NO142910B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk virksomme benzisoksazol-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk virksomme benzisoksazol-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO142910B NO142910B NO752245A NO752245A NO142910B NO 142910 B NO142910 B NO 142910B NO 752245 A NO752245 A NO 752245A NO 752245 A NO752245 A NO 752245A NO 142910 B NO142910 B NO 142910B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benz
- isoxazole
- compounds
- formula
- melting point
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- PMUSDVSPUWESCF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(2-nitrophenyl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMUSDVSPUWESCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGHRWELWCCDJPB-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-5-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C(CCN2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)C(C)=O)=C1[N+]([O-])=O CGHRWELWCCDJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSZVOMAEYTQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(5-methoxy-2-nitrophenyl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)CCN(C)C)=C1 LOSZVOMAEYTQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N [S-][NH3+] Chemical compound [S-][NH3+] ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KFSUURZPFXKUAI-UHFFFAOYSA-N benzhydrylbenzene;lithium Chemical compound [Li].C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFSUURZPFXKUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASBKMMGAZYXQD-UHFFFAOYSA-N benzhydrylbenzene;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GASBKMMGAZYXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av farmasøytisk virksomme benzisoksazol-forbindelser med den generelle formel
1 2 hvori R og R hver er hydrogen, - alkoksy eller halogen eller sammen danner - alkylendioksy, Alk er C2~ alkylen og A er en gruppe med formel hvori R 3 og R 4 hver er - C- alkyl eller sammen med det tilstøtende nitrogenatom utgjør en pyrrolidino, piperidino eller morfolino-gruppe og R 5 er - alkyl eller fenyl, såvel som ikke-giftige salter derav, og det særegne ved oppfinnelsen er at enten a) et o-substituert nitrobenzen med den generelle formel
6 12
hvori R er C, - C. alkyl og R , R , Alk og A har den ovennevnte betydning, ringsluttes ved hjelp av behandling med en base
eller syre, eller
b) et o-substituert nitrobenzen med den generelle formel
hvori R , R , Alk og A har den ovennevnte betydning, ring-1 2 sluttes ved behandling i et reduserende system,
hvoretter en fremstilt forbindelse om ønsket omdannes til et ikke-giftig salt, eller et fremstilt salt omdannes til den tilsvarende frie base.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Selve benzisoksazol-skjelettet er kjent fra lang tid tilbake, men bare relativt få kjemiske arbeider har beskjeftiget seg med benzisoksazol-derivater og bare et fåtall vitenskapelige publikasjoner er utgitt vedrørende syntese av denne type forbindelser.
Strukturen av benzisoksazol-forbindelsene med formel (I)
er karakterisert ved aminoalkyl-sidekjeden i 3-stillingen av benzisoksazol-skjelettet.
Blant benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) foretrekkes forbindelsene med den følgende formel hvori er C^_2 alkoksy, R^ og R^ er hver C^_^ alkyl og Alk er & 2- 3 alkylen på grunn av deres sterke antil-blodplate-aggregasjonsvirkning.
Forbindelsene med formel
hvori R^ og R2 hver er hydrogen, C^_2 alkoksy eller halogen eller .tilsammen danner C^_2 alkylendioksy, R^ er C^_2 alkyl eller fenyl og Alk er ^ 2- 3 alkylen er også spesielt foretrukket på grunn av deres depressive virkning på sentralnerve-systemet .
Benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) kan danne syreaddisjonssalter og eksempler herpå er hydrokloridet, hydro-bromidet, acetatet, oksalatet, citratet, tartratet, succinatet, fumaratet, laktatet, etc.
Benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) og deres ikke giftige salter fremviser en lang rekke forskjellige farmakologiske egenskaper og kan følgelig anvendes innen medisinen.
Visse benzisoksazol-forbindelser har alle noen av eller de fleste av en rekke farmakologiske virkninger som f.eks. sentral-nervesystem-depressive, muskelrelakserende, vasodilaterende, anti-astmatiske, spasmogeniske, analgetiske, anti-narkotiske, antiarrytmiske, lokalbedøvende og anti-blodplate-aggragasjons-virkninger.
Forbindelsene med formel (I) hvori R, står for en C 1-2 alkoksygruppe og R^■og R^ hver er enc1_2 alkylgruppe, viser f.eks. videre generelt kraftige inhiberende egenskaper både på ADP- og collagen-indusert blodplate-aggregasjon in vitro. Siden anti-blodplate-aggregasjonsmidler anses å være gunstige anti-trombosemidler, kan de anvendes som slike midler.
Benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk tålbare salter kan tilføres parenteralt eller oralt (med dosering tilpasset individuelle krav) i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater. De kan f.eks. tilføres i form av konvensjonelle faste farmasøytiske preparater som f.eks. tabletter eller kapsler, eller i form av vanlige flytende farmasøytiske preparater som f.eks. suspensjoner, emulsjoner eller opp-løsninger .
Benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) fremstilles i hen-hold til den foreliggende oppfinnelse fra de tilsvarende o-substituerte nitrobenzener med formel
hvori Z er eller
(hvori Rg er C^_^ alkyl) og
R^, R2, alk og A har den tidligere angitte betydning, ved
å utsette de nevnte o-subst'ituerte nitrobenzener for ring-slutning.
Ringslutningen kan gjennomføres ved at det o-sustituerte nitro-
benzen med formel (II) hvori Z er
hvori R, er 6
C1-4 alkyl, rmgsluttes ved behandling med en base eller en syre til å gi benzisoksazol-forbindelsen med formel (I).
Som base foretrekkes anvendelse av en sterk base som f.eks. kalium-hydrokyd, natrium-hydroksyd, kalium-t-butoksyd, natrium-etoksyd, kalium-metoksyd, litium-trifenylmetan, natrium-trifenylmetan eller natrium-hydrid. Som syre kan anvendes en hvilken som helst syre med dehydratiserende virkning som f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre.
Behandlingen gjennomføres vanlig i nærvær av et inert løsnings-middel, og eksempler på inerte løsningsmidler er alkoholer som f.eks. t-butanol, etanol, metanol, etere som f.eks. etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksy-etan, hydrokarboner som f.eks. heptan, heksan, benzen, toluen, amider som f.eks. dimetylformamid, heksametylen-fosfortriamid, vann etc. De betingelser hvorunder behandlingen foretas, som f.eks. temperatur og tid kan variere i avhengighet av det o-substituerte utgangs-nitrobenzen med formel (II) og den base eller den syre som anvendes. Behandlingen kan gjennomføres under oppvarming eller avkjøling avhengig av reaksjonsforløpet, men temperaturen er vanlig fra -20 til 100°C. Båsen kan anvendes i støkiometrisk mengde eller mer, mens syren foretrukket anvendes i overskuddsmengde slik at den anvendes som reaksjonsmedium.
Et o-substituert nitrobenzen med formel (II) hvori Z er
kan videre ringsluttes i et passende reduserende system til å gi benzisoksazol-forbindelsen med formel (I).
Det reduserende system kan utgjøres av kombinasjonen av et metall eller en metallforbindelse (f.eks. tinn, sink, stanno-klorid) med en syre (f.eks. saltsyre, eddiksyre), kombinasjonen av et alkalimetall (f.eks. natrium, litium, kalium, amalgamert natrium) med en alkohol eller flytende ammoniakk, en sulfid-forbindelse som f.eks. natriumsulfid, ammoniumsulfid eller liknende.
Blant disse er det mest foretrukne reduksjonsmiddel kombinasjonen av et metall eller en metallforbindelse med en syre. Behandlingen med dette spesielle reduksjonsmiddel kan gjennom-føres i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel som f.eks. vann, alkoholer som f.eks. metanol, etanol, hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen eller etere som f.eks. etyleter, tetrahydrofuran, dioksan. En overskuddsmengde av syren kan også anvendes som løsningsmiddel. Temperaturen for behandlingen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstempe-raturen for reduksjonssystemet. Likeledes kan behandlingen under anvendelse av et hvilket som helst annet reduksjonsmiddel gjennomføres på en i og for seg kjent måte tilpasset hvert reduksjons iddel.
Reduksjonssystemet kan også være et system for katalytisk reduksjon, dvs. at det anvendes en hydrogenerings-katalysator. I dette tilfellet kan det anvendes konvensjonelle standard-metoder, men det anbefales å anvende milde betingelser for å unngå for sterk reduksjon. Således anvendes foretrukket en temperatur på omtrent romtemperatur, et atmosfæretrykk for hydrogengass og en relativ svak katalysator som f.eks. Pd-BaSO^, Pd-BaCO^ eller metallkatalysator som er forgiftet med konolin, dimetylsulfid, dietylsulfid e.l.
Benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) fremstilt på denne måte kan skilles fra reaksjonsblandingen og renses ved konvensjonelle metoder.
De således oppnådde benzisoksazol-forbindelsene med formel (I) kan omdannes til deres syreaddisjonssalter på vanlig måte og fornyet omdannelse fra syreaddisjonssaltene til de opprinnelige fri baser kan også gjennomføres ved vanlige metoder.
De følgende eksempler gis for å illustrere oppfinnelsen.
E KSEMPEL 1
Til en blanding av 36 ml t-butanol og 18 ml toluen tilsettes 1,8 g metalisk kalium etterfulgt av oppvarming til en løsning. Til denne løsning tilsettes 12,6 g 1-(2'-nitro-4',5'-dimetoksy-fenyl)-1-(21 -(4"-fenyl-piperazino)etyl)propan-2-on under av-kjøling med vann, etterfulgt av omrøring i 4 timer ved romtemperatur .
Reaksjonsblandingen helles ut på is-blandet vann og ekstraheres med kloroform. Kloroform-laget vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet. Den oljeaktige rest oppløses i etyl-acetat og blandes med 10 g silicagel. Hele blandingen ble om-rørt i 30 min. og filtrert for å fjerne silicagelen. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble krystallisert i metanol-eter og ga 7,0 g 3-(2'-(4"-fenyl-piperazino)-etyl)-5,6-dimetoksy-benz-2,1-isoksazol med et smeltepunkt på 115 - 117°C.
EKSEMPEL 2
Til 20 ml svovelsyre tilsettes 2 g 1-(2'-nitro-4',5'-dimetoksy-fenyl)-1(2'-(4"-fenylpiperazino)-etyl)propan-2-on, etterfulgt av omrøring i 4 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt ut på isblandet vann, nøytralisert med vandig ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Kloroform-laget ble vasket med vann, tørret, behandlet med trekull og inndampet til tørrhet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra metanol-eter og ga 3-(2'-(4"-fenylpiperazino)etyl)-5,6-dimetoksy-benz-2,1-isoksazol. Dette produkt var identisk med forbindelsen oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 3
Til en oppløsning av 9,03 g stanno-klorid-dihydrat i 72 g konsentrert saltsyre tilsettes en oppløsning av 2,59 g 1-(2'-nitrofenyl)-3-dimetyl-amino-propan-l-on hydroklorid i 18 g konsentrert saltsyre, etterfulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og omrørt i flere min., gjort basisk méd vandig natriumhydroksyd under avkjøling og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Den oljeaktige rest ble oppløst i etanol og blandet med 4,5 g oksalsyre i etanol.
De avsatte bunnfall ble samlet og omkrystallisert fra etanol og ga 2,2 g 3-(2'-dimetylaminoetyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat med smeltepunkt 145 - 146,5°C.
EKSEMPEL 4
Under anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet i
eksempel 3, men ved å erstatte 1-(2'-nitrofenyl)-3-dimetylamino-propan-l-on-hydroklorid med 1-(2'-nitro-5'-metoksyfenyl)-3-dimetylaminopropan-l-on hydroklorid, ble det oppnådd 3-(2'-dimetylaminoetyl)-5-metoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat med et smeltepunkt på 159 - 160°C.
EKSEMPEL 5
En blanding av 0,8 g 1- (2'-nitrofenyl)-3-dimetylaminopropan-l-on hydroklorid og 4,5 g natriumsulfid i 45 ml metanol ble opp-varmet under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i kloroform og vasket med vann, tørret og konsentrert til tørrhet. Resten ble klomatografert på silicagel og blandet med oksalsyre og ga 3-(2'-dimetyl-aminoetyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat. Dette produkt var identisk med forbindelsen oppnådd i eksempel 3.
EKSEMPEL 6
0,8 g 1-(2'-nitrofenyl)-3-dimetylaminopropan-l-on hydroklorid i 12 ml eddiksyre ble hydrogenert over 120 mg 5%-palladium-barium sulfat. Etter at 2 ekvivalenter hydrogen var absorbert, ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentratet inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i kloroform og vasket med 2% vandig
natriumhydroksyd og deretter med vann, tørret og konsentrert til tørrhet. Resten ble kromatografert på silicagel og behandlet med oksalsyre og ga 3-( 2 '--dimety laminoetyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat. Dette produkt var identisk med forbindelsen oppnådd i eksempel 3.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksemplene 1 og 3.
3-(2'-dietylaminoetyl)-5,6-dimetoksy-benz-2,1-isoksazol-cksalat, smeltepunkt 160 - 162°C.
3-(2<1->piperidinoetyl)-5,6-dimetoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 199 - 200°C.
3-(2'-morfolinoetyl)-5,6-dimetoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 133 - 185°C.
3-(3'-dimetylaminopropyl)-5,6,-dimetoksy-benz-2,1-isoxazol-oksalat, smeltepunkt 145 - 147°C.
3-(21 -(4"-fenylpiperazino)etyl-5,6-metylen-dioksy-benz-2,1-isoksazol, smeltepunkt 126 - 127°C.
3-(2'-piperidinoetyl)-5,6-metylendioksy-benz-2,1-isoksazol, smeltepunkt 9 7,5 - 9 9,5°C.
3-(2'-dietylaminoetyl)-5,6-metylendioksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 168,5 - 169,5°C.
3-(2<1->morfolinoetyl)-5,6-metylendioksy-benz-2,1-isoksazol, smeltepunkt 116,5 - 119°C.
3-(2'-(4"-fenylpiperazino)etyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 194 - 196°C.
3-(2'-morfolinoetyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 174 - 175°C.
3-(2'-piperidinoetyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 154 - 155°C.
3-(2<1->pyrrolidinoetyl)-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 152 - 153°C.
3-(2'-(4"-metylpiperazino)etyl)-benz-2,l,-isoxazol-oksalat, smeltepunkt 229 - 232°C.
3-(2<1->morfolinoetyl)-5-metoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 178 - 180°C.
3-(2'-Di-n-propylaminoetyl)-5-metoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 146 - 148°C.
3-(2'-dimetylaminoetyl)-5-etoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 153 - 155°C.
3-(2'-dimetylaminoetyl)-6-fluoro-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 150 - 151°C. 3 - (2 ' -morfolinoetyl) - 6-f luoro-benz-2 ,1-isoksazol-oksalat, smeltenunkt 176 - 177°C.
3-(2<1->dimetylaminoetyl)-6-metoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 172 - 174°C.
3-(2'-morfolinoetyl)-6-metoksy-benz-2,1-isoksazol-oksalat, smeltepunkt 147 - 148°C.
Claims (1)
- Analogfremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk virk- somme benzisoksazol-forbindelser med den generelle formel 1 2 hvori R og R hver er hydrogen, - C2 alkoksy eller halogen eller sammen danner C1 - alkylendioksy, Alk er C2 - alkylen og A er en gruppe med formel 3 4 hvori R og R hver er C, - C2 alkyl eller sammen med et tilstøtende nitrogenatom utgjør en pyrrolidino, piperidino eller morfolino-gruppe og R 5 er - C_ alkyl eller fenyl, såvel som ikke-giftige salter derav,karakterisert ved at enten a) et o-substituert nitrobenzen med den generelle formel 6 12hvori R er - alkyl og R , R , Alk og A har den ovennevnte betydning, ringsluttes ved hjelp av behandling med en base eller syre, eller b) et o-substituert nitrobenzen med den generelle formelhvori R 1 , R 2, Alk og A har den ovennevnte betydning, ringsluttes ved behandling i et reduserende system,hvoretter en fremstilt forbindelse om ønsket omdannes til et ikke-giftig salt, eller et fremstilt salt omdannes til den tilsvarende frie base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49075544A JPS5826348B2 (ja) | 1974-07-01 | 1974-07-01 | 新規ベンゾイソキサゾ−ル誘導体の製造法 |
| JP49088556A JPS5826349B2 (ja) | 1974-07-31 | 1974-07-31 | シンキベンゾイソキサゾ−ルユウドウタイノ セイゾウホウ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752245L NO752245L (no) | 1976-01-05 |
| NO142910B true NO142910B (no) | 1980-08-04 |
| NO142910C NO142910C (no) | 1980-11-12 |
Family
ID=26416679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752245A NO142910C (no) | 1974-07-01 | 1975-06-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk virksomme benzisoksazol-forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR207986A1 (no) |
| AT (1) | AT344162B (no) |
| CA (1) | CA1051430A (no) |
| CH (1) | CH612189A5 (no) |
| DE (1) | DE2529292A1 (no) |
| DK (1) | DK294175A (no) |
| ES (1) | ES439014A1 (no) |
| FI (1) | FI59586C (no) |
| FR (1) | FR2276820A1 (no) |
| GB (1) | GB1502384A (no) |
| HU (1) | HU173527B (no) |
| NL (1) | NL7507835A (no) |
| NO (1) | NO142910C (no) |
| SE (1) | SE7507365L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259426A patent/AR207986A1/es active
- 1975-06-24 NO NO752245A patent/NO142910C/no unknown
- 1975-06-25 CA CA230,174A patent/CA1051430A/en not_active Expired
- 1975-06-26 SE SE7507365A patent/SE7507365L/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-26 FI FI751890A patent/FI59586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-27 HU HU75SU894A patent/HU173527B/hu unknown
- 1975-06-27 GB GB27200/75A patent/GB1502384A/en not_active Expired
- 1975-06-27 DK DK294175A patent/DK294175A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-30 AT AT498675A patent/AT344162B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-30 FR FR7520521A patent/FR2276820A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-06-30 CH CH849075A patent/CH612189A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-30 ES ES439014A patent/ES439014A1/es not_active Expired
- 1975-07-01 DE DE19752529292 patent/DE2529292A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-01 NL NL7507835A patent/NL7507835A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7507365L (sv) | 1976-01-02 |
| DE2529292A1 (de) | 1976-01-22 |
| NO142910C (no) | 1980-11-12 |
| ATA498675A (de) | 1977-11-15 |
| CA1051430A (en) | 1979-03-27 |
| FR2276820A1 (fr) | 1976-01-30 |
| NL7507835A (nl) | 1976-01-05 |
| FI751890A (no) | 1976-01-02 |
| ES439014A1 (es) | 1978-03-01 |
| CH612189A5 (en) | 1979-07-13 |
| NO752245L (no) | 1976-01-05 |
| DK294175A (da) | 1976-01-02 |
| FI59586B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59586C (fi) | 1981-09-10 |
| HU173527B (hu) | 1979-06-28 |
| AR207986A1 (es) | 1976-11-22 |
| GB1502384A (en) | 1978-03-01 |
| AT344162B (de) | 1978-07-10 |
| AU8264175A (en) | 1977-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4839364A (en) | 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory | |
| US4695573A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| US5561150A (en) | Tricyclic pyrazole derivatives | |
| US4217349A (en) | Benzisoxazole derivatives | |
| US4122176A (en) | 3-(Piperazinoalkyl)-benz-2,1-isoxazoles | |
| US4800212A (en) | Pyrrolidone-2 compounds and anti-hypertensive use thereof | |
| US4754050A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| EP0028381B1 (en) | Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61286367A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| US2820817A (en) | Oxygenated indan compounds and method of making the same | |
| Szmuszkovicz | 3-Acylindole mannich bases and their transformation products | |
| US3303189A (en) | 2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides | |
| US4659731A (en) | 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydroindole derivatives and their application as α2 receptor antagonist or α1 receptor agonists | |
| NZ204369A (en) | Piperazine derivatives,their production,and pharmaceutical compositions which contain them | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| US6310208B1 (en) | Serotonin receptor binding benzo[e]isoindoles and benzo[h]isoquinolines | |
| NO142910B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk virksomme benzisoksazol-forbindelser | |
| US3131190A (en) | 9-aminoalkyl and 9-aminoalkylidene derivatives of acridan | |
| US3383382A (en) | N-amino-iminodibenzyl | |
| US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| GB1596170A (en) | 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benz(f)isouqinolines | |
| DK169549B1 (da) | Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem |