FI59586B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bens-1,2-isoxazolfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bens-1,2-isoxazolfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI59586B FI59586B FI751890A FI751890A FI59586B FI 59586 B FI59586 B FI 59586B FI 751890 A FI751890 A FI 751890A FI 751890 A FI751890 A FI 751890A FI 59586 B FI59586 B FI 59586B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benz
- isoxazole
- ethyl
- phenylpiperazino
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
«JkSfe»·! ΓβΙ mi KUULUTUSJULKAISU rgrn/ [BJ (**) UTLÄGGN I NGSSKRI FT ^ ^ ° 6 C (45) Pstc-r.Ui T.yonr.-:· Liy 10 0 5 1*31 ,<irV2f , Patent raeidelat V v (51) Kv.ik.Wci.3 C 07 D 261/20 SUOMI —FINLAND (21) P*t«nttih»k«mu* —PK*nt«n«ökninf 751090 (22) H*k*ml«ptlvl — Anceknlnpdif 26.06.75 ' ' (23) Alkupllvt—Gihl|h«txdi| 26.06.75 (41) Tullut julklMkil — Bllvlt offwitllf 02.01. ?6
Patentti- ia rekisterihallitus ..,... , _ ^ ' (44) Nlhtlvllulp»non |t kuuUulkSlwn pvm. —
Patent-och registerstyrelsen Antöktn utUjd och utl.ikrifttn publtcand 29.05.81 (32)(33)(31) Pyydetty stuolksut—Bsgird prtarltet 01.07.7*+ 31-07.7*+ Japani-Japan(JP) 755*+*+/?*+, 88556/7*+ (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15, Kitahama 5-chome,
Higashi-ku, Osaka-shi, Japani-JapaniJP) (72) Junki Katsube, Osaka-f u, Tsuyoshi Kobayashi, Niigata-ken, Katsumi Tamoto, Hyogo-ken, Yoahiaki Takebayashi, Hyogo-ken, Kikuo Sasajima, Osaka-fu, Shigeho Inaba, Hyogo-ken, Hisao Yamamoto, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (7*0 Leitzinger Oy ('5*+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden bents-l,2-isoksatsoliyhdis-teiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologisi värdefulla bens-l,2-isoxazolföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bents-1,2-isoksatsoliyhdisteitä, joiden kaava on r~\ _T\ I 2 2 \_y R2 jossa R1 ja R2 ovat kumpikin metoksi tai yhdessä muodostavat mety-leenidioksiryhmän, ja niiden myrkyttömiä suoloja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) käsitellään o-substituoitua nitrobentseeniä, jonka kaava on r~\ (ch2)2-n^_n -y
Rl'sr^Y'CHC0R3 " R2^S^^XN02 2 59586 jossa ja R^ on edellä määriteltyjä ja R^ on alempi alkyyli, emäksellä tai hapolla, tai b) pelkistetään o-substituoitu nitrobentseeni, jonka kaava on I '—' m
R
jossa R^ ja R2 on edellä määritelty,
Christensen et ai. (J.Am.Chem. Soc., 67, 2001 (1945)) ovat ilmoittaneet että bents-2,1-isoksatsoli johdannaisia voidaan valmistaa osittain pelkistämällä substituoituja o-nitroasetofenoneja vastaaviksi o-(hydroksiamino)-asetofenoneiksi, ja tämän jälkeen välittömästi dehydroimalla, joka johtaa yhdisteen syklisointiin. Kuitenkaan yhdisteiden farmakologisista ominaisuuksista ei mainitussa julkaisussa löydy mitään tietoja.
Farmakologisesti aktiivisten bents— 2,1-isoksatsolien valmistamiseksi on syntetisoitu useita substituoituja bents-2,1-isoksatsoleja Christensen et ai. menetelmän kanssa analogisilla menetelmillä ja valmistettuja yhdisteitä on kokeiltu farmakologisesti. Tämän tuloksena on nyt havaittu, että joillakin uusilla bents-2,1-isoksatsoli-johdannaisilla on huomattavia farmakologisia ominaisuuksia. Näille uusille bents-2,1-isoksatsolijohdannaisilla on tunnusomaista 3-asemassa typpeä sisältävä ryhmä. Tällaisia johdannaisia ei aikaisemmin kirjallisuudessa ole kuvattu.
Menetelmävaihtoehdossa a) voidaan emäksenä käyttää kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia, kalium t-butoksidia, natriumetoksidia, natrium-metoksidia, litiumtrifenyylimetaania, natriumtrifenyylimetaania tai natriumhydridiä. Happona voidaan käyttää mitä tahansa happoa, jolla on dehydratoiva vaikutus, kuten väkevää rikkihappoa tai polyfosforihappoa.
3 59586 Käsittely suoritetaan tavallisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä inerteistä liuottimista ovat alkoholit (esimerkiksi t-butanoli, etanoli, metanoli), eetterit (esimerkiksi etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani), hiilivedyt (esimerkiksi heptaani, heksaani, bentseeni, tolueeni), amidit (esimerkiksi dimetyyliformamidit, heksametyleenifosforotriamidi), vesi, jne. Olosuhteet, joissa käsittely suoritetaan, kuten lämpötila ja aika, voivat vaihdella riippuen lähtöaineena käytetystä o-substituoidusta nitrobentseenistä (II) ja käytettävästä emäksestä tai haposta.
Käsittely voidaan suorittaa lämmittäen tai jäähdyttäen riippuen reaktion voimakkuudesta, mutta lämpötila on tavallisesti noin -20 -100°C. Emästä voidaan käyttää stökiömetrinen määrä tai enemmän, kun taas happoa on paras käyttää ylimäärä niin, että sitä käytetään samalla väliaineena.
Menetelmävaihtoehdossa b) käytetään pelkistimenä esim. metallin tai sen yhdisteen (esimerkiksi tina, sinkki, stannokloridi) yhdistelmää hapon (esimerkiksi suolahappo, etikkahappo) kanssa, alkalimetallin (esimerkiksi natrium, litium, kalium, amalgoitu natrium) yhdistelmänä alkoholin tai nestemäisen ammoniakin kanssa, sulfidiyhdistettä (esimerkiksi natrium-sulfidi, ammoniumsulfidi) tai vastaavaa.
Eräs kaikkein suositelluimmista pelkistimistä on metallin tai sen yhdisteen yhdistelmä hapon kanssa. Käsittely juuri tällä pelkistimellä voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä; tällaisia inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi vesi, alkoholit (esimerkiksi metanoli, etanoli), hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni) tai eetterit (esimerkiksi etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani). Liuottimena voidaan käyttää myös hapon ylimäärää. Käsittelylämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta pelkistyssysteemin refluksointilämpötilaan asti. Käsittely millä tahansa muulla pelkistimellä voidaan suorittaa samalla tavoin sinänsä tunnetulla, kullekin pelkistimelle vakiintuneella tavalla.
Pelkistyssysteemi voi olla myös katalyyttinen, so. käytetään hydraus-katalyyttiä. Tässä tapauksessa voidaan soveltaa tavanomaisia vakio-menetelmiä, mutta on suositeltavaa käyttää lieviä olosuhteita ylipelkistymisen välttämiseksi. Siten käytetään parhaiten lähellä huoneen lämpötilaa olevaa lämpötilaa, vetykaasun paineena ilmakehän painetta ja suhteellisen lievää katalyyttiä, kuten Pd-BaSO^, 4 59586
Pd-BaCO^ tai metallikatalyytti, jonka on myrkytetty kinoliinilla, dimetyylisulfidilla, dietyylisulfidillä tai vastaavalla.
Näin valmistetut bentsisoksatsoliyhdisteet (I) voidaan erottaa reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Näin saadut bentsisoksatsoliyhdisteet (I) voidaan muuntaa additio-suoloikseen tavalliseen tapaan, ja muuttaminen additiosuoloista takaisin alkuperäisiksi vapaiksi emäksiksi voidaan suorittaa myös tavalliseen tapaan. Esimerkkejä additiosuoloista ovat hydrokloridi, hydrobromidi, asetaatti, oksalaatti, sitraatti, tartraatti, sukkinaatti, fumaraatfci, laktaatti jne.
Kaavan I mukaisilla bents-2,1-isoksatsoliyhdisteillä ja niiden myrkyttömillä suoloilla on keskushermostoon vaikuttavia, lihaksia rentouttavia ja neuroleptisia ominaisuuksia. Ne ovat myöskin vasodilatorisia ja anti-astmaattisia yhdisteitä. Esimerkiksi keksinnön mukaan valmistetulla 3-/2 '- (4"-fenyylipiperatsino),|etyyli7-5,6-dimetoksi-bents-2,1-isoksatsolilla 65 mg annoksena on sama vaikutus kuin klooridiatsepoksidin 105 mg annoksena liikkeitä hidastavan aineena suun kautta annettuna kun koe-eläimenä käytetään hiiriä.
Mainittu yhdiste (20 mg) vaikuttaa samalla lailla lihaksia rentouttavasti kuin 25 mg klooridiatsepoksidia* Näin ollen keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on tehokkaampi liikkeitä hidastava ja lihaksia rentouttava yhdiste kuin tunnettu klooridiatsepoksidi. Myöskin 3-/2'-(4"-fenyylipipratsino)etyyli7~5,6-metyleenidioksidi-bents-2,1-isoksatsolilla, sen 90 mg annoksella on sama liikkeitä hidastava vaikutus kuin klooridiatsepoksidin 105 mg:n annoksella.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 (Menetelmävaihtoehto a)) 3-/21-(4"-fenyylipiperatsino)-etyyli7-5,6-dlmetoksi-bents-2,1-isoksatsoli.
Seokseen, jossa on 36 ml t-butanolia 18 ml tolueenia, lisättiin 1,8 g metallista kaliumia ja sen jälkeen liuosta kuumennettiin.
Tähän liuokseen lisättiin 12,6 g 1-(2'-nitro-4',5'-dimetoksifenyyli)- 1-/2'-(4"-fenyylipiperatsino)etyyli/propan-2-onia jäähdyttäen vedellä ja tämän jälkeen sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
5 59586
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla. Kloro-formikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös liotettiin etyylasetaattiin ja tähän sekoitettiin 10 g silikageeliä. Koko seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin silikageelin poistamiseksi. Suodos väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 7,0 g 3-/2'-(4"-fenyylipiperatsino)-etyyli7~5,6-dimetoksi-bents-2,1-isoksatsolia, jonka sulamispiste oli 115 - 117°C.
Esimerkki 2 (Menetelmävaihtoehto b)) 3-/2'-(4"-fenyylipiperatsino)-etyyli7-5,6-dimetoksi-bents-2,1-isoksatsoli.
20 ml:aan rikkihappoa lisättiin 2 g 1-(2'-nitro-4',5'-dimetoksifenyyli) -1-/2'-(4"-fenyylipiperatsino)etyyli7propan-2-onia ja tämän jälkeen sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen, neutraloitiin vesipitoisella ammoniakilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, käsiteltiin eläinhiilellä ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytettiin metanoli-eetterillä, jolloin saatiin 3-/2'-(4"-fenyylipiperatsino)etyyli7-5,6-dimetoksi-bents-2,1-isoksatsolia. Tämä tuote identifioitiin esimerkissä 1 saaduksi yhdisteeksi.
Esimerkki 3 (Menetelmävaihtoehto a) ) 3-/21-(4"-fenyylipiperatsino)etyy!47~5,6-metyleenidioksi-bents-2,1-isoksatsoli.
Esimerkin 1 ja 2 mukaisella tavalla käsiteltiin 1-(2'-nitro-4',5'-metyleenidioksifenyyli)-1-/2'-(4"-fenyylipiperatsiino)etyyli/propan -2-onia calium t-butoksidilla rikkihapossa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, jonka sulamispiste oli 126 - 127,5°C.
Esimerkki 4 (Menetelmävaihtoehto b)) 3-/2'-(4"-fenyylipiperatsino)etyyll7-5,6-dlmetoksi-bents-2,1-isoksatsoli.
Liuokseen, jossa oli 9 03 g stannokloridi-dihydraattia ja 72 g väkevää suolahappoa, lisättiin 4,0 g 1-(2'-nitro-4',5'-dimetoksifenyyli)- 3-(4'-fenyylipiperatsiino)propan-l-onia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
6 59586
Reaktioseos laimennettiin vedellä ja sekoitettiin useita minuutteja, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin, vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 2,9 g 3-^2'-(4"-fenyylipiperatsiino)etyyli7”5,6-dimetoksi-bents-2,1-isoksatsolia, jonka sulamispiste oli 115 - 117°C.
Esimerkki 5 (Menetelmävaihtoehto b)) 3-j5 ' - (4 "-fenyylipiperatsino) etyyll7~5,6-metyleenidioksi-bents-2,1-isoksatsoli.
Esimerkin 4 mukaisella tavalla käsiteltiin 1-(21-nitro-4',5'-metyleeni-dioksifenyyli)-3-(41-fenyyli-piperatsino)propan-l-onia stannokloridilla ja suolahapolla saatiin 3-/?'-(4 "-fenyylipiperatsino)'etyyli7~5 i 6-metyleenidioksi-bents-2,1-isoksatsolia, jonka sulamispiste oli 126 - 127,5°C.
Claims (2)
- Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden bents-1,2-isoksatsoliyhdis- teiden, joiden kaava on 7 59586 Patenttivaatimus τ*Ό-0 ’γγ\ jossa R^ ja R2 ovat kumpikin metoksi tai yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän ja niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) käsitellään o-substituoitua nitrobentseeniä, jonka kaava on (CH,) - 1/N-V V | 2
- 2 V-/ \=/ R1 ns^^Vs^,chcor3 R2 11 jossa R1 ja R2 on edellä määriteltyjä ja R^ on alempi alkyyli, emäksellä tai hapolla, tai b) pelkistetään o-substitiioitu nitrobentseeni, jonka kaava on (CH2) n-^ R, ^ CO TT 111 jossa R^ ja R2 on edellä määritelty.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7554474 | 1974-07-01 | ||
| JP49075544A JPS5826348B2 (ja) | 1974-07-01 | 1974-07-01 | 新規ベンゾイソキサゾ−ル誘導体の製造法 |
| JP49088556A JPS5826349B2 (ja) | 1974-07-31 | 1974-07-31 | シンキベンゾイソキサゾ−ルユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JP8855674 | 1974-07-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751890A FI751890A (fi) | 1976-01-02 |
| FI59586B true FI59586B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59586C FI59586C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=26416679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751890A FI59586C (fi) | 1974-07-01 | 1975-06-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bens-1,2-isoxazolfoereningar |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR207986A1 (fi) |
| AT (1) | AT344162B (fi) |
| CA (1) | CA1051430A (fi) |
| CH (1) | CH612189A5 (fi) |
| DE (1) | DE2529292A1 (fi) |
| DK (1) | DK294175A (fi) |
| ES (1) | ES439014A1 (fi) |
| FI (1) | FI59586C (fi) |
| FR (1) | FR2276820A1 (fi) |
| GB (1) | GB1502384A (fi) |
| HU (1) | HU173527B (fi) |
| NL (1) | NL7507835A (fi) |
| NO (1) | NO142910C (fi) |
| SE (1) | SE7507365L (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259426A patent/AR207986A1/es active
- 1975-06-24 NO NO752245A patent/NO142910C/no unknown
- 1975-06-25 CA CA230,174A patent/CA1051430A/en not_active Expired
- 1975-06-26 FI FI751890A patent/FI59586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-26 SE SE7507365A patent/SE7507365L/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-27 GB GB27200/75A patent/GB1502384A/en not_active Expired
- 1975-06-27 DK DK294175A patent/DK294175A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-27 HU HU75SU894A patent/HU173527B/hu unknown
- 1975-06-30 FR FR7520521A patent/FR2276820A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-06-30 CH CH849075A patent/CH612189A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-30 ES ES439014A patent/ES439014A1/es not_active Expired
- 1975-06-30 AT AT498675A patent/AT344162B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-01 NL NL7507835A patent/NL7507835A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-01 DE DE19752529292 patent/DE2529292A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA498675A (de) | 1977-11-15 |
| CH612189A5 (en) | 1979-07-13 |
| ES439014A1 (es) | 1978-03-01 |
| DK294175A (da) | 1976-01-02 |
| NO752245L (fi) | 1976-01-05 |
| SE7507365L (sv) | 1976-01-02 |
| NL7507835A (nl) | 1976-01-05 |
| AU8264175A (en) | 1977-01-06 |
| NO142910B (no) | 1980-08-04 |
| AR207986A1 (es) | 1976-11-22 |
| CA1051430A (en) | 1979-03-27 |
| NO142910C (no) | 1980-11-12 |
| FI59586C (fi) | 1981-09-10 |
| FR2276820A1 (fr) | 1976-01-30 |
| DE2529292A1 (de) | 1976-01-22 |
| GB1502384A (en) | 1978-03-01 |
| FI751890A (fi) | 1976-01-02 |
| HU173527B (hu) | 1979-06-28 |
| AT344162B (de) | 1978-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5561150A (en) | Tricyclic pyrazole derivatives | |
| FI63571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| EP0190472A1 (en) | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties | |
| US4001330A (en) | Amino ethanol-indane and tetrahydronaphthalene derivatives | |
| US4217349A (en) | Benzisoxazole derivatives | |
| DE2716943A1 (de) | Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung | |
| Marshall et al. | A Convenient Synthesis of Diketopiperazines via Aminolysis of N-Pyruvyl α-Amino Esters | |
| US4122176A (en) | 3-(Piperazinoalkyl)-benz-2,1-isoxazoles | |
| JONES et al. | Substituted β-Aminoethylpyrazoles | |
| FI59586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bens-1,2-isoxazolfoereningar | |
| HRP920170A2 (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5) imidazoles | |
| US5932745A (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| Lee et al. | Chiral acetylenic sulfoxide in alkaloid synthesis. Total synthesis of (R)-(+)-carnegine. | |
| Blicke et al. | Antispasmodics. XIX. Esters of 1-methyl-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidine and 1-methyl-2-(hydroxymethyl)-piperidine | |
| DE3888811T2 (de) | Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
| Belleau et al. | Stereoselective Synthesis of a Dibenzo [a, g] quinolizine Analog of 18-Hydroxyepialloyohimbane | |
| US4388463A (en) | 6-Keto-morphinan analgesics | |
| JPH0154341B2 (fi) | ||
| DE69430074T2 (de) | Analgetische 4-arylisoindolen | |
| Kukla et al. | Oxygenated analogs of 4-[(1H-imidazol-4-yl) methyl]-2, 5-dimethyloxazole | |
| US3759897A (en) | Certain 1-oxamoyl-1,4-benzodiazepines | |
| US3998842A (en) | Diazepino[1,2-α]indoles | |
| Gibson et al. | Reissert compound studies. Cyclization of N‐(ω‐chloroalkanoyl) reissert compounds | |
| Ohki et al. | Synthesis of Quinolizine Derivatives. II.: Syntheses of 3-Phenyl-and 3-p-Acetaminophenylquinolizidine. | |
| Nelson et al. | Synthesis of 8-Aza-d-Homo-18-Norestrone Methyl Ether |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SUMITOMO CHEMICAL CO LTD |