, Maruzen Press 1992] 에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
유기 금속 화합물 (12) 의 사용량은, 화합물 (3) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 200℃, 바람직하게는 -80 ∼ 150℃ 이다.
단계 9
화합물 (BII) 은, 예를 들어, 화합물 (4) 을 염기로 처리하여 화합물 (13) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 단계 3 에 기재한 염기와 동일한 것을 들 수 있다.
염기 및 화합물 (13) 의 사용량은, 각각, 화합물 (4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 단계 3 에 기재한 용매와 동일한 것을 들 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 100℃, 바람직하게는 -80 ∼ 50℃ 이다.
화합물 (13) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 10
화합물 (BII) 은, 예를 들어, 화합물 (9) 을 염기로 처리한 후, 화합물 (13) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물을 들 수 있다.
염기 및 화합물 (13) 의 사용량은 각각 화합물 (9) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르류; n-헥산, n-펜탄 등의 탄화수소류; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 100℃, 바람직하게는 -80 ∼ 50℃ 이다.
화합물 (9) 은 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 11
화합물 (BV) 은, 예를 들어, 단계 2 에 따라, 화합물 (BII) 을 산화 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
단계 12
화합물 (BV) 은, 예를 들어, 단계 8 에 따라, 화합물 (6) 을 유기 금속 화합물 (12) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 13
화합물 (BV) 은, 화합물 (4) 과 화합물 (10) 과의 프리델-크라프트 (Friedel-Crafts) 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 반응은, 바람직하게는 산 촉매를 첨가하여 수행하지만, 필요에 따라, 산 촉매를 첨가하지 않고 수행될 수 있다.
반응에 사용되는 산 촉매로서는, 예를 들어, 황산, 무수 인산, 폴리인산 등의 광산, 염화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄, 3불화붕소, 트리에틸알루미늄, 디에틸알루미늄 클로라이드, 염화아연 등의 루이스 산 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 폴리인산, 염화알루미늄, 디에틸알루미늄 클로라이드, 염화아연 등이 산촉매로서 사용된다.
산 촉매는, 임의의 당량으로 사용될 수 있으며, 통상 화합물 (4) 1 몰에 대해 0.1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다. 또, 경우에 따라, 산 촉매를 용매로서 사용할 수도 있다.
화합물 (10) 의 사용량은, 화합물 (4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 20 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은, 무용매, 또는 반응에 불활성인 용매에 용해 또는 현탁시킨 후 수행될 수 있다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 1,2-디클로로에탄 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; 니트로 메탄, 니트로벤젠 등의 니트로 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 이황화탄소; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 300℃, 바람직하게는 0 ∼ 200℃ 이다.
화합물 (10) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 14
화합물 (BV) 은, 예를 들어, 단계 8 에 따라, 화합물 (11) 을 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (11) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 A1 에 있어서의 원료 화합물인 화합물 (BIV) 은, 예를 들어, 이하의 반응식 A3 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 A3]
Figure pct00035
[식 중, P 는 아미노-보호기이고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
화합물 (b2) 은, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 로부터 화합물 (B1a) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (b1) 과 화합물 (BIX) 을 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (b1) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 2
화합물 (b3) 은, 화합물 (b2) 을 금속 촉매 및 수소 공급원 존재하에 환원 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 이와 같은 환원 반응은, 통상적인 방법에 따라, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 염화 팔라듐, 산화 백금, 백금흑, 백금-팔라듐, 라니-니켈, 라니 코발트 등을 들 수 있다.
수소 공급원으로서는, 예를 들어, 수소 가스, 포름산, 포름산 아민 염, 포스핀산염, 히드라진 등을 들 수 있다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다.
금속 촉매의 사용량은, 1 몰의 화합물 (b2) 에 대해 통상 0.001 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 100 몰이다.
반응 온도는 통상 -70 ∼ 150℃, 바람직하게는 -20 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 0.1 ∼ 40 시간이다.
또한, 본 반응은, 환원제의 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수도 있다.
환원제로서는, 산화제2철, 아연, 주석 등을 들 수 있고, ["Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), 4th Edition, vol.20. Organic Synthesis II Alcohol and Amine" pp.279-280, Maruzen Press 1992] 에 기재된 반응, 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 (b3) 을 제조할 수 있다.
환원제의 사용량은, 1 몰의 화합물 (b2) 에 대해 통상 0.1 ∼ 20 몰이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 등을 들 수 있다.. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -70 ∼ 150℃, 바람직하게는 -20 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 0.1 ∼ 40 시간이다.
단계 3
화합물 (BIV) 은, 예를 들어, 화합물 (BV) 로부터 화합물 (B1a) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (b3) 과 화합물 (b4) 과의 환원 아미노화 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (b4) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 4
화합물 (b7) 은, WO2004/45616 에 기재된 합성법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (b5) 과 무수 글루타르산 (b6) 과의 프리델-크라프트 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (b5) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 5
화합물 (b8) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 (b7) 의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
단계 6
화합물 (b3) (RA7, RA8, RA9 및 RA10 이 수소 원자인 경우) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience (1999)] 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 화합물 (b8) 을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다.
단계 7
화합물 (b10) 은, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 로부터 화합물 (B1a) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (b9) 과 화합물 (BIX) 을 축합함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (b9) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 8
화합물 (b3) 은, 예를 들어, 단계 5 의 방법에 따라, 화합물 (b10) 의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (IA) 중 이하의 식 (BIa-1) 으로 나타내는 화합물 [화합물 (BIa-1)]은, 이하의 반응식 A4 에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 A4]
Figure pct00036
[식 중, RAA1 은 C1 -6 알킬기, C6 -14 아릴기, 4- 내지 12-원 방향족 복소환기 (환 상의 탄소 원자를 통해 결합된 기), 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기 (환 상의 탄소 원자를 통해 결합된 기), 또는 시아노기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
화합물 (BIa-1) 은, 예를 들어, 금속 촉매의 존재하에 화합물 (BIa-2) 을 유기 금속 시약 또는 금속 시안화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가체, 비스(트리스-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 등 ); 니켈 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 디클로로[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]니켈(II), 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II), 디클로로[1,4-비스(디페닐포스피노)부탄]니켈(II) 등) 을 들 수 있다.
금속 촉매의 사용량은, 화합물 (BIa-2) 1 몰에 대해 통상 0.01 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.03 ∼ 0.5 몰이다.
유기 금속 시약으로서는, 예를 들어, 보론산, 보로네이트 에스테르, 그리냐르 시약, 유기 주석 시약, 유기 아연 시약 등을 들 수 있다.
금속 시안화물로서는, 예를 들어, 시안화아연 등을 들 수 있다.
유기 금속 시약 또는 금속 시안화물의 사용량은, 화합물 (BIa-2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은, 필요에 따라, 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
이와 같은 염기로서는, 예를 들어, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등의 수산화 알칼리 토금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 알칼리 금속 알콕사이드 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (BIa-2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은, 필요에 따라 리간드의 존재하에 수행될 수 있다.
이와 같은 리간드로서는, 인 리간드 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 등) 을 들 수 있다.
리간드의 사용량은, 화합물 (BIa-2) 1 몰에 대해 통상 0.01 ∼ 2 몰, 바람직하게는 0.02 ∼ 1 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다.
이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 180℃, 바람직하게는 -80℃ ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.1 시간 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 0.1 시간 ∼ 24 시간이다.
화합물 (BIa-2) 은, 예를 들어, 반응식 A1 에 있어서의 화합물 (BIa) 의 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 A2 에 기재되는 화합물 (BV) 중 이하의 식 (BV-1) 로 나타내는 화합물 [화합물 (BV-1)] 은, 이하의 반응식 A5 에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 A5]
Figure pct00037
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
화합물 (BV-1) 은, 예를 들어, 염기의 존재하에 화합물 (7-1) 을 화합물 (7-2) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등의 수산화 알칼리 토금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕사이드; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘 등의 금속 수소화물; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (7-1) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다.
화합물 (7-2) 의 사용량은, 화합물 (7-1) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등의 알코올류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -80℃ ∼ 200℃, 바람직하게는 0℃ ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 10 분 ∼ 48 시간, 바람직하게는 15 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (7-1) 은, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (7-2) 은, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (1) 중 이하의 식 (1-1) 로 나타내는 화합물 [화합물 (1-1)] 은 이하의 반응식 A6 에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 A6]
Figure pct00038
[식 중, RAA2 는 C1 -6 알킬기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
화합물 (1-2) 은, 예를 들어, 화합물 (1-3) 을 브롬화함으로써 제조할 수 있다.
브롬화제로서는, 예를 들어, N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 등의 N-브로모아미드류를 들 수 있다.
브롬화제의 사용량은, 화합물 (1-3) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은 목적에 따라 라디칼 개시제의 공존 하에서 수행될 수 있다.
이와 같은 라디칼 개시제로서는, 아조비스이소부티로니트릴, 과산화 벤조일 등을 들 수 있다.
라디칼 개시제의 사용량은, 화합물 (1-3) 1 몰에 대해 통상 0.001 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 5 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -100 ∼ 180℃ 이다. 바람직하게는 -80℃ ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.1 시간 ∼ 48 시간이며, 바람직하게는 0.1 시간 ∼ 24 시간이다.
화합물 (1-3) 은, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 2
화합물 (1-1) 은, 예를 들어, 화합물 (1-2) 을 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또는, 화합물 (1-1) 은, 예를 들어, 염기의 존재하에, 화합물 (1-2) 을 화합물 (1-2a) 과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
알칼리 금속 알콕사이드로서는, 예를 들어, 나트륨메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨에톡사이드 등을 들 수 있다.
알칼리 금속 알콕사이드의 사용량은, 화합물 (1-2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (1-2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
화합물 (1-2a) 의 사용량은, 화합물 (1-2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올 등의 알코올류; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르류; 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류; n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
본 반응은, 반응 촉진제로서 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 요오드화 알칼리 금속을, 화합물 (1-2) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰을 첨가할 수 있다.
반응 온도는 통상 -80℃ ∼ 200℃, 바람직하게는 0℃ ∼ 150℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.1 시간 ∼ 48 시간이며, 바람직하게는 0.1 시간 ∼ 24 시간이다.
화합물 (1-2a) 은, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 A1 의 화합물 (BIa) 에 있어서 이하의 식 (BIa-3) 으로 나타내는 화합물 [화합물 (BIa-3)] 및 식 (BIa-4) 으로 나타내는 화합물 [화합물 (BIa-4)], 그리고 반응식 A1 의 화합물 (BIb) 에 있어서 이하의 식 (BIb-1) 로 나타내는 화합물 [화합물 (BIb-1)] 은, 예를 들어, 이하의 반응식 A7 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 A7]
Figure pct00039
[식 중, RAC1 은
(1) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1 -6 알콕시기,
(d) C3 -6 시클로알킬기,
(e) 1 내지 3 개의 C6 -14 아릴기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(f) C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의적으로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(g) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기,
(h) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 비방향족 복소환기,
(i) C1 -6 알킬술포닐기,
(j) C1 -6 알킬티오기, 및
(k) 하이드록시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬;
(2) C7 -13 아르알킬기;
(3) C6 -14 아릴기;
(4) C1 -6 알킬-카르보닐기;
(5) (i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 및
(ii) 시아노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 12-원 방향족 복소환기;
(6) 4- 내지 12-원 비방향족 복소환-옥시기
이고,
LAC1 은 이탈기 또는 하이드록시기이고,
그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
LAC1 에서의 "이탈기" 로서는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
단계 1
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (18) 과 화합물 (19) 을 반응시킴으로써, 화합물 (7-1-1) 을 제조할 수 있다.
LAC1 이 이탈기인 경우, 본 반응은, 염기의 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민류; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산3칼륨 등의 알칼리 금속 염; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 등의 수산화 알칼리 토금속; 수소화 칼륨, 수소화 나트륨 등의 금속 수소화물; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (18) 1 몰에 대해, 통상 1 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
화합물 (19) 의 사용량은, 화합물 (18) 1 몰에 대해, 통상 1 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 아세톤 등의 케톤류; 아세토니트릴; 물을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -80 ∼ 150℃, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
LAC1 이 하이드록시기인 경우, 본 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, [Synthesis, page 1 (1981년] 에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 의해 수행된다. 즉, 본 반응은 통상 유기 인 화합물 및 친전자체의 존재하에 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.
유기 인 화합물로서는, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
친전자체로서는, 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘 등을 들 수 있다.
유기 인 화합물 및 친전자체의 사용량은, 각각, 화합물 (18) 1 몰에 대해, 통상 1 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
화합물 (19) 의 사용량은, 화합물 (18) 1 몰에 대해, 통상 1 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는 상기와 동일한 것을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 -80 ∼ 150℃, 바람직하게는 -10 ∼ 100℃ 이다.
화합물 (18) 및 화합물 (19) 은 각각 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 2
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (7-1-1) 을 화합물 (7-2) 과 염기의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (V-2) 을 제조할 수 있다.
본 반응은 반응식 A5 의 단계 1 과 동일한 방법으로 수행된다.
화합물 (7-2) 은 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 3
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (V-2) 의 RAC1 을 제거함으로써 화합물 (BV-2) 을 제조할 수 있다.
RAC1 이 벤질기의 경우, 본 반응은, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소 에틸렌디아민 착물, 염화 팔라듐, 산화 백금, 백금흑, 백금-팔라듐, 라니-니켈, 라니 코발트 등의 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재하에 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수가 있다.
금속 촉매의 사용량은, 화합물 (V-2) 1 몰에 대해 통상 0.001 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 100 몰이다.
수소 공급원으로서는, 예를 들어, 수소 가스, 포름산, 포름산 아민염, 포스피네이트염, 히드라진 등을 들 수 있다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 아세트산 에틸, 아세트산 등을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ∼ 120℃, 바람직하게는 10 ∼ 80℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 100 시간이다.
단계 4
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BV-2) 과 화합물 (19) 을 반응시킴으로써 화합물 (V-2) 을 제조할 수 있다. 본 단계는 본 반응의 단계 1 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 5
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (V-2) 에 환원 반응을 실시함으로써 화합물 (BII-1) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 1 의 단계 1 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 6
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BII-1) 의 하이드록시기를 이탈기 (L) 로 전환함으로써 화합물 (BIII-1) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 A1 의 단계 1 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 7
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BIII-1) 을 화합물 (BIV) 과 염기의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (BIa-3) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 A1 의 단계 2 와 동일 방법으로 수행된다.
단계 8
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BIII-1) 을 화합물 (BVI) 과 염기의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (BVII-1) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 A1 의 단계 4 와 동일 방법으로 수행된다.
단계 9
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BVII-1) 의 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (BVIII-1) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 A1 의 단계 6 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 10
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BVIII-1) 과 화합물 (BIX-1) 을 축합함으로써 화합물 (BIa-3) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 A1 의 단계 7 과 동일 방법으로 수행된다.
화합물 (BIX-1) 은, 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 시판되는 화합물로부터 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 11
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BIa-3) 의 RAC1 을 제거함으로써, 화합물 (BIa-4) 을 제조할 수 있다. 본 단계는 본 반응의 단계 3 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 12
본 단계에서는, 예를 들어, (BIa-4) 을 화합물 (19) 과 반응시킴으로써 화합물 (BIa-3) 을 제조할 수 있다. 본 단계는 본 반응의 단계 1 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 13
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (BVIII) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (BIa-3) 의 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (BIb-1) 을 제조할 수 있다.
반응식 A2 에서의 원료 화합물인 화합물 (4-1) 은 예를 들어 이하의 반응식 A8 에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 A8]
Figure pct00040
[식 중, RAC2, RAC3 은 각각 상기 환 AC 가 임의적으로 갖는 치환기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
본 단계에서는, 예를 들어 화합물 (7-1-2) 을 화합물 (15) 과 염기성 조건하에서 반응시킴으로써 화합물 (14) 을 제조할 수 있다. 본 반응은 반응식 A5 의 단계 1 과 동일 방법으로 수행된다.
단계 2
본 단계에서는, 예를 들어, 반응식 A1 에 있어서의 화합물 (BVIII) 의 제조 방법에 따라, 화합물 (14) 의 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (16) 을 제조할 수 있다.
단계 3
본 단계에서는, 예를 들어, 화합물 (16) 을 무수 아세트산 중에서 반응시킴으로써 화합물 (4-1) 을 제조할 수 있다.
본 단계에서는, 첨가제로서 아세트산 나트륨을 사용할 수 있다.
아세트산 나트륨의 사용량은, 화합물 (16) 1 몰에 대해, 통상 1 ∼ 1000 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
반응 온도는 통상 -80 ∼ 200℃, 바람직하게는 -10 ∼ 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 20 시간이다.
화합물 (7-1-2) 및 화합물 (15) 은 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 A7 의 화합물 (BIa-3) 에 있어서 이하의 식 (BIa-5) 으로 나타내는 화합물 [화합물 (BIa-5)] 은, 예를 들어, 이하의 반응식 A9 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 A9]
Figure pct00041
[식 중의 기호는 상기 정의된 바와 같다.]
단계 1
본 단계에서는, 예를 들어 화합물 (BIa-4) 을 화합물 (17) 과 반응시킴으로써 화합물 (BIa-5) 을 제조할 수 있다.
본 반응은, 염기의 존재하에 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민류; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 염; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 등의 수산화 알칼리 토금속; 수소화 칼륨, 수소화 나트륨 등의 금속 수소화물; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 C1 -6 알콕사이드 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (BIa-4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
화합물 (17) 의 사용량은, 화합물 (BIa-4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
본 반응은 용매에 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨을 추가로 첨가할 수 있다.
요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨의 사용량은, 화합물 (BIa-4) 1 몰에 대해 통상 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매로서는, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류; 아세톤 등의 케톤류; 아세토니트릴; 물을 들 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ∼ 150℃, 바람직하게는 0 ∼ 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 ∼ 100 시간이다.
화합물 (BIa-4) 은 반응식 A7 에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (17) 은, 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 수득된 화합물 (I) 및 화합물 (IA) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 화합물 (IA) 이 유리 화합물로서 수득된 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다. 염으로서 수득된 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 유리체 또는 목적하는 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물 (I) 및 화합물 (IA) 이, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우에는, 이들도 화합물 (I) 및 화합물 (IA) 에 포함되고, 또한 자체 공지된 합성 및 분리 수법에 따라 단일 생성물로서 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 및 화합물 (IA) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 상기 화합물로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물 (I) 및 화합물 (IA) 에 포함된다.
광학 이성질체는 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로는, 광학 활성 합성 중간체를 사용하거나 또는 최종 생성물의 라세미체를 통상적인 방법에 따라 광학 분할함으로써 광학 이성질체를 수득한다.
광학 분할법으로서는, 자체 공지된 방법, 예를 들어 분별 재결정화법, 키랄 컬럼법, 디아스테레오머법 등이 사용될 수 있다.
1) 분별 재결정화법
라세미체와 광학 활성 화합물 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신) 과의 염을 형성하여, 이것을 분별 재결정화법에 의해 분리하고, 목적에 따라 중화 단계를 거쳐 유리 광학 이성질체를 수득하는 방법.
2) 키랄 컬럼법
라세미체 또는 그 염을 광학 이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하여 분리하는 방법. 예를 들어, 액체 크로마토그래피의 경우, ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 사제) 또는, CHIRAL 시리즈 (Daicel Chemical Industries Ltd. 사제) 등의 키랄 컬럼에 광학 이성질체의 혼합물을 적용하여, 물, 각종 완충액 (예컨대, 인산 완충액 등), 유기 용매 (예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 를 단독으로 또는 혼합 용액으로서 전개시킴으로써, 광학 이성질체를 분리한다. 예를 들어, 가스 크로마토그래피의 경우, CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 사제) 등의 키랄 컬럼 등을 사용하여 분리한다.
3) 디아스테레오머법
라세미 혼합물을 광학 활성 시약과의 화학 반응에 의해 디아스테레오머의 혼합물로 제조하고, 이것을 통상적인 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정화법, 크로마토그래피법 등) 등에 의해 단일 물질로 한 후, 가수분해 등의 화학적 처리에 의해 광학 활성 시약 부위를 분리함으로써 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 또는 화합물 (IA) 이 분자 내에 하이드록시기 또는 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 경우, 상기 화합물과 광학 활성 유기산 (예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응을 실시함으로써, 각각 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물의 디아스테레오머 를 수득한다. 화합물 (I) 이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 화합물과 광학 활성 아민 또는 광학 활성 알코올을 축합 반응을 실시함으로써, 각각 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 디아스테레오머를 수득한다. 분리된 디아스테레오머는, 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 원래 화합물의 광학 이성질체로 전환된다.
실시예
이하에, 실시예, 실험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
1H-NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 이용하여 Varian Gemini 200 (200 MHz), 300 (300 MHz), Bruker 300 (300 MHz) 분광계로 측정하고, 모든 δ 값을 ppm 으로 나타낸다. 혼합 용매에 있어서 나타내는 수치는, 특별히 지적하지 않는 한 각 용매의 용량 혼합 비이다. %는 특별히 지적하지 않는 한 중량% 를 의미한다. 또한, 실리카 겔 크로마토그래피에서의 용출 용매의 비는 특별히 지적하지 않는 한 용량 혼합 비를 나타낸다. 본 명세서 중에 있어서의 실온 (상온) 은 약 20℃ 내지 약 30℃ 의 온도이다.
실시예 중의 각 기호는 다음을 의미한다.
DMSO: 디메틸 술폭사이드,
CDCl3: 중수소화 클로로포름,
s: 싱글렛,
d: 더블렛,
t: 트리플렛,
q: 쿼테트,
dd: 더블 더블렛,
dt: 더블 트리플렛,
quint: 퀸테트,
m: 멀티플렛,
brs: 브로드,
J: 커플링 상수.
실시예에서의 LC/MS 분석은 이하의 조건하에 실시했다.
측정 장비: Waters LC/MS 시스템
HPLC: Agilent HP1100
MS: Micromass ZMD
컬럼: CAPCELL PAK c18UG120 S-3 μm, 1.5×35 mm (Shiseido Co., Ltd. 사제)
용매: A 용액; 0.05% 트리플루오로아세트산 수용액, B 용액; 0.04% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액
구배 사이클: 0 분 (A 용액/B 용액 = 90/10), 2.00 분 (A 용액/B 용액 = 5/95), 2.75 분 (A 용액/B 용액 = 5/95), 2.76 분 (A 용액/B 용액 = 90/10), 3.60분 (A 용액/B 용액 = 90/10)
주입량: 2μL,
유속: 0.5 mL/min,
검출법: UV 220 nm,
MS 조건 이온화법: ESI
실시예에서의 분취 HLPC 에 의한 정제는 이하의 조건하에 실시했다.
기기: Gilson Inc., High throughput purification system
컬럼: YMC CombiPrep ODS-A S-5 μm, 50×20 mm, 또는 CombiPrep Hydrosphere C18 S-5 μm, 50×20 mm
용매: A 용액; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, B 용액; 0.1% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액
구배 사이클: 0 분 (A 용액/B 용액 = 95/5), 1.00 분 (A 용액/B 용액 = 95/5), 5.20 분 (A 용액/B 용액 = 5/95), 6.40 분 (A 용액/B 용액 = 5/95), 6.50 분 (A 용액/B 용액 = 95/5), 6.60 분 (A 용액/B 용액 = 95/5), 또는 0 분 (A 용액/B 용액 = 98/2), 1.00 분 (A 용액/B 용액 = 98/2), 5.00 분 (A 용액/B 용액 = 0/100), 6.40 분 (A 용액/B 용액 = 0/100), 6.50 분 (A 용액/B 용액 = 98/2), 6.60 분 (A 용액/B 용액 = 98/2)
유속: 20 mL/min,
검출법: UV 220 nm
실시예 1
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00042
(1) 에틸 3-[(4-니트로벤조일)아미노]프로파노에이트
4-니트로벤조산 (16.7 g), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (18.4 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (18.4 g), 트리에틸아민 (16.7 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (23.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (26.6 g, 100%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00043
(2) 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 에틸 3-[(4-니트로벤조일)아미노]프로파노에이트 (26.6 g, 5% 팔라듐-탄소 (8.9 g), 테트라히드로푸란 (150 mL) 및 에탄올 (150 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 5% 팔라듐-탄소를 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (22.6 g, 95%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00044
(3) 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 아세토아세테이트 (30.0 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (34.7 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 혼합물을 냉각시켰다. 에탄올 (500 mL) 및 히드라진 1 수화물 (12.6 mL) 을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (22.3 g, 61%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
(4) 메틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트
상기에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.3 g) 의 디메틸포름아미드 (70 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (1.9 g, 오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (7.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.3 g, 31%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
(5) 3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.3 g) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.45 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 물 (0.45 mL) 을 조심스럽게 적가하였다. 또한, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 으로 세척하였다. 추출물을 수합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (50 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (8.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 탈수 조건하에서 환류하에 가열하였다. 방냉 후, 이산화망간을 여거하고, 잔류물을 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (2.6 g, 87%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
(6) 시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.6 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 용액에 1M 시클로헥실마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 을 0℃ 에서 적가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.0 g, 36%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
(7) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.75 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (0.24 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 0℃ 에서 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.63 g), 탄산나트륨 (0.45 g) 및 실시예 1, (2)에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.75 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하고 방냉하였다. 이 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물을 에틸 에스테르 형태로 (876 mg) 수득하였다. 이것을 에탄올 (4 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.78 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 2
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00050
(1) 에틸 3-[메틸(4-니트로벤조일)아미노]프로파노에이트
에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (13.1 g) 를 사용하고 실시예 1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (28.0 g, 100%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00051
(2) 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (26.6 g, 90%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00052
(3) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
실시예 1(6) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.75 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.80 g) 를 사용하고 실시예 1 (7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.74 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 3
3-[({4-[(시클로헥실{3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00054
(1) 메틸 3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-옥소펜타노에이트 (2.6 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.8 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 방냉하였다. 에탄올 (50 mL) 및 히드라진 1 수화물 (1.1 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로 처리하여 메틸 3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 디메틸포름아미드 (30 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (4.2 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (3.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (4.7 g, 79%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
(2) 3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.7 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.1 g, 26%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
(3) 시클로헥실{3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.1 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.1 g, 79%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.55 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.37 g) 를 사용하고 실시예 1 (7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.32 g, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 4
3-[({4-[(시클로헥실{3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00059
실시예 3(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-에틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.55 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.39 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.35 g, 41%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 5
3-[({4-[(시클로헥실{3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00061
(1) 메틸 3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-옥소헥사노에이트 (2.1 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.1 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 혼합물을 방냉하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (50 mL) 및 히드라진 1 수화물 (0.75 mL) 을 첨가하였다. 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로, 메틸 3-프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 디메틸포름아미드 (20 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (3.0 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (2.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.3 g, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
(2) 3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.3 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.1 g, 35%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00063
(3) 시클로헥실{3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.1 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.3 g, 95%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00064
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.65 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.42 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.38 g, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 6
3-[({4-[(시클로헥실{3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00066
실시예 5(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.65 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.44 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.34 g, 34%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 7
3-[({4-[(시클로헥실{3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00068
(1) 메틸 3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (2.9 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.8 mL) 및 히드라진 1 수화물 (1.1 mL) 를 사용하고 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로, 메틸 3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 디메틸포름아미드 (30 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (4.2 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (3.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (4.6 g, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
(2) 3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.6 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.7 g, 40%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
(3) 시클로헥실{3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.7 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.5 g, 71%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.32 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.11 g, 14%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 8
3-[({4-[(시클로헥실{3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00073
실시예 7(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-(1-메틸에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.65 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.34 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.16 g, 21%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 9
3-[({4-[(시클로헥실{3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00075
(1) 메틸 3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (2.8 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.8 mL) 및 히드라진 1 수화물 (1.1 mL) 을 사용하고 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로, 메틸 3-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 디메틸포름아미드 (30 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (4.2 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (3.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (4.8 g, 77%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
(2) 3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.8 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.5 g, 36%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
(3) 시클로헥실{3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.1 g, 99%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.32 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.15 g, 21%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 10
3-[({4-[(시클로헥실{3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00080
실시예 9(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-시클로프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.34 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.19 g, 25%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 11
3-[({4-[(시클로헥실{3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00082
(1) 에틸 3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 3-옥소-5-페닐펜타노에이트 (5.8 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.6 mL) 및 히드라진 1 수화물 (1.3 mL) 을 사용하고 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로, 에틸 3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 디메틸포름아미드 (30 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (5.5 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (4.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (5.2 g, 50%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
(2) 3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.2 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (3.0 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
(3) 시클로헥실{3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.7 g, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.28 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.20 g, 28%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 12
3-[({4-[(시클로헥실{3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00087
실시예 11(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-(2-페닐에틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.35 g) 를 사용하고 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.30 g, 41%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 13
3-{[(4-{[{3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00089
(1) 메틸 3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트 (3.4 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.8 mL) 및 히드라진 1 수화물 (1.1 mL) 을 사용하고, 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로, 메틸 3-tert-부틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (1.2 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (1.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.8 g, 43%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
(2) 3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.8 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.7 g, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
(3) 시클로헥실{3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-Tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.7 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.1 g, 49%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
(4) 3-{[(4-{[{3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.53 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.32 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.12 g, 15%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 14
3-{[(4-{[{3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00094
실시예 13(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-tert-부틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.52 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.34 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.13 g, 16%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 15
3-({[4-({시클로헥실[1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00096
(1) 에틸 1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 3-옥소-5-페닐펜타노에이트 (5.8 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하고, 혼합물을 실온으로 방냉하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (30 mL) 및 페닐히드라진 (2.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 100℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (7.1 g, 84%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00097
(2) 1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.1 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (4.6 g, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
(3) 시클로헥실[1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.6 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.9 g, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
(4) 3-({[4-({시클로헥실[1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.33 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.31 g, 41%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 16
3-[{[4-({시클로헥실[1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00101
실시예 15(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-페닐-3-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.50 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.35 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.37 g, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 17
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00103
(1) 메틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1, (3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (14.4 g) 를 디메틸아세트아미드 (200 mL) 중에 용해하고, 페닐보론산 (25.0 g), 구리 아세테이트 (36.4 g) 및 피리딘 (32 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (100 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (11.4 g, 53%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
(2) 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.4 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (3.8 g, 39%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00105
(3) 시클로헥실(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (3.8 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (4.4 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (0.14 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.15 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.05 g, 31%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 18
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00108
실시예 17(3) 에서 합성한 시클로헥실(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (0.14 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.15 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.04 g, 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 19
3-({[4-({[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00110
(1) 메틸 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.25 g), 4-클로로페닐보론산 (13.9 g), 구리 아세테이트 (16.3 g) 및 피리딘 (14.4 mL) 을 사용하고, 실시예 17(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (6.9 g, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00111
(2) 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.9 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (4.1 g, 68%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
(3) [1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.2 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (4.9 g, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
(4) 3-({[4-({[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 [1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메탄올 (0.46 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.35 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.42 g, 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 20
3-[{[4-({[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00115
실시예 19(3) 에서 합성한 [1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메탄올 (0.46 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.41 g, 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 21
3-({[4-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00117
(1) 메틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.25 g) 및 4-플루오로-2-메틸페닐보론산 (13.9 g) 을 사용하고, 실시예 17(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (7.5 g, 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
(2) 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.5 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (4.3 g, 83%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
(3) 시클로헥실[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.3 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (6.1 g, 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
(4) 3-({[4-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.52 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 22
3-[{[4-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00122
실시예 21(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.50 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.39 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.48 g, 60%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 23
3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00124
(1) 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.7 g) 및 4-메톡시페닐보론산 (12.4 g) 을 사용하고, 실시예 17(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (6.5 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
(2) 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.6 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (4.1 g, 78%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00126
(3) 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.3 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (7.1 g, 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
(4) 3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.68 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.44 g, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 24
3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00129
실시예 23(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.68 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.42 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.28 g, 24%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 25
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00131
(1) 메틸 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.8 g) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (20.0 g) 을 사용하고, 실시예 17(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.9 g, 27%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
(2) 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.9 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.3 g, 66%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00133
(3) 시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.6 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.2 g, 72%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00134
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.59 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.50 g, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 26
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00136
실시예 25(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.97 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.63 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.3 g, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 27
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00138
(1) 메틸 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (8.9 g) 의 미정제 생성물 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (13.3 g) 을 사용하고, 실시예 17(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.0 g, 11%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
(2) 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.0 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (0.6 g, 30%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00140
(3) 시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.6 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (0.7 g, 93%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.36 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.38 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (77.5 mg, 7%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 28
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00143
실시예 27(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.36 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.40 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.20 g, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 29
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00145
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (25.0 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (22.9 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 방냉하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (250 mL) 및 히드라진 1 수화물 (8.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 방냉 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제 생성물 (25.08 g) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00146
(2) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
상기에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.4 g) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (5.8 g) 을 사용하고, 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (5.2 g, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
(3) 3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.2 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.9 g, 40%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00148
(4) 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.9 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.4 g, 99%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
(5) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (1.2 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.94 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.19 g, 10%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 30
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00151
실시예 29(4) 에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (1.2 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (1.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.17 g, 8%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 31
3-{[(4-{[{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00153
(1) 메틸 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.8 g) 및 2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (5.8 g) 을 사용하고, 실시예 1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (7.0 g, 78%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
(2) 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (150 mL) 에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1.5M 톨루엔 용액, 58.4 mL) 를 0℃ 에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0℃ 의 2N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.7 g, 27%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
(3) {1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.7 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (1.5 g, 66%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00156
(4) 3-{[(4-{[{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 {1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메탄올 (0.74 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.57 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.11 g, 10%) 을 무정형 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 32
3-{[(4-{[{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00158
실시예 31(3) 에서 합성한 {1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메탄올 (0.74 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.60 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (54.4 mg, 5%) 을 무정형 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 33
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00160
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (3.2 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.9 mL) 및 4-트리플루오로메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (5.0 g) 를 사용하고, 실시예 15(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.4 g, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00161
(2) 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.4 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.9 g, 93%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
(3) 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.9 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.8 g, 77%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.75 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.43 g, 39%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 34
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00165
실시예 33(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.75 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.59 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.42 g, 39%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 35
3-({[4-({시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00167
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (5.8 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (5.4 mL) 및 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (7.0 g) 를 사용하고, 실시예 15(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (5.5 g, 50%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
(2) 3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.8 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.0 g, 83%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00169
(3) 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.0 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.1 g, 77%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170
(4) 3-({[4-({시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.75 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.54 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.39 g, 33%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 36
3-[{[4-({시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00172
실시예 35(3) 에서 합성한 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.75 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.57 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.44 g, 36%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 37
3-({[4-({시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00174
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (7.9 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (7.2 mL) 및 페닐히드라진 히드로클로라이드 (5.8 g) 를 사용하고, 실시예 15(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (7.3 g, 55%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00175
(2) 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.5 g) 를 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (2.5 g, 82%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
(3) 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.5 g) 를 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로 처리하여 표제 목적 화합물 (3.1 g, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00177
(4) 3-({[4-({시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.39 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.37 g, 46%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 38
3-[{[4-({시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00179
실시예 37(3) 에서 합성한 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.50 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.42 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.33 g, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 39
3-[({4-[(시클로헥실{3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00181
(1) 메틸 3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-옥소펜타노에이트 (6.5 g) 를 사용하고, 실시예 1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (7.0 g, 91%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00182
(2) 메틸 3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
상기에서 합성한 메틸 3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.6 g) 를 사용하고, 실시예 17(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (6.0 g, 67%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00183
(3) 3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (4.2 g, 78%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
(4) 시클로헥실{3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.6 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.9 g, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00185
(5) 3-({4-[(시클로헥실{3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]벤조일}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.90 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.75 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (82 mg, 6%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 40
3-[({4-[(시클로헥실{3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00187
실시예 39(4) 에서 합성한 시클로헥실{3-에틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.90 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.75 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (85 mg, 6%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 41
3-{[(4-{[(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00189
(1) 메틸 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.1 g) 를 디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (5.3 g) 및 벤질브로마이드 (4.6 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (5.9 g, 71%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00190
(2) 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.9 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (5.0 g, 96%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00191
(3) (1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (5.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.3 g, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
(4) 3-{[(4-{[(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 (1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(시클로헥실)메탄올 (1.0 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.62 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (28.6 mg, 4%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 42
3-{[(4-{[(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00194
실시예 41(3) 에서 합성한 (1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(시클로헥실)메탄올 (0.65 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.65 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (18.2 mg, 2%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 43
3-({[4-({시클로헥실[1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00196
(1) 메틸 1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.8 g) 를 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해하고, 2-메틸-2-부텐 (16.3 mL) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (4.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밀봉관에서 120℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.6 g, 29%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00197
(2) 1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.6 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.0 g, 73%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00198
(3) 시클로헥실[1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (3.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.4 g, 32%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
(4) 3-({[4-({시클로헥실[1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[1-(1,1-디메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (1.0 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.67 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.41 g, 46%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 44
3-({[4-({1-[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00201
(1) 메틸 3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (3.7 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.6 mL) 및 p-메톡시페닐히드라진 1 수화물 (4.7 g) 을 사용하고, 실시예 15(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (5.9 g, 84%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00202
(2) 3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.9 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.6 g, 68%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00203
(3) 1-[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올
상기에서 합성한 3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.8 g) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 이소부틸마그네슘 브로마이드 (1M 테트라히드로푸란 용액, 12 mL) 를 0℃ 에서 적가하였다. 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.8 g, 82%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
(4) 3-({[4-({1-[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 1-[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.5 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.31 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (23 mg, 3%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 45
3-[{[4-({1-[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00206
실시예 44(3) 에서 합성한 1-[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.5 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.33 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (80 mg, 9%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 46
3-({[4-({시클로헥실[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00208
(1) 시클로헥실[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
실시예 44(2) 에서 합성한 3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.8 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.1 mg, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
(2) 3-({[4-({시클로헥실[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.5 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.36 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (43 mg, 5%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 47
3-[{[4-({시클로헥실[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00211
실시예 46(1) 에서 합성한 시클로헥실[3-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.5 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.38 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.11 g, 14%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 48
3-({[4-({1-[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00213
(1) 메틸 3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-옥소펜타노에이트 (3.3 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.6 mL) 및 p-메톡시페닐히드라진 1 수화물 (4.7 g) 을 사용하고, 실시예 15(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (6.0 g, 84%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00214
(2) 3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (4.0 g, 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
(3) 1-[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올
상기에서 합성한 3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.1 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.2 g, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
(4) 3-({[4-({1-[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 1-[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.5 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.41 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.2 g, 25%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 49
3-[{[4-({1-[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00218
실시예 48(3) 에서 합성한 1-[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.5 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.44 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.1 g, 12%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 50
3-({[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00220
(1) 시클로헥실[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
실시예 48(2) 에서 합성한 3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.1 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.9 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
(2) 3-({[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.5 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.38 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.35 mg, 43%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 51
3-[{[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00223
실시예 50(1) 에서 합성한 시클로헥실[3-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.5 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.40 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.15 mg, 18%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 52
3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00225
(1) 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (3.6 g), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.5 mL) 및 p-메톡시페닐히드라진 모노히드로클로라이드 (4.5 g) 를 사용하고, 실시예 15(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.5 g, 51%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00226
(2) 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.5 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.6 g, 84%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
(3) 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기에서 합성한 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.3 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.4 g, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00228
(4) 3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.70 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.52 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.34 g, 30%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 53
3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00230
실시예 52(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.70 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.28 g, 24%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 54
3-({[4-({1-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00232
(1) 1-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올
실시예 52(2) 에서 합성한 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.3 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.6 g, 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00233
(2) 3-({[4-({1-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 1-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.57 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.45 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (28.0 mg, 3%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 55
3-[{[4-({1-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00235
실시예 54(1) 에서 합성한 1-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.57 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.48 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (8.0 mg, 1%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 56
3-[({4-[(시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00237
(1) 에틸 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이트
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (12.0 g) 을 에탄올 (100 mL) 중에 용해하고, 수소화나트륨 (60%, 오일성, 2.8 g) 을 빙냉하에 조심스럽게 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 디에틸 옥살레이트 (8.7 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물 (18.6 g) 을 수합하고, 그 중 7.3 g 에 에탄올 (16 mL), 6N 염산 (4.3 mL) 및 에틸히드라진 (1.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (5.7 g, 78%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00238
(2) 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5.7 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.2 g, 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
(3) 시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}메탄올
상기에서 합성한 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-카르브알데히드 (2.28 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.2 g, 41%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}메탄올 (0.6 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.42 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.18 g, 20%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 57
3-[({4-[(시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00242
실시예 56(3) 에서 합성한 시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}메탄올 (0.6 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.48 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.19 g, 19%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 58
3-[({4-[(시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00244
(1) 에틸 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이트
1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논 (13.0 g), 수소화나트륨 (60%, 오일성, 2.8 g), 디에틸 옥살레이트 (8.7 mL) 및 에틸히드라진 (4.2 g) 을 사용하고, 실시예 56(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (19.4 g, 92%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00245
(2) 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (4.9 g, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
(3) 시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}메탄올
상기에서 합성한 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-카르브알데히드 (2.5 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.7 g, 54%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}메탄올 (0.39 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.32 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.06 g, 11%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 59
3-[({4-[(1-{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-3-메틸부틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00249
(1) 1-{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-3-메틸부탄-1-올
실시예 58(2) 에서 합성한 1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-카르브알데히드 (2.5 g) 를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 1M 이소부틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (12 mL) 을 0℃ 에서 적가하였다. 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.9 g, 31%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00250
(2) 3-[({4-[(1-{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-3-메틸부틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실1-{1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-3-메틸부탄-1-올 (0.39 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.28 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.02 g, 4%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 60
3-{[(4-{[{3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00252
(1) 3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
EP1394154 에 기재된 방법으로 합성한 에틸 3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.1 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.1 g, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
(2) {3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.1 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.9 g, 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
(3) 3-{[(4-{[{3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 {3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메탄올 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.26 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.39 g, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 61
3-{[(4-{[{3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00256
실시예 60(2) 에서 합성한 {3-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}(시클로헥실)메탄올 (0.50 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.28 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.37 g, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 62
3-[({4-[(시클로헥실{3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00258
(1) 3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
WO2007/89031 에 기재된 방법으로 합성한 에틸 3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.8 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.0 g, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00259
(2) 시클로헥실{3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.0 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.5 g, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
(3) 에틸 3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
상기에서 합성한 시클로헥실{3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.75 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.47 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.10 g, 9%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 63
3-[({4-[(시클로헥실{3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00262
실시예 62(2) 에서 합성한 시클로헥실{3-메톡시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.75 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.50 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.13 g, 12%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 64
3-[({4-[(시클로헥실{3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00264
(1) 3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
WO2007/89031 에 기재된 방법으로 합성한 에틸 3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.3 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.43 g, 37%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00265
(2) 시클로헥실{3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기에서 합성한 3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.43 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.40 g, 74%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00266
(3) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실{3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.20 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.12 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.11 g, 36%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 65
3-[({4-[(시클로헥실{3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00268
실시예 64(2) 에서 합성한 시클로헥실{3-(1-메틸에톡시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.20 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.13 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.11 g, 36%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 66
3-({[4-({[3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00270
(1) 3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
EP1394154 에 기재된 방법으로 합성한 에틸 3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.8 g) 를 사용하고, 실시예 1(5) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.4 g, 90%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00271
(2) [3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.4 g) 를 사용하고, 실시예 1(6) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.6 g, 91%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
(3) 3-({[4-({[3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 [3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메탄올 (0.79 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.51 g) 를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.51 g, 43%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 67
3-[{[4-({[3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00274
실시예 66(2) 에서 합성한 [3-(벤질옥시)-1-페닐-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메탄올 (0.79 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트를 사용하고, 실시예 1(7) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.68 g, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 68
3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00276
(1) 메틸 4-(모르폴린-4-일)-3-옥소부타노에이트
메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (27.1 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (300 mL) 에 모르폴린 (34.5 g) 을 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (12.8 g, 35%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00277
(2) 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(1) 에 언급된 메틸 4-(모르폴린-4-일)-3-옥소부타노에이트 (7.0 g) 에 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (4.9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 에탄올 (200 mL) 및 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (6.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 방냉하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (10.6 g, 93%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00278
(3) 1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (2) 에서 합성한 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.4 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (80 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (3.7 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (18.5 mL) 및 물 (3.7 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (8.5 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (150 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 딘 스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (7.2 g, 70%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00279
(4) 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (3) 에서 합성한 1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (10 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.3 g, 51%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00280
(5) 3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기 언급한 (4) 에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.65 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 염화티오닐 (0.37 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.37 g), 탄산나트륨 (0.27 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.39 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-({[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.35 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.22 g, 22%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 69
3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00282
실시예 68(4) 에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.65 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 실온에서 염화티오닐 (0.37 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.37 g), 탄산나트륨 (0.27 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.42 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.38 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.12 g, 12%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 70
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00284
(1) 메틸 1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.6 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 3-메톡시페닐보론산 (10.0 g), 구리 아세테이트 (12.0 g) 및 피리딘 (10.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (100 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.9 g, 48%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00285
(2) 1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.9 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.6 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (80 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (1.6 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (7.8 mL) 및 물 (1.6 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (1.9 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (3.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 딘-스타크 트랩으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (1.2 g, 64%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00286
(3) 시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.62 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (4.3 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.60 g, 70%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00287
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.30 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (3 mL) 에 염화티오닐 (0.11 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.23 g), 탄산나트륨 (0.16 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.38 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.17 g, 34%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 71
3-[{[4-({[1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00289
(1) 메틸 1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.6 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL) 중에 용해하고, 3-클로로페닐보론산 (3.58 g), 구리 아세테이트 (5.0 g) 및 피리딘 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.9 g, 67%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00290
(2) 1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.9 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.29 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (80 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (0.80 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.0 mL) 및 물 (0.80 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (0.65 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 딘-스타크 트랩으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (0.35 g, 23%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00291
(3) 시클로헥실[1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.35 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (2.4 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.25 g, 51%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00292
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.25 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (3 mL) 에 실온에서 염화티오닐 (0.10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.19 g), 탄산나트륨 (0.13 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.35 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.24 g, 58%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 72
3-[{[4-({[1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00294
(1) 메틸 1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.3 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (150 mL) 중에 용해하고, 2-메톡시페닐보론산 (15.9 g), 구리 아세테이트 (18.2 g) 및 피리딘 (16.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (100 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (10.3 g, 80%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00295
(2) 1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.6 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (350 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (4.2 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (21.0 mL) 및 물 (4.2 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (2.5 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (50 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (2.2 g, 87%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
(3) 시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (11.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.1 g, 53%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00297
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.40 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 실온에서 염화티오닐 (0.15 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.30 g), 탄산나트륨 (0.21 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.33 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.10 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.04 g, 6%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 73
3-[{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00299
(1) 메틸 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.5 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (100 mL) 중에 용해하고, 2-클로로페닐보론산 (10.0 g), 구리 아세테이트 (11.7 g) 및 피리딘 (10.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (100 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.0 g, 25%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00300
(2) 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.30 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (20 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (0.80 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.0 mL) 및 물 (0.80 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (0.36 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (0.27 g, 15%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00301
(3) 시클로헥실[1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.27 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (2.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하게 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.29 g, 79%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00302
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.29 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 실온에서 염화티오닐 (0.11 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.21 g), 탄산나트륨 (0.15 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.24 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.24 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.18 g, 37%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 74
3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00304
(1) 에틸 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.58 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 4-메톡시페닐보론산 (5.0 g), 구리 아세테이트 (6.0 g) 및 피리딘 (5.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.7 g, 66%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00305
(2) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.7 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.40 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (20 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (1.0 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-메탄올의 미정제 생성물 (1.38 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (0.96 g, 43%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
(3) 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.96 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 빙냉하에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (6.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.70 g, 53%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00307
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올 (0.40 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 실온에서 염화티오닐 (0.15 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.30 g), 탄산나트륨 (0.21 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.34 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.06 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.04 g, 6%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 75
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00309
(1) 에틸 1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.58 g) 중에 용해하고 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL), 3-메톡시페닐보론산 (5.0 g), 구리 아세테이트 (6.0 g) 및 피리딘 (5.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.9 g, 46%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00310
(2) 1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.9 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.29 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (20 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (0.76 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (3.8 mL) 및 물 (0.76 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-메탄올의 미정제 생성물 (0.99 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (15 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (0.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (0.84 g, 54%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00311
(3) 시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.84 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (7.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하게 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.62 g, 52%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00312
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올 (0.52 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 실온에서 염화티오닐 (0.19 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.39 g), 탄산나트륨 (0.28 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.16 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.09 g, 11%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 76
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00314
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 37(1) 에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.8 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중의 용액에 3-메톡시페닐보론산 (5.0 g), 구리 아세테이트 (6.0 g) 및 피리딘 (5.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.1 g, 23%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00315
(2) 3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.25 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (10 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (0.38 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.9 mL) 및 물 (0.38 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (0.68 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (15 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (0.30 g, 32%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00316
(3) 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.30 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (2.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.40 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00317
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[3-(메톡시메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.40 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.14 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 부었다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.23 g), 탄산나트륨 (0.18 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.11 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.07 g, 10%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 77
3-[{[4-({시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00319
(1) 에틸 1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4.0 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL) 중에 용해하고, 2-메톡시페닐보론산 (7.9 g), 구리 아세테이트 (9.5 g) 및 피리딘 (8.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.6 g, 25%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00320
(2) 1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.6 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (10 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 빙냉하고, 물 (1.3 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (6.5 mL) 및 물 (1.3 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-메탄올의 미정제 생성물 (0.79 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (0.97 g, 70%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00321
(3) 시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.97 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (5.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.56 g, 40%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00322
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올 (0.45 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.17 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.33 g), 탄산나트륨 (0.24 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.09 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.06 g, 8%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 78
3-[{[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00324
(1) 메틸 3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 39(1) 에서 합성한 메틸 3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.5 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 3-메톡시페닐보론산 (5.0 g), 구리 아세테이트 (6.0 g) 및 피리딘 (5.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.3 g, 54%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00325
(2) 3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.34 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (15 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 빙냉하고, 물 (0.88 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.4 mL), 물 (0.88 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (2.3 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (50 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (4.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (1.9 g, 94%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
(3) 시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.9 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (12.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (2.6 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00327
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.31 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.13 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.23 g), 탄산나트륨 (0.15 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.16 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.12 g, 23%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 79
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00329
(1) 메틸 1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 7(1) 에서 합성한 메틸 3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.8 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 3-메톡시페닐보론산 (5.0 g), 구리 아세테이트 (6.0 g) 및 피리딘 (5.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.4 g, 75%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00330
(2) 1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.4 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.48 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (35 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 빙냉하고, 물 (1.25 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (6.3 mL), 물 (1.25 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (2.7 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (50 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (3.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (2.6 g, 84%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
(3) 시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.6 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (15.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (2.6 g, 75%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00332
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.45 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.18 mL) 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.30 g), 탄산나트륨 (0.21 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.34 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.37 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (5.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.28 g, 38%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 80
3-[({4-[{시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00334
실시예 78(4) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.1 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (0.16 g) 을 빙냉하에 첨가하고, 30 분 동안 교반 후, 요오드화메틸 (0.37 mL) 을 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하여 에틸 3-[({4-[{시클로헥실[3-에틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.23 g, 75%) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=10:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.10 g, 10%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 81
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00336
(1) 메틸 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 1(3) 에서 합성한 메틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.9 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 3,5-디메톡시페닐보론산 (10.0 g), 구리 아세테이트 (10.0 g) 및 피리딘 (8.9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (50 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.0 g, 40%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00337
(2) 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.42 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (35 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 빙냉하고, 물 (1.1 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (5.5 mL), 물 (1.1 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (2.7 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (2.0 g, 74%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00338
(3) 시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란의 용액 (10 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (15.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.6 g, 40%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00339
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 염화티오닐 (0.40 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.67 g), 탄산나트륨 (0.45 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.75 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.74 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (5.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.46 g, 29%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 82
3-({[4-({시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00341
실시예 81(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 염화티오닐 (0.40 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.67 g), 탄산나트륨 (0.45 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.70 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-({[4-({시클로헥실[1-(3,5-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (1.3 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (5.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.65 g, 42%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 83
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00343
(1) 메틸 1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 39(1) 에서 합성한 메틸 3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.9 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (150 mL) 중에 용해하고, 3-에톡시페닐보론산 (15.0 g), 구리 아세테이트 (16.4 g) 및 피리딘 (14.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1N 염산 (70 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.4 g, 36%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00344
(2) 1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.4 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.61 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (35 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (1.6 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (8.0 mL) 및 물 (1.6 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (3.5 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (4.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (3.4 g, 87%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
(3) 시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.7 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (12.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.2 g, 96%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00346
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.60 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (0.24 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.27 g), 탄산나트륨 (0.29 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.45 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.7 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.66 g, 69%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 84
3-({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00348
실시예 83(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.60 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (0.24 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.27 g), 탄산나트륨 (0.29 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.43 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.6 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.59 g, 63%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 85
3-[{[4-({1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00350
(1) 1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올
실시예 83(2) 에서 합성한 1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.7 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에, 이소부틸마그네슘 브로마이드 (12.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.4 g, 67%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00351
(2) 3-[{[4-({1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.71 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (0.39 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.53 g), 탄산나트륨 (0.35 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.59 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.55 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.46 g, 39%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00352
실시예 86
3-({[4-({1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00353
실시예 85(1) 에서 합성한 1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.71 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (0.39 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.53 g), 탄산나트륨 (0.35 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-({[4-({1-[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.56 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.54 g, 47%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 87
3-[{[4-({시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00355
(1) 메틸 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 3-옥소펜타노에이트 (5.2 g) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (5.6 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하고, 혼합물을 실온으로 방냉하였다. 에탄올 (100 mL) 및 3,5-디플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (7.9 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 에탄올을 감압하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.5 g, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00356
(2) 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.5 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (35 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.94 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (65 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (2.5 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (12.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (3.3 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (6.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (3.1 g, 51%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00357
(3) 시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (12.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.9 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00358
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.96 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 염화티오닐 (0.40 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.68 g), 탄산나트륨 (0.48 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.75 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.90 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.70 g, 44%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 88
3-({[4-({시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00360
실시예 87(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.96 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 염화티오닐 (0.40 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.68 g), 탄산나트륨 (0.48 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.70 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-({[4-({시클로헥실[1-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.80 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.50 g, 33%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 89
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00362
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 37(1) 에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.8 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 용액에 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (2.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.62 g, 18%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00363
(2) 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.62 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (2 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.10 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (5 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (0.2 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (0.53 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (0.59 g, 정량적) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00364
(3) 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.59 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (4.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.23 g, 30%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00365
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.23 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.10 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.14 g), 탄산나트륨 (0.10 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.17 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.10 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.04 g, 10%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 90
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00367
(1) 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 37(1) 에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.1 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중의 용액에 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘 (5.0 g) 및 탄산칼륨 (6.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.5 g, 69%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00368
(2) 3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.5 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.79 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (25 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (2.0 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-메탄올의 미정제 생성물 (6.0 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해하고, 이산화망간 (3.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 이산화망간을 여과에 의해 수합하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 목적 화합물 (5.3 g, 90%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00369
(3) 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (5.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (25.0 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.6 g, 67%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00370
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.15 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.37 g), 탄산나트륨 (0.26 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.34 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.08 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.06 g, 7%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 91
3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00372
실시예 90(3) 에서 합성한 시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.15 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.37 g), 탄산나트륨 (0.26 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.32 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-(메톡시메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (0.07 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.06 g, 8%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 92
3-({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)-2-메틸프로판산
Figure pct00374
(1) 메틸 4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)벤조에이트
실시예 83(3) 에서 합성한 시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (0.64 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.22 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.44 g), 탄산나트륨 (0.30 g) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.35 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.34 g, 38%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00375
(2) 4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)벤조산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)벤조에이트 (0.34 g) 의 에탄올 (6.0 mL) 중의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (6.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (8.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (0.33 g, 정량적) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00376
(3) 3-({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)-2-메틸프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)벤조산 (0.18 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.11 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (0.09 g) 및 메틸 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 (0.07 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 메틸 3-({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)-2-메틸프로파노에이트 (0.03 g) 를 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (0.5 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.02 g, 9%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 93
2-[({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)메틸]-2-에틸부타노산
Figure pct00378
실시예 92(2) 에서 합성한 4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)벤조산 (0.18 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.11 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (0.09 g), 에틸 2-(아미노메틸)-2-에틸부타노에이트 히드로클로라이드 (0.12 g) 및 트리에틸아민 (0.09 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 에틸 2-[({[4-({시클로헥실[1-(3-에톡시페닐)-3-에틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)메틸]-2-에틸부타노에이트 (0.18 g) 를 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.17 g, 74%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00379
실시예 A1
3-{[(4-{[1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00380
(1) 1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메탄올
1-벤조티오펜-3-카르브알데히드 (2.25 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 1.0M 시클로헥실마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (20.9 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.37 g, 69%) 을 주황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00381
(2) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-벤조티오펜
상기에서 합성한 1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메탄올 (2.32 g) 의 톨루엔 (25 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (824 μL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (2.42 g, 97%) 을 주황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00382
(3) 4-{[1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-벤조티오펜 (2.42 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (2.77 g), 요오드화나트륨 (2.74 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (1.94 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3, 부피비) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.80 g, 54%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00383
(4) 3-{[(4-{[1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (126 mg), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (126 mg), 트리에틸아민 (114 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (157 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (201 mg, 67%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 A2
3-{[(4-{[1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00385
실시예 A1(3) 에서 합성한 4-{[1-벤조티오펜-3-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (108 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (220 mg, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 A3
3-{[(4-{[시클로헥실(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00387
(1) 시클로헥실(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메탄올
1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-카르브알데히드 (1.03 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (0.58 g, 37%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00388
(2) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸
상기에서 합성한 시클로헥실(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메탄올 (0.58 g) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (605 mg, 97%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00389
(3) 4-{[시클로헥실(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸 (605 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (87.0 mg, 10%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00390
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조산 (78.3 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (39.5 mg, 42%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 A4
3-{[(4-{[1-벤조푸란-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00392
(1) 1-벤조푸란-2-일(시클로헥실)메탄올
1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (2.52 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.38 g, 60%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00393
(2) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-벤조푸란
상기에서 합성한 1-벤조푸란-2-일(시클로헥실)메탄올 (1.20 g) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.17 g, 90%) 로 정제하여 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00394
(3) 4-{[1-벤조푸란-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-벤조푸란 (1.17 g) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (523 mg, 32%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00395
(4) 3-{[(4-{[1-벤조푸란-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[1-벤조푸란-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (113 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (226 mg, 73%) 을 엷은-적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 A5
3-{[(4-{[1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00397
(1) 1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메탄올
1-벤조티오펜-2-카르브알데히드 (2.00 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.93 g, 64%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00398
(2) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-벤조티오펜
상기에서 합성한 1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메탄올 (1.93 g) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.94 g, 94%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00399
(3) 4-{[1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-벤조티오펜 (1.93 g) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (719 mg, 27%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00400
(4) 3-{[(4-{[1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (108 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (277 mg, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00401
실시예 A6
3-{[(4-{[1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00402
실시예 A5(3) 에서 합성한 4-{[1-벤조티오펜-2-일(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (275 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 A7
3-{[(4-{[시클로헥실(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00404
(1) 시클로헥실(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올
1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (1.00 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (799 mg, 52%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00405
(2) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-메틸-1H-인다졸
상기에서 합성한 시클로헥실(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올 (799 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (818 mg, 95%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00406
(3) 3-{[(4-{[시클로헥실(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-메틸-1H-인다졸 (465 mg), 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (531 mg), 요오드화나트륨 (531 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (375 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:2, 부피비) 로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (356 mg, 45%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 A8
3-{[(4-{[시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00408
(1) 3-브로모-2-메틸-1-벤조티오펜
2-메틸-1-벤조티오펜 (5.00 g) 의 아세트산 중의 용액 (50 mL) 에 브롬 (1.90 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (8.02 g, 정량적) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00409
(2) 시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메탄올
상기에서 합성한 3-브로모-2-메틸-1-벤조티오펜 (2.00 g) 을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해하고, 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액 (6.63 mL) 을 -78℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 10 분 동안 교반하고, 시클로헥산카르브알데히드 (2.50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.95 g, 85%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00410
(3) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-2-메틸-1-벤조티오펜
상기에서 합성한 시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메탄올 (1.95 g) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.98 g, 95%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00411
(4) 4-{[시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-2-메틸-1-벤조티오펜 (1.98 g) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.69 g, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00412
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (323 mg, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00413
실시예 A9
3-{[(4-{[시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00414
실시예 A8(4) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (124 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (312 mg, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00415
실시예 A10
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00416
(1) 시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메탄올
3-메틸-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드 (2.00 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.65 g, 56%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00417
(2) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조티오펜
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메탄올 (1.65 g) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.68 g, 95%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00418
(3) 4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조티오펜 (1.68 g) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.63 g, 71%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00419
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (275 mg, 77%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 A11
3-({[4-({시클로헥실[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00421
(1) 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드
메틸 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (2.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (292 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (300 μL) 을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (300 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 용액에 활성 이산화망간 (9.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.15 g, 65%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00422
(2) 시클로헥실[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드 (1.15 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (860 mg, 55%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00423
(3) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜
상기에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메탄올 (860 mg) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (239 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (806 mg, 89%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00424
(4) 4-({시클로헥실[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜 (806 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (68.7 mg, 7%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00425
(5) 3-({[4-({시클로헥실[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 4-({시클로헥실[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)벤조산 (68.7 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (57.8 mg, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00426
실시예 A12
3-({[4-({시클로헥실[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00427
(1) 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드
메틸 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (2.07 g) 를 사용하고, 실시예 A11(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.38 g, 75%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00428
(2) 시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드 (1.38 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (668 mg, 35%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00429
(3) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜
상기에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메탄올 (668 mg) 을 사용하고, 실시예 A11(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (659 mg, 93%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00430
(4) 4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜 (659 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (82.5 mg, 10%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00431
(5) 3-({[4-({시클로헥실[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸}아미노)벤조산 (82.5 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (54.0 mg, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00432
실시예 A13
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00433
실시예 A10(3) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (124 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (269 mg, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00434
실시예 A14
3-{[(4-{[시클로헥실(1-페닐-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00435
(1) 메틸 1-페닐-1H-인다졸-3-카르복실레이트
메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (3.44 g), 페닐보론산 (4.76 g), 피리딘 (2.84 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 의 혼합물에 구리 (II) 아세테이트 (5.32 g) 를 첨가하고, 혼합물을 30℃ 에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여거하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.58 g, 32%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00436
(2) 1-페닐-1H-인다졸-3-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-페닐-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (2.25 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 1.5M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 톨루엔 용액 (26.7 mL) 을 0℃ 에서 적가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산으로 세척하고, 포화 염수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 용액에 활성 이산화망간 (8.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 활성 이산화망간 (1.00 g) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (926 mg, 47%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00437
(3) 시클로헥실(1-페닐-1H-인다졸-3-일)메탄올
상기에서 합성한 1-페닐-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (926 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (716 mg, 56%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00438
(4) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-페닐-1H-인다졸
상기에서 합성한 시클로헥실(1-페닐-1H-인다졸-3-일)메탄올 (716 mg), 피리딘 (284 μL) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하고 염화티오닐 (256 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (767 mg, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00439
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(1-페닐-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-페닐-1H-인다졸 (370 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (269 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (79.1 mg, 14%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00440
실시예 A15
3-{[(4-{[시클로헥실(1-페닐-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00441
실시예 A14(4) 에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-페닐-1H-인다졸 (397 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (305 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (76.9 mg, 12%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00442
실시예 A16
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00443
(1) 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
에틸 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 1.5M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 톨루엔 용액 (19.6 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 디클로로메탄 중의 용액 (40 mL) 에 데스-마틴 퍼아이오디난 (4.96 g) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (753 mg, 48%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00444
(2) 시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (753 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (843 mg, 73%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00445
(3) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (843 mg) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물에 염화티오닐 (256 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서2.5 시간 및 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (862 mg, 95%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00446
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란 (429 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (408 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (247 mg, 34%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00447
실시예 A17
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00448
실시예 A16(3) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란 (433 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (390 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (268 mg, 37%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00449
실시예 A18
3-{[(4-{[시클로헥실(1-시클로헥실-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00450
(1) 메틸 1-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복실레이트
메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (5.00 g), 시클로헥사놀 (9.00 mL), 트리페닐포스핀 (14.9 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 의 혼합물에 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 톨루엔 용액 (25.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 교반하였다. 침전물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.84 g, 93%) 을 엷은-적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00451
(2) 1-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 1-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (3.08 g) 를 사용하고, 실시예 A14(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.98 g, 73%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00452
(3) 시클로헥실(1-시클로헥실-1H-인다졸-3-일)메탄올
상기에서 합성한 1-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (980 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (984 mg, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00453
(4) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-시클로헥실-1H-인다졸
상기에서 합성한 시클로헥실(1-시클로헥실-1H-인다졸-3-일)메탄올 (934 mg) 을 사용하고, 실시예 A14(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.05 g, 정량적) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00454
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(1-시클로헥실-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-시클로헥실-1H-인다졸 (400 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (303 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (451 mg, 72%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00455
실시예 A19
3-{[(4-{[시클로헥실(1-시클로헥실-1H-인다졸-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00456
실시예 A18(4) 에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-1-시클로헥실-1H-인다졸 (400 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (286 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (441 mg, 72%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00457
실시예 A20
3-{[(4-{[시클로헥실(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00458
(1) 7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
에틸 7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.00 g) 를 사용하고, 실시예 A14(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (950 mg, 59%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00459
(2) 시클로헥실(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (950 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (790 mg, 56%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00460
(3) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-7-메톡시-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (790 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (823 mg, 97%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00461
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-7-메톡시-1-벤조푸란 (422 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (357 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (64.3 mg, 9%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00462
실시예 A21
3-{[(4-{[시클로헥실(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00463
실시예 A20(3) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-7-메톡시-1-벤조푸란 (401 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (360 mg) 를 사용하고, 실시예 A7(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (48.7 mg, 7%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00464
실시예 A22
3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00465
(1) 5-메톡시-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
에틸 5-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.00 g) 를 사용하고, 실시예 A14(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (914 mg, 57%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00466
(2) 시클로헥실(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 5-메톡시-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (914 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (702 mg, 52%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00467
(3) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (702 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (722 mg, 96%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-1-벤조푸란 (360 mg), 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (305 mg), 요오드화나트륨 (291 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (206 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=11:9, 부피비) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 및 에탄올 (2.5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (96.0 mg, 17%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00469
실시예 A23
3-{[(4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00470
(1) N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (15.0 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (9.95 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (15.6 g), 트리에틸아민 (14.2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (19.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 또한, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (4.16 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (6.52 g), 트리에틸아민 (5.94 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.17 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (16.2 g, 87%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00471
(2) 3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-온
상기에서 합성한 N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 이소부틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (6.84 mL) 을 0℃ 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 또한, 1.0M 이소부틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (6.84 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간, 이 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (873 mg, 89%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00472
(3) 메틸 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-온 (200 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (140 mg), 트리에틸아민 (1.03 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (122 μL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 아세트산 (1 mL), 메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (175 mg) 를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (254 mg, 78%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00473
(4) 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조에이트 (1.38 g), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 밤새 교반하였다. 또한, 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 1N 염산 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.06 g, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00474
(5) 3-{[(4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산 (300 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (289 mg, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 A24
3-{메틸[(4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00476
실시예 A23(4) 에서 합성한 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산 (300 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (140 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (221 mg, 59%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 A25
3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00478
실시예 A22(3) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-1-벤조푸란 (361 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (325 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (87.0 mg, 14%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00479
실시예 A26
3-{[(4-{[시클로헥실(2-에틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00480
(1) 시클로헥실(2-에틸-1-벤조푸란-3-일)메탄올
2-에틸-1-벤조푸란-3-카르브알데히드 (1.20 g) 를 사용하고, 실시예 A1(1) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.76 g, 99%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00481
(2) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-2-에틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(2-에틸-1-벤조푸란-3-일)메탄올 (763 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (765 mg, 94%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00482
(3) 3-{[(4-{[시클로헥실(2-에틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-2-에틸-1-벤조푸란 (300 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (270 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (287 mg, 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 A27
3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00484
(1) 메틸 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
1-(2-히드록시-5-메톡시페닐)에타논 (5.00 g), 메틸 브로모아세테이트 (3.13 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (12.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 메탄올 중의 용액 (50 mL) 에 나트륨 메톡사이드 (1.63 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.25 g, 19%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00485
(2) 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
메틸 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (862 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (860 μL) 을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (860 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 용액에 활성 이산화망간 (21.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (3.41 g, 79%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00486
(3) 시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
실시예 A1(1) 에서와 같이 상기에서 합성한 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.50 g) 를 사용하여 표제 목적 화합물 (1.54 g, 71%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00487
(4) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (754 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (795 mg, 99%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00488
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (395 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (338 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (305 mg, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00489
실시예 A28
3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00490
(1) 6-메톡시-1-벤조푸란-2-카르보니트릴
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g), 브로모아세토니트릴 (5.04 mL) 및 아세톤 (100 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (18.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (100 mL) 에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (9.83 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 1N 염산 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (5.32 g, 47%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00491
(2) 시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메타논
상기에서 합성한 6-메톡시-1-벤조푸란-2-카르보니트릴 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 1.0M 시클로헥실마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (11.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하고, 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (584 mg, 39%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00492
(3) 메틸 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메타논 (584 mg) 을 사용하고, 실시예 A23(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (682 mg, 77%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00493
(4) 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (682 mg) 를 사용하고, 실시예 A23(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (633 mg, 96%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00494
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (125 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (201 mg, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00495
실시예 A29
3-{[(4-{[시클로헥실(2-에틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00496
실시예 A26(2) 에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-2-에틸-1-벤조푸란 (300 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (255 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (374 mg, 77%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 A30
3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00498
실시예 A27(4) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (395 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (319 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (413 mg, 66%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00499
실시예 A31
3-{[(4-{[1-(3-에틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00500
(1) 메틸 3-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
1-(2-히드록시페닐)프로판-1-온 (10.0 g), 메틸 브로모아세테이트 (5.11 mL) 및 아세톤 (100 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (18.4 g) 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (150 mL) 에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (8.12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (7.14 g, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00501
(2) 3-에틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 3-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.00 g) 를 사용하고, 실시예 A27(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (2.27 g, 90%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00502
(3) 1-(3-에틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부탄-1-올
상기에서 합성한 3-에틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (2.27 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 1.0M 이소부틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (19.5 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.55 g, 51%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00503
(4) 2-(1-클로로-3-메틸부틸)-3-에틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 1-(3-에틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (1.00 g) 을 사용하고, 실시예 A1(2) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (1.03 g, 96%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00504
(5) 3-{[(4-{[1-(3-에틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-(1-클로로-3-메틸부틸)-3-에틸-1-벤조푸란 (300 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (97.4 mg, 19%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 A32
3-{메틸[(4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00506
(1) 3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부탄-1-온
3-메틸-1-벤조티오펜 (5.00 g), 이소발레릴클로라이드 (4.52 mL) 및 니트로메탄 (50 mL) 의 혼합물에 알루미늄 (III) 클로라이드 (8.98 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 이어서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:19, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (7.72 g, 99%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00507
(2) 메틸 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부탄-1-온 (1.00 g) 을 사용하고, 실시예 A23(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (923 mg, 58%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00508
(3) 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조에이트 (923 mg) 를 사용하고, 실시예 A23(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (817 mg, 92%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00509
(4) 3-{메틸[(4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조산 (300 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (134 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (218 mg, 59%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00510
실시예 A33
3-{[(4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00511
실시예 A32(3) 에서 합성한 4-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조산 (300 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (316 mg, 88%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00512
실시예 A34
3-{[(4-{[1-(3-에틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00513
실시예 A31(4) 에서 합성한 2-(1-클로로-3-메틸부틸)-3-에틸-1-벤조푸란 (300 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (283 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (162 mg, 32%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00514
실시예 A35
3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00515
실시예 A28(4) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (102 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (40.0 mg, 33%) 을 엷은-적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00516
실시예 A36
3-{[(6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00517
(1) 메틸 6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트
실시예 A32(1) 에서 합성한 3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부탄-1-온 (1.00 g), 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트 (654 mg), 트리에틸아민 (4.79 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (566 μL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 아세트산 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (540 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 트리플루오로아세트산 (1.00 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (251 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 또한, 나트륨 시아노보로히드라이드 (251 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 이어서 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (743 mg, 47%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00518
(2) 6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-카르복실산
상기에서 합성한 메틸 6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트 (743 mg) 를 사용하고, 실시예 A23(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (236 mg, 33%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00519
(3) 3-{[(6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-카르복실산 (115 mg) 을 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (112 mg, 81%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00520
실시예 A37
3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00521
(1) 5-플루오로-N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 (10.0 g), 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (9.82 g), 요오드화나트륨 (19.5 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (200 mL) 에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (9.71 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.37 g, 28%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00522
(2) 시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 5-플루오로-N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (4.37 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (80 mL) 에 1.5M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 톨루엔 용액 (24.5 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9, 부피비) 로 정제하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 1.0M 시클로헥실마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (21.8 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:17, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.32 g, 27%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00523
(3) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (1.01 g) 을 사용하고, 실시예 A11(3) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (900 mg, 83%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00524
(4) 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (400 mg) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (355 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (303 mg, 46%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00525
실시예 A38
3-{메틸[(6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00526
실시예 A36(2) 에서 합성한 6-{[3-메틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}피리딘-3-카르복실산 (121 mg) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (67.2 mg) 를 사용하고, 실시예 A1(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (115 mg, 77%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 A39
3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00528
실시예 A37(3) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (400 mg) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (336 mg) 를 사용하고, 실시예 A22(4) 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (321 mg, 50%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00529
실시예 A40
3-[{[4-({시클로헥실[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00530
(1) 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드
디메톡시에탄 (150 mL) 중에 용해한 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (12.9 g) 의 용액에 1,1,3-트리클로로아세톤 (12.7 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전 고체를 수합하고, 에탄올 (50 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 방냉 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1, 부피비) 으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 2-(디클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (10.3 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체를 물 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합 용매 중에 현탁시키고, 탄산칼슘 (8.0 g) 을 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 방냉하고, 불용물을 여거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (7.3 g, 43%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00531
(2) 시클로헥실[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올
상기에서 합성한 6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (2.1 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 용액에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (1M 테트라히드로푸란 용액, 15 mL) 를 0℃ 에서 적가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 침전물을 에탄올-디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.9 g, 30%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00532
(3) 3-[{[4-({시클로헥실[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 시클로헥실[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올 (1.1 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.94 g) 를 사용하고, 실시예 4 에서와 동일 방법으로, 표제 목적 화합물 (3.0 mg, 2%) 을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00533
실시예 A41
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00534
실시예 A16 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (9.85 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (4.85 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 (22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (4.41 g, 97%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 백색 고체 (50 mg) 를 에탄올/물로부터 결정화하여 에탄올-함유 결정 (41 mg) 을 수득하였다. 상기 에탄올-함유 결정 (35 mg) 을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 용매 없는 무색 결정 (18 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00535
실시예 A42
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00536
실시예 A16 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (9.85 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (4.81 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (4.43 g, 98%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00537
실시예 A43
3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00538
(1) 4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산
실시예 A27(4) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (748 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (385 mg), 요오드화나트륨 (764 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (541 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (745 mg, 74%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00539
(2) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (745 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (298 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (348 mg), 트리에틸아민 (633 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (435 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 이어서 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (55% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (801 mg, 84%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00540
(3) 3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (795 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (400/600), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (413 mg, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고,1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (355 mg, 47%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00541
실시예 A44
3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00542
실시예 A43(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (795 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (400/600), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (418 mg, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (354 mg, 47%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 A45
3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00544
(1) 4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산
실시예 A37(3) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (1.44 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (776 mg), 요오드화나트륨 (1.54 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (1.09 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.06 g, 54%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00545
(2) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (1.06 g), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (438 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (512 mg), 트리에틸아민 (930 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (640 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (55% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (564 mg, 41%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00546
(3) 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (564 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (400/600), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (274 mg, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (249 mg, 47%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00547
실시예 A46
3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00548
실시예 A45(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (564 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상:헥산/에탄올 (400/600), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (273 mg, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (248 mg, 47%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00549
실시예 A47
3-({[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct00550
(1) 메틸 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 (100 g), 메틸 브로모아세테이트 (67.6 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (135 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여거하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (97.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (77.9 g, 58%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00551
(2) 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
상기에서 합성한 메틸 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (15.4 g) 의 아세토니트릴 중의 용액 (150 mL) 에 N-브로모숙신이미드 (19.8 g) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (1.21 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 50℃ 에서 2.5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 헥산으로 세척하여 표제 목적 화합물 (15.1 g, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00552
(3) 메틸 5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
상기에서 합성한 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (5.87 g) 의 메탄올 중의 용액 (50 mL) 에 나트륨 메톡사이드의 메탄올 중의 28% 용액 (8.33 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.04 g, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00553
(4) 5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 메틸 5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (5.01 g), 염화칼슘 (4.66 g), 에탄올 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 나트륨 보로히드라이드 (3.18 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (3.69 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (738 mg) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.33 g, 53%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00554
(5) 시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메타논
상기에서 합성한 5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.07 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (7.71 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (841 mg) 및 아세토니트릴 (20 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (126 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (857 mg, 57%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00555
(6) 메틸 4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메타논 (857 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (491 mg), 트리에틸아민 (3.29 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (388 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (847 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (371 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (454 mg, 36%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00556
(7) 4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)벤조에이트 (454 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (423 mg, 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00557
(8) 에틸 3-({[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트
상기에서 합성한 4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)벤조산 (200 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (112 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (112 mg), 트리에틸아민 (203 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (207 mg, 83%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00558
(9) 3-({[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-({[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (207 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (186 mg, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 A48
3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00560
(1) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A47(7) 에서 합성한 4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)벤조산 (200 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (95.6 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (112 mg), 트리에틸아민 (203 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (197 mg, 77%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00561
(2) 3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (197 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (161 mg, 87%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00562
실시예 A49
3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00563
실시예 A48(1) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.20 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (470 mg, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (433 mg, 38%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00564
실시예 A50
3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00565
실시예 A48(1) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-플루오로-3-(메톡시메틸)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.20 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (465 mg, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (415 mg, 37%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00566
실시예 A51
3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00567
(1) 2-브로모-1-시클로헥실에타논
1-시클로헥실에타논 (25.0 g) 의 메탄올 중의 용액 (50 mL) 에 브롬 (10.1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 수용액 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (25.8 g, 63%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00568
(2) 시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논
상기에서 합성한 5'-플루오로-2'-히드록시아세토페논 (5.00 g), 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (7.98 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (13.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (5.38 g, 64%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00569
(3) 메틸 6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트
상기에서 합성한 시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (3.00 g), 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트 (1.93 g), 트리에틸아민 (12.8 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (13.8 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1.5 일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 에탄올 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 아세트산 (3.29 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (3.61 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (547 mg, 12%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00570
(4) 6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복실산
상기에서 합성한 메틸 6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트 (547 mg), 에탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 또한, 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (15 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 엷은-갈색 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (478 mg, 90%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00571
(5) 에틸 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복실산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (181 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (328 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (366 mg, 97%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00572
(6) 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (366 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (287 mg, 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 A52
3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00574
(1) 에틸 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A51(4) 에서 합성한 6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복실산 (294 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (151 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (176 mg), 트리에틸아민 (322 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (221 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (236 mg, 62%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00575
(2) 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (236 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (143 mg, 64%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00576
실시예 A53
3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00577
실시예 A52(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (4.06 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/2-프로파놀 (700/300-200/800), 유속: 60 mL/min-50 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (1.94 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (8 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.81 g, 95%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00578
실시예 A54
3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00579
실시예 A52(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (4.06 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/2-프로파놀 (700/300-200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (1.96 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (8 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.80 g, 99%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00580
실시예 A55
3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00581
(1) 메틸 5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트
실시예 A37(2) 에서 합성한 시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (1.50 g) 의 톨루엔 중의 용액 (15 mL) 에 염화티오닐 (625 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 메틸 5-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (957 mg), 요오드화나트륨 (1.71 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (1.21 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (909 mg, 40%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00582
(2) 5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실산
상기에서 합성한 메틸 5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (909 mg), 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 1N 염산 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 표제 목적 화합물 (751 mg, 86%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00583
(3) 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (181 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (328 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (361 mg, 96%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00584
(4) 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (361 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (324 mg, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00585
실시예 A56
3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00586
(1) 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A55(2) 에서 합성한 5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (155 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (328 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20 - 60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (318 mg, 82%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00587
(2) 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (318 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (262 mg, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00588
실시예 A57
3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00589
실시예 A56(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (5.83 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (2.90 g, 99.9%ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (12 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (2.67 g, 99%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00590
실시예 A58
3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00591
실시예 A56(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (5.83 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (2.82 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (12 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (2.64 g, 97%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00592
실시예 A59
3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00593
(1) 메틸 5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트
실시예 A10(2) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조티오펜 (664 mg), 메틸 5-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (362 mg), 요오드화나트륨 (714 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (505 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (460 mg, 49%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00594
(2) 5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실산
상기에서 합성한 메틸 5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (460 mg), 에탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (452 mg, 정량적) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00595
(3) 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실산 (200 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (104 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (121 mg), 트리에틸아민 (220 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (151 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (141 mg, 54%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00596
(4) 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (141 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (112 mg, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00597
실시예 A60
3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00598
실시예 A59(3) 에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (9.31 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/2-프로파놀 (700/300-200/800), 유속: 60 mL/min-50 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (4.67 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (4.17 g, 99%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00599
실시예 A61
3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00600
실시예 A59(3) 에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (9.31 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/2-프로파놀 (700/300-200/800), 유속: 60 mL/min-50 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (4.52 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 무정형 형태, 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 수득한 1N 수산화리튬 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (4.12 g, 98%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00601
실시예 A62
3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00602
(1) 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
실시예 A59(2) 에서 합성한 5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-카르복실산 (247 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (149 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (149 mg), 트리에틸아민 (270 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (186 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (274 mg, 88%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00603
(2) 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(5-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (274 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (235 mg, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00604
실시예 A63
3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00605
(1) 시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메타논
3-메틸-1-벤조티오펜 (1.00 g), 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (903 μL) 및 니트로메탄 (10 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (1.35 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.54 g, 93%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00606
(2) 메틸 4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메타논 (1.54 g) , 메틸 4-아미노벤조에이트 (1.05 g), 트리에틸아민 (7.02 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (829 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 아세트산 (721 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (792 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.56 g, 65%) 을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00607
(3) 4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (1.56 g), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 엷은-갈색 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.42 g, 95%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00608
(4) 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (189 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (188 mg), 트리에틸아민 (343 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (236 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (331 mg, 87%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00609
(5) 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (331 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (276 mg, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00610
실시예 A64
3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00611
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A63(3) 에서 합성한 4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (161 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (188 mg), 트리에틸아민 (343 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (236 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (228 mg, 58%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00612
(2) 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (228 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (198 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00613
실시예 A65
3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00614
실시예 A64(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (19.7 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (8.75 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (200 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (30 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (7.54 g, 41%,99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체를 에탄올/물로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다.
Figure pct00615
실시예 A66
3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00616
실시예 A64(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (19.7 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 실온) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 무정형 형태 (8.95 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태, 에탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (200 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (35 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (8.06 g, 43%, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00617
실시예 A67
에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
Figure pct00618
(1) (2-아세틸-4-플루오로페녹시)아세트산
5'-플루오로-2'-히드록시아세토페논 (25.0 g), 메틸 브로모아세테이트 (27.2 g), 탄산칼륨 (33.6 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여거하고, 1N 염산을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (300 mL), 에탄올 (300 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (300 mL) 을 수득한 오일에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 1N 염산 (300 mL) 을 첨가하고, 수득한 결정을 여과에 의해 수합하였다. 상기 결정을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (23.7 g, 69%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00619
(2) 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 (2-아세틸-4-플루오로페녹시)아세트산 (22.94 g), 나트륨 아세테이트 (44.38 g) 및 아세트산 무수물 (200 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카, 헥산) 를 실시하여 표제 화합물 (14.73 g, 91%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00620
(3) 시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논
상기에서 합성한 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (2.0 g), 시클로펜탄카르보닐클로라이드 (1.94 g) 의 니트로메탄 (40 mL) 중의 용액에 알루미늄 클로라이드 (무수) (2.66 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 95:5, v/v) 를 실시하여 표제 화합물 (2.11 g, 64%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct00621
(4) 시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (27.15 g) 을 메탄올 (40 mL)-테트라히드로푸란 (240 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%, 5.5 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (29.26 g, 100%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00622
(5) 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 수득한 시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (27.31 g) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (12.0 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃ 로 빙냉한 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하고 실시예 2(2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (28.90 g), 요오드화나트륨 (16.48 g), 탄산나트륨 (23.3 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (200 mL) 를 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 를 실시하여 표제 화합물 (17.88 g, 34%) 을 황색 무정형으로서 수득하였다.
Figure pct00623
실시예 A68
3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00624
실시예 A67(5) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (460 mg) 를 에탄올 (1.9 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.9 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1N 염산으로 중화하고 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (352 mg, 81%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00625
실시예 A69
3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00626
실시예 A67(5) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (4.18 g) 를 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 중에 용해하고, 30℃ 및 유속 60 mL/분으로 이동상으로서 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 을 사용하여 용출시키며 CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조) 를 사용하는 HPLC 를 실시하였다. 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 수득한 분획을 농축하여 무정형 형태 (2.07 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태를 에탄올 (9 mL) 및 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (8.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1N 염산 (8.6 mL) 으로 중화하고, 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (1.81 g, 93%, 99.9% ee) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다. 수득한 무색 무정형 (150 mg) 을 2-프로파놀/물로부터 결정화하여 무색 2-프로파놀-함유 결정 (140 mg) 을 수득하였다. 또한, 상기에서 수득한 무색 무정형 (773 mg) 을 에탄올/물로부터 결정화하여 에탄올-함유 결정 (756 mg) 을 수득하였다. 상기 에탄올-함유 결정 (756 mg) 을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 용매 없는 무색 결정 (553 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00627
실시예 A70
3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00628
실시예 A67(5) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (4.18 g) 를 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 중에 용해하고, 30℃ 및 유속 60 mL/분으로 이동상으로서 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 을 사용하여 용출시키며 CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조) 를 사용하여 HPLC 를 실시하였다. 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 수득한 분획을 농축하여 무정형 형태 (2.04 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태 (2.04 g) 를 에탄올 (9 mL) 및 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (8.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1N 염산 (8.5 mL) 으로 중화하고, 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (1.88 g, 98%, 99.9% ee) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct00629
실시예 A71
에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
Figure pct00630
(1) 2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-온
실시예 A67(2) 에서 합성한 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (12.0 g), 2-에틸부티릴클로라이드 (9.58 g) 의 니트로메탄 (240 mL) 중의 용액에 알루미늄 클로라이드 (무수) (12.94 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 90:10, v/v) 를 실시하여 표제 화합물 (15.02 g, 93%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00631
(2) 2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-올
상기에서 합성한 2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-온 (15.0 g) 을 메탄올 (50 mL)-테트라히드로푸란 (250 mL) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%, 5.1 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (16.17 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00632
(3) 메틸 4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (320 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (1.11 g). 이 황색 오일 (1.11 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (638 mg), 요오드화나트륨 (1.20 g) 및 탄산나트륨 (852 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액을 100℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (790 mg, 52%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00633
(4) 4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조에이트 (709 mg), 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 에탄올 (6 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (3.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 14 시간 동안 가열하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 환류하에 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 및 에탄올 (2 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 8N 수산화나트륨 수용액 (4.0 mL), 에탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 1N 염산 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 70:30, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (412 mg, 61%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct00634
(5) 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산 (10.77 g), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (4.59 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (5.34 g), 트리에틸아민 (3.53 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (6.69 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 0:100, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (9.83 g, 70%) 을 황색 무정형으로서 수득하였다.
Figure pct00635
실시예 A72
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00636
실시예 A71(5) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (132 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.54 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (4 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (0.54 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 화합물 (103 mg, 70%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct00637
실시예 A73
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00638
실시예 A71(5) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (9.18 g) 를 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 중에 용해하고, 실온 및 유속 60 mL/분으로 이동상으로서 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 을 사용하여 용출시키며 CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조) 를 사용하여 HPLC 를 실시하였다. 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 수득한 분획을 농축하여 무정형 형태 (4.56 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태 (4.56 g) 를 에탄올 (19 mL) 및 테트라히드로푸란 (19 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (18.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (18.6 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (3.63 g, 86%, 99.9% ee) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다. 수득한 무색 무정형 (1.0 g) 을 2-프로파놀/물로부터 결정화하여 무색 결정 (927 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00639
실시예 A74
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00640
실시예 A71(5) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (9.18 g) 를 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 중에 용해하고, 실온 및 유속 60 mL/분으로 이동상으로서 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 을 사용하여 용출시키며 CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조) 를 사용하여 HPLC 를 실시하였다. 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 수득한 분획을 농축하여 무정형 형태 (4.67 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태 (4.67 g) 를 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (19.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1N 염산으로 중화하고 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (4.21 g, 96%, 99.9% ee) 를 수득하였다.
Figure pct00641
실시예 A75
에틸 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
Figure pct00642
(1) 1-브로모-3-메틸부탄-2-온
3-메틸-2-부타논 (43.0 g) 의 메탄올 (300 mL) 중의 용액에 브롬 (80 g) 을 20 분에 걸쳐 빙욕에서 냉각하면서 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 물 (450 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (500 mL) 로 2 회 추출하였다. 추출물을 물 (400 mL), 10% 탄산칼륨 수용액 (400 mL) 및 포화 염수 (200 mL) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (55.9 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00643
(2) 1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온
2',5'-디히드록시아세토페논 (25.0 g), 브로모메틸시클로프로판 (24.43 g), 탄산칼륨 (27.2 g) 의 아세토니트릴 (400 mL) 중의 용액을 환류하에 가열하면서 2.5 시간 동안 교반하였다. 브로모메틸시클로프로판 (4.4 g) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 환류하에 가열하면서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 10:90, v/v) 로 정제하여 1-[5-(시클로프로필메톡시)-2-히드록시페닐]에타논 (35.5 g) 을 순도 70% 의 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 1-[5-(시클로프로필메톡시)-2-히드록시페닐]에타논 (35.5 g), 상기에서 합성한 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (35.5 g) 및 탄산칼륨 (66.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (22.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 를 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산 (300 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 90:10, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (19.91 g, 45%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00644
(3) 1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올
상기에서 합성한 1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온 (19.91 g) 을 메탄올 (40 mL)-테트라히드로푸란 (200 mL) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%, 5.53 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (22.74 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00645
(4) 에틸 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기에서 수득한 1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (22.74 g) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (6.4 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃ 로 빙냉한 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하고, 실시예 2(2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (19.2 g), 요오드화나트륨 (21.9 g), 탄산나트륨 (15.4 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (200 mL) 를 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 를 실시하여 표제 화합물 (18.34 g, 50%) 을 황색 무정형으로서 수득하였다.
Figure pct00646
실시예 A76
3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00647
실시예 A75(4) 에서 수득한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (667 mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (4 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.6 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 화합물 (509 mg, 81%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct00648
실시예 A77
3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00649
실시예 A75(4) 에서 수득한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (18.23 g) 를 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 중에 용해하고, 실온 및 유속 60 - 50 mL/분으로 이동상으로서 헥산-에탄올 (1:1 - 1:4, 부피비) 을 사용하여 용출시키며 CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조) 를 사용하여 HPLC 를 실시하였다. 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 수득한 분획을 농축하여 무정형 형태 (9.08 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태 (4.72 g) 를 에탄올 (19 mL) 및 테트라히드로푸란 (19 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (18.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (18.6 mL) 으로 빙냉하에 중화하고 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (4.27 g, 96%, 99.9% ee) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct00650
실시예 A78
3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00651
실시예 A75(4) 에서 수득한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (18.23 g) 를 헥산-에탄올 (1:1, 부피비) 중에 용해하고, 실온 및 유속 60 - 50 mL/분으로 이동상으로서 헥산-에탄올 (1:1 - 1:4, 부피비) 을 사용하여 용출시키며 CHIRALPAK AD (50 mm ID×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조) 를 사용하여 HPLC 를 실시하였다. 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 수득한 분획을 농축하여 무정형 형태 (9.08 g, 99.9% ee) 를 수득하였다. 수득한 무정형 형태 (4.73 g) 를 에탄올 (19 mL) 및 테트라히드로푸란 (19 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (18.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (18.7 mL) 으로 빙냉하에 중화하고 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (4.02 g, 90%, 98.8% ee) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다. 수득한 무색 무정형 (500 mg) 를 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 무색 무정형을 수득하였다. 수득한 무색 무정형을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정 (401 mg) 을 수득하였다. 또한, 분액에 의해 수득한 무정형 생성물 (60 mg) 을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정을 수득하였다 (45 mg).
Figure pct00652
실시예 A79
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00653
(1) 1-[2-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에타논
1-(2,5-디히드록시페닐)에타논 (11.0 g) 의 아세토니트릴 중의 용액 (250 mL) 에 2-메톡시에틸브로마이드 (19.6 mL) 및 탄산칼륨 (12.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (7.6 g, 50%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00654
(2) 시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메타논
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[2-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에타논 (7.0 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (140 mL) 중에 용해하였다. 탄산칼륨 (13.8 g) 및 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (8.9 g) 을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 용액 (100 mL) 중에 용해하고, DBU (5.3 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 1N 염산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:20, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (10.3 g, 98%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00655
(3) 시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메타논 (10.3 g) 을 테트라히드로푸란 (180 mL) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합 용매 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 2.7 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (10 mL) 및 1N 염산 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (10.3 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00656
(4) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (10.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (200 mL) 에 염화티오닐 (4.7 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (150 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (8.0 g), 탄산나트륨 (5.3 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (8.9 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (8.5 g, 43%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00657
(5) 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (4) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (5.4 g) 를 에탄올 (150 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.0 g, 59%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00658
실시예 A80
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00659
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
실시예 A79(5) 에서 합성한 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 (3.0 g) 을 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (5mm i.d.×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/2-프로파놀/트리플루오로아세트산 (500/500/1), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획에 트리에틸아민 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 표제 목적 화합물의 트리에틸아민 염 (3.7 g) 을 수득하였다. 1N 염산 (30 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.49 g, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00660
실시예 A81
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00661
(1) 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
실시예 A79(5) 에서 합성한 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 (3.0 g) 을 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50mm i.d.×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/2-프로파놀/트리플루오로아세트산 (500/500/1), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획에 트리에틸아민 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 표제 목적 화합물의 트리에틸아민 염 (9.2 g) 을 수득하였다. 1N 염산 (30 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.50 g, 99.9% ee) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00662
실시예 A82
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00663
(1) 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논
1-(2,5-디히드록시페닐)에타논 (25.0 g) 의 아세토니트릴 중의 용액 (400 mL) 에 벤질브로마이드 (19.6 mL) 및 탄산칼륨 (25.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 수득한 고체 에탄올-이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (31.0 g, 80%) 을 황녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00664
(2) [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메타논
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논 (29.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (500 mL) 에 탄산칼륨 (41.4 g) 및 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (25.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 수득한 고체 에탄올-이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (18.0 g, 43%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00665
(3) 시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논
상기 언급한 (2) 에서 합성한 [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메타논 (7.3 g) 을 에탄올 (150 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해하고, 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체 (1.0 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 수소 분위기 하에 (1 atm) 교반하고, 실온으로 방냉하고, 촉매를 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (5.2 g, 정량적) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00666
(4) 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메타논
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (5.2 g) 을 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 용해하고, 인산칼륨 (7.4 g) 및 EP-A-1367058 의 방법에 의해 합성한 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (9.0 g) 을 실온에서 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 물 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (7.1 g, 99%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00667
(5) 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메탄올
상기 언급한 (4) 에서 합성한시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메타논 (7.1 g) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 1.6 g) 를 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (10 mL) 및 1N 염산 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (6.7 g, 98%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00668
(6) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (5) 에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (6.7 g) 을 테트라히드로푸란 (120 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (2.6 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 빙냉한 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (100 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (5.3 g), 탄산나트륨 (3.5 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (4.9 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.1 g, 54%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00669
(7) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (6) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.6 g) 를 에탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (0.5 g, 77%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00670
실시예 A83
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00671
(1) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A82(6) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (4.0 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50mm i.d.×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 표제 목적 화합물 (1.8 g, 99.9% ee) 를 수득하였다.
Figure pct00672
(2) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 광학 분해한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.8 g) 를 에탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (1.6 g, 95%, 99.9% ee) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00673
실시예 A84
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00674
(1) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A82(6) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (4.0 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50mm i.d.×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 표제 목적 화합물 (1.8 g, 99.9% ee) 를 수득하였다.
Figure pct00675
(2) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 광학 분해한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.8 g) 를 에탄올 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (1.5 g, 88%,99.9% ee) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00676
실시예 A85
3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00677
(1) 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온
실시예 A82(1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논 (16.1 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (200 mL) 에 실온에서 탄산칼륨 (27.6 g) 및 실시예 A75(1) 에서 합성한 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (14.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (200 mL) 을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 용해하고, DBU (9.9 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 1N 염산 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (11.7 g, 57%) 을 엷은-황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00678
(2) 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온 (11.7 g) 을 테트라히드로푸란 (150 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 3.0 g) 를 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (10 mL) 및 1N 염산 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (11.3 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00679
(3) 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (10.2 g) 을 테트라히드로푸란 (150 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (4.3 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (200 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (7.4 g), 탄산나트륨 (5.0 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (8.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.3 g, 35%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00680
(4) 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.38 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.28 g, 79%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00681
실시예 A86
3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00682
(1) 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A85(3) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (3.0 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50mm i.d.×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 긴 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 표제 목적 화합물 (1.23 g, 99.9% ee) 을 수득하였다.
Figure pct00683
(2) 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 광학 분해한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.23 g) 를 에탄올 (15 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.22 g, 95%, 99.9% ee) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00684
실시예 A87
3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00685
(1) 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A85(3) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (3.0 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (50mm i.d.×500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 사 제조, 이동상: 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 60 mL/min, 컬럼 온도: 30℃) 로 분획하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 짧은 체류 시간을 갖는 광학적 활성 형태를 함유하는 분획을 농축하여 표제 목적 화합물 (1.25 g, 99.9% ee) 을 수득하였다.
Figure pct00686
(2) 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 광학 분해한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (1.25 g)를 에탄올 (15 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.08 g, 93%, 99.9% ee) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00687
실시예 A88
3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00688
(1) 5-클로로-N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에타논 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 탄산칼륨 (8.10 g), 요오드화나트륨 (8.78 g) 및 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.43 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (50 mL) 에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (4.38 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.15 g, 29%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00689
(2) 5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 5-클로로-N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (2.15 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (322 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (320 μL) 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (320 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (테트라히드로푸란) 로 정제하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.21 g, 73%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00690
(3) (5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (600 mg) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (4.62 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (518 mg, 60%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00691
(4) 5-클로로-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 (5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올 (518 mg) 의 톨루엔 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (163 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (553 mg, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00692
(5) 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 5-클로로-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란 (270 mg), 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (215 mg), 요오드화나트륨 (204 mg), 탄산나트륨 (144 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (132 mg, 31%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00693
실시예 A89
3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00694
실시예 A88(4) 에서 합성한 5-클로로-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란 (283 mg), 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (238 mg), 요오드화나트륨 (214 mg), 탄산나트륨 (152 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (113 mg, 25%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00695
실시예 A90
3-{[(4-{[시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00696
(1) N-메톡시-N,3,5-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
1-(2-히드록시-5-메틸페닐)에타논 (5.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (50 mL) 에 탄산칼륨 (9.20 g), 요오드화나트륨 (9.98 g) 및 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (5.04 g) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 이어서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여거하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (5.00 mL) 을 여액에 첨가하고 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.78 g, 49%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00697
(2) 3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 N-메톡시-N,3,5-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (3.78 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (307 mg) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물 (350 μL) 을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (700 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 표제 목적 화합물 (2.08 g, 74%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00698
(3) 시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (8.61 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.13 g, 76%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00699
(4) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3,5-디메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (1.13 g) 의 톨루엔 중의 용액 (20 mL) 에 피리딘 (424 μL) 및 염화티오닐 (382 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.12 g, 93%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3,5-디메틸-1-벤조푸란 (400 mg), 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (343 mg), 요오드화나트륨 (327 mg), 탄산나트륨 (231 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (45% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (436 mg, 67%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00701
실시예 A91
3-{[(4-{[시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00702
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A90(4) 에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3,5-디메틸-1-벤조푸란 (400 mg), 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (363 mg), 요오드화나트륨 (327 mg), 탄산나트륨 (231 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (45% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (471 mg, 66%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00703
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3,5-디메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (471 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (407 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00704
실시예 A92
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00705
(1) 1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부탄-1-올
실시예 A27(2) 에서 합성한 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.91 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 1.0M 이소부틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.53 g, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00706
(2) 2-(1-클로로-3-메틸부틸)-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (761 mg) 의 톨루엔 중의 용액 (10 mL) 에 피리딘 (297 μL) 및 염화티오닐 (268 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (769 mg, 94%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00707
(3) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 2-(1-클로로-3-메틸부틸)-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (380 mg), 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (350 mg), 요오드화나트륨 (443 mg), 탄산나트륨 (314 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (266 mg, 40%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00708
(4) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (266 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (216 mg, 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00709
실시예 A93
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00710
(1) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A92(2) 에서 합성한 2-(1-클로로-3-메틸부틸)-5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (380 mg), 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (370 mg), 요오드화나트륨 (443 mg), 탄산나트륨 (314 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (350 mg, 51%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00711
(2) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (350 mg) , 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (308 mg, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00712
실시예 A94
3-{[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00713
(1) 1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에타논
2-브로모-1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)에타논 (1.00 g), 페놀 (446 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (655 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (697 mg, 66%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00714
(2) 메틸 4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에타논 (697 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (399 mg), 트리에틸아민 (2.93 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (344 μL) 를 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (2 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (329 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (279 mg, 27%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00715
(3) 4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}벤조에이트 (279 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (220 mg, 82%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00716
(4) 에틸 3-{[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}벤조산 (100 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (59.4 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (59.3 mg), 트리에틸아민 (72 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (74.2 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (45% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (63.0 mg, 50%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00717
(5) 3-{[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (63.0 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (57.5 mg, 97%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00718
실시예 A95
3-{메틸[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00719
(1) 에틸 3-{메틸[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
실시예 A94(3) 에서 합성한 4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}벤조산 (100 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (50.8 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (59.3 mg), 트리에틸아민 (54 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (74.2 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (82.5 mg, 64%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00720
(2) 3-{메틸[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{메틸[(4-{[1-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-페녹시에틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (82.5 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (54.8 mg, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00721
실시예 A96
3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00722
(1) 6-플루오로-N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 (5.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (50 mL) 에 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.90 g), 요오드화나트륨 (9.71 g) 및 탄산칼륨 (8.96 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여거하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (4.85 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.65 g, 47%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00723
(2) 6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 6-플루오로-N-메톡시-N,3-디메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (3.65 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (292 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (300 μL) 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (600 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.88 g, 69%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00724
(3) 시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (940 mg) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (7.92 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (931 mg, 67%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00725
(4) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (931 mg) 의 톨루엔 중의 용액 (20 mL) 에 염화티오닐 (311 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (945 mg, 95%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00726
(5) 4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (945 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (508 mg), 요오드화나트륨 (1.01 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (712 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (722 mg, 56%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00727
(6) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (350 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (212 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (211 mg), 트리에틸아민 (383 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (265 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (403 mg, 91%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00728
(7) 3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (403 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (355 mg, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00729
실시예 A97
3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00730
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A96(5) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (350 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (181 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (211 mg), 트리에틸아민 (383 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (265 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (432 mg, 95%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00731
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (432 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (367 mg, 90%) 을 엷은-적색 고체로서 수득하였다
Figure pct00732
실시예 A98
3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00733
(1) 메틸 5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (10.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (100 mL) 에 메틸 브로모아세테이트 (4.85 mL) 및 탄산칼륨 (12.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 불용물을 여거하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (6.95 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.06 g, 48%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00734
(2) 메틸 5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
상기에서 합성한 메틸 5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (6.06 g), 시안화아연 (2.64 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.31 g) 을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고 아르곤 분위기 하에서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (4.20 g, 87%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00735
(3) 5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산
상기에서 합성한 메틸 5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (4.20 g), 테트라히드로푸란 (80 mL), 물 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합물에 수산화리튬 1 수화물 (1.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서, 감압하에 농축하였다. 1N 염산 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (3.58 g, 91%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00736
(4) 2-포르밀-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 상기에서 합성한 5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (2.58 g) 에 옥살릴 클로라이드 (1.32 mL) 및 수 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 리튬 트리(이소부톡시)알루미늄 히드라이드의 테트라히드로푸란 중의 1.1M 용액 (12.0 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1.5 시간 동안 이서서 0℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 활성 이산화망간 (10.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.49 g, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00737
(5) 2-[시클로헥실(히드록시)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
상기에서 합성한 2-포르밀-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴 (1.49 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (12.1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (922 mg, 43%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00738
(6) 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
상기에서 합성한 2-[시클로헥실(히드록시)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴 (922 mg) 의 톨루엔 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (374 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (868 mg, 88%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00739
(7) 4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴 (868 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (546 mg), 요오드화나트륨 (902 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (638 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (20 mL), 물 (8 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (3.38 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (3.50 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (621 mg, 53%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00740
(8) 에틸 3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (148 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (148 mg), 트리에틸아민 (269 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (185 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (195 mg, 62%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00741
(9) 3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (195 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (800 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (800 μL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (168 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00742
실시예 A99
3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00743
(1) 에틸 3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A98(7) 에서 합성한 4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (250 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (127 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (148 mg), 트리에틸아민 (269 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (185 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (193 mg, 60%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00744
(2) 3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-시아노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (193 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (770 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (770 μL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (163 mg, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00745
실시예 A100
3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00746
(1) 1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부탄-1-올
실시예 A88(2) 에서 합성한 5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 이소부틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (10.3 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (650 mg, 50%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00747
(2) 5-클로로-2-(1-클로로-3-메틸부틸)-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부탄-1-올 (650 mg) 의 톨루엔 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (225 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (668 mg, 96%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00748
(3) 4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 5-클로로-2-(1-클로로-3-메틸부틸)-3-메틸-1-벤조푸란 (668 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (410 mg), 요오드화나트륨 (737 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (521 mg) 을 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 8 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (394 mg, 43%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00749
(4) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}벤조산 (180 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (112 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (111 mg), 트리에틸아민 (202 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (196 mg, 86%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00750
(5) 3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (196 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.50 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (170 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00751
실시예 A101
3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00752
(1) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A100(3) 에서 합성한 4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}벤조산 (180 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (95.2 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (111 mg), 트리에틸아민 (202 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (55% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (199 mg, 85%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00753
(2) 3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-3-메틸부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (199 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.50 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (174 mg, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00754
실시예 A102
3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00755
(1) N,5-디메톡시-N-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (100 mL) 에 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (12.1 g), 요오드화나트륨 (24.0 g) 및 탄산칼륨 (22.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여거하였다. 여액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (9.82 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (9.42 g, 61%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00756
(2) 3-브로모-N,5-디메톡시-N-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드
상기에서 합성한 N,5-디메톡시-N-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (9.24 g) 의 아세트산 중의 용액 (100 mL) 에 브롬 (2.21 mL) 을 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (9.48 g, 77%) 을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00757
(3) 3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 3-브로모-N,5-디메톡시-N-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (4.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (241 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (241 mg) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (880 mg, 27%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00758
(4) (3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올
상기에서 합성한 3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (2.26 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (13.3 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 이어서 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.82 g, 67%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00759
(5) 3-브로모-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-1-벤조푸란
상기에서 합성한 (3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올 (1.82 g) 의 톨루엔 중의 용액 (20 mL) 에 염화티오닐 (469 μL) 을 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.73 g, 90%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00760
(6) 4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 3-브로모-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-5-메톡시-1-벤조푸란 (1.73 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (878 mg), 요오드화나트륨 (1.45 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물에 탄산나트륨 (1.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (318 mg, 14%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00761
(7) 에틸 3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (125 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (63.0 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (62.9 mg), 트리에틸아민 (114 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (78.6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (134 mg, 88%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00762
(8) 3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (134 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (116 mg, 91%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00763
실시예 A103
3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00764
(1) 에틸 3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A102(6) 에서 합성한 4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (125 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (53.8 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (62.9 mg), 트리에틸아민 (114 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (78.6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (124 mg, 79%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00765
(2) 3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (124 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (500 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (500 μL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (107 mg, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00766
실시예 A104
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00767
(1) (2-아세틸-4-메톡시페녹시)아세트산
1-(2-히드록시-5-메톡시페닐)에타논 (25.0 g), 메틸 브로모아세테이트 (15.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (31.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 불용물을 여거하고, 1N 염산을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (300 mL) 및 에탄올 (300 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (300 mL) 을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 1N 염산 (300 mL) 을 잔류물에 0℃ 에서 첨가하고 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (34.2 g, 정량적) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00768
(2) 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 (2-아세틸-4-메톡시페녹시)아세트산 (10.0 g), 아세트산 무수물 (18.3 g) 및 아세트산 (100 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (5.87 g, 81%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00769
(3) 2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-온
상기에서 합성한 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (2.00 g), 2-에틸부타노일 클로라이드 (1.85 mL) 및 니트로메탄 (30 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (3.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (6% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.12 g, 97%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00770
(4) 메틸 4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부탄-1-온 (800 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (464 mg), 트리에틸아민 (3.43 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (404 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (882 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (386 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (718 mg, 59%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00771
(5) 4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조에이트 (718 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (574 mg, 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00772
(6) 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산 (250 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (151 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (151 mg), 트리에틸아민 (275 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (188 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (55% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (85.0 mg, 27%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00773
(7) 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (85.0 mg). 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (75.4 mg, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00774
실시예 A105
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00775
(1) 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A104(5) 에서 합성한 4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산 (250 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (129 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (151 mg), 트리에틸아민 (275 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (188 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (55% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (261 mg, 81%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00776
(2) 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (261 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (231 mg, 94%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00777
실시예 A106
3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00778
(1) 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (15.0 g), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8.97 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (14.1 g), 트리에틸아민 (25.6 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (17.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (15.5 g, 84%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00779
(2) 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)헵탄-1-온
상기에서 합성한 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (9.14 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 에 헥실리튬의 헥산 중의 2.3M 용액 (50.0 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 헥실리튬의 헥산 중의 2.3M 용액 (38.3 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 표제 목적 화합물 (6.90 g, 68%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00780
(3) 1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵탄-1-온
상기에서 합성한 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)헵탄-1-온 (9.14 g), 3-아이오도벤조트리플루오라이드 (1.97 mL), 구리 (I) 브로마이드 (327 mg), 탄산칼륨 (2.36 g) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (30 mL) 의 혼합물을 탈기하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 180℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 1N 염산 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.78 g, 17%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00781
(4) 메틸 4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]벤조에이트
상기에서 합성한 1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵탄-1-온 (709 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (263 mg), 트리에틸아민 (1.94 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (229 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 아세트산 (498 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (645 mg, 68%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00782
(5) 4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]벤조에이트 (645 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (589 mg, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00783
(6) 에틸 3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
상기에서 합성한 4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]벤조산 (250 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (109 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (109 mg), 트리에틸아민 (198 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (136 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (272 mg, 92%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00784
(7) 3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (273 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (253 mg, 97%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00785
실시예 A107
3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00786
(1) 에틸 3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A106(5) 에서 합성한 4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]벤조산 (250 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (93.1 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (109 mg), 트리에틸아민 (198 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (136 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (254 mg, 84%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00787
(2) 3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[({4-[(1-{5-클로로-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-일}헵틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (254 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (223 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00788
실시예 A108
3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00789
(1) (3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메타논
디메틸 술폭사이드 (831 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.63 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 실시예 A102(4) 에서 합성한 (3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올 (2.03 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (3.33 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.52 g, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00790
(2) 메틸 4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 (3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메타논 (1.52 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (682 mg), 트리에틸아민 (5.03 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (593 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (1.29 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (567 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.46 g, 69%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00791
(3) 4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[(3-브로모-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트 (1.46 g), 시안화아연 (362 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (357 mg) 을 첨가하고, 탈기 후, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 1N 수산화리튬 수용액 (2.88 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화리튬 수용액 (1.44 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (4.35 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (547 mg, 94%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00792
(4) 에틸 3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (240 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (137 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (136 mg), 트리에틸아민 (248 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (171 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (285 mg, 95%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00793
(5) 3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (285 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (246 mg, 92%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00794
실시예 A109
3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00795
(1) 에틸 3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A108(3) 에서 합성한 4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (240 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (117 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (136 mg), 트리에틸아민 (248 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (171 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (253 mg, 82%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00796
(2) 3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(3-시아노-5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (253 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (218 mg, 91%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00797
실시예 A110
3-[{[4-({[5-(아세틸아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00798
(1) 시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메타논
실시예 A51(1) 에서 합성한 2'-히드록시-5'-니트로아세토페논 (5.00 g), 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (6.79 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (7.63 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (4.18 g, 53%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00799
(2) 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메타논 (3.00 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (1.57 g), 트리에틸아민 (11.6 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (1.37 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 아세트산 (2.98 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.31 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.66 g, 61%) 을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00800
(3) 4-{[시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (2.66 g), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (2.22 g, 86%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00801
(4) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}벤조산 (1.54 g), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (593 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (692 mg), 트리에틸아민 (1.26 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (867 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.41 g, 72%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00802
(5) 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (600 mg) 의 에탄올 중의 용액 (20 mL) 에 백금 (IV) 옥사이드 (60.0 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백금 옥사이드를 여거하고, 여액을 농축하여 표제 목적 화합물 (579 mg, 정량적) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00803
(6) 에틸 3-[{[4-({[5-(아세틸아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (480 mg) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 트리에틸아민 (204 μL) 및 아세트산 무수물 (138 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (90% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (366 mg, 70%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00804
(7) 3-[{[4-({[5-(아세틸아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[{[4-({[5-(아세틸아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (366 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화리튬 수용액 (1.00 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (292 mg, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00805
실시예 A111
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00806
실시예 A110(5) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (412 mg) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (10 mL) 에 트리에틸아민 (160 μL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (89.0 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물에 4N 수산화리튬 수용액 (500 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (379 mg, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00807
실시예 A112
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00808
(1) 시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메타논
실시예 A51(1) 에서 합성한 1-(3-히드록시피리딘-2-일)에타논 (4.37 g), 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (9.82 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (13.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.09 g, 53%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00809
(2) 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메타논 (1.08 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (738 mg), 트리에틸아민 (4.95 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (584 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (1.27 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (558 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (789 mg, 47%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00810
(3) 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (789 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (718 mg, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00811
(4) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (330 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (209 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (208 mg), 트리에틸아민 (379 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (261 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (383 mg, 91%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00812
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (383 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (315 mg, 88%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00813
실시예 A113
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00814
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A112(3) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (330 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (178 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (208 mg), 트리에틸아민 (379 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (261 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (292 mg, 67%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00815
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (292 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 아세트산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (278 mg, 정량적) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00816
실시예 A114
3-{[(4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00817
(1) (5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메타논
실시예 A104(2) 에서 합성한 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (2.00 g), 벤조일 클로라이드 (1.68 mL) 및 니트로메탄 (20 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (3.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 및 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.03 g, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00818
(2) 메틸 4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 (5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메타논 (2.03 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (1.27 g), 트리에틸아민 (8.50 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (1.00 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 아세트산 (2.18 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (955 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.36 g, 77%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00819
(3) 4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}벤조에이트 (2.36 g), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 고체 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.09 g, 48%) 을 엷은-적색 고체로서 수득하였다
Figure pct00820
(4) 에틸 3-{[(4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}벤조산 (400 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (203 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (237 mg), 트리에틸아민 (431 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (297 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (486 mg, 94%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00821
(5) 3-{[(4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(페닐)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (486 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (412 mg, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00822
실시예 A115
3-[({4-[(시클로헥실{5-[(에틸카르바모일)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00823
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(에틸카르바모일)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A110(5) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (280 mg) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 트리에틸아민 (95 μL) 및 에틸 이소시아네이트 (54 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (95 μL) 및 에틸 이소시아네이트 (54 μL) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (304 mg, 95%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00824
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(에틸카르바모일)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(에틸카르바모일)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (304 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (258 mg, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00825
실시예 A116
3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00826
(1) 5-메톡시-N-메틸-2-니트로아닐린
포름산 (7.64 g) 및 아세트산 무수물 (16.9 g) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 5-메톡시-2-니트로아닐린 (9.30 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 을 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (200 mL) 에 보란-테트라히드로푸란 복합물의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (140 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 1N 염산을 첨가하여 pH=2 로 조정하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (6.30 g, 62%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00827
(2) 6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸
상기에서 합성한 5-메톡시-N-메틸-2-니트로아닐린 (6.30 g) 의 메탄올 중의 용액 (200 mL) 에 10% 팔라듐/탄소 (1.00 g) 를 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물의 포름산 중의 용액 (150 mL) 을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.07 g, 60%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00828
(3) N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드
시클로헥산카르복실산 (6.10 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (7.31 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (14.4 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (9.68 g), 4-디메틸아미노피리딘 (600 mg) 및 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (7.57 g, 88%) 을 수득하였다.
Figure pct00829
(4) 시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메타논
상기 언급한 (2) 에서 합성한 6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸 (4.07 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 에 n-부틸리튬의 헥산 중의 1.6M 용액 (30.1 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 30 분 동안 교반하였다. 상기 언급한 (3) 에서 합성한 N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드 (5.15 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (5.80 g, 85%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00830
(5) 메틸 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메타논 (1.00 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (611 mg), 트리에틸아민 (4.10 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (482 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (1.05 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (461 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (625 mg, 42%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00831
(6) 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (625 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (600 mg, 정량적) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00832
(7) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조산 (270 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (158 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (158 mg), 트리에틸아민 (287 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (198 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (151 mg, 45%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00833
(8) 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (151 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (124 mg, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00834
실시예 A117
3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00835
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A116(6) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}벤조산 (270 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (135 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (158 mg), 트리에틸아민 (287 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (198 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (103 mg, 30%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00836
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (103 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (72.1 mg, 74%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00837
실시예 A118
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00838
(1) 1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵탄-1-온
실시예 A104(2) 에서 합성한 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (1.87 g), 헵타노일 클로라이드 (2.14 mL) 및 니트로메탄 (20 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (3.07 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (7% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.34 g, 74%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00839
(2) 메틸 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵탄-1-온 (1.18 g) , 메틸 4-아미노벤조에이트 (715 mg), 트리에틸아민 (4.79 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (566 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (1.23 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (540 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.17 g, 66%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00840
(3) 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}벤조에이트 (1.17 g), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.02 g, 90%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00841
(4) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (175 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (175 mg), 트리에틸아민 (318 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (320 mg, 85%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00842
(5) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (320 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (213 mg, 71%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00843
실시예 A119
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00844
(1) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A118(3) 에서 합성한 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (150 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (175 mg), 트리에틸아민 (318 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (289 mg, 75%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00845
(2) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (289 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (153 mg, 56%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00846
실시예 A120
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00847
(1) 5-클로로-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜탄-1-온
상기 실시예 A104(2) 에서 합성한 5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란 (2.00 g), 5-클로로발레릴 클로라이드 (1.74 mL) 및 니트로메탄 (40 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (2.47 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.63 g, 76%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00848
(2) 1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜탄-1-온
상기에서 합성한 5-클로로-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜탄-1-온 (1.30 g), 메탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 의 혼합물에 나트륨 메탄티올레이트의 15% 수용액 (4.33 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 메탄티올레이트 (325 mg) 를 추가로 첨가하고 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 메탄티올레이트 (325 mg) 를 다시 추가로 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 표제 목적 화합물 (492 mg, 36%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00849
(3) 메틸 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜탄-1-온 (658 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (375 mg), 트리에틸아민 (2.50 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (2.70 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 3.5 일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 아세트산 (647 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (283 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (645 mg, 67%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00850
(4) 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}벤조에이트 (1.01 g), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (915 mg, 94%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00851
(5) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}벤조산 (450 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (252 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (251 mg), 트리에틸아민 (456 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (314 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (518 mg, 93%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00852
(6) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (253 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (133 mg, 56%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00853
실시예 A121
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00854
(1) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A120(4) 에서 합성한 4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}벤조산 (460 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (219 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (256 mg), 트리에틸아민 (464 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (320 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (514 mg, 88%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00855
(2) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (251 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (74.8 mg, 33%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00856
실시예 A122
3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00857
(1) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A121(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술파닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (263 mg) 의 아세톤 중의 용액 (10 mL) 에 m-클로로퍼벤조산 (물-함유, 순도 69-75%)(344 mg) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산), 이어서 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (104 mg, 37%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00858
(2) 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-5-(메틸술포닐)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (104 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (52.7 mg, 53%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00859
실시예 A123
3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00860
(1) 5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜탄-1-온
실시예 A120(1) 에서 합성한 5-클로로-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜탄-1-온 (1.93 g) 의 메탄올 중의 용액 (20 mL) 에 요오드화나트륨 (1.54 g) 및 나트륨 메톡사이드 (1.86 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (797 mg, 42%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00861
(2) 메틸 4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜탄-1-온 (797 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (479 mg), 트리에틸아민 (3.21 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (3.46 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 3.5 일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 아세트산 (824 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (362 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.07 g, 90%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00862
(3) 4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}벤조에이트 (1.07 g), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 1 일 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (875 mg, 85%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00863
(4) 에틸 3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}벤조산 (400 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (234 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (233 mg), 트리에틸아민 (422 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (291 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 - 80% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (489 mg, 97%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00864
(5) 3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (489 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (453 mg, 98%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00865
실시예 A124
3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00866
(1) 에틸 3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A123(3) 에서 합성한 4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}벤조산 (400 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (199 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (233 mg), 트리에틸아민 (422 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (291 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 - 80% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (460 mg, 89%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00867
(2) 3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[5-메톡시-1-(5-메톡시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)펜틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (460 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (428 mg, 99%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00868
실시예 A125
3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00869
(1) 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴
2-시아노-3-히드록시피리딘 (10.0 g), 물 (40 mL) 및 아세토니트릴 (200 mL) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (17.8 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안, 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 아세톤 중의 용액 (200 mL) 에 벤질 브로마이드 (11.9 mL) 및 탄산칼륨 (23.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 톨루엔으로 세척하여 표제 목적 화합물 (3.17 g, 13%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00870
(2) 1-[3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-일]에타논
상기에서 합성한 3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 (4.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 메틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (27.6 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액 (13.8 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (80 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 90% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.45 g, 34%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00871
(3) 1-(6-브로모-3-히드록시피리딘-2-일)에타논
알루미늄 클로라이드 (3.96 g) 의 톨루엔 중의 현탁액 (30 mL) 에 트리메틸암모늄 클로라이드 (1.32 g) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기에서 합성한 1-[3-(벤질옥시)-6-브로모피리딘-2-일]에타논 (2.81 g) 의 톨루엔 중의 용액 (30 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 로셸염 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 5% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.64 g, 83%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00872
(4) (5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메타논
상기에서 합성한 1-(6-브로모-3-히드록시피리딘-2-일)에타논 (1.64 g), 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (2.34 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (3.15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (865 mg, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00873
(5) 메틸 4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 (5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메타논 (1.46 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (753 mg), 트리에틸아민 (5.05 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (5.44 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (1.30 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (569 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.86 g, 90%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00874
(6) 4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트 (1.86 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에2N 수산화리튬 수용액 (10.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 4N 수산화리튬 수용액 (5.10 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 교반하였다. 4N 수산화리튬 수용액 (5.10 mL) 및 에탄올 (20 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (61.2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.74 g, 96%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00875
(7) 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (157 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (156 mg), 트리에틸아민 (283 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (196 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20 - 60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (343 mg, 93%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00876
(8) 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (343 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (307 mg, 94%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00877
실시예 A126
3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00878
(1) 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A125(6) 에서 합성한 4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (134 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (156 mg), 트리에틸아민 (283 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (196 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20 - 60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (317 mg, 84%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00879
(2) 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (271 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (271 mg, 90%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00880
실시예 A127
3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00881
(1) 3-(벤질옥시)-6-클로로-2-아이오도피리딘
2-클로로-5-히드록시피리딘 (10.0 g) 의 수용액 (100 mL) 에 탄산나트륨 (16.3 g) 및 요오드 (10.8 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH=5 로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 황색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 아세톤 중의 용액 (200 mL) 에 벤질 브로마이드 (8.02 mL) 및 탄산칼륨 (15.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (18.4 g, 69%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00882
(2) 1-[3-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일]에탄올
상기에서 합성한 3-(벤질옥시)-6-클로로-2-아이오도피리딘 (17.4 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 에 이소프로필마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액 (60.2 mL) 을 -45℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (10.2 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -45℃ 에서 30 분 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.82 g, 52%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00883
(3) 1-[3-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일]에타논
상기에서 합성한 1-[3-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일]에탄올 (7.04 g), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (6.26 g) 및 아세토니트릴 (140 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (938 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.26 g, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00884
(4) 1-(6-클로로-3-히드록시피리딘-2-일)에타논
알루미늄 클로라이드 (14.3 g) 의 톨루엔 중의 현탁액 (80 mL) 에 트리메틸암모늄 클로라이드 (4.75 g) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 상기에서 합성한 1-[3-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일]에타논 (8.66 g) 의 톨루엔 중의 용액 (80 mL) 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 로셸염 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 5% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (4.89 g, 86%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00885
(5) (5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메타논
실시예 A51(1) 에서 합성한 1-(6-클로로-3-히드록시피리딘-2-일)에타논 (4.89 g), 상기에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (7.01 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (11.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (5.78 g, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00886
(6) 메틸 4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 (5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메타논 (1.00 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (599 mg), 트리에틸아민 (4.01 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (4.32 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 아세트산 (1.03 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (452 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.31 g, 81%) 을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00887
(7) 4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조에이트 (1.31 g), 에탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (20 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.21 g, 96%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00888
(8) 에틸 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (174 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (173 mg), 트리에틸아민 (315 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (217 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (383 mg, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00889
(9) 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (383 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (328 mg, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00890
실시예 A128
3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00891
(1) 에틸 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A127(7) 에서 합성한 4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (148 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (173 mg), 트리에틸아민 (315 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (217 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (332 mg, 86%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00892
(2) 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-클로로-3-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (332 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (3.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (3.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (278 mg, 89%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00893
실시예 A129
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(페닐카르보닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00894
실시예 A110(5) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (280 mg) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (10 mL) 에 벤조일 클로라이드 (99 μL) 를첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-적색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화리튬 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (303 mg, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00895
실시예 A130
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(페닐술포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00896
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(페닐술포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A110(5) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (254 mg) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (10 mL) 에 벤젠술포닐 클로라이드 (99 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (312 mg, 96%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00897
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(페닐술포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(페닐술포닐)아미노]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (312 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (240 mg, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00898
실시예 A131
3-[{[4-({[5-(벤질아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00899
(1) 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A110(5) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (322 mg), 벤즈알데히드 (100 μL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 아세트산 (56 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (61.6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (354 mg, 93%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00900
(2) 3-[{[4-({[5-(벤질아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질아미노)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (354 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (310 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00901
실시예 A132
3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00902
(1) 메틸 5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
2-메톡시에탄올 (2.74 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (25 mL) 에 수소화나트륨 (60%, 오일성, 835 mg) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 실시예 A47(2) 에서 합성한 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (5.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (25 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.54 g, 31%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00903
(2) {5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메탄올
상기에서 합성한 메틸 5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.54 g), 염화칼슘 (1.21 g), 에탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (825 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.34 g, 97%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00904
(3) 5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 {5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메탄올 (2.65 g), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (2.44 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (366 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.33 g, 51%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00905
(4) 시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메타논
상기에서 합성한 5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.33 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (7.91 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (933 mg) 및 아세토니트릴 (20 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (140 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (881 mg, 50%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00906
(5) 메틸 4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메타논 (881 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (440 mg), 트리에틸아민 (2.93 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (3.16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 아세트산 (301 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (331 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (482 mg, 39%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00907
(6) 4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]벤조에이트 (482 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (5.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (437 mg, 93%) 을 엷은-적색 고체로서 수득하였다
Figure pct00908
(7) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
상기에서 합성한 4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]벤조산 (200 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (101 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (101 mg), 트리에틸아민 (184 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (126 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (216 mg, 89%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00909
(8) 3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (216 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (69.6 mg, 34%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00910
실시예 A133
3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00911
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A132(6) 에서 합성한 4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]벤조산 (200 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (86.4 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (101 mg), 트리에틸아민 (184 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (126 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (175 mg, 70%) 을 엷은-갈색 오일로서 수득하였다
Figure pct00912
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (175 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (143 mg, 82%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00913
실시예 A134
3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00914
(1) 2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부탄-1-온
3-메틸-1-벤조티오펜 (1.00 g), 2-에틸부티릴 클로라이드 (1.02 mL) 및 니트로메탄 (10 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (1.35 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.65 g, 99%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00915
(2) 메틸 4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부탄-1-온 (1.65 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (1.15 g), 트리에틸아민 (7.47 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (8.04 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 메틸 4-아미노벤조에이트 (506 mg), 트리에틸아민 (7.47 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (882 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 아세트산 (797 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (842 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (580 mg, 23%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00916
(3) 4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조에이트 (580 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10.0 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (529 mg, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00917
(4) 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조산 (250 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (157 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (156 mg), 트리에틸아민 (284 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (196 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (330 mg, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00918
(5) 3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (330 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (272 mg, 91%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A135
3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00920
(1) 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A134(3) 에서 합성한 4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}벤조산 (250 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (134 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (156 mg), 트리에틸아민 (284 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (196 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (253 mg, 77%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00921
(2) 3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[2-에틸-1-(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (253 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (225 mg, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00922
실시예 A136
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00923
(1) 에틸 3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (10.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (120 mL) 에 메틸마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 중의 3.0M 용액 (49.8 mL) 을 질소 분위기 하에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 10% 황산 (100 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산나트륨 첨가하여 상기 용액을 pH=9 로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (6.10 g). 수득한 오일 (6.00 g), 에틸 메르캅토아세테이트 (11.6 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 의 혼합물에 수소화나트륨 (60%, 오일성, 4.0 g) 을 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5℃ 에서 20 분 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (5.12 g, 31%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00924
(2) 3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (2.00 g), 염화칼슘 (2.01 g), 에탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (1.37 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 활성 이산화망간 (8.10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (1.39 g, 87%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00925
(3) 시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메타논
상기에서 합성한 3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-카르브알데히드 (1.39 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (15.7 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 의 혼합물에 수득한 고체, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (680 mg) 및 아세토니트릴 (20 mL) 첨가하고 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (113 mg), 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (628 mg, 31%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00926
(4) 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메타논 (628 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (402 mg), 트리에틸아민 (2.70 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (318 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 아세트산 (277 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (304 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 주황색 고체로서 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.00 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (202 mg, 22%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00927
(5) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (202 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (104 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (122 mg), 트리에틸아민 (222 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (152 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 100% 에틸 아세테이트/헥산, 이 후 0 - 10% 메탄올/아세트산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (151 mg, 58%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00928
(6) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (151 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (80.2 mg, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00929
실시예 A137
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00930
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
실시예 A136(4) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (201 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (122 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (121 mg), 트리에틸아민 (220 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (152 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (209 mg, 83%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00931
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (209 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (169 mg, 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00932
실시예 A138
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00933
(1) 에틸 3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트
염화티오닐 (100 mL) 을 4-클로로니코틴산 (22.4 g) 에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물의 메틸렌 클로라이드 중의 용액 (300 mL) 에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (13.8 g) 및 트리에틸아민 (60 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물의 테트라히드로푸란 중의 용액 (300 mL) 에 메틸마그네슘 클로라이드의 에테르 중의 3.0 M 용액 (54 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 pH=9 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 에틸 메르캅토아세테이트 (21 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 의 혼합물에 수소화나트륨 (60%, 오일성, 7.34 g) 을 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5℃ 에서 20 분 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (5.45 g, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00934
(2) 3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (3.40 g), 염화칼슘 (3.42 g), 에탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (2.33 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (60 mL) 에 활성 이산화망간 (14.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (1.54 g, 56%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00935
(3) 시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메타논
상기에서 합성한 3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드 (1.87 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (40 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (21.2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (10.0 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 90% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.24 mg) 및 아세토니트릴 (30 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (164 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (864 mg, 31%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00936
(4) 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메타논 (864 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (553 mg), 트리에틸아민 (3.71 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (439 μL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (268 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (419 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 2.5 시간 동안 교반하고, 에틸렌디아민 (1.00 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N 염산으로 pH=4 로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (432 mg, 34%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00937
(5) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (211 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (128 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (128 mg), 트리에틸아민 (233 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (160 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (214 mg, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00938
(6) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (186 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (186 mg, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00939
실시예 A139
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00940
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A138(4) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (209 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (108 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (126 mg), 트리에틸아민 (229 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (158 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산, 이 후 0 - 10% 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (180 mg, 66%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00941
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (180 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (1.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (136 mg, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00942
실시예 A140
3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00943
(1) 1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵탄-1-온
실시예 A106(2) 에서 합성한 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)헵탄-1-온 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (10 mL) 에 수소화나트륨 (60%, 오일성, 182 mg) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 요오드화메틸 (354 μL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 표제 목적 화합물 (367 mg, 35%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00944
(2) 메틸 4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵탄-1-온 (1.05 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (629 mg), 트리에틸아민 (4.21 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M 용액 (4.54 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 아세트산 (1.08 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (475 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.15 g, 74%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00945
(3) 4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}벤조에이트 (1.15 g), 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 에탄올 (15 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (15 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (1.09 g, 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00946
(4) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (174 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (173 mg), 트리에틸아민 (158 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (217 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (349 mg, 93%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00947
(5) 3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (349 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (302 mg, 92%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00948
실시예 A141
3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00949
(1) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A140(3) 에서 합성한 4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (148 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (173 mg), 트리에틸아민 (158 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (217 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (235 mg, 61%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00950
(2) 3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)헵틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (235 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (211 mg, 95%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00951
실시예 A142
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00952
(1) 에틸 3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
2-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (15.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (300 mL) 에 메틸마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 중의 3.0M 용액 (72.5 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL) 을 첨가한 후, 10% 황산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산나트륨 첨가하여 반응 혼합물을 pH=9 로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (7.68 g). 수득한 오일 (7.00 g), 에틸 메르캅토아세테이트 (13 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 의 혼합물에 수소화나트륨 (60%, 오일성, 4.68 g) 을 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5℃ 에서 20 분 동안 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 물에 부었다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (6.14 g, 29%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00953
(2) 3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (3.00 g), 염화칼슘 (3.02 g), 에탄올 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (2.06 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 활성 이산화망간 (12.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (2.07 g, 86%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00954
(3) 시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메타논
상기에서 합성한 3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (2.07 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (60 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (17.6 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.81 g) 및 아세토니트릴 (40 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (238 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.50 g, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00955
(4) 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메타논 (1.00 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (642 mg), 트리에틸아민 (4.31 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (508 μL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 일 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 에 아세트산 (442 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (485 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (975 mg, 64%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00956
(5) 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (975 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (701 mg, 75%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00957
(6) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (181 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (329 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (335 mg, 89%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00958
(7) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (335 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (281 mg, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00959
실시예 A143
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00960
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A142(5) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (155 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (329 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (333 mg, 85%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00961
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (333 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (275 mg, 88%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00962
실시예 A144
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct00963
(1) 에틸 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
3-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (100 mL) 에 메틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 중의 3.0M 용액 (48.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 (300 mL) 을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 에틸 메르캅토아세테이트 (4.23 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (16.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 침전 고체를 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (6.75 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00964
(2) 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (3.00 g), 염화칼슘 (3.02 g), 에탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (2.06 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 활성 이산화망간 (12.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (2.24 g, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00965
(3) 시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메타논
상기에서 합성한 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드 (2.24 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (18.9 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.81 g) 및 아세토니트릴 (40 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (238 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.38 g, 79%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00966
(4) 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메타논 (1.38 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (884 mg), 트리에틸아민 (5.94 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (700 μL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 일 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 에 아세트산 (607 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (666 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.31 g, 62%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00967
(5) 4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 (1.31 g), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하면서 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 환류하에 가열하면서 7 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (15 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 수득한 갈색 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (804 mg, 64%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00968
(6) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (181 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (329 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (330 mg, 87%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00969
(7) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (330 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (291 mg, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00970
실시예 A145
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct00971
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A144(5) 에서 합성한 4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}벤조산 (300 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (155 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (181 mg), 트리에틸아민 (329 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (226 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (325 mg, 84%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00972
(2) 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (325 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (277 mg, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00973
실시예 A146
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00974
(1) 에틸 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 메틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 중의 3.0M 용액 (16.1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (300 mL) 을 첨가하여 상기 용액을 pH=3-4 로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 엷은-황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체, 에틸 메르캅토아세테이트 (1.61 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (5.56 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 침전 고체를 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (3.76 g, 54%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00975
(2) 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드
상기에서 합성한 에틸 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (3.69 g), 염화칼슘 (2.84 g), 에탄올 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (1.94 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 중의 용액 (60 mL) 에 활성 이산화망간 (16.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (2.88 g, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00976
(3) 시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메타논
상기에서 합성한 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드 (1.44 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 (8.81 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10 - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (817 mg) 및 아세토니트릴 (20 mL) 의 혼합물에 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (108 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (805 mg, 42%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00977
(4) 메틸 4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)벤조에이트
상기에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메타논 (805 mg), 메틸 4-아미노벤조에이트 (410 mg), 트리에틸아민 (2.75 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (323 μL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 아세트산 (282 μL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (309 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (775 mg, 68%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00978
(5) 4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)벤조에이트 (775 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 환류하에 가열하면서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (10 mL) 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (671 mg, 87%) 을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다.
(6) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기에서 합성한 4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)벤조산 (343 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (151 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (176 mg), 트리에틸아민 (321 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (221 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (310 mg, 72%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00980
(7) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (310 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (284 mg, 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00981
실시예 A147
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸티오)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00982
(1) 시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메타논
실시예 A82(3) 에서 합성한 시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (0.76 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 2-(메틸티오)에탄올 (0.26 mL), 트리부틸포스핀 (1.5 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.46 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 헥산 (15 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.73 g, 76%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00983
(2) 시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메타논 (0.73 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.18 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉하고, 물 (1 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.67 g, 91%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00984
(3) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메탄올 (0.34 g) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.13 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙행하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.23 g), 탄산나트륨 (0.15 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.33 g, 59%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00985
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸티오)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.33 g) 를 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.20 g, 63%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00986
실시예 A148
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸티오)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00987
실시예 A147(2) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-5-[2-(메틸술파닐)에톡시]-1-벤조푸란-2-일}메탄올을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.13 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.23 g), 탄산나트륨 (0.15 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.38 g, 69%) 을 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.18 g, 49%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00988
실시예 A149
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노]프로판산
Figure pct00989
실시예 A79(3) 에서 합성한 시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (0.86 g)의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 염화티오닐 (0.35 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.61 g), 탄산나트륨 (0.41 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.64 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노]프로파노에이트 (0.62 g, 43%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.54 g, 91%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00990
실시예 A150
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00991
(1) 시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메타논
실시예 A82(3) 에서 합성한 시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (2.4 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해하고, 2-(메틸티오)프로파놀 (1.0 mL), 트리부틸포스핀 (4.7 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (4.7 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 헥산 (50 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.1 g, 95%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00992
(2) 시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메타논 (3.1 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.73 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (5 mL) 및 1N 염산 (25 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.0 g, 95%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00993
(3) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메탄올 (1.5 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.56 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.95 g), 탄산나트륨 (0.63 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (1.1 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.4 g, 56%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00994
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.37 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.28 g, 79%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00995
실시예 A151
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00996
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
실시예 A150(2) 에서 합성한 시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메탄올 (1.5 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.56 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.95 g), 탄산나트륨 (0.63 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (1.0 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.8 g, 77%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00997
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (0.25 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.07 g, 31%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00998
실시예 A152
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct00999
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A150(3) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.61 g) 를 메탄올 (15 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해하고, 옥손 (2.1 g) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.48 g, 75%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01000
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.48 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.35 g, 78%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01001
실시예 A153
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct01002
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
실시예 A151(1) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술파닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (0.16 g) 를 아세톤 (5 mL) 중에 용해하고, 메타클로로퍼벤조산 (0.2 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 첨가하고 아황산나트륨 수용액, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.11 g, 68%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01003
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (0.11 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.9 g, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01004
실시예 A154
3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01005
(1) [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메탄올
실시예 A82(2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논 (1.5 g) 을 테트라히드로푸란 (25 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.36 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (5 mL) 및 1N 염산 (10 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.4 g, 95%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01006
(2) 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (1) 에서 합성한 [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메탄올 (1.5 g) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.57 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.98 g), 탄산나트륨 (0.65 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (1.1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.8 g, 72%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01007
(3) 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.2 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.18 g, 94%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01008
실시예 A155
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01009
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A154(2) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (2.46 g) 를 에탄올 (50 mL) 중에 용해하고, 백금 옥사이드 (0.33 g) 를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.64 g, 79%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01010
(2) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.23 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 2-피리딘메탄올 (62 mg), 트리부틸포스핀 (0.21 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.21 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (15 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.19 g, 70%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01011
(3) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.19 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.11 g, 41%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01012
실시예 A156
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01013
(1) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A155(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.23 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 3-피리딘메탄올 (62 mg), 트리부틸포스핀 (0.21 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.21 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.13 g, 49%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01014
(2) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.13 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.08 g, 95%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01015
실시예 A157
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01016
(1) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A155(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.23 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 4-피리딘메탄올 (62 mg), 트리부틸포스핀 (0.21 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.21 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.18 g, 64%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01017
(2) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.17 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.13 g, 77%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01018
실시예 A158
3-({[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct01019
(1) 에틸 3-({[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트
실시예 A154(1) 에서 합성한 [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메탄올 (1.0 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.38 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.65 g), 탄산나트륨 (0.43 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.68 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.78 g, 48%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01020
(2) 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-({[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.78 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.70 g, 94%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01021
실시예 A159
3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01022
(1) 에틸 5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
실시예 A82(1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논 (15.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (200 mL) 에 탄산칼륨 (13.1 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (7.7 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 다시 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (12.2 mL) 을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축시키고, 수득한 고체를 에탄올-이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (3.3 g, 17%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01023
(2) [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 에 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.42 g) 를 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하였다. 물 (1.1 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (5.5 mL), 및 물 (1.1 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (2.8 g, 정량적) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01024
(3) 5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기 언급한 (2) 에서 합성한 [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (2.8 g) 의 톨루엔 중의 용액 (30 mL) 에 이산화망간 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 딘-스타크 트랩으로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (2.68 g, 94%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01025
(4) 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (3) 에서 합성한 5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (1.2 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 이소부틸마그네슘 브로마이드 (1M, 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-3-메틸부탄-1-올 (0.82 g, 56%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.35 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.56 g), 탄산나트륨 (0.38 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.63 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.46 g, 33%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01026
(5) 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (4) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-3-메틸부틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.46 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.45 g, 정량적) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01027
실시예 A160
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01028
(1) 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A155(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.50 g) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 테트라히드로티오피란-4-올 (142 mg), 트리부틸포스핀 (0.45 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.45 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (10 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.14 g, 23%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01029
(2) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.14 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.06 g, 46%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01030
실시예 A161
3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01031
(1) 시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논
1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)에타논 (2.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (50 mL) 에 탄산칼륨 (6.7 g) 및 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (4.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 다시 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (2.6 m) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 1 시간 동안 가열하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 침전 화합물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (2.6 g, 62%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01032
(2) 시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (2.6 g) 을 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.83 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (5 mL) 및 1N 염산 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.5 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01033
(3) 3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (0.52 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.27 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.45 g), 탄산나트륨 (0.30 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.45 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.12 g, 13%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.11 g, 95%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01034
실시예 A162
3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01035
실시예 A161(2) 에서 합성한 시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (520 mg) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.27 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.45 g), 탄산나트륨 (0.30 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.50 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.15 g, 15%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.14 g, 95%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01036
실시예 A163
3-{[(4-{[시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01037
(1) 시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논
1-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)에타논 (2.8 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (50 mL) 에 탄산칼륨 (6.7 g) 및 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (4.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 다시 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (2.6 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 1 시간 동안 가열하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 침전 화합물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (3.1 g, 70%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01038
(2) 시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (3.1 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.93 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (5 mL) 및 1N 염산 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.1 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01039
(3) 3-{[(4-{[시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (0.56 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.26 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.45 g), 탄산나트륨 (0.30 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.45 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.17 g, 17%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.16 g, 95%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01040
실시예 A164
3-{[(4-{[시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01041
실시예 A163(2) 에서 합성한 시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (0.56 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.26 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.45 g), 탄산나트륨 (0.30 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.50 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.17 g, 17%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.15 g, 93%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01042
실시예 A165
3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct01043
(1) 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에타논
실시예 A82(1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논 (6.4 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (120 mL) 에 탄산칼륨 (10.8 g) 및 브로모아세톤 (4.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중에 다시 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (5.1 mL) 을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 수득한 고체를 에탄올-이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (2.5 g, 34%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01044
(2) 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에타논 (0.53 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.16 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (1 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (0.53 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01045
(3) 3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에탄올 (0.27 g) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.13 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.21 g), 탄산나트륨 (0.14 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.23 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.15 g, 31%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.13 g, 88%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01046
실시예 A166
3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01047
실시예 A165(2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]에탄올 (0.27 g) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.13 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.21 g), 탄산나트륨 (0.14 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.24 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.10 g, 20%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.09 g, 90%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01048
실시예 A167
3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct01049
(1) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
실시예 A158(1) 에서 합성한 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}아미노]프로파노에이트 (5.6 g) 를 에탄올 (100 mL) 중에 용해하고, 백금 옥사이드 (0.50 g) 를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하ㄱ고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (3.2 g, 68%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01050
(2) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.36 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 2-플루오로-4-피리딘메탄올 (114 mg), 트리부틸포스핀 (0.35 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.34 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.23 g, 54%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01051
(3) 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트 (0.24 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.17 g, 75%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01052
실시예 A168
3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct01053
(1) 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 A155(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.35 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 2-플루오로-4-피리딘메탄올 (108 mg), 트리부틸포스핀 (0.32 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.32 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.27 g, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01054
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.27 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.21 g, 82%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01055
실시예 A169
3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01056
(1) 에틸 3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
실시예 A167(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.35 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 6-클로로-3-피리딘메탄올 (0.13 g), 트리부틸포스핀 (0.33 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.33 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.31 g, 65%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01057
(2) 3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.31 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.22 g, 74%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01058
실시예 A170
3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01059
(1) 에틸 3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
실시예 A155(1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.39 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 6-클로로-3-피리딘메탄올 (140 mg), 트리부틸포스핀 (0.35 mL) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.36 g) 을 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 헥산 (5 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여거하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.32 g, 66%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01060
(2) 3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.32 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.26 g, 85%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01061
실시예 A171
3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct01062
(1) 에틸 3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트
실시예 A85(2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (1.0 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.43 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.74 g), 탄산나트륨 (0.50 g) 및 실시예 1(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (0.76 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.43 g, 25%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01063
(2) 3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 에틸 3-({[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.43 g) 를 에탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.36 g, 89%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01064
실시예 A172
3-[{[5-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01065
(1) 메틸 5-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 A58(2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (1.0 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.43 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.74 g), 탄산나트륨 (0.50 g) 및 메틸 5-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (0.50 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.22 g, 15%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01066
(2) 에틸 3-[{[5-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 5-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-카르복실레이트 (0.22 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 방냉하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.17 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (0.14 g) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (0.10 g) 를 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.15 g, 56%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01067
(3) 3-[{[5-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 에틸 3-[{[5-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.15 g) 를 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.14 g, 정량적) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01068
실시예 A173
3-[{[4-({1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01069
(1) 1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온
실시예 A79(1) 에서 합성한 1-[2-히드록시-5-(2-메톡시에톡시)페닐]에타논 (0.55 g) 의 N,N-디메틸포름아미드의 용액 (10 mL) 에 탄산칼륨 (1.1 g) 및 실시예 A75(1) 에서 합성한 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (0.56 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.41 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 1N 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.71 g, 98%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01070
(2) 1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온 (0.71 g) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.21 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (1 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (0.70 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01071
(3) 3-[{[4-({1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (0.70 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.34 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.56 g), 탄산나트륨 (0.38 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.63 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({1-[5-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.10 g, 8%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.05 g, 52%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01072
실시예 A174
3-[{[4-({시클로헥실[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01073
(1) (5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메타논
1-[5-브로모-2-히드록시페닐]에타논 (13.4 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (25.8 g) 및 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (19.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (9.3 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 1N 염산 (70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (15.4 g, 77%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01074
(2) (5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 (5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메타논 (7.5 g) 을 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 1.9 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (10 mL) 및 1N 염산 (50 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (7.4 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01075
(3) 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기 언급한 (2) 에서 합성한 (5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메탄올 (7.5 g) 을 테트라히드로푸란 (150 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (3.1 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (75 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (100 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (5.2 g), 탄산나트륨 (3.5 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (5.8 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (6.0 g, 47%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01076
(4) 3-[{[4-({시클로헥실[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (5 mL) 에 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.14 g), 탄산칼륨 (0.13 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.15 g, 58%) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.12 g, 85%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01077
실시예 A175
3-{[(4-{[1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01078
(1) 1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온
1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)에타논 (1.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (25 mL) 에 탄산칼륨 (3.5 g) 및 실시예 A75(1) 에서 합성한 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (1.7 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 다시 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.3m) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 1 시간 동안 가열하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 침전 화합물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (1.4 g, 77%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01079
(2) 1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (1.4 g) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.53 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (2 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (1.4 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01080
(3) 3-{[(4-{[1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.4 g) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.84 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (30 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (1.4 g), 탄산나트륨 (0.96 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (1.6 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[1-(4-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.20 g, 7%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.06 g, 32%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01081
실시예 A176
3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-5-페닐-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01082
실시예 A174(3) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.28 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (5 mL) 에 페닐보론산 (0.12 g), 탄산칼륨 (0.14 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다 . 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-5-페닐-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.15 g, 54%) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.09 g, 67%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01083
실시예 A177
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01084
실시예 A174(3) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.53 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (15 mL) 에 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.29 g), 탄산칼륨 (0.27 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.50 g, 89%) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.47 g, 정량적) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01085
실시예 A178
3-[{[4-({시클로헥실[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01086
실시예 A174(3) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.54 g) 의 톨루엔 중의 용액 (15 mL) 에 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (0.41 g) 및 2N 탄산나트륨 수용액 (1.46 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.05 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 아르곤 분위기 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.13 g, 23%) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.12 g, 96%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01087
실시예 A179
3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01088
(1) 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-온
실시예 82(1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논 (7.8 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (150 mL) 에 탄산칼륨 (13.2 g) 및 1-브로모부탄-2-온 (5.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 다시 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (4.9 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 가열하에 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 침전 화합물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (6.2 g, 66%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01089
(2) 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-온 (0.88 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.25 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (2 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (0.85 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01090
(3) 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-올 (0.85 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.40 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.67 g), 탄산나트륨 (0.45 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.75 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.15 g, 9%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.10 g, 71%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01091
실시예 A180
3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct01092
(1) 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온
실시예 A85(1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온 (11.4 g) 의 에탄올 (200 mL) 중의 용액에 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체 (1.1 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 촉매를 여거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (8.0 g, 정량적) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01093
(2) 3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (1.1 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.30 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (5 mL) 및 1N 염산 (15 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.71 g, 65%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.30 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.52 g), 탄산나트륨 (0.35 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.58 g) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (0.54 g, 46%) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (3.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.53 g, 98%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01094
실시예 A181
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01095
실시예 A174(3) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.59 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드의 용액 (15 mL) 에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.44 g), 탄산칼륨 (0.29 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.23 g, 39%) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.04 g, 16%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01096
실시예 A182
3-[{[4-({1-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01097
(1) 1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온
1-[5-브로모-2-히드록시페닐]에타논 (8.4 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (16.2 g) 및 실시예 A75(1) 에서 합성한 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (8.4 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL×2) 로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 목적 화합물 (10.2 g, 77%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01098
(2) 에틸 3-{[(4-{[1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (6.2 g) 을 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 1.8 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (10 mL) 및 1N 염산 (50 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (6.1 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (2.3 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (100 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (3.9 g), 탄산나트륨 (2.7 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (4.4 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.12 g, 12%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01099
(3) 3-[{[4-({1-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (10 mL) 에 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.33 g), 탄산칼륨 (0.29 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({1-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.10 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.06 g, 10%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01100
실시예 A183
3-[{[4-({1-[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01101
실시예 A182(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.55 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 용액 (10 mL) 에 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.33 g), 탄산칼륨 (0.29 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({1-[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.10 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.18 g, 33%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01102
실시예 A184
3-{[(4-{[1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01103
(1) 1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온
실시예 A182(1) 에서 합성한 1-(5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (1.0 g) 의 톨루엔 중의 용액 (20 mL) 에 시클로프로판보론산 (0.92 g), 2N 탄산나트륨 수용액 (5.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.18 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 아르곤 분위기 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.80 g, 93%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01104
(2) 1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.80 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.34 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (1 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (0.4 g, 50%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01105
(3) 3-{[(4-{[1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (0.40 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.22 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.373 g), 탄산나트륨 (0.25 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.41 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-{[(4-{[1-(5-시클로프로필-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.24 g, 32%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01106
실시예 A185
3-{[(6-{[시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01107
실시예 A163(2) 에서 합성한 시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (0.52 g) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 염화티오닐 (0.24 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.45 g), 탄산나트륨 (0.30 g), 에틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트 (0.45 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 6-{[시클로헥실(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트 (0.10 g) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 의 존재하에 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해하고, 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (0.24 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.48 g) 및 히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (0.38 g) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 에탄올 (5 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 1N 염산 (1.0 mL) 으로 중화하고,에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.05 g, 6%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01108
실시예 A186
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01109
(1) 메틸 5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (25.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액 (200 mL) 에 탄산칼륨 (24.0 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (11.5 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (23.2 mL) 을 여액에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 얼음물을 첨가하였다. 침전물을 에탄올-물로 세척하여 표제 목적 화합물 (16.8 g, 52%) 을 엷은-적색 고체로서 수득하였다
Figure pct01110
(2) 메틸 3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (5.4 g) 의 톨루엔 중의 용액 (100 mL) 에 모르폴린 (5.2 mL), 탄산세슘 (13.0 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.92 g) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (1.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 아르곤 분위기 하에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.69 g, 13%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01111
(3) 3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기 언급한 (2) 에서 합성한 메틸 3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.69 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (2 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.25 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (5 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (0.65 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (3.2 mL) 및 물 (0.65 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 [3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메탄올의 미정제 생성물 (0.48 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해하고, 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (0.07 g) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.46 g) 를 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.24 g, 40%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01112
(4) 시클로헥실[3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메탄올
상기 언급한 (3) 에서 합성한 3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (0.24 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (2 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 시클로헥실[3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (0.39 g, 정량적) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01113
(5) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (4) 에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (0.39 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.13 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.23 g), 탄산나트륨 (0.15 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.25 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.25 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.19 g, 33%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01114
실시예 A187
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01115
(1) 시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메타논
실시예 A174(1) 에서 합성한 (5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)(시클로헥실)메타논 (0.75 g) 의 톨루엔 중의 용액 (15 mL) 에 티오모르폴린 (0.72 g) 을 첨가하고, 탄산세슘 (2.3 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.16 g) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (0.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 아르곤 분위기 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축시켜 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (0.83 g, 정량적) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01116
(2) 시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메탄올
상기 언급한 (1) 에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메타논 (0.83 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.2 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (1 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.18 g, 22%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01117
(3) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (0.18 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 염화티오닐 (0.07 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.15 g), 탄산나트륨 (0.10 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.13 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(티오모르폴린-4-일)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.08 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.05 g, 18%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01118
실시예 A188
3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01119
(1) 메틸 5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
실시예 A186(1) 에서 합성한 메틸 5-브로모-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.7 g) 의 톨루엔 중의 용액 (50 mL) 에 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (2.7 g), 탄산세슘 (9.8 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.69 g) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (0.87 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 아르곤 분위기 하에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (2.7 g, 정량적) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01120
(2) 5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드
상기 언급한 (1) 에서 합성한 메틸 5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.7 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 을 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.38 g) 의 테트라히드로푸란 중의 빙냉 용액 (40 mL) 에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (1.0 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (5.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 을 연속적으로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 {5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메탄올의 미정제 생성물 (0.41 g) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해하고, 과루테늄산 테트라프로필암모늄 (0.07 g) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.46 g) 를 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.09 g, 3%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01121
(3) 시클로헥실{5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르브알데히드 (0.09 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (5 mL) 에 시클로헥실마그네슘 브로마이드 (2 mL, 1M 테트라히드로푸란 용액) 를 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료 후, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.11 g, 정량적) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01122
(4) 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실{5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메탄올 (0.11 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (0.10 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.14 g), 탄산나트륨 (0.09 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.15 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 에틸 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트 (0.03 g) 를 엷은-황색 오일로서 수득하였다. 수득한 오일을 에탄올 (2 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.02 g, 11%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01123
실시예 A189
에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
Figure pct01124
(1) 메틸 4-{[(E)-시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]아미노}벤조에이트
실시예 A67(3) 에서 합성한 시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (1.3 g), 메틸 4-아미노벤조에이트 (798 mg), 트리에틸아민 (5.88 mL) 및 디클로로메탄 (13 mL) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 클로라이드 (1.0M 디클로로메탄 용액, 6.3 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (657 mg) 및 아세트산 (1.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 63%) 을 황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01125
(2) 4-{[(E)-시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]아미노}벤조산
상기에서 합성한 메틸 4-{[(E)-시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]아미노}벤조에이트 (1.19 g), 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 에탄올 (6 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3.5 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (6 mL) 을 추가로 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 1N 염산 (11 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.08 g, 94%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01126
(3) 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 4-{[(E)-시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸리덴]아미노}벤조산 (483 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (241 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (240 mg), 트리에틸아민 (438 μL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (301 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 60:40, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (397 mg, 65%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01127
실시예 A190
3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01128
실시예 A189 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (363 mg) 를 에탄올 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1N 염산으로 중화하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (283 mg, 83%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01129
실시예 A191
3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01130
실시예 A71(4) 에서 합성한 4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}벤조산 (180 mg), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (89 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (89 mg), 트리에틸아민 (163 μL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (111 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 60:40, v/v) 로 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (159 mg). 수득한 무색 오일 (159 mg) 을 에탄올 (1.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.66 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 첨가하고, 1N 염산으로 빙냉하에 중화하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (87 mg, 41%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01131
실시예 A192
3-{[(4-{[1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01132
(1) 1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온
실시예 A67(2) 에서 합성한 5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (2.0 g) 및 이소부티릴 클로라이드 (1.56 g) 의 니트로메탄 (40 mL) 중의 용액에 알루미늄 클로라이드 (무수) (2.66 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 90:10, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (1.933 g, 66%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01133
(2) 1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올
상기에서 합성한 1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (11.66 g) 을 메탄올 (4 mL)-테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%)(446 mg) 를 상기 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.193 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01134
(3) 3-{[(4-{[1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 수득한 1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.128 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.45 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 미정제의 2-(1-클로로-2-메틸프로필)-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (1.10 g) 을 수득하였다. 수득한 2-(1-클로로-2-메틸프로필)-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (500 mg) 에 실시예 2(2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (546 mg), 요오드화나트륨 (623 mg), 탄산나트륨 (441 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 황색 무정형 화합물 (287 mg) 을 수득하였다. 수득한 무정형 화합물 (280 mg) 을 에탄올 (2.4 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.4 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (1.2 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (231 mg, 23%) 을 황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01135
실시예 A193
3-{[(4-{[1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로필]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01136
실시예 A192(2) 에서 수득한 1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.128 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.45 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 미정제의 2-(1-클로로-2-메틸프로필)-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (1.10 g) 을 수득하였다. 수득한 2-(1-클로로-2-메틸프로필)-5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (485 mg) 에 실시예 1(2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (500 mg), 요오드화나트륨 (599 mg), 탄산나트륨 (424 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 13 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 무색 무정형 화합물 (123 mg) 을 수득하였다. 수득한 무정형 화합물 (123 mg) 을 에탄올 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (1.0 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (97 mg, 11%) 을 황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01137
실시예 A194
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01138
(1) [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메탄올
실시예 A82(2) 에서 합성한 [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메타논 (23.4 g) 을 메탄올 (40 mL)-테트라히드로푸란 (400 mL) 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%)(5.64 g) 를 상기 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (25.17 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01139
(2) 5-(벤질옥시)-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 [5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메탄올 (25.17 g) 의 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (9.44 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃ 로 냉각한 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (25.39 g, 96%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01140
(3) 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기에서 수득한 5-(벤질옥시)-2-[클로로(시클로헥실)메틸]-3-메틸-1-벤조푸란 (8.48 g) 에 실시예 2(2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (12.5 g), 요오드화나트륨 (7.62 g), 탄산나트륨 (5.39 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (125 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (14.20 g, 72%) 을 황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01141
(4) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 수득한 에틸 3-[{[4-({[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일](시클로헥실)메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (10.11 g) 를 에탄올 (200 mL) 중에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 (물 함유)(1.0 g) 를 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 촉매를 여거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (8.98 g, 100%) 을 갈색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01142
(5) 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
상기에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg), (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올 (83 mg) 및 트리부틸포스핀 (308 mg) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 용액을 0℃ 로 빙욕에서 냉각하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (308 mg) 을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올 (83 mg), 트리부틸포스핀 (154 mg) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (154 mg) 을 추가로 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산 (60 mL) 을 첨가하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 무색 무정형 화합물 (105 mg) 을 수득하였다. 수득한 무색 무정형 화합물 (105 mg) 을 에탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.36 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (2 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.36 mL) 으로 빙냉하에 중화하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (72 mg, 21%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01143
실시예 A195
3-[{[4-({시클로헥실[5-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01144
실시예 A194(4) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg), 이소부틸렌 옥사이드 (439 mg), 탄산칼륨 (422 mg) 및 요오드화나트륨 (457 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 용액을 80℃ 에서 9 시간 동안 교반하였다. 이소부틸렌 옥사이드 (2.0 g) 를 추가로 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 이소부틸렌 옥사이드 (2.0 g) 를 추가로 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 무색 오일 (103 mg) 을 수득하였다. 수득한 무색 오일 (103 mg) 을 에탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.36 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.36 mL) 으로 빙냉하에 중화하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (88 mg, 26%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01145
실시예 A196
3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-5-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01146
실시예 A194(4) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg), (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (75 mg) 및 트리부틸포스핀 (308 mg) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 용액을 0℃ 로 빙욕에서 냉각하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (308 mg) 을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산 (60 mL) 을 첨가하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카, 헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v), 및 이어서 분취 HPLC "장치: Gilson Inc., 분취 HPLC 시스템; 컬럼: Develosil ODS-UG-10, S-5 μm, 50 x 100 mm; 용매: A 액; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물, B 액; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴, (A 액:B 액 = 95:5 - 0:100); 유속: 150 mL/min; 검출법: UV 220 nm" 를 실시하였다. 분취 획분을 농축하고 아세토니트릴을 증발시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (0℃) 을 수층에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 무색 오일 (100 mg) 을 수득하였다. 수득한 무색 오일 (100 mg) 을 에탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.34 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.34 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (73 mg, 22%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01147
실시예 A197
에틸 3-{[(4-{[{5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
Figure pct01148
실시예 A194(4) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg), 2-클로로-3-시아노피리딘 (126 mg) 및 탄산칼륨 (125 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 용액을 80℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 69%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01149
실시예 A198
3-{[(4-{[{5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01150
실시예 A197 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[{5-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (234 mg) 를 에탄올 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.78 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.78 mL) 으로 빙냉하에 중화하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조시켰다. 수득한 잔류물 분취 HPLC "장치: Gilson Inc., 분취 HPLC 시스템; 컬럼: Develosil ODS-UG-10, S-5 μm, 50 x 100 mm; 용매: A 액; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물, B 액; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴, (A 액:B 액 = 95:5 - 0:100); 유속: 150 mL/min; 검출법: UV 220 nm" 를 실시하였다. 분취 획분에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (73 mg, 33%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01151
실시예 A199
3-[({4-[(시클로헥실{5-[(1,1-디옥사이도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01152
(1) 1,1-디옥사이도테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트
테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (3.0 g) 의 아세트산 (9 mL) 중의 용액에 30% 과산화수소 (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (30 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (2.84 g, 85%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01153
(2) 3-[({4-[(시클로헥실{5-[(1,1-디옥사이도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]프로판산
실시예 A194(4) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (400 mg), 상기에서 합성한 1,1-디옥사이도테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (593 mg) 및 트리인산칼륨 (223 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 용액을 100℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 1,1-디옥사이도테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (593 mg) 및 트리인산칼륨 (112 mg) 을 추가로 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 34:66, v/v) 로 정제하여 무색 무정형 형태 (200 mg) 를 수득하였다. 상기 무색 무정형 형태 (200 mg) 를 에탄올 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.64 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.64 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (136 mg, 29%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01154
실시예 A200
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01155
실시예 A194(4) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg), 2-플루오로피리딘 (88 mg) 및 탄산칼륨 (126 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 용액을 80℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 2-플루오로피리딘 (88 mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 2-플루오로피리딘 (352 mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 무색 오일 (35 mg) 을 수득하였다. 수득한 오일 (35 mg) 을 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.12 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.12 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 0℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (22 mg, 7%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01156
실시예 A201
에틸 3-{[(4-{[{5-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
Figure pct01157
실시예 A194(4) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (400 mg), 2-클로로-5-시아노피리딘 (167 mg) 및 탄산칼륨 (168 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 의 용액을 80℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 70%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01158
실시예 A202
3-{[(4-{[{5-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01159
실시예 A201 에서 수득한 에틸 3-{[(4-{[{5-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸-1-벤조푸란-2-일}(시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (300 mg) 를 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.1 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (1.1 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (271 mg, 87%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01160
실시예 A203
에틸 3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트
Figure pct01161
(1) 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온
실시예 A85(1) 에서 합성한 1-[5-(벤질옥시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-온 (4.0 g) 을 에탄올 (80 mL) 중에 용해하고, 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체 (400 mg) 를 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm) 실온에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.82 g, 100%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01162
(2) 2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-온
상기에서 합성한 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (1.0 g), 테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.99 g) 및 트리인산칼륨 (1.26 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액을 80℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 100℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.99 g) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 트리인산칼륨 (600 mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안, 이어서 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 90:10, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (886 mg, 61%) 을 주황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01163
(3) 2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-올
상기에서 합성한 2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-온 (849 mg) 을 메탄올 (3 mL)-테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%)(202 mg) 를 상기 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 85:15, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (621 mg, 73%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01164
(4) 에틸 3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트
상기에서 수득한 2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로판-1-올 (621 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.17 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 무색 오일 (648 mg) 을 수득하였다. 수득한 무색 오일 (648 mg) 에 실시예 2 (2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (509 mg), 요오드화나트륨 (581 mg), 탄산나트륨 (411 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (495 mg, 46%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01165
실시예 A204
3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로판산
Figure pct01166
실시예 A203 에서 합성한 에틸 3-(메틸{[4-({2-메틸-1-[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]프로필}아미노)페닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트 (485 mg) 를 에탄올 (2.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.96 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (1.96 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (421 mg, 91%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01167
실시예 A205
에틸 3-{메틸[(4-{[2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로필]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
Figure pct01168
(1) 2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로판-1-온
실시예 A203(1) 에서 합성한 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (900 mg), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (898 mg) 및 탄산칼륨 (854 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액을 120℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 90:10, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (1.23 g, 82%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01169
(2) 2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로판-1-올
상기에서 합성한 2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로판-1-온 (1.22 g) 을 메탄올 (40 mL)-테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%)(253 mg) 를 상기 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.22 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01170
(3) 에틸 3-{메틸[(4-{[2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로필]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트
상기에서 수득한 2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로판-1-올 (776 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.19 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 수득한 잔류물에 실시예 2 (2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (557 mg), 요오드화나트륨 (636 mg), 탄산나트륨 (449 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (436 mg, 34%) 을 황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01171
실시예 A206
3-{메틸[(4-{[2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로필]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로판산
Figure pct01172
실시예 A205 에서 합성한 에틸 3-{메틸[(4-{[2-메틸-1-(3-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1-벤조푸란-2-일)프로필]아미노}페닐)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (425 mg) 를 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.4 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (1.4 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (378 mg, 94%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01173
실시예 A207
에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
Figure pct01174
(1) (2-아세틸-4,6-디플루오로페녹시)아세트산
3',5'-디플루오로-2'-히드록시아세토페논 (5.0 g), 메틸 브로모아세테이트 (4.89 g) 및 탄산칼륨 (6.01 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여거하고, 1N 염산을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 수득한 오일에 테트라히드로푸란 (60 mL), 에탄올 (60 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (60 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 1N 염산 (60 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6.67 g, 100%) 을 엷은-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01175
(2) 5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란
상기에서 수득한 (2-아세틸-4,6-디플루오로페녹시)아세트산 (6.60 g) , 나트륨 아세테이트 (11.76 g) 및 아세트산 무수물 (40 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카, 헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.42 g, 50%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01176
(3) 시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논
상기에서 합성한 5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란 (1.0 g), 및 시클로펜탄카르보닐클로라이드 (867 mg) 의 니트로메탄 (20 mL) 의 용액에 알루미늄 클로라이드 (무수) (1.19 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 95:5, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (1.25 g, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01177
(4) 시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기에서 합성한 시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메타논 (1.24 g) 을 메탄올 (4 mL)-테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%)(355 mg) 를 상기 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.18 g, 100%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01178
(5) 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 수득한 시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (1.1 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.46 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화티오닐 (0.46 mL) 을 추가로 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 수득한 잔류에 실시예 2 (2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (1.09 g), 요오드화나트륨 (1.24 g), 탄산나트륨 (875 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (252 mg, 12%) 을 황색 무정형 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01179
실시예 A208
3-{[(4-{[시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01180
실시예 A207 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로펜틸(5,7-디플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (240 mg) 를 에탄올 (1.0 mL)-테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.96 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.96 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 15 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (185 mg, 82%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01181
실시예 A209
3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01182
(1) 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메타논
실시예 A203(1) 에서 합성한 1-(5-히드록시-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸프로판-1-온 (300 mg), 테트라히드로푸르푸릴 브로마이드 (230 mg), 탄산칼륨 (240 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 용액을 80℃ 에서 2 시간 동안, 이어서 120℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸르푸릴 브로마이드 (230 mg) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 60 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 90:10, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (275 mg, 69%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01183
(2) 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메탄올
상기에서 합성한 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메타논 (260 mg) 을 메탄올 (0.5 mL)-테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중에 용해하고, 나트륨 테트라히드로보네이트 (90%)(64 mg) 를 상기 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 (235 mg, 90%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01184
(3) 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
상기에서 수득한 시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]메탄올 (220 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (70 μL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 수득한 잔류물에 실시예 2 (2) 에서 수득한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (168 mg), 요오드화나트륨 (192 mg), 탄산나트륨 (136 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 0:100, v/v) 로 정제하여 무색 무정형 형태 (120 mg) 를 수득하였다. 상기 수득한 무색 무정형 형태 (120 mg) 를 에탄올 (1.0 mL)-테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.44 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (1 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.44 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 10 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (97 mg, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01185
실시예 A210
에틸 3-[{[6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
Figure pct01186
(1) 메틸 6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-카르복실레이트
실시예 A75(3) 에서 수득한 1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (1.41 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.45 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃ 로 빙냉한 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 무색 고체 (1.42 g) 를 수득하였다. 수득한 무색 고체 (710 mg) 에 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트 (411 mg), 요오드화나트륨 (770 mg), 탄산나트륨 (545 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (265 mg, 25%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01187
(2) 6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-카르복실산
상기에서 수득한 메틸 6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-카르복실레이트 (260 mg), 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 및 에탄올 (1.2 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 1N 염산 (10.8 mL) 을 빙냉하에 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (145 mg, 58%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01188
(3) 에틸 3-[{[6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기에서 합성한 6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-카르복실산 (145 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (58 mg), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (67 mg), 트리에틸아민 (122 μL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (84 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 0:100, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (104 mg, 56%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01189
실시예 A211
3-[{[6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01190
실시예 A210 에서 합성한 에틸 3-[{[6-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-3-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (100 mg) 를 에탄올 (0.5 mL)-테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.4 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (0.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (0.4 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (77 mg, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01191
실시예 A212
에틸 3-[{[5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
Figure pct01192
(1) 메틸 5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 A75(3) 에서 수득한 1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로판-1-올 (1.41 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 염화티오닐 (0.45 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃ 로 빙냉한 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 무색 고체 (1.42 g) 를 수득하였다. 수득한 무색 고체 (710 mg) 에 메틸 5-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (411 mg), 요오드화나트륨 (770 mg), 탄산나트륨 (545 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 50:50, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (424 mg, 40%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01193
(2) 5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-카르복실산
상기에서 합성한 메틸 5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-카르복실레이트 (410 mg), 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (4 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 1N 염산 (2 mL) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (323 mg, 80%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01194
(3) 에틸 3-[{[5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트
상기에서 합성한 5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-카르복실산 (311 mg), 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (131 mg), 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (145 mg), 트리에틸아민 (265 μL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (182 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 0:100, v/v) 로 정제하여 표제 화합물 (291 mg, 73%) 을 무색 무정형 형태로서 수득하였다.
Figure pct01195
실시예 A213
3-[{[5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산
Figure pct01196
실시예 A212 에서 합성한 에틸 3-[{[5-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로파노에이트 (280 mg) 를 에탄올 (1.0 mL)-테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.1 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (1.1 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 건조하여 표제 화합물 (238 mg, 90%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01197
실시예 A214
3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01198
(1) 시클로헥실(5-플루오로-3-히드록시-1-벤조푸란-2-일)메타논
1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 (4.0 g) 을 아세토니트릴 (80 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (4.8 g) 및 실시예 A51(1) 에서 합성한 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (7.3 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (5.3 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열하에 110℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 침전 화합물을 디이소프로필 에테르-에탄올로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (4.7 g, 76%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01199
(2) 시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메타논
상기 언급한 (1) 에서 합성한 시클로헥실(5-플루오로-3-히드록시-1-벤조푸란-2-일)메타논 (3.0 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 수소화나트륨 (0.69 mg) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 (1.6 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 침전물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 목적 화합물 (2.0 g, 63%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01200
(3) 시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메탄올
상기 언급한 (2) 에서 합성한 시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메타논 (2.0 g) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (90%, 0.59 g) 를 상기 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물 (2 mL) 및 1N 염산 (10 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물의 미정제 생성물 (1.9 g, 정량적) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01201
(4) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기 언급한 (3) 에서 합성한 시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (1.9 g) 의 테트라히드로푸란의 용액 (15 mL) 에 염화티오닐 (0.48 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL) 을 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸아세트아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 요오드화나트륨 (0.98 g), 탄산나트륨 (0.65 g) 및 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.90 g) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, 부피비) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (0.30 g, 16%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01202
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기 언급한 (4) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메톡시-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (0.30 g) 를 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 상기 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 1N 염산 (1.0 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하여 표제 목적 화합물 (0.15 g, 52%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01203
실시예 A215
3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
Figure pct01204
(1) 시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메타논
6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란 (1.50 g), 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (1.36 mL) 및 니트로메탄 (15 mL) 의 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (1.85 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (1.18 g, 47%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01205
(2) 시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메탄올
상기에서 합성한 시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메타논 (1.18 g), 메탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (246 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 용매를 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (906 mg, 76%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01206
(3) 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란
상기에서 합성한 시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메탄올 (499 mg) 의 톨루엔 중의 용액 (10 mL) 에 염화티오닐 (159 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 목적 화합물 (530 mg, 99%) 을 엷은-황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01207
(4) 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트
상기에서 합성한 3-[클로로(시클로헥실)메틸]-6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란 (530 mg), 실시예 2(2) 에서 합성한 에틸 3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (498 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 요오드화나트륨 (408 mg) 및 탄산나트륨 (288 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 70% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 목적 화합물 (781 mg, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01208
(5) 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산
상기에서 합성한 에틸 3-{[(4-{[시클로헥실(6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로파노에이트 (781 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 (2.00 mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하여 표제 목적 화합물 (702 mg, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01209
실험예 1
이하의 방법에 의해, 본 발명의 화합물의 글루카곤 결합 저해 작용을 평가했다.
(1) 인간 글루카곤 수용체 유전자의 클로닝
인간 글루카곤 수용체 유전자를 인간 췌장 Marathon-ready cDNA (Clontech) 를 주형으로 하여 이하의 프라이머 세트를 사용한 PCR 반응에 의해 클로닝하였다.
GGR-U:
5'-AATAGAATTCATGCCCCCCTGCCAGCCACAG-3' (서열 번호:1)
GGR-L:
5'-CTAAGCGGCCGCTCAGMGGGGCTCTCAGCCMTCT-3' (서열 번호:2)
PCR 반응은 Advantage 2 폴리머라아제 (Clontech) 를 이용하여 첨부 프로토콜에 따라 수행하였다. 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1%) 에서 전기 영동하였다. 글루카곤 수용체 유전자를 함유하는 약 1.4 kb 의 DNA 단편을 겔로부터 회수하여 제한 효소 EcoRI 및 NotI 로 소화시켰다. 제한 효소 처리한 DNA를 아가로오스 겔 (1%) 에서 전기 영동하였다. 약 1.4 kb 의 DNA 단편을 회수하여 제한 효소 EcoRI 및 NotI 로 소화시킨 플라스미드 pMSRαneo 로 라이게이션하여 인간형 글루카곤 수용체 발현 플라스미드 DNA "pMSRαneo/hGCGR" 을 제작했다. 삽입 단편의 염기 서열을 확인하여 목적하는 서열과 일치하는 것을 확인하였다.
(2) 글루카곤 수용체 막 단백질의 제조
인간형 글루카곤 수용체를 FreeStyle CHO Expression System (Invitrogen) 를 이용하여 발현하였다. FreeStyle CHO Expression System 에 첨부된 매뉴얼에 따라, 인간형 글루카곤 수용체 발현 플라스미드 DNA "pMSRαneo/hGCGR" 을 이용하여 FreeStyle CHO 세포에서의 일과성 발현을 실시하였다. 전술한 DNA 를 트랜스펙션한 후, 2 일 동안 (37℃, 8% CO2, 125 rpm) 진탕시켜 배양하였다. 2400 ml 의 배양 매질을 2,000 rpm 으로 10 분간 원심분리하고 세포를 수집하였다. 수집한 세포를 PBS 로 세척하고, 호모지네이트용 완충액 [10 mM NaHCO3 (pH 7.4), 1 mM EDTA, Complete EDTA-free (Roche, 1 tablet/50 ml)] 에 현탁하고, 폴리트론 세포 파쇄 장치 (polytron cell disrupter (Kinematica AG)) 로 세포를 파쇄했다. 파쇄액을 2,000 rpm 으로 10 분간 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 상기 상청액을 35,000 rpm 으로 60 분간 원심분리하고 침전물을 완충액 [20 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM EDTA, Complete EDTA-free (Roche, 1 tablet/50 ml)] 에 현탁하여 글루카곤 수용체 막 단백질 (452 mg) 을 수득하였다.
(3) 글루카곤 결합 저해 활성의 측정
96 웰 플레이트 (Corning Incorporated) 의 각 웰에, 시험 화합물 (0.4% DMSO 함유) 25 μl, 반응용 완충액 [50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM EGTA, 5 mM 염화마그네슘, 0.1% BSA, 0.005% Tween20] 을 이용하여 100 μg/ml 로 희석한 글루카곤 수용체 막 단백질 50μl, 및 반응 완충액으로 200 pM 으로 희석한 방사성 표지 글루카곤 ([125I]-Receptor Grade Glucagon; Perkin Elmer Inc.) 25μl 를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 상기 플레이트를 실온에서 90 분간 정치시켰다. 반응 플레이트로부터 96 웰 유니필터 (unifilter) GF/C 플레이트 (Perkin Elmer Inc.) 에 세포 배양기 (Perkin Elmer Inc.) 를 이용하여 반응 용액을 옮겼다. 흡인에 의해 필터 상에서 막 획분을 수합하였다. 필터를 미리 2 mg/ml 의 폴리에틸렌이민에 담궈 표지 리간드의 비특이적 흡착을 방지하였다. 필터를 반응 완충액으로 4 회 세정하고, 42 ℃ 에서 2 시간 건조하였다. 각 웰에 25 μl 의 신틸레이터 (MicroScint0; Perkin Elmer Inc.) 를 첨가하고, 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (TopCount NXT™; Perkin Elmer Inc.) 를 이용하여 형광량을 측정하였다. 0.4% DMSO 만 첨가한 웰의 반응율을 저해율 0%, 비표지 글루카곤 (최종 농도 1 μM) 을 첨가한 웰의 반응율을 저해율 100% 로 하여 시험 화합물 (0.4% DMSO 를 함유) 을 첨가한 웰의 글루카곤 결합 저해 활성 (IC50 값) 을 산출했다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct01210
또한, 0.4% DMSO 만 첨가한 웰의 반응율을 저해율 0%, 비표지 글루카곤 (최종 농도 1 μM) 을 첨가한 웰의 반응율을 저해율 100% 로 하여 시험 화합물 (10 μM; 0.4% DMSO 를 함유) 을 첨가한 웰의 저해율 (%) 을 산출했다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct01211
Figure pct01212
Figure pct01213
Figure pct01214
Figure pct01215
Figure pct01216
Figure pct01217
Figure pct01218
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 글루카곤 결합 저해 작용을 갖는 것으로 나타났다.
실험예 2 글루카곤 유도성 혈당 상승 억제 작용 시험 (래트)
포식 SD 래트 (웅성, 7- 내지 9-주령) 를 절식시키고, 시험 화합물 (1O mg/kg체중) 을 함유하는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액 (화합물 투여군, 1 군당 5 마리) 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액 (화합물 비투여군, 1 군당 12 마리) 을 경구 투여하고, 60 분 후에 글루카곤 (15 μg/kg체중, Novo Nordisk Pharma Ltd.) 을 피하 투여하였다. 글루카곤 투여 20 분 후에 래트 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 혈당을 자가-검사용 글루코오스 키트 ACCU-CHEK (Roche Diagonostics K.K.) 를 이용하여 측정했다. 또한, 무처치군 (1 군당 5 마리) 으로서 글루카곤을 투여하지 않은 래트의 혈당 (화합물 비투여군) 을 상기와 같은 방법으로 측정하였다.
화합물 비투여군 또는 화합물 투여군의 혈당과 무처치군의 혈당과의 차이를 각각 산출하였다. "화합물 비투여군의 혈당과 무처치군의 혈당과의 차이" 를100% 로 했을 경우의 "화합물 투여군의 혈당과 무처치군의 혈당과의 차이" 의 백분율을 "혈당 상승률(대조군의 %)" 로서 구하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct01219
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 혈당 상승 억제 작용을 갖는 것으로 나타났다.
제제예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미분말 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 스테아르산 마그네슘 1 mg
합계 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 스테아르산 마그네슘 1 g
1000 정 합계 140 g
1), 2) 및 3) 의 전체량 및 30 g 의 4) 를 물로 혼련하고, 진공 건조하고, 체질을 하였다. 상기 체친 분말에 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 를 혼합하고, 혼합물을 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1 정 당 실시예 1 의 화합물을 30 mg 함유하는 정제 1000 정을 수득한다.
본 발명 화합물은 글루카곤 길항 작용을 가져 당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본특허출원 제2008-055250호 및 제2009-025511호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되어 있다.
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Claims (23)

  1. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염:
    Figure pct01220

    [식 중, 환 AA 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고;
    환 AB 는 임의적으로 치환된 5-원 방향족 복소환이고;
    환 AC 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고;
    RA3 는 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의적으로 치환된 복소환기이고;
    RA4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
    RA5 는 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11 이고;
    RA6, RA7, RA8, RA9 및 RA11 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
    RA10 은 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시기이다.].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (IA) 가 하기 식
    Figure pct01221

    이고, 환 AA 가 벤젠 고리 또는 6-원 방향족 복소환인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, RA3 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이고;
    RA4 가 수소 원자이고;
    RA5 가 -(CH2)3-COORA11 또는 -NRA6-(CH2)2-COORA11 이고;
    RA6 이 수소 원자 또는 메틸이고;
    RA11 가 수소 원자, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 3-{[(4-{[시클로헥실(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염.
  5. 3-{[(6-{[시클로헥실(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)메틸]아미노}피리딘-3-일)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염.
  6. 3-{[(4-{[2-에틸-1-(5-플루오로-3-메틸-1-벤조푸란-2-일)부틸]아미노}페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 또는 그 염.
  7. 3-[{[4-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-1-벤조푸란-2-일]-2-메틸프로필}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염.
  8. 3-[{[4-({시클로헥실[3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염.
  9. 하기 식으로 나타내는 화합물 (단, N-[4-[[(1-페닐-5-프로필-1 H-피라졸-4-일)메틸]아미노]벤조일]-β-알라닌은 제외) 또는 그 염:
    Figure pct01222

    [식 중, 환 A 는 임의적으로 치환된 벤젠 환, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고;
    환 B 는 피라졸이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 탄화수소기, 임의적으로 치환된 복소환기, 임의적으로 치환된 하이드록시기 또는 아실이고;
    R3 은 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의적으로 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의적으로 치환된 복소환기이고;
    R4 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
    R5 는 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11 이고;
    R6, R7, R8, R9 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
    R10 은 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 하이드록시기이다.].
  10. 제 9 항에 있어서, 식 (I) 이 하기 식
    Figure pct01223

    이고, 환 A 가 벤젠 환 또는 6-원 방향족 복소환인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R1 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C6-14 아릴기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이고;
    R2 가 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C1 -6 알콕시기, 또는 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기이고;
    R3 이 임의적으로 치환된 C1 -6 알킬기, 임의적으로 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 복소환기이고;
    R4 가 수소 원자이고;
    R5 가 -(CH2)3-COOR11 또는 -NR6-CH2-CR9R10-COOR11 이고;
    R6 이 수소 원자 또는 메틸이고;
    R9 가 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
    R10 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고;
    R11 이 수소 원자, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 3-[({4-[(시클로헥실{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)아미노]페닐}카르보닐)아미노]프로판산 또는 그 염.
  13. 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염.
  14. 3-[{[4-({시클로헥실[1-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}아미노)페닐]카르보닐}(메틸)아미노]프로판산 또는 그 염.
  15. 제 1 항 또는 제 9 항에 따른 화합물의 프로드러그.
  16. 제 1 항 또는 제 9 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그를 포함하는 의약.
  17. 제 16 항에 있어서, 글루카곤 길항제인 의약.
  18. 제 16 항에 있어서, 당 생성 억제제인 의약.
  19. 제 16 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 의약.
  20. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그 또는 제 9 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 당 생성 억제 방법.
  21. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그 또는 제 9 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  22. 당 생성을 억제하는 의약을 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그 또는 제 9 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그의 용도.
  23. 당뇨병의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그 또는 제 9 항에 따른 화합물 또는 그 프로드러그의 용도.
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