DE2555290A1 - Neue benzopyron-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue benzopyron-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2555290A1
DE2555290A1 DE19752555290 DE2555290A DE2555290A1 DE 2555290 A1 DE2555290 A1 DE 2555290A1 DE 19752555290 DE19752555290 DE 19752555290 DE 2555290 A DE2555290 A DE 2555290A DE 2555290 A1 DE2555290 A1 DE 2555290A1
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Description

in der
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl,einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Rest oder die Trifluormethy1-Gruppe,
R , R , R4, R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen niederen Alkyl-Rest oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe oder einen Oxiran-, Dioxan- oder Dioxolan-Ring substituierte niedere Alkoxy-Gruppe,
A einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und
η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung solcher Präparate.
Unter "niederer Alkyl-", "niederer Alkoxy-" und "niederer Alkylmercapto-Rest" der Substituenten R,, R2, R.,, R^ und R sind Reste mit 1-6 r vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome zu verstehen. Insbesondere findet bei dem niederen Alkyl-Rest die Methyl-Gruppe Verwendung.
Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor. ■ ·
Unter einem "Dioxan-Ring" ist vorzugsweise der "1,3-Dioxan-Ring'zu verstehen.
Die niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylreste der Gruppe A können 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen und bedeuten vorzugsweise die Methylen-, Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, Methylmethylen-, Methyläthylen-, Methyl-propylen-, Dimethylmethylen- oder Dimethyläthylen-Gruppe.
Die neuartigen Benzopyrone der Formel I haben eine antiallergische Wirksamkeit, die an der passiven cutanen Anaphylaxie bei Ratten nachgewiesen wurde. Sie besitzen auch einen hemmenden Einfluß auf intradermal injiziertes Histamin.
Weiterhin wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmazeutisch verwertbarer Substanzen darstellen. .
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der.Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ... I
70 98 2.4/104
a) 2-Hydroxy-acetophenone der allgemeinen Formel II
R.
R,
"2 «ι
.C-CH3
OH
(ID,
in der
R , R_ , R. und R- die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Piperazinyl-fettsäureestern der allgemeinen Formel III
(CH2 )n-N N-A-COOR
in der
R , A und η die oben angegebene Bedeutung haben und R einen niederen Alkyl-Rest bedeutet.
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
X-A
(IV)
in der
A, R2, R-, R^ und R- die oben angegebene Bedeutung • haben, und X eine reaktive Gruppe bedeutet,
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^555290
mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel
Λ"λ
CCH„) -N NH
ζ η ν,/
in der
R1 und'n die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxyl-Gruppen, umsetzt, wobei für den Fall, daß R1, R-, R^, R. oder R.
1 ζ ο 4 D
Hydroxy oder eine Alkoxy-Gruppe bedeuten, diese Gruppen auch nachträglich ineinander überführt werden können, und anschließend gewünschtenfalls entweder die unter den Reaktionsbedingungen anfallenden Salze in die freien Basen der allgemeinen Formel I oder die freien Basen in die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
Die "niedere Alkyl-Gruppe" des Substituenten R der allgemeinen Formel III kann 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Insbesondere kommen die Methyl- und die Äthyl-Gruppe in Frage. Reaktive Derivate der allgemeinen FormelIV sind die Halogenide, Mesyloxy- und Tosyloxy-Vsrbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß der bekannten "Claisen-Kondensation" i durchgeführt, wobei zunächst 2-Hydroxy-acetophenone der allgemeinen Formel II mit Piperazinyl-fettsäureestern der allgemeinen Formel III in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zu 1,3-Diketonen der allgemeinen Formel VI bzw. ihrer tautomeren Formel VII umgesetzt werden.
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(GH2)n-N
•Η»
(VI)
)n-N N-A-C HO W OH
B,
(VII)
wobei in den Formel VI und VII η, A, R- , R , R r R. und R1-die oben genannte Bedeutung haben.
Diese 1,3-Diketone werden 'anschließend unter sauren Reaktionsbedingungen durch Wasserabspaltung zu den gewünschten Benzopyron-Derivaten cyclisiert.
Die 1,3-Diketone der Formel VI bzw. deren tautomere Formen der Formel VII sind neu und können als Natrium-Salze isoliert werden.
Als alkalische Kondensationsmittel kommen die in der Literatur für die Claisen-Kondensation bekannt gewordenen Metalle, Metallhydroxyde, Metallhydride, Alkoholate usw. bei Verwendung entsprechender Lösungsmittel wie Alkohol, nicht reaktive Aromaten, Dioxan, stark polare aprotische Lösungsmittel wie Hexametapol u.a. in Frage, wobei je nach Löslichkeit auch unpolare Lösungsmittel, wie Ligroin und andere Petrolfraktionen Anwerdung finden können.
Die Ringschlußreaktion erfolgt im sauren Milieu, vorzugsweise mit wäßriger Salzsäure, alkoholischer Salzsäure, Dioxan,
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Polyphosphorsäure τ Eisessig, konzentrierte Schwefelsäure oder unter milden Bedingungen, wie beispielsweise mit Polyphosphorsäureester.
Für die Claisen-Kondensation kommen verschiedene spezielle Verfahrensvarianten in Frage. So kann a.B. die phenolische Hydroxyl-Gruppe der 2-Hydroxyacetophenone der allgemeinen Formel II vorübergehend durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe blockiert werden; desgleichen die Substituenten der R2, R_, R^ oder Rj., wenn diese eine Hydroxy !-Gruppe bedeuten. Als Schutzgruppe kommen vorzugsweise ein Formyl- oder Tetrahydropyranyl-Rest in Betracht.
Für den Fall, daß in diesen Verbindungen R , R3, R. oder R5 einen durch Hydroxyl substituierten Alkoxy-Rest bedeuten, kann zusätzlich auch die alkoholische Hydroxy1-Gruppe durch die oben angeführte Gruppe geschützt werden.
Ferner kann auch, wenn R-, R3, R. oder R5 in der Formel II einen mehrfach hydroxylierten Alkoxy-Rest bedeuten, dieser Rest zusätzlich zu der bereits geschützten phenolischen Hydroxy-Gruppe mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung eines Dioxan- oder Dioxolan-Ringes geschützt werden.
Die Abspaltung der oben aufgeführten Schutzgruppen erfolgt meist bereits in dem sauren Milieu der Ringschlußreaktion. Sie kann aber auch speziell durch eine wäßrige saure Hydrolyse mit z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt werden.
Weitere spezielle Verfahrensvarianten für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2"~Rg eine gegebenenfalls durch Hydroxyl, Halogen oder durch den Oxirah-Ring substituierte Alkoxygruppe bedeuten, bestehen darin, daß man Verbindungen der Formel I, in der R2~R5 eins Hydroxylgruppe bedeuten,
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nachträglich mit einer entsprechend substituierten Halogenalkyl-Verbindung alkyliert, wobei die Halogengruppe, beispielsweise durch den Mesyloxy- oder Tosyloxy-Rest ersetzt werden kann.
Als weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der Formel T, in der R2~R5 eine Hydroxylgruppe bedeuten können, besteht darin, daß man Substanzen der Formel I, in der R 2~R5 einen niederen Alkoxy-Rest bedeutet, synthetisiert und anschließend auf bekannte Weise,z.B. unter schonenden Bedingungen mit Bortribromid entalkyliert.
Die eingesetzten Piperazinyl-fettsäureester sowie die gegebenenfalls mit Schutzgruppen versehenen 2-Hydroxy-acetophenone sind zum Teil neue Verbindungen. Ihre Herstellung wird in den jeweiligen Beispielen beschrieben.
Das Verfahren b) wird derart durchgeführt, daß man zunächst gemäß Verfahren a) 2-Hydroxy-acetophenon der allgemeinen Formel II mit entsprechenden Hydroxy-fettsäureestern, deren Hydroxy-Gruppe geschützt ist, einer Claisen-Kondensation unterwirft, das Reaktionsprodukt unter Wasserabspaltung in saurem Medium cyclisiert, die erhaltene 2-Hydroxyalkyl-benzpyron-Verbindung in eine reaktive Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt und dieses Produkt mit einem Piperazin-Derivät der allgemeinen Formel V umsetzt.
Die pharnakoloß-ißch vertraeglichen Ca.lze erhielt man in ueblichcr Weiee s. B. durch Neutralisation der Verbindungen der Forrsel I nit nicht-toxischen anorganinchen oder organischen Saouren wie 2. B. Salzsaeure, Schwefelsaeure, Phosphorsaoure, Bromwasserstoffsacax'c, Encigsaeure, Milchsaeure, Zitronensaeurri, AepfelcätirG, SalicylDaevre, · Mal o.noaeure, lialeinsaoure oder Bei-nsteinBaeurc.
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Die erfindungsgeinaessen neuen Subctanson der Forrael I xind ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form, entei-2.1 und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle ueblichen Jipplikationnf onsen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirups, Loe&un^on, Suspensionen etc.. Als Injektionsse&iuni komst vorzugsweise V/assor sur Anwendung, welches die bei iiijektionsloesungsn usblichen Zusaetze vfie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und Pui.xer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B-. Tartrat- und Citrat-Fuffer, Aethanol, Koaplexbildner (wie Aethylendiarain-tetraessigßÄSure und deren nicht-toxische Sa.lze), hochmolekular« Poljniiere (vrio fluesui^sc Pölyacthylenoxid) ζην Tiskositaetsregiilierang. Fluessigo ^raegerjstoff fuer Injektionaloesungen muessen steril sein und vc?rden vcrsug-c-v/oise" in Ampullen abgexuellt. Feste ?raegerstoffG sind s« B. Stncrko, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Taikun, hochdisperse Kicnelsaourcni hoeher-Bolekulare Fettaaeuren (wie Stearxnüaaure),' Gelatine, Α^,τ-ή^Ά Calciumphosphat, Kagnesiumstearat, tierische und pfländliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (v.'ie Polyaethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koannen gevuenschtonfalls Geffiacks- und Süßstoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindüngsgemäße Verfahren
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Beispiel
2-(2-[4-(2-Metho3cyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzoT>yran
se) 2-Hydroxy-6-metho3cy-acetoT>henon
126.5 g 2,6-Dihydroxyacetophenon (Ο.83 mol) werden in 900 ml Aceton geloest, mit 229·4 S ^z^05 (I.66 mol) versetzt und nach Zugabe von 141.9 g Methyljοdid (l mol) 3 Stunden zum "Sieden erhitzt. Anschliassend saugt man ab, dampft die Mutterlauge im Vakuum ein, nimmt den Eueckstand in Aether auf und schuettelt die phenolischen Anteile mit 2 N Natronlauge aus. Die waessrig alkalische Schicht wird dann mit 2 N Salssaeure angesaeuert und ausgeaethert. Aus der aetherischen Loesung gewinnt man durch Eindampfen 13I g (95 i° der Theorie) praktisch reines 2-Hydroxy-6-methoxy-acetophenon vom Schmelzpunkt 55 - 54°C-
b) 5-r4-(2-MethoxTphenyl)-T>iperazinyl-l1-proT)ion3aeureaethyle3ter
Zu einer loesung aus 30·0 S Acrylsaeureaethylester (0.3 mol) in 100 ml Alkohol tropft man eine Loesung von 57*7 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin (0.3 mol) in 100 ml Alkohol, ruehrt 3 Stunden bei Saumtemperatur, dampft anschliessend ein und destilliert den Rueckstand iat Hochvakuum. Man erhaelt 75·9 8 (86.5 ί° der Theorie) 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester mit einem Siedepunkt von 163°G bei 0.01 mm.
c) l-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-(2-hydroxy~6-metho3cy-phenyl)--propan-1, 3-dion
7.2 g Hatriumhydrid (0.3 mol) in Form von 50proz., handelsüblicher Dispersion werden in 100 ml trocknem Diozan suspendiert und unter Euehren auf 80° erwaermt. Anschliessend tropft man eine Loesung von I6.6 g (O.l mol) nach Beispiel 1 a hergestelltem 2-Hydroxy-6-iaethoxyacetophenon und 34·2 g (O.ll mol) gemaess Beispiel 1 b hergestelltem 3-[4-(2-Metho3cyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester in
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75 ml Dioxan "bei 80 - 90° zu der Natriumhydrid-Suspen3ion zu, erhitzt 1 Stunde unter Sueckfluss und laesst dann abkuehlen. Der Kolbeninhalt wird danach in 1 ltr. Ligroin eingeruehrt. Es faellt als Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IT das gelblich gefaerbte, amorphe Na-SaIz von l-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-*l]-aethyl)-3-(2-hydroxy-6-methoxy-phenyl)-propan-l,3-dion aus, das mit Ligroin und : Aether gewaschen wird. Die Ausbeute betraegt 36.9 g (85 fo der Theorie). ·
d) 2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5~methoxy- ,
4-oxo-4H-l-benzoT3yran , :
36.5 g des nach Beispiel 1 c hergestellten Propandions-1,3 werden in : 250 ml Alkohol geloest, man kueh.lt dann auf 0° ab, saettigt die Loesung ; mit HCl-Gas, ruehrt O.5 Stunden nach und giesst die breiartige Masse : auf Eis. Neutrale Verunreinigungen werden durch Ausschuetteln mit Methylenchlorid entfernt. Die waes3rige Phase neutralisiert man durch Zugabe von festem Natriumbikarbonat und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die organische Phaee wird danach getrocknet, eingedampft, der Rueckstand in trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und mit aetherischer Salzaaeure versetzt. Es faellt das Hydrochlorid des 2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyrans aus, das abgesaugt und im Exsikkator getrocknet wird. Das Produkt ist chromatographisch rein, es besteht in der vorliegenden Form aus einem Gemisch des Mono- und Dihydro Chlorids, Pp. 129 - 134°C (Zersetzung). Die Ausbeute ist 36.6 g, (ca. 75 f° eier Theorie).
Die Struktur wird spektralanaiytisch durch IR-, TIT-, NMR und Massenspektren eindeutig bewiesen.
W: 316 nyu (MeOE), 321 nyu (pH l), 320 nyu (pH 13)
NMR (DDMSO): 3-H; 6.I6 ppm; Singulett
Ein Teil det vorliegenden Produkts wird mit wenig Methanol verrieben, nach anfaenglicher Aufloesung kristallisiert ein reines Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 192°C aus (l <f0 Vassergehalt).
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Aus einer Probe des Hydrochlorid-Gemisehes wird mit Hatriumbikarbonat die Base in Freiheit gesetzt, die nach Zugabe von Aether oder Ligroin in kristallisierter Form anfaellt. Schmelzpunkt 120 - 121aG.
Bei verschiedenen Ansaetzen werden Hydrochloride mit sehr unterschiedlichem Wassergehalt isoliert, der bis zu 12 $> erreichte.
Das Dihydrochlorid des nach Beispiel 1 d erhaltenen Produkts verliert je nach der Temperatur beim Trockenvorgang relativ leicht ein /lol SaIzsaeure.
Beispiel 2
2-[2-(4-Phenylpiperazinyl-l)-aethyl] -5-methoxy-4-o:zo~4H-1-benzopyran
a) Gemaess Beispiel 1 b werden 63 g Phenylpiperazin (0.39 mol) und 41.8 g Acrylsaeureaethylester (0.39 mol) in 270 ml Alkohol umgesetzt. Man erhaelt 87.5 g (85.9 fa) 3-(4-Phenyl-piperazinyl-l)-propionsaeureaethylester. Kp.0 01: I40 -
b) In Analogie zu Beispiel 1 c werden 3·6 S Hätriumhydrid (0.I5 mol), 8.3 g ^-Hydroxy-ö-methoxy-acetophenon (O.O5 mol / Beispiel 1 a) und 14*4 S (θ·Ο55 mol) 3-(4-Pkenylpiperazinyl-l)-propionsaeureaethylester (Beispiel 2 a) in 100 ml Dioxan umgesetzt. Man isoliert l-[2-( 4-Phenyl-piperazinyl-l) -aethyl]-3-{£-hydroxy- 6-meth.03y-ph.enyl)-propan-l,3-dion als Ha-SaIz durch Verduennung mit ligroin.
c) Das unter 2 b genannte, noch ligroinfeuchte Ha-SaIz wird in Analogie zu Beispiel 1 d in 70 ml Alkohol geloest und mit 40 ml alkoholischer Salzsaeure angesaeuert. Man ruehrt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saettigt bei 00C mit Salzsaeuregas und ruehrt bei 500G nach. Der Kolbeninhalt wird auf Eis gegossen, und das Reaktionegemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das gewuenschte Produkt wird aus der organischen Phase in Form des Mono-hydrochiorids isoliert, eine Rest-
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menge erhaelt man durch Neutralisation der waessrigen Phase. Die Produkte werden vereinigt und ueber eina sauer / schwach alkalische Aufarbeitung in ein Dihydrochlorid uebergefuehrt. Man erhaelt 2-[2-(4-Phenylpiperazinyl-l)-aethyl]-5-niethoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran/ Dihydrochlorid in einer Ausbeute von 14.6 S (61 fo der Theorie, 10 $ Wassergehalt). Schmelzpunkt 135 --1370C.
Eine Probe der Substanz wird mit waessriger Natriumbikarbonatloesung in die freie Base uebergefuehrt. Schmelzpunkt 122.5 - 123°C (Essigest er/Ligroin).
Wie in Beispiel 1 wird der Strukturbeweia durch Spektralanalyse erbracht.
W: 316 m/u (MeOH), 321 m,u (pH 7)» 322 m/u (pH l) , 321 m,u (pH I3).
Beispiel 3
2-(2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran ^
Analog Beispiel 1 a - d wird das 2-Chlorphenyl-piperazin-Derivat und die entsprechenden Zwischenverbindungen hergestellt: 3-[4-(2-Chlorphanyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester aus 2-Chlorphenylpiperazin und Acrylsaeureaethylester. Zp.0>01: 152 - 154°C.. Ausbeute: 92-4 f° der Theorie.
Nach der Ringschlussreaktion mit alkoholischer Salz3aeure wird mit Chloroform extrahiert. Die gewuenschte Verbindung wird als Hauptmenge in Form des Mono-hydroChlorids aus der organischen Phase isoliert. Die waessrige Phase wird anschliessend mit festem Natriumbikarbonat versetzt, die ausgefallene Sohbase mit dem Monohydrochlorid vereinigt und gemeinsam ueber eine sauer / schwach-basische Aufarbeitung in das Dihydrochlorid uebergefuehrt. Man erhaelt 2-(2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182°C (8 <?o Wassergehalt"). Ausbeute: 13.6 g (ca. 55 % der Theorie).
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Beispiel 4
2-(2-[4-(2-Aethoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-o:x:o-4H-l-benzo-pyran _____
Analog Beispiel 1 a - d
Unter Verweadung von 3-[4-(2-Aethoxyphenyl)-piperazinyl~l]-propionsaeureaethylester (analog Beispiel 1 b, Kp.0>01: 162 - 1640C, Ausbeute ϊ 94.4 % der Theorie) wird wie in Beispiel 1-3 mit 2-Eydroxy-6-methoxy-acetophenon die Verbindung 2-(2-[4-(2-Aethoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form eines Monohydrochlorids vom Pp. 118 - 12O0C (9-5 i° Vassergehalt) in 53proz. Ausbeute erhalten.
Beispiel
2-^2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-raethoxy-4-o3co-4E-l-benzopyran
Unter Verwendung von 3-[4-(4-saeureaethylester (analog Beispiel 1 b, Kp.0 01: 17O - 175°C» ^1P* 53°G, 93 i° der Theorie) wird wie in Beispiel 1-3 alt 2-Hydroxy-6-methoxyacetophenon die Verbindung 2-(2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-fflethoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form eines Bi-Hydrochlorids (13 fo Vassergehalt nach Gefriertrocknung der waessrigen Loesung) mit einem Schmelzpunkt von I40 - 143°C in 50proz· Ausbeute erhalten.
Der Vassergehalt entspricht 4 niol Eristallwasser. Die mit waessriger Bikarbonatloesung ausgefaellte Base schmilzt analysenrein bei 123 - 124°C,
Aus einem Gemisch Tetrahydrofuran/Aether kann ein Dihydrochiorid vom Schmelzpunkt 211°G isoliert werden.
Der spektralanalytische Strukturbeweis wird analog Beispiel 1 durchgef uehrt.
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Beispiel 6
2- {2-[4~( 3-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-inethoxy-4-oxo-4H-l-ben'zoOyran .
a) In Analogie zu Beispiel 1 b erhaelt man bei Verwendung von 50 g l-(3-Methoryphenyl)-piperazin mit Acryleater 57·5 S (75·64 Ί° der Theorie) 3-[4~(5-Metho2yphenyl)-piperazin-l-yl]-propionsaeureaethylester , Kp.0 ., - 02: 211 - 212°C (leicht ueberhitzt).
b) Chromon-Ringschluss: gemaess Beispiel 1 werden 8.3 g (0.05 mol) 2-Hydro3cy-6-methoxy-acetophenon mit 16.08 g (0.055 mol) des nach Beispiel 6 a hergestellten Propionsaeureesters mit 5·6 g Natriumhydrid in Dioxan umgesetzt. Die Extraktion des Reaktionsgemisches erfolgt mit Methylenchlorid. Man erhaelt auf diese Veise ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 126°C (17.9. g Rohausbeute = 76.7 f° der Theorie). Wegen des hohen Wassergehaltes des Salzes kann mit ca. 75 ml Isopropanol ausgeruehrt werden. Die Substanz geht dabei groesstenteils in Loesung und kristallisiert nach kurzer Zeit wieder aus. Es verbleiben I3.8 g 2-{2-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-'4H-l~benzopyran Li-Hydrochlorid (59 io der Theorie) vom Schmelzpunkt 146 - 1480C.
Beispiel
2-^2-[4-(2-Methylphenyl)-pipsrazinyl-l]-aethyl^-5-methoxy-4-Q3co-4H-l-bengopyran .__^
Unter "Verwendung von 3-[4-(2-Methylphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester (analog Beispiel 1 b, Kp.0 01: 1470C, Ausbeute.: 69 fo der Theorie) wird nach der in den Beispielen 1-3 genannten Methode mit 2-Hydroxy-6-methoxy-acetophenon die Verbindung 2-^2-[4-(2-Methylphenyl)-piper azinyl-l]-aethyl\-5-methoxy-4-oxo-4H-
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1-benzopyran in Form des analysenreinen Dihydrochloride vom Fp. l6l - l62°G (lsopropanol) in 56proz. Ausbeute erhalten.
Die Struktur ist spektralanalytisch wie in Beispiel 1 gesichert (z. B. Massenspektrum).
Beispiel 8
2-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-aethyl)-4-oxo-4H-lbenzopyran _________
Nach der in den Beispielen 1-3 "beschriebenen Methode werden 13·5 8 (O.l mol) handelsübliches 2-Hydroxy-acetophenon und 34·2 g (O.ll mol) 3-[4-2-(Methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propionsaeureaethylester (Beispiel 1 b) mit 4.8 g NaH (0.2 mol) in 100 ml Dioxan tungesetzt. Man erhaelt 2-(2-[4-(2-I<Iethoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)~4-oxo-4H-lbenzopyran in Form des analysenreinen DihydroChlorids vom Schmelzpunkt 197°C in 60.9proz. Ausbeute (26.63 s)·
Me Struktur ist spek tr al analytisch wie in Beispiel 1 gesichert z. B. UV (MeOH): 291 nyu; 3OI nyu (pH l); 299 m,u (pH I3).
Beispiel 9
2-{2-[4-(2-Metho:xyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-7--metho:xy-4-oxo-4H~l-benzop~ran
a) In Analogie zu Beispiel 1 a werden I52.I5 g (l mol) 2,4-Dihydro_yacetophenon, 246 g (2 mol) Kaliumbikarbonat und I70 g (1.2 mol) Methyljodid in 900 ml Aceton 3 h zum Sieden erhitzt. Nach gleicher Aufarbeitung erhaelt man 141*3 S (85 i° der Theorie) 2-Hydroxy-4-methoxy-acetophenon vom Schmelzpunkt 52' 0C.
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b) Nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode erhaelt man durch Umsetzung von 2-Hydrory-4-methoxy-acetophenon (Beispiel 9 a) mit 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester (Beispiel 1 b) die Verbindung 2-<2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyll]-aethyl)-7-methoxy-4-oxo-4H-l-ben3opyran in Form des Dihydrochloride vom Fp. 2050G in 58proz. Ausbeute. Die freie Base schmilzt bei 154°C
Beispiel IO
2-^2-[4-(2-Methosyphenyl)-piperasinyl-l]-aethyl^-6-chlor-4-O3:o-4H-l~benzopyran : ■ '
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhaelt man aus 17 S (O.l mol) 2-Hydroxy-5-chlor-acetophenon (Lit. K.Y. Auwers, G. Wittig B 52» (1924), 1274) und 34.2 g (0.11 mol) 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester 26.9 S (62 % der Theorie) der Verbindung 2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form des Monohydrochlorids vom Schmelzpunkt 205 - 2070C.
Vie in Beispiel 1 wird die Struktur spektralanalytisch bewiesen, z. B. W: 31I m/U (MeOH), 3IO m/u (pH l), 308 m,u (pH I3).
Beispiel 11
2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphorsaeuretriamid (8:2) werden bei einer Reaktionstemperatur von 60 - 650C 15 g (O.l mol) 2-Hydroxy-5-methylacetophenon und 34·2 g (O.ll mol) 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester umgesetzt. Man erhaelt
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in 6lproz. Ausbeute die Verbindung 2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form des Monohydrochlorids vom Schmelzpunkt 173 - 175°C Ein entsprechendes Dihydrochlorid schmilzt bei 199 - 2010C. · " '
Wie ueblich wird die Struktur spektralanalytisch bewiesen und die Reinheit duennschicht-chromatographisch kontrolliert (Loesungsmittelgemisch Isopropanol/Essigsaeurebutylester/Wasser/konz. Ammoniak: 50/3<Vl5/5)·
Beispiel 12
2-[4-(2-MethO3yphenyl)-piperazin-l-yl-methyl]-5-methoxy-4-O3O-4H-l-benzoOyran _____
a) 38.4 g (0.2 mol) 2-Methoxyphenylpiperazin werden in 250 ml Tetrahydrofuran und 60.7 g (0.6 mol) Triaethylamin geloest. Zu dieser Loesung tropft man bei Raumtemperatur 33-4 g (0.2 mol) Bromessigsaeureaethylester. Unter stark exothermer Reaktion ist die Umsetzung nach 15 Minuten beendet. Man saugt danach ab, dampft das Loesungsmittel ab, destilliert den Rueckstand im Hochvakuum und erhaelt 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l-essigsaeureaethylester in 81proz. Ausbeute (45.3 s). Kp.0#1: 149 - 158°C
b) Das nach Beispiel 12 a dargestellte Essigaaeure-Derivat wird gemaess den Beispielen 1-3 hergestellt. Man erhaelt aus 12.46 g 2-Hydro_cy-6-methoxy-acetophenon (O.O75 mol) und 22.26 g (O.O8 mol) des unter 12 a erhaltenen Esters 23·7 g (69.7 fa der Theorie) 2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl-methyl]-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form des Dihydrochloride vom Schmelzpunkt 209 -
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Beispiel 13
2-(2-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperazinyl-l]raethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran
a) In Analogie zu Beispiel 1 a werden 30 g (O.j5 mol) Acrylsaeureaethyleater und 63·2 g l-(4-Chlorbenzyl)-piperazin in 200 ml Alkohol umgesetzt. Man erhaelt 86.5 S (92.8 <f> der Theorie) 3-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-l-yl]-propionsaeureaethyleater, Kp.0>1 : 150 - 16O°C.
b) Aus 24.9 g (O.15 mol) 2-Hydroxy-6-methoxy-acetophenon und 51.3 g (0.16 mol) des Propionsaeure-Derivats dea Beispiels 13 a erhaelt man mit 10.8 g Natriumhydrid (Ο.45 mol) in 260 ml Dioxan gemaess Beispiel 1 54 g (74.1 % der Theorie) 2-<2-[4-(4-Chlorbenzyl)~ piperazinyl-l]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form des DihydroChlorids vom Schmelzpunkt 247°G (Zersetzung).
Die Struktur wird durch Spektren "bewiesen, unter anderem durch das Massenspektrum (gefunden 412).
Beispiel 14
2-^2-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5whydroxy-4-oxo-4S-l-benzop;yran
9.8 g (0.02 mol) des in Beispiel I3 beschriebenen 5-benzopyrans werden in 200 ml Chloroform suspendiert und bei -200C mit einer Loesung von 10 g Bortribromid (0.04 mol) in 100 ml Chloroform versetzt. Man laesst anschliessend auf Raumtemperatur erwaermen, versetzt erneut mit 5 S Bortribromid in 25 ml Chloroform und ruehrt 2 Stunden nach. TJeberschuesaiges Bortribromid wird danach durch Zugabe von Methanol zersetzt. Das Pestprodukt isoliert man durch
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Absaugen, versetzt es mit waessriger Bikarbonatloesung und isoliert das Benzopyran durch. Chloroformextraktion. Man erhaelt nach Zugabe von aetherischer Salzsaeure 6.2 g (65.8 $ der Theorie) 2-(2-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperazinyl-1 ]-aethyl )-5~hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Schmelzpunkt >260 (Zersetzung).
Aus der Mutterlauge des Festprodukts werden weitere 0.8 g (8.5 $ der Theorie) des gewuenschten Produkts erhalten.
Die Struktur wird spektralanalytisch bewiesen, die Masse 398 wird bestaetigt, die Phenolgruppe u. a. durch das UT-Spektrum nachgewiesen. W 35O m/u (MeOH), 368 m/u (pH I3).
Beispiel 15
2-^2-[4-( 2-Methoxyphenyl) -piperazin-1-yl ]-aethyl\-5-hydroxy-4-Q3co-4H-l-benzoT3Tran . „
a) 9O.6 g (0.6 mol) 2,6-Dihydroxy-acetophenon werden in 200 ml 2,3-Dihydro-4-H-pyran suspendiert und mit einem Tropfen Polyphosphorsaeure versetzt. !lach wenigen Minuten tritt Erwaermung unter Aufloesung des Ausgangsstoffes ein. Man laesst ueber Nacht stehen, versetzt mit Aether und schuettelt das Gemisch mit 2 N Natronlauge aus. Die aetherische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Man erhaelt als Rohprodukt 72 g 2,6-Bis-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-aeetophenon als zaehfluessiges OeI.
Die waessrig alkalische Schicht versetzt man mit festem Kohlendioxid und aethert den gelblichen Niederschlag aus. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhaelt 110 g 2-Hydroxy-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-acetophenon.
Sowohl das Mono- als auch das Di-(tetrahydropyran-2-yloxy-Derivat koennen in der vorliegenden Form fuer die weitere Umsetzung verwendet werden.
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b) 23.6 g (ca. 0.1 mol) des in Beispiel 15 a genannten 2-Hydroxy-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-acetophenons werden mit 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester (34»l6 g / 0.11 mol / Beispiel 1 b) mit 7.2 g (θ·3 mol) Natriumhydrid gemaess Beispiel 2 in 170 ml Dioxan umgesetzt. Nach ueblicher Aufarbeitung werden die ■vereinigten Chloroform-Extrakte mit Bikarbonatloesung behandelt. Man erhaelt in ueber 90proz. Ausbeute die gewuenschte Verbindung 2-^2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Schmelzpunkt II3 - 1150C. Eine Probe wird in das entsprechende Mhydrochlorid vom Schmelzpunkt 188 - 1900C (Zersetzung) uebergefuehrf (3 c/° Wassergehalt).
Die Struktur wird durch Spektralanalyse bewiesen, z. B.
TJV: 329 m/U (MeOH), 329 m/u (pH l), 368 m,u (pH I3). Die Masse 380 wird durch Massenspektrum bewiesen.
Beispiel 16
2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl^-5-(2,3-dih:,rdroxy-pro-poxy)-4-oxo-45-l-benzopyran
a) 2t2-Dimethyl-4-(2-acetyl-3-hydroxy-p.henoxy-methyl)-dioxolan-l, 3
II.3 g (0.05 mol) des durch Umsetzung von 2,6-Dihydroxy-acetophenon mit 1-Chlor- bzw. l-Brom-propandiol-(2,3) in Analogie zu Beispiel 1 a hergestellten 2-Hydroxy-6-(2,3-dihydroxy-propoxy)-acetophenon3 (Pp. 88 - 92°C) werden mit 20.8 g (0.2 mol) Acetondimethylacetal in 150 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 20 ml dioxanischer Salzsaeure geloest. Danach dampft man partiell ein, ruehrt den Sueckstand in waessrige Ammoniumkarbonatloesung ein, dekantiert vom ausgefallenen OeI ab und nimmt das Produkt in Essigester und Aether auf. Ueber eine 2 N llatronlaugeloesung faellt man durch Zugabe von festem Kohlendioxid IO.9 g (82 fa der Theorie) chromatographisch nahezu reines 2,2-Dimethyl-4-{( 2-acetyl-3-hydroxy-phenox^-methyiJ-dioxolan-l, 3 vom Schmelzpunkt 56 - 580G.
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b) Chromon-Ringschluss:
Wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, wird das unter Beispiel 16 a beschriebene Dioxolan-1,3-Derivat (IO.9 g) dem Ghromonringschluss mit 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester unter gleichzeitiger Abspaltung -von Aceton unterworfen. Man erhaelt das ' Hydrochlorid von 2-<2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl>5-(2,3-dihydroxy-propoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran (14 g = 64.9 fo der Theorie).
Die Thermoanalyse zeigt einen Schmelzpunkt von 1370C bei einem Vassergehalt von 9.5 f0.
Die Struktur wird u. a. durch das Massenspektrum bewiesen, das nach Acetylierung de/. Molpeak de3 Macetyl-Derivats von 538 zeigt (MG + 84).
OTT: 315 nyu (MeOH); 319 nyu (pH l); 319 nyu (pH 15).
Beispiel 17
2-/2-[4-(2-Methoxybensyl)-pipera3inyl-l]-aethyl)-5-metho2y-4-oxo-4H-l-benzo-pyran .
a) l-(2-Metnoxybenzyl)-piperazinyl-4-carbonsaeureaethylester
94.8 g Piperazin-N-carbonsaeureaethylester werden mit 243 S 2-Methoxybenzaldehyd in 3OO ml Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel 5 Stunden bei 500C und 50 atm. Wasserstoff-Druck katalytisch hydriert. Man reinigt ueber das Hydrochlorid und erhaelt das gewuenschte Produkt als OeI, das als Rohprodukt (chromatographisch nahezu rein) weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 110.2 g (66 $ der Theorie).
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b) 1-(2-Methoxybenzyl)-pinerazin
Der nach Beispiel 17 a erhaltene N-Carbonsaeureaethylester wird mit 105 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Alkohol 70 Stunden unter Rueckfluss erhitzt. Der noch warme Kolbeninhalt wird mit konz. Salzsaeure angesaeuert und 30 Minuten nachgeruehrt. Anschliessend dampft man den Alkohol weitgehend ab, versetzt mit 10 N Natronlauge und destilliert das isolierte OeI im Pumpenvakuum. Man erhaelt 62.5 S (72-5^ $ eier Theoria) an reinem l-(2-Methoxybenzyl)-piperazin, Kp.0>01: 162 - l68°C,
c) 5-Γ4-f2-Methoxybenzyl)--Di-Derazin-l-yll-pro-pions'aeureaet'hyle3ter
Gemaess Beispiel 1 b wird das nach 17 b hergestellte Piperazin (58 g) mit gleichmolaren Mengen Acrylester in 200 ml Alkohol umgesetzt. Man erhaelt den gewuenschten basischen Propionsaeureester in 72.6proz. Ausbeute (62.5 g) > Kp.0 or
^) Chromonringschluss;
Man setst 8.3 g (0.05 mol) 2-Hydroxy-6-methoxy-acetophenon (hergestellt nach Beispiel 1 a) mit 16.85 g (Ο.Ο55 aol) 3-[4-(2-Methoxybenzyl)-piperazin-l-yl]-propionsaeureaethylester (hergestellt nach Beispiel 17 c) in insgesamt 90 ml Dioxan um. Nach der in Beispiel 1-3 erlaeuterten Aufarbeitung (in diesem Falle mit Methylenchlorid als Extraktionsmittel) erhaelt man 21 g (80 $>). 2-(2-[4-(2-Methoxy- · benzyl)-piperazinyl-l]-aethyl^-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran in Form eines Dihydrochloride (Wassergehalt 12.5 f°) vom Schmelzpunkt 134°C (Zersetzung, starkes Sintern ab 120°C).
Eine Probe der Substanz wird ueber die Base erneut aus Chloroform in das Dihydrochlorid uebergefuehrt, Schmelzpunkt 211 - 213°C (0.6 io Vassergehalt).
Neben der Elementaranalyse werden wie in Beispiel 1 spektralanalytische Daten zum Strukturbeweis herangezogen, z. B. W: 314 m/u (MeOH), 320 nyu (pH 7), 321 nyu (pH l), 3I9 nyu (pH I3).
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Beispiel 18
2-(2-[4-( 2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-1 ]-aethyl)-5,7-cLimethyl-4-ozo-4H-l-benzot>yran
Aus 8.21 s (O.O5 mol) 4»6~Dimethyl-2-hydroxy-acetophenon erhaelt man nach Beispiel 1-3 mit I6.O8 g (Ο.Ο55 mol) 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester (hergestellt nach Beispiel 1 b) nach der Ringschlussreaktion in alkoholischer Salzsaeure ein Reaktionsgemisch, dass in Eiswasser eingeruehrt wird. Man schuettelt mit Methylenchlorid aus (eine Probe zeigt, dass das gewuenschte Produkt als Monohydrochlorid extrahiert wurde), saeuert die organische Phase nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat mit aetherischer HCl an und erhaelt das Dihydrochlrfrid der Verbindung 2-<2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyll]-aethyl)-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran mit einem Schmelzpunkt von 183°C. Ausbeute der ersten Charge 13·3 S-
Die waessrig saure Phase der ersten Extraktion wird mit Bikarbonat neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Anteil nach dem Trocknen mit Natriumsulfat mit aetherischer Salzsaeure angesaeuert. Auf diese Weise erhaelt man eine zweite Charge von 7·9 S mit einem Schmelzpunkt von 182 - 1830C, die auch analytisch mit dem 1. Anteil identisch ist.
Die Gesamt ausbeute betraegt damit 21.2 g Dihydrochlorid (89.5 fo der Theorie).
Beispiel 19
2-<2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-(2-hydroxypropoxy ) -4-oxo-4H-l-benzopyran - ^__
a) 2-Hydroxy-6-(2-hydroxy-propoxy)-acetophenon
30 g 2,6-Dihydroxyacetophenon werden in 6O ml Dioxan mit 12 g 1,2-Epoxypropan nach Zugabe einiger Tropfen Triton B 48 Stunden im Glasautoklaven erhitzt (l20°C Oelbadtemperatur). Anschliessend dampft man ein, nimmtrA&rL Sueckstand. in 2 K Natronlauge auf
(durch Aetherextraktion wird disubstituiertes Produkt entfernt) und extrahiert nach Zugabe von 5 N Salzsaeure mit Chloroform. Der Eindampfrueckstand der organischen Phase wird anschliessend im Vakuum destilliert. Man erhaelt 21.4 g (51.7 $■) 2-Hydroxy-6-(2-hydroxy-propoxy)-acetophenon. Kp.001: 151 - 155°G.
2-5ydroxy-6-r2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propoxyl-acetöT3hanon
8.4 g (0.04 mol) des nach Beispiel 19 a hergestellten 2-Hydroxypropoxy-Derivats werden mit 25 ml 2,3-Dihydropyran versetzt. Nach Zugabe von einem Tropfen Polyphosphorsaeure tritt unter Erwaermung Aufloesung des Ausgangsstoffes ein. Man ruehrt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, nimmt in Aether auf und schuettelt mit waessriger Natriumbikarbonatloesung aus. Der Eindampfrueckstand der aetherischen Schicht besteht neben wenig Ausgangsphenol· zum groessten Teil aus der gewuenschten Mono-Tetrahydropyran-2-yloxy-Verbindung (Duennschicht-Chromatοgrammt FeCl3-Detektion / Loesungsmittel Isopropanol/ Sssigsaeurebutylester/Wasser/konz. waessrigem Ammoniak = 5Ο:3Ο:15ί5) und der Bis-substituierten Verbindung 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propoxy]-acetophenon, die als viskoses OeI anfallen.
c) .Chrpm_oj^in
Eine Probe des nach Beispiel 19 b mit Tetrahydropyran geschuetzten 2-Hydroxy-6-(2-hydroxypropoxy)-acetophenone wird wie in Beispiel 1 mit 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propionsaeureaethylester mit Natriumhydrid kondensiert und anschliessend in isopropanolischer Salzsaeure cyclisiert. Man erhaelt nach ueblicher Aufarbeitung das DihydroChlorid der gewuenschten Verbindung 2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl^-5-(2-hydroxy-propoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Schmelzpunkt 166 - lo8°C.
Die Struktur wird epektralanalytisch wie unter Beispiel 1 bestaetigt.
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Beispiel 20
2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-aethyl)-5-(oxiranylmethyl) -4-oxo-45-l-benzopyran
0.24 g (O.Ol mol) ITatriumhydrid werden in 25 ml Eexamethyl-phosphorsaeuretriamid (!!MPT) suspendiert und langsam mit einer Loesung von 3.8 g (0.01 mol) 2-(2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran (Herstellung vgl. Beispiel 15) in 25 ml EHPT versetzt. Nach einstuendigem Ruehren bei Raumtemperatur laesst das Schaeuaien der Reaktion nach. Anschliessend versetzt man tropfenweise mit 4.11 g (O.O3 mol) Epibromhydrin, ruehrt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 40 - 45°C. Das Reaktionsgemiseh wird danach in Eiswasser eingeruehrt und der Niederschlag abgesaugt. Man nimmt die 3?estsubstanz in Chloroform auf, schuettelt mit Wasser aus, trocknet unter Zusatz von Kohle und dampft ein. Man erhaelt 2.4 S (55 fo der Theorie) 2-^2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-aethyl)-5-(oxiranyl-methyl)-4-oxo-4E-l-benzopyran als gelbliches Pulver. Der Schmelzpunkt ist unscharf (um I3O0), da noch Spuren von HMPT vorhanden sind (Nachweis im Massenspektrum).
Beispiel 21
2-(2-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl)-5-methoxy-4-Qgo-4H-l-benzopyran
a) In Analogie zu Beispiel 1 b setzt man 25 g l-(5-Trifluormethylphenyl)-piperazin (Handelsprodukt SMKA-Chemie) mit aequimolaren Mengen Acrylsaeureaethylester in 80 ml Alkohol um und destilliert das Reaktionsprodukt im Pumpenvakuum. Man erhaelt 30.3 g (84.53 i° der Theorie) 3-[4-(3-^iflii°2raethyl-phenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester als farbloses OeI. Kp.0 1: I58 - 159°C
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b) Chromonringschluss:
Vie in den Beispielen 1-3 "beschrieben, werden 3«· 6 g (0.15 mol) . Natriumhydr'id, 8.3 g (θ.05 mol) 2-Methoxy-6-hydroxy~acetophenon und 18.16 s (O.O55 mol) des nach Beispiel 21 a erhaltenen "basischen Esters in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach erfolgtem Ringschluss in alkoholischer Sal-zsaeure wird der Kolbeninhalt in Eiswasser eingeruehrt und mit Methylenchlorid ausgeschuettelt. Die Gesamtmenge der basischen Anteile bleibt.in diesem Falle in der waessrig sauren Loesung. Nach partieller Neutralisation mit Bikarbonat faellt ein gallertartiger Niederschlag aus, der in Methylenchlorid unter Zugabe von wenig Methanol geloest werden kann. Aus der organischen Schicht erhaelt man durch Eindampfen ein Rohhydrochlorid, das mit wenig Isopropanol verrieben wird. Es kristallisieren 16.2 g (69.I fo der Theorie) 2-(2-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl)-5-methozy-4-oxo-4H-l-benaopyran als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 206 - 2070C.
Die Struktur wird neben IR, UV und NMR-Spektren durch das Massenspektrum (M 432) bestaetigt.
Beispiel 22
2-(2-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-aethyl )-5-metho:cy-4-oxo-4H-l-benzopyran
Wie in Beispiel 21 fuer das 3-Trifluormethyl-Derivat beschrieben, wird unter Verwendung des l-(2-Trifluormethyl-phenyl)-piperazins mit Acrylsaeureaethylester zum basischen Propionsaeure-Derivat umgesetzt (Ausbeute 76 <$> der Theorie, Kp.Oj01: I60 - 168°C) und anschliessend bei gleicher Ansatzgroesse in 80 ml Dioxan mit 2-Methoxy-6-hydroxy-acetophenon und nachfolgendem Ringschluss in alkoholischer Salzsaeure in 6lproz. Ausbeute zu 2-(2-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-aethyl)-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran umgesetzt. Das isolierte Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 143 - 1460C und besteht aus einem Gemisch aus Mono- und Dihydrochlorid der reinen Base.
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25552
Beispiel 23
2-{ 2- [4- ( 4-Hydroxyphenyl) -piperazinyl-1 ] -ae thyl ^-5-methoxy- 4-0x0-jfH-1-benzopyran ]
a) Unter Stickstoffatmoaphaere werden analog Beispiel 1 b 25 g (0.I4 mol) l-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin (Handelsprodukt EMEA-Ghemie) mit 15.2 ml Acrylsaeureaethylester in 200 ml Alkohol umgesetzt. Nach einstuendiger Reaktionszeit ist im Duennschicht-Chromatogramm nur teilweise Umsetzung in der Suspension zu erkennen; man ruehrt ueber Nacht nach und saugt den neuen Niederschlag ab. Man erhaelt 34·7 S (88.93 $ der Theorie) 3-[4~(4-Hydroxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethylester vom Schmelzpunkt 118 - 12O0C.
t>) 15-3 g (O.O55 mol) des Esters aus Beispiel 25 a werden mit 20 ml Tetrahydrofuran nach Zugabe von einem Tropfen Polyphosphorsaeure 3 Stunden auf dem Wasserbad auf 60° erwaermt. Man dampft dann teilweise ein, nimmt den Kolbeninhalt in Chloroform auf, schuettelt mit Bikarbonatloesung aus, trocknet die organische Schicht und dampft ein. Es verbleiben 17.2 g eines Produkts, das neben phenolischem Ausgangsstoff den gewuenschten 3-[4-(4-Tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)-piperazin-l-yl]-propionsaeureaethylester enthaelt (DC, Chloroform:Methanol = 9:l), der in dieser Form weiter umgesetzt werden kann.
•V
c) Chromon-Synthese:
Analog den Beispielen 1-3 setzt man den nach Beispiel 23 b partiell durch den Tetrahydropyranyl-Rest geschuetzten Propionsaeureester mit 8.3 g 2-Methoxy-6-hydroxy-acetophenon (0.05 mol) in 120 ml Dioxan mit Hatriumhydrid (O.I5 mol) als Kondeneationsmittel um und schlies3t anschliessend den Chromonring mit alkoholischer Salzsaeure. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die stark saure waessrige Schicht wird dann mit Natriumbikarbonat neutralisiert und erneut mit Methylenchlorid ausgeschuettelt. Man erhaelt 12.2 g (62.17 1° der Theorie) 2-(2-[4-(4-Hydroxyphenyl )-piperazinyl-l]-aethyl^-5-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran in
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Form der reinen Base vom Schmelzpunkt 202 - 2040G. Ein entsprechendes Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 1960C (ausgefaellt aus Chloroform/lsopropanol).
Die gleiche Verbindung erhaelt man durch Umsetzung des ungesehuetzten 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-piperazinyl-l]-propionsaeureaethyleater3 mit 2-Methoxy-6-hydroxy-acetophenon in Dioxan unter Zusatz von ca. 10 ^ Hexamethyl-phosphorsaeuretriamid bei 80° Reaktionstemperatür.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    ll Benzopyron-Derivate der allgemeinen Formel I
    0 R,
    (CH2)n-N N-A
    in der
    R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy- einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Rest oder die Trifluormethyl-Gruppe,
    R , R_,, R,, Rc Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen niederen Alkyl-Rest oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe oder einen Oxiran-, Dioxan- oder Dioxolan-Ring substituierte niedere Alkoxy-Gruppe,
    A einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und
    η die Zahlen O, 1 oder 2 bedeuten, sov/ie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
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    ORIGINAL INSPECTEI
    - scr -
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzopyron-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (CH2)n-N N-A
    0 R
    (D,
    in der
    R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl(einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Rest oder die Trifluorine thyl-Gruppe ,
    R , R , R., R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen niederen Alkyl-Rest oder eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe oder einen Oxiran-, Dioxan- oder Dioxolan-Ring substituierte niedere Alkoxy-Gruppe,
    A einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und
    η die Zahlen O, 1 oder 2 bedeuten,
    sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren f dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
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    a) 2-Hydroxy-acetophenone der allgemeinen Formel II
    ti
    in der
    R„, It.,, R. und Rn. die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Piperazinyl-fettsäureestern der allgemeinen Formel III
    (GH2 )n-N N-A-COOR
    in der
    R- , A und η die oben angegebene Bedeutung haben und R einen niederen Alkyl-Rest bedeutet, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    X-A
    in der
    A, R., R-, R. und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und X eine reaktive Gruppe bedeutet,
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    mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel V
    Rl
    in der
    R1 und η die oben angegebene Bedeutung haben,
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxy1-Gruppen, umsetzt, wobei für den Fall, daß R1, R„ , R^, R. oder Rc
    X Z j 4 D
    Hydroxy oder eine Alkoxy-Gruppe bedeuten, diese Gruppen auch nachträglich ineinander überführt werden können, und anschließend gewünschtenfalls entweder die unter den Reaktionsbedingungen anfallenden Salze in die freien Basen der allgemeinen Formel I oder die freien Basen in die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verwendung von Benzopyron-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiallergischer Wirkung.
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Benzopyron-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
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