DE2529292A1

DE2529292A1 - Benzisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2529292A1
Application number: DE19752529292
Authority: DE
Inventors: Shigeho Inaba; Junki Katsube; Tsuyoshi Kobayashi; Kikuo Sasajima; Hyogo Takarazuka; Yoshiaki Takebayashi; Katsumi Tamoto; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1974-07-01
Filing date: 1975-07-01
Publication date: 1976-01-22
Also published as: ATA498675A; CH612189A5; ES439014A1; FI59586B; DK294175A; NO752245L; SE7507365L; NL7507835A; AU8264175A; NO142910B; AR207986A1; CA1051430A; NO142910C; FI59586C; FR2276820A1; GB1502384A; FI751890A; HU173527B; AT344162B

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED,
Osaka, Japan

" Benzisoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ⁿ

Priorität: 1. Juli 1974, Japan, Nr. 75 544/1974 31. Juli 1974, Japan, Nr. 88 556/1974

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das Benzisoxazolgerüst ist bereits seit Ende des 19. Jahrhunderts bekannt. Es sind jedoch nur wenige chemische Arbeiten über Benzisoxazole durchgeführt worden,und nur wenige Berichte sind über die Synthese solcher Verbindungen erschienen.

Spezielle Beispiele für die in der erfindungsgemäßen Verbindung bevorzugt eingesetzten C₁__Zf-Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und sec.-Butylgruppen. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte C^^-Alkoxyreste sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppen. Als Halogensubstituenten

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kommen vorzugsweise Chlor-, Brom- und Fluoratome in Frage. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte C^^-Alkylenreste sind Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Methylmethylen-, Methyläthylen- und Trimethylengruppen, für C-^p-Alky lendioxyester bevorzugt Methylendioxy- und Äthylendioxygruppen. Als C, ^-Alkenylreste werden vorzugsweise Propenyl- und Butenylgruppen verwendet.ν Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte C^c-Cycloalkylreste sind Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl gruppen und für C^ g-Cycloalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sind es die Cyclopropylmethyl- und Cyclopropyläthylgruppen. Als Arylreste werden vorzugsweise Phenylgruppen und C, Λ-alkyl-, C, ^-alkoxy- oder halogensubstituierte Phenylreste verwendet. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte Aralkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sind methyl-, äthyl- und propylsubstituierte Arylreste. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte Aralkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sind methoxy-, äthoxy- und propoxysubstituierte Arylreste.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest A einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, stellt A vorzugsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring dar.

Die erfindungsgemäßen Benzisoxazole der allgemeinen Formel I sind durch die Aminoalkyl-Seitenkette in der 3-Stellung des Benzisoxazolgerüsts charakterisiert.

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Bei den erfindungsgeraäßen Benzisoxazolen

sind die Verbindungen der nachstehenden Formel I-a bevorzugt :

AIk-N

(I-a)

in der die Reste R^ und Rp je ein Wasserstoff atom, einen C-ip-Alkoxyrest oder ein Halogenatom "bedeuten oder R^ und Rp zusammen einen Cj_2""^Alky^lend-ioxyrest bedeuten, R, und R^ je einen C>l_4~Alkyl- oder R-, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellen und der Rest Alk einen Cp_-,-Alkylenrest bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I-b

AIk-N

R-

(I-b)

in denen der Rest R, einen C, „-Alkoxyrest bedeutet, die Reste R- und R. je einen C, .-Alkylrest darstellen und der Rest Alk einen Co-j-Alkylenrest bedeutet, sind besonders bevorzugt ,beispielsweise im Hinblick auf ihre bedeutende Wirksamkeit bezüglich der Verhinderung der Zusammenballung von Blutplättchen.

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Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I-c

N-R,

(I-c)

in denen die Reste FL und Rp je ein Wasserstoffatom, einen Cj _p-Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten oder R^ und R₂ zusammen einen C^p-Al^ylendioxyrest darstellen, Rc einen C^-Alkylrest oder eine Arylgruppe bedeutet, und der Rest Alk einen C₂ ,-Älkylenrest darstellt, besonders bevorzugt, beispielsweise im Hinblick auf ihre bedeutende Wirksamkeit bezüglich der Dämpfung des Zentralnervensystems (ZNS).

Nachstehend sind speziell bevorzugt eingesetzte erfindungsgemäße Verbindungen^ angeführt:

3-Z?'-(4^tt-Phenylpiperazino)-äthyl/-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol;

3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-benz-2,1-isoxazol; 3'(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-methoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Piperidinoäthyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol; 3- (2 · -Mor|ihoiinoäthyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1 -isoxazol; 3-(3'-Dimethylaminopropyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-/2·-(4ⁿ-Hienylpiperazino)-äthyl7-5,6-methylendioxy-benz-2,1-isoxazol;

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3-(2·-Piperidinoäthyl)-5,6-methylendioxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5,6-methylend! oxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Morpholinoäthyl)-5,6-methylendioxy-benz-2,1-isoxazol; 3-/2¹-(4"-Phenylpiperazino)-äthyl7-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Morpholinoäthyl)-benz-2,1-isoxazol; 3_(2'-Piperidinoäthyl)-benz-2,1-isoxazol; 3-(2^f-Pyrrolidinoäthyl)-benz-2,1-isoxazol; 3-/2'-(4"-Methylpiperazino)-äthyl/-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Morpholinoäthyl)-5-methoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Di-n-propylaminoäthyl)-5-methoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-äthoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-6-fluor-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Morpholinoäthyl)-6-fluor-benz-2,1-isoxazol-oxalat; 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-6-methoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-(2^!-Morpholinoäthyl)-6-methoxy-benz-2,1-isoxazol; 3-/2'-(4"-o-Methoxyphenylpiperazino)-äthyl/-5,6-dimethoxybenz-2,1-isoxazol;

3-(1'-Diäthylaminomethyl)-benz-2,1-isoxazol; 3-/2^l-(4"-Phenylpiperazino)-äthyl/-6-fluor-benz-2,1-isoxazol; 3-/2' - (4"-Methylpiperazino )-äthyI^-5,6-dimethoxy-benz-2,1 isoxazol;

3-/2'-(N-Methyl-N-phenäthylamino)-äthyl/-benz-2,1-isoxazol; 3-/2'-(N-Methyl-N-phenylamino)-äthyl/-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Morpholinoäthyl)-6-chlor-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-methyl-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-6-methyl-benz-2,1-isoxazol; 3-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-trifluormethyl-benz-2,1-isoxazol; 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-6 -trifluormethyl-benz-2,1-isoxazol;

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3-Z?'-(4"-Benzylpiperazino)-äthyl/-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol.

Die erfindungsgemäßen Benzisoxazole I können auch Salze mit Säuren bilden. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Oxalate, Citrate, Tartrate, Succinate, Pumarate und Lactate.

Die erfindungsgemäßen Benzisoxazole I können aus den entsprechenden o-substituierten Nitrobenzolen der allgemeinen Formel ii

AlK-A

(II)

in der Z den Rest J^CO oder ^ciiCORg darstellt, Rg einen C^_^-Alkylrest bedeutet und die Reste R₁, R£, Alk und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden, indem man die Verbindungen II in an sich bekannter Weise cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

Die Cyclisierungsreaktion kann auf verschiedenem Wege erfolgen. Beispielsweise kann ein o-substituiertes Nitrobenzol der allgemeinen Formel II, in der Z einen Rest ^CHCORg darstellt, durch Umsetzung mit einer Base oder einer Säure cyclisiert werden, wo-

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bei die erfindungsgemäßen Benzisoxazole I entstehen. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte Basen sind starke Basen, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butanolat, Natriumäthanolat, Natriummethanolat, Lithiumtriphenylmethan, Natriumtriphenylmethan oder Natriumhydrid. Als Säuren kommen vorzugsweise solche mit einer dehydratisierenden Wirksamkeit in Frage, wie konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure.

Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Spezielle Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie tert.-Butanol, Äthanol oder Methanol,

Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Hexan, Benzol oder Toluol, Amide, wie Dimethylformamid oder Hexamethylenphosphorotriamid, sowie Wasser. Die Reaktionsbedingungen, unter denen die Umsetzung durchgeführt wird, wie Temperatur und Reaktionsdauer, hängen von dem als Ausgangsverbindung eingesetzten o-substituierten Nitrobenzol II, sowie von der verwendeten Base oder Säure ab. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung zwischen -20 und 100⁰C. Die zugesetzte Base kann vorzugsweise in mindestens stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, während die Säurezugabe vorzugsweise in überschüssiger Menge erfolgt, so daß letztere als Reaktionsmedium eingesetzt wird.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung der o-substituierten Nitrobenzole II, in denen Z einen Rest ^Co bedeutet, in einem

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geeigneten Reduktionssystem. Dabei findet eine reduktive Cyclisierung statt,und man erhält die erfindungsgemäßen Benzisoxazole I. "

Beispiele für bevorzugt eingesetzte Reduktionssysteme sind die Kombination eines Metalles oder seiner Verbindungen, wie Zinn, Zink oder Zinn(ll)-chlorid mit einer Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure, die Kombination eines Alkalimetalls, wie Natrium, Lithium, Kalium oder Natriumamalgam, mit einem Alkohol oder mit flüssigem Ammoniak, oder die Verwendung eines Sulfids, wie Natriumsulfid oder Ammoniumsulfid. Besonders bevorzugt ist die Kombination eines Metalles oder seiner Verbindungen mit einer Säure. Die Umsetzung mit dem letztgenannten Reduktionsmittel kann gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen. Als Lösungsmittel kann auch ein Überschuß der eingesetzten Säure dienen. Die Umsetzungstemperatür kann in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reduktionssystems schwanken. Tn ähnlicher Weise kann die Umsetzung unter Verwendung eines anderen Reduktionsmittels, Je nach der Art des betreffenden Reduktionsmittels, in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Umsetzung kann auch durch katalytische Reduktion, beispielsweise unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, durchgeführt werden. In diesem Falle kann in an sich bekannter Weise gearbeitet' werden, Jedoch sollte zur Verhinderung einer Überre-

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duktion vorzugsweise unter milden Bedingungen gearbeitet werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion etwa bei Raumtemperatur und bei dem Atmosphärendruck des eingesetzten Wasserstoffs unter Verwendung eines relativ milden Katalysators, wie Pd-BaSCk, Pd-BaCO^ oder eines teilweise mit Chinolin, Dimethylsulfid oder Diäthylsulfid vergifteten Metallkatalysators.

Die auf diese Weise hergestellten erfindungsgemäßen Benzisoxazole I können aus dem' Reaktionsgemisch abgetrennt werden und in an sich bekannter V/eise gereinigt werden. Ebenso erfolgt die Herstellung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindurgen I mit Säuren sowie deren Rückreaktion zu den freien Basen in an sich bekannter Weise.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, die eine Vielzahl von Wirkungen aufweisen. Sämtliche erfindungsgemäßen Benzisoxazole zeichnen sich durch mindestens eine Wirksamkeit aus, beispielsweise durch ihre Zentralnervensystemdämpfende, muskelentspannende, gefäßerweiternde, antiasthmatische, spasmogene, analgetische, antinarkotische, antiarrythmische, lokalanästhetische und/oder eine Zusammenballung der Blutplättchen verhindernde Wirksamkeit.

Beispielsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen I, in denen der Rest A eine Piperazineinheit darstellt, im allgemeinen eine Zentralnervensystem dämpfende, muskelentspannende und neuroleptische Aktivität auf. Ebenso zeigen diese Verbindungen eine gefäßerweiternde und antiasthmatische Wirksamkeit.

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Daher können diese Verbindungen mit gutem Erfolg als Neuroleptika oder Antiasthmatika eingesetzt werden.

Weiterhin zeigen beispielsv/eise die erfindungsgemäßen Verbindungen I, in denen der Rest R^ einen niederen Alkoxyrest und die Reste Ra und Rl je einen niederen Alkylrest darstellen, im allgemeinen eine stark inhibierende Vfirksamkeit gegenüber der sowohl durch ADP als auch durch Kollagen induzierten Zusammenballung der Blutplättchen in vitro. Da Stoffe, welche die Zusammenballung von Blutplättchen verhindern,als erwünschte Thromboseverhütungsmittel angesehen werden, können die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen mit Erfolg als solche eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I" und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.

Die erfindungsgemäßen Benzisoxazole sowie ihre Salze mit Säuren können als Ärzneistoffe in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral und parenteral. Die Verabfolgung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt je nach Bedarf in entsprechenden Dosierungseinheiten.

Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.

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Die erfindungsgemäßen Benzisoxazole I sind schließlich auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Verbindungen, die wiederum wertvolle Arzneistoffe darstellen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 36 ml tert.-Butanol und 18 ml Toluol wird mit 1,8 g metallischem Kalium versetzt. Anschließend wird das Gemisch Ms zum Entstehen einer Lösung erhitzt. Die entstandene Lösung wird mit 12,6 g 1-(2'-Nitro-4',5^!-dimethoxyphenyl)-1-/2^l-(4"-phenylpiperazino)-äthyl7-propan-2-on versetzt, wobei mit Wasser gekühlt wird. Danach wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Daraufhin wird mit Chloroform extrahiert. Die entstandene Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und anschließend^/cläs Lösungsmittel zur Trockene abdestilliert. Der verbliebene ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und mit 10 g Kieselgel versetzt. Anschließend wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, wonach das Silikagel abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 7,0 g 3-/2'-(4"-Phenylpiperazino)-äthyl/-5,6-dimethoxy-benz-2,1 -isoxazol vom F. 115 bis 117⁰C

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Beispiel 2

20 ml Schwefelsäure werden mit 2 g 1-(2'-Nitro-4^f,5'-dimethoxyphenyl)-1-/2^-(4"-phenylpiperazino)-äthyl/-propan-2"On versetzt. Anschließend wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Eis-Wasser-Gemisch geschüttet, wonach mit einer Lösung von Ammoniak in Wasser neutralisiert und mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wird¹ sie mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abtrennung der Aktivkohle wird das Lösungsmittel zur Trockene abdestilliert. Der verbliebene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 3-/2^!-(4"-Phenylpiperazino)-äthyl/-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol. Die Identifizierung des erhaltenen Produkts erfolgt durch Vergleich· mit dem vorstehend in Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 9>O3 g Zinn(Il)-chlorid-dihydrat in 72 g konzentrierter Salzsäure wird mit einer Lösung von 2,59 g 1 - (2'-Nitrophenyl)-3-dimethylaminopropan-i-on-hydrochlorid in 18 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und einige Minuten gerührt. Sodann wird unter Kühlen Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene einge-

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engt. Der verbliebene ölige Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit einer Lösung von 4,5 g Oxalsäure in Äthanol vermischt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g 3-(2'-Dimethylaminoäthyl )-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F.· 145 bis 146,5°C

Beispiel 4

Beispiel 3 wird wiederholt, wobei anstelle von 1-(2'-Nitrophenyl)-3-dimethylaminopropan-1-on-hydrochlorid das 1-(2^f-Nitro-5¹-methoxyphenyl)-3-dimethylaminopropan-1-on-hydrochlorid verwendet wird. Man erhält 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-methoxybenz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 159 bis 160⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 0,8 g 1-(2'-Nitrophenyl)-3-dimethylaminopropan-1-on-hydrochlorid und 4,5 g Natriumsulfid in 45 ml Metlic.nol wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die entstandene Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird unter Verwendung von Kieselgel chromatographisch gereinigt und anschließend mit Oxalsäure versetzt. Man erhält 3-(2^!-Dimethylaminoäthyl)-benz-2,1-isoxazoloxalat. Die Identifizierung des entstandenen Produkts erfolgt durch Vergleich des vorstehend gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkts.

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Beispiel 6

Eine Lösung von 0,8 g 1-(2'-Nitrophenyl)-3-dimethylaminopropan-1-on-hydrochlorid in 12 ml Essigsäure wird unter Verwendung von 120 rag eines 5prozentigen Palladium-Bariumsulfat-G*>misches hydriert. Die Reaktion wird bis zur Absorption von zwei Äquivalenten Wasserstoff durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und die entstandene Lösung zunächst mit 2prozentiger Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach wird getrocknet und die Lösung zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird unter Verwendung von Kieselgel chromatographisch gereinigt und anschließend mit Oxalsäure versetzt. Man erhält 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-benz-2,1-isoxazol-oxalat. Die Identifizierung des entstandenen Produkts erfolgt durch Vergleich mit dem vorstehend gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkt .

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden gemäß den Beispielen 1 und 3 hergestellt.,

3-(2'-Diäthylaminoäthyl) -5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazoloxalat vom-F. 160 bis 162⁰C

3-(2'-Piperidinoäthyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazoloxalat vom F. 199 bis 200⁰C

3-(2'-Morpholinoäthyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 183 bis 185°C

3-(3'-Dimethylaminopropyl)-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazoloxalat vom F. 145 bis 147°C

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* '?S-3-/2^l-(4^π-Phenylpiperazino)-äthylJ7-5,6-methylendioxy-benz-2, 1-isoxazol vom F. 126 bis 127,5°C

3-(2'-Piperidinoäthyl)-5,6-methylendioxy-benz-2,1-isoxazol vom F. 97,5 bis 99,5°C

3-(2'-Diäthylarainoäthyl)-5,6-methylendioxy-benz-2,1-isoxazoloxalat vom F. 168,5 bis 169,5°C

3-(2'-Morpholinoäthyl)-5,6-methylendioxy-benz-2,1-isoxazol vom F. 116,5 bis 119⁰C

3-/2'-(4"-Phenylpiperazino)-äthyl/-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 194 bis 196⁰C

3-(2'-Morpholinoäthyl)-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 174 bis 175°C

3~(2'-Piperidinoäthyl)-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 154 bis 155°C

3-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 152 bis 153⁰C

3-/2'-(4"-Methylpiperazino)-äthyl/-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 229 bis 232⁰C

3- (2 · -Morpholinoäthyl)-5-methoxy-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 178 bis 18O⁰C

3-(2' -Di-n-propylaminoäthyl)-5-rnethoxy-benz-2,1-isoxazoloxalat vom F. 146 bis 148⁰C

3-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-äthoxy-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 153 bis 155⁰C

3-(2 *-Dimethylaminoäthyl)-6-fluor-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 150 bis 151⁰C

3-(2'-Morpholinoäthyl)-6-fluor-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 176 bis 177°C

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3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-6-raethoxy-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 172 bis 174⁰C 3-(2'-Morpholinoäthyl)-6-methoxy-benz-2,1-isoxazol-oxalat vom F. 147 bis 148⁰C.

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Claims

P a tentansprüch e

1. Benzisoxazole der allgemeinen Formel I

AIk-A

(D

in der R₁ und R₂ de ein Wasserst off a torn, einen C^^-Alkylrest, Cj Λ-Alkoxyrest, einen Aralkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellen oder R₁ und R₂ zusammen einen C^-^-Alkylendioxyrest bedeuten, der Rest Alk einen Cj_^-Alkylenrest darstellt und A einen Rest der allgemeinen Formel

-N

oder

-N.

N-R₁.

bedeutet, in denen R-* und R^ je einen C^_^-Alkyl-, C3..4-Alkenyl-, C-zg-Cycloalkyl- oder einen C-,_g-Cycloalkylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellen oder R-, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom bilden und R₅ einen C₁ _^-Alkyl-, C-, ^-Alkenyl- oder

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einen Arylrest oder einen Aralkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren.

2. 3-(2^f-Dimethylaminoäthyl)-5-methoxy-benz~2,1-isoxazol.

3. 3-/2 * -(4"-Phenylpiperazino)-äthyl7-5,6-dimethoxy-benz-2,1-isoxazol. ^v

4. Verfahren zur Herstellung der Benzisoxazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-substituiertes Nitrobenzol der allgemeinen Formel II

AIk-A

(II)

in der Z den Rest "CO oder ^CHGORg darstellt, Rg einen C^_^- Alkylrest bedeutet und die Reste R^, R£, Alk und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

5· Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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