Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen mit psychotropen und neurotropen Wirkungen.
Die besagten Verbindungen entsprechen der folgenden Formel:
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worin X einen Thiorest oder einen Methylenrest und R einen Hydroxy-niederalkylrest (z. B. 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxy-npropyl, 3-Hydroxy-n-propyl) oder einen Niederalkanoyloxyniederalkylrest (z. B. Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl) bedeutet.
In der obigen Definition soll die Bezeichnung nieder , wie sie im Zusammenhang mit dem Alkananteil verwendet wird, sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Spezifische Beispiele von Verbindungen der Formel I sind die folgenden: 4-(1OH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1 ,2-b]-thiophen-4-yl)-1piperazin-niederalkanol, wie z. B.
4-(1 OH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1 ,2-b]-thiophen-4-yl)-1- piperazinmethanol, 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thiophen-4-yl)-1- piperazinäthanol, 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thiophen-4-yl)-1- piperazinpropanol und 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1 ,2-b]-thiophen-4-yl)-1- piperazin-a-methyläthanol; 4-(4-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-1-piperazinyl)-1 OH- benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thiophen, wie z. B.
4-(4-Acetoxymethyl-1-piperazinyl)-1OH-benzo-[5,6]-cyclo- hepta-[1,2-b]-thiophen, 4-(4-Acetoxyäthyl-1-piperazinyl)-1OH-benzo-[5,6]-cyclo- hepta-[1 ,2-bj-thiophen, 4-(4-Propionyloxyäthyl-1-piperazinyl)-lOH-benzo-[5,6] cyclohepta-[1,2-bJ-thiophen;
4-(Thieno-[2,3][1]-benzothiepin-4-yl)-1-piperazin- niederalkanol, wie z. B.
4-(Thieno-[2,3-] [l]-benzothiepin-4-y1) -1 -piperazinmethanol, 4-(Thieno-[2,3-b][1j-benzothiepin-4-yl)-1-piperazinäthanol, 4-(Thieno-[2,3b][1]-benzothiepin-4-yl)-1-piperazinpropanol und 4-(Thieno-[2,3-b][1]-benzothiepin-4-yl)-1-piperazin-a- methyläthanol;
4-(4-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-1-piperazinyl)thieno-[2,3-b][1]-benzothiepin, wie z. B.
4-(4-Acetoxymethyl-l-piperazinyl)-thieno-[2,3-b] [1]- benzothiepin, 4- (4-Acetoxyäthyl-1 -piperazinyl)4hien [2,3 -bj [1J- benzothiepin und 4-(4-Propionyloxyäthyl-1-piperazinyl)-thieno-[2,3-b][1]- benzothiepin.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze zeichnen sich gemeinsam durch psychotrope und neurotrope Effekte, wie Tranquillizer-, antiemetischen und spasmolytischen Effekte, aus. Dies zeigt sich an der Verlängerung der Schlafdauer, dem Antagonismus gegenüber Apomorphin, der Hemmung der bedingten Fluchtreaktion und dem Antagonismus gegenüber Methamphetamin, Adrenalin und Histamin; besonders bemerkenswert ist dabei die Tranquillizerwirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in welcher X obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
R-Y (III) in welcher R obige Bedeutung hat und Y einen Säurerest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder mit einem 1,2-Epoxy-niederalkan umsetzt.
Als geeigneter Säurerest Y seien beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, Schwefelsäure- oder Sulfonsäurereste, z. B. Methansulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxyreste und dergleichen, genannt.
Als geeignetes 1,2-Epoxyalkan kann man beispielsweise 1,2-Epoxyäthan oder 1,2-Epoxypropan nennen. Als geeigneter niederer Alkylrest kann man beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, Propylrest usw., nennen. Als geeigneter Hydroxyniederalkylrest R kommen beispielsweise Hydroxyäthyl- und Hydroxypropylreste usw. in Frage. Als geeignete Niederalkanoyloxy-niederalkylreste R kommen beispielsweise Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Acetoxypropylreste usw., in Frage. Als geeignete Niederalkoxycarbonyl-niederalkylreste R kann man beispielsweise Methoxycarbonyläthyl, Methoxycarbonylpropyl, Äthoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylpropyl usw. nennen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Als geeignetes basisches Kondensationsmittel kommen beispielsweise Carbonate, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, organische tertiäre Amine, z. B.
Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin usw., in Frage.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach der Art der Ausgangsverbindung der Formel II, der mit dem Stickstoff reagierenden Verbindung der Formel III (z. B. des 1,2-Epoxyniederalkans), des basischen Kondensationsmittels und des Lösungsmittels, wobei man die Umsetzung im allgemeinen unter Erwärmen bis in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchführt.
Gewünschtenfalls kann man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R einen Hydroxyniederalkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einem an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivat davon in entsprechende Alkanoyloxyniederalkylderivate überführen.
Als geeigneter niederer Alkylenrest im Hydroxyniederalkylrest kann man beispielsweise Äthylen-, Propylenreste usw. nennen. Als geeignete niedere Alkylreste der Alkancarbonsäure kann man beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propylreste usw. nennen. Als geeignete reaktionsfähige Derivate kann man beispielsweise Säureester, Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, Amide usw. nennen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart ei nes basischen Kondensationsmittels, wie z. B. mit einem Alkalicarbonat, wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, einem Alkalibicarbonat, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, einem organischen tertiären Amin, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder Picolin, sofern ein reaktionsfähiges Derivat als Reaktionsmittel eingesetzt wird. Die Reaktion erfolgt vozugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid usw., sofern die Alkancarbonsäur eingesetzt wird. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluoyl, Äther, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw.
Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des Ausgangsmaterials der Formel I, von der Alkcancarbonsäure, vom an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivat der Alkancarbonsäure, vom Kondensationsmittel und vom Lösungsmittel ab.
Gewünschtenfalls können die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise übergeführt werden. Als geeignete Salze kann man solche mit Mineralsäuren, z. B. Chlorhydrate, Sulfate, Nitrate oder Phosphate, sowie solche mit organischen Säuren, wie z. B. Acetate, Propionate, Succinate, Oxalate, Maleate, Tartrate, Fumarate, Zitrate oder Picrate, nennen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin der Rest X die obige Bedeutung hat, mit Piperazin in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Umsetzung bringt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können nach einer an sich bekannten Methode, z. B. Chemical Abstracts, 67, 95849z (1968); und Collection Czechoslovak Chemical Communication, Bd. 34, (1969), 470, erhalten werden.
Als geeignete Kondensationsmittel sind z. B. Lewissäuren, wie z. B. Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Zirkontetrachlorid, Antimontrichlorid und p-Toluolsulfonsäure zu nennen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Hexan, durchgeführt, doch kann man sich irgendeines beliebigen anderen inerten Lösungsmittels bedienen.
Auch kann das Piperazin selbst als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung.
Die Reaktion kann häufig bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen stattfinden.
Wie bereits erwähnt, entfalten die Verbindungen und ihre Salze psychotrope und neurotrope Effekte, wie eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem, sowie eine antihistaminische, analgetische, antiemetische und spasmolytische Wirkung. Im folgenden werden einige der Methoden beschrie ben, welche zur Offenbarung der genannten Wirkungen dienen.
Methode 1
Verlängerung der Schlafdauer
Gruppen zu je 12 männlichen Mäusen vom ICR-JCL
Stamm wird eine wässrige Lösung der zu prüfenden Verbindung in einer O,So/oigen Carboxymethylcellulose-Suspension subkutan verabreicht. 30 Minuten später wird jedes Tier mit
90 mg/kg Methylhexabital-natrium intraperitoneal behandelt.
Die Schlafdauer wird gemessen und der Wert ED5o durch die Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet, wobei man die 3fache Verlängerung der Schlafdauer gegenüber den Kontrollen gleich 100 o/o setzt.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1 Geprüfte Verbindung ED5o (mg/kg) 4-(Thieno-[2,3-bj[1]-benzothiepin-4-yl)- 0,25
1-piperazin-äthanol 4-(10H-Benzo-t5,6]-cyclohepta-[1,2-b]- 0,26 thiophen-4-yl)-1-piperazin-äthanol Chlorpromazin 0,94
Methode 2
Apomorphin-Antagonismus bei der Ratte
Gruppen zu je 10 männlichen Mäusen vom SD-JCL Stamm wird eine wässrige Lösung der zu prüfenden Verbindung in einer 0,5 /oigen Carboxymethylcellulose-Suspension per os verabreicht. 90 Minuten später wird jedes Tier mit einer Dosis von 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid intravenös behandelt und 10, 20 und 30 Minuten darauf werden die Tiere während mehrerer Minuten beobachtet.
Das Fehlen der typischen wachsenden Bewegungen nach Verabreichung des Apomorphins wird als positive Wirkung des Versuchspräparates gedeutet. Der Wert ED5o wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon aus dem durchschnittlichen positiven Prozentsatz bei jeder Dosis berechnet.
Tabelle 2 Geprüfte Verbindung LD50 (mg/kg) 4-(Thieno-[2,3-bj[1-benzothiepin-4-yl)- 10
1-piperazin-äthanol 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]- 11,2 thiophen-4-yl) -piperazin-äthanol Chlorpromazin 24,0
Methode 3
Akute Toxizität
Die zu prüfende Verbindung wird Gruppen zu je 10 männlichen Mäusen vom dd-Stamm subkutan verabreicht.
Während 3 Tagen nach Verabreichung werden die gestorbenen Tiere gezählt und der Wert LD50 wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet:
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 wiedergegeben.
Tabelle 3 Geprüfte Verbindung LD50 (mg/kg) 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]- 39,5 thiophen-4-yl)-1 -piperazin-äthanol Chlorpromazin 18
Methode 4
Hemmung der bedingten Fluchtreaktion
Als Versuchstiere werden männliche Ratten vom SD-JCL
Stamm verwendet, welche in über 90 o/o der Versuche mit dem bedingten Reflex reagieren. Den Ratten wird die zu prüfende Verbindung per os verabreicht; sie werden dann reinem Lärm als bedingtem Reiz und dem Elektroschock als nicht bedingtem Reiz unterworfen. Die bedingte Fluchtreaktion wird während einer Zeitspanne von 30 bis 60 Minu ten nach Verabreichung beobachtet und mit dem Kontroll wert verglichen, welcher an demselben Tier am vorhergehen den Tag ermittelt wurde; daraus lässt sich die Hemmwirkung berechnen.
Der Wert ED50 wird durch graphische Eintragung der durchschnittlichen Hemmwirkung bei jeder Dosis ermittelt.
Besonders wirksam sind:
4-(Thieno[2,3-] [l]benzothiepin-4-yl)-1-piperazinäthanol, 4-(lOH-Benzo-[5,6-cyclohepta-[1,2-b]-benzothiophen-4-yl)-1- piperazinäthanol, 4-(4-Acetoxypropyl-l-piperaziny0-lOH-benzo-[5,6]-c]yclo- hepta-[1,2]-thiophen und 4-(4-Acetoxyäthyl-1-piperazinyl)-thieno[2,3-b][1]-benzothie- pin.
Dank der vorgenannten Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I und deren nicht toxische Salze insbesondere als Tranquillizer wertvoll.
Die Verbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Salze lassen sich in an sich bekannter Weise verabreichen. Die üblichen Einheitsdosen und die üblichen pharmazeutischen Trägermittel können verwendet werden, um beim Menschen eine beruhigende Wirkung zu erzeugen.
Somit lassen sich die neuen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwenden, welche phannazeu- tische organische oder anorganische Trägermaterialien, die sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignen, enthalten. Die orale Verabreichung in Form von Tablettens Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B. Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, ist besonders vorteilhaft. Für die Bildung von Tabletten kann man die an sich üblichen Bindemittel und Verdünnungsmittel, die für therapeutische Präparate Verwendung finden, verwenden. Als Bindemittel kommen beispielsweise Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannitol, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talk in Frage. Als Streckmittel kann man beispielsweise Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke verwenden.
Werden die Wirksubstanzen in flüssiger Form verabreicht, so kann man ihnen die üblichen flüssigen Trägermittel zugeben.
Die Einheitsdosierung bzw. die therapeutisch wirksame Quantität der Verbindungen I und deren nicht toxischen Salze für den Menschen kann in weiten Grenzen schwanken. Mengen von ca. 0,1 bis ungefähr 50 mg sind möglich. Der obere Grenzwert wird durch den Wirkungsgrad und durch wirtschaftliche Überlegungen begrenzt. Für die orale Verabreichung verwendet man vorzugsweise ca. 1 mg bis ca. 10 mg Wirksubstanz pro Einheitsdosis. Am Tierversuch wurde festgestellt, dass Dosierungen von ca. 1 bis ca. 10 mg bei 4maliger täglicher oraler Verabreichung geeignete Resultate ergeben. Selbstverständlich kann die Dosierung eines bestimmten therapeutischen Mittels beträchtlich je nach Alter des Patienten und je nach dem Ausmass der gewünschten therapeutischen Wirkung schwanken.
Jede Einheitsdosierung kann ca. 5 bis ca. 95 Gew.- /0 Wirksubstanz, bezogen auf das Präparat, enthalten, während der Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägermitteln besteht. Unter der Bezeichnung :pharmazeutisches Trägermittel sind nicht therapeutische Materialien zu verstehen, welche man gewöhnlich bei Einheitsdosierungen verwendet, wie z. B. Füllmittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Verkleinerungsmittel und Lösungsmittel. Selbstverständlich kann man die therapeutischen Mittel auch in reiner Form ohne Zugabe eines pharmazeutischen Trägermittels verwenden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Herstellung der Ausgangsprodukte
A) Zu einer Lösung von 6,85 g Thieno-[2,3-b][1]-benzo- thiepin4-(5H)-on und 18 g wasserfreiem Piperazin in 150 cms wasserfreiem Toluol gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,8 g Titantetrachlorid in 30 cms wasserfreiem Toluol unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten hinzu. Die Lö sung wird während 2 Tagen auf einem Ölbade unter Rück fluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch heiss filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrock net und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol als
Entwickler chromatographiert und hierauf der Entwickler durch Äthanol ersetzt.
Die äthanolische Fraktion wird zur
Trockne eingedampft, wobei man 6,0 g eines Öls erhält, wel ches aus 4-(1-Piperaziny -thieno-[2,3-bj[1]-benzothiepin be steht.
Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das entsprechende Maleat übergeführt, das man aus 990/oigem Äthanol umkristallisiert. Das Maleat liefert Kristalle vom
Schmelzpunkt 148 bis 1500 C.
B) Zu einer Lösung von 10,7 g 5,6-Dihydro-4H-benzo [5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thiophen-4-on und 30,0 g wasserfreiem
Piperazin in 150 cm8 wasserfreiem Benzol gibt man tropfen weise eine Lösung von.4,8 g Titantetrachlorid in wasser freiem Benzol unter Eiskühlung innerhalb von 1t/2 Stunden hinzu. Das Gemisch wird während mehreren Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 2 Tagen un ter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Bei spiel 3 behandelt, wobei man 11,7 g eines rötlichbraunen Öls erhält, das aus 4-(1-Piperazinyl-lOH-benzo-[5,6]-cyclohepta- [1 ,2-b-thiophen besteht.
Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das entsprechende Maleat übergeführt, welches man aus 99 /o- igem Äthanol umkristallisiert. Das Maleat liefert Kristalle vom Schmelzpunkt 194 bis 1960 C.
Analyse für CoHlsN2S C4HoO4: Berechnet: C = 63,29, H = 5,57, N = 7,03, S = 8,03.
Gelen: C = 62,97, H = 5,40, N = 7,16, S = 8,01.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 11,0 g 4-(1-Piperazinyl)-lOH-benzo [S,af-cycIohepta-[l,2-b]-thiophen in einem Lösungsmittelge misch, bestehend aus 200 cm8 absolutem Äthanol und 10 cms wasserfreiem Dimethylformamid, gibt man 6,4 g 2-Bromäthanol und hierauf 1,2 g Triäthylamin hinzu. Dann wird das Gemisch über Nacht zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 10,7 g eines bräunlichen Öles in Form eines viskosen Materials erhält. Dieses Material wird über Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Entwickler chromatographiert und die anfallende Lösung eingedampft, wobei man 7,3 g eines kristallisierten Produktes erhält.
Dieses letztere wird aus Athanol umkristallisiert und liefert dann schwach gelbliche Nadeln, bestehend aus 4-(1OH Benzo±5 > 6-cyclohepta- [1 > 2-b] -thiophen-4-yl)- 1 -piperazinätha- nol, Schmelzpunkt 127 bis 1300 C.
Analyse für Ct9H22ON°S:
Berechnet: C = 69,90, H = 6,79, N = 8,58, S = 9,82.
Gefunden: C = 69,88, H = 7,16, N = 8,40, S = 9,60.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,75 g 4-(1-Piperazinyl)-thieno-[2,3 bl[l]-benzothiepin in absolutem Athanol gibt man 0,3 g gepulvertes Kaliumcarbonat und 0,3 g 2-Bromäthanol hinzu.
Das Gemisch wird während 7 Stunden unter Rückfluss er hitzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen ent fernt. Der Rückstand wird in einer Kolonne mittels Alumi niumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Entwickler chromatographiert. Die anfallende Flüssigkeit wird zur
Trockne eingedampft, wobei man ein Öl in einer Menge von
0,4 g erhält, welches aus 4-(Thieno-2,3-b] [ll-benzothiepin-4- yl)-1 -piperazinäthanol besteht.
Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das entsprechende Maleat übergeführt, welches aus trockenem Äthanol umkriatallisiert wird. Das Maleat liefert Kri stalle vom Schmelzpunkt 180 bis 1810 C.
Analyse für C15H20ON2S2 - C4H404:
Berechnet: C = 57,37, H = 5,25, N = 6,08, S = 13,92
Gefunden: C = 57,26, H = 5,13, N = 6,15, S = 13,75
In praktisch der gleichen Weise kann man auch zu den folgenden Verbindungen gelangen:
4-(4-Acetoxyäthyl-1-piperazinyl)-thieno- [2,3 -b] [1]-benzothie- pin, Schmelzpunkt 143 bis 1440 C, 4-(4-Acetoxyäthyl-l-piperazinyl)-l OH-benzo-[5,6] -cyclohepta- [1,2-b]-thiophen, Schmelzpunkt 126 bis 1290 C, 4-(Thieno-[2,3-bj[1]-benzothiepin-4-yl)-1-piperaninpropanol,
Schmelzpunkt 95 bis 970 C, 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thiophen-4-yl)-1-pi- perazinäthanol, Schmelzpunkt 128 bis 1300 C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,0 g 4-(1-Piperazinyl)-thieno-[2,3-b] [1]-benzothiepin in 20 cm3 Äthanol gibt man einen Übeschuss einer Lösung von Äthylenoxyd in Äthanol unter Kühlen bei 0 C hinzu. Der das Gemisch enthaltende Behälter wird verschlossen und während 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der ölige Rückstand über Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Entwickler chromatographiert. Die anfallende Flüssigkeit wird eingedampft, wobei man 0,5 g eines Öls, bestehend aus 4-(Thieno-[2,3-b][1]-benzothiepin-4-yl)-1-piper- azinäthanol erhält.
Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das entsprechende Maleat übergeführt, das man aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das Maleat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 180 bis 1810 C erhalten.
In an sich ähnlicher Weise lässt sich die folgende Verbindung herstellen: 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thiepin)-1-piperazin- äthanol, Schmelzpunkt 128 bis 1300 C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,5 g 4-(Thieno-[2,3-b]1j-benzothie- pin-4-yl)-1-piperazinäthanol und 0,74 g Triäthylamin in 10 cm3 absolutem Chloroform gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,23 g Acetylchlorid in 5 cm3 absolutem Chloroform unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und Eiswasser dem Rückstand zugegeben. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht mit Wasser mehrere Male gewaschen. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand sofort zum Kristallisieren gebracht.
Die Kristalle werden aus 950/oigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g gelbliche Nadeln, bestehend aus 4-(4-Acetoxy äthyl-1 -piperazinyl) -thieno-[2,3-b] [1]-benzothiepin vom Schmelzpunkt 143 bis 1440 C erhält.
Analyse für C20H2tN202S2 .1/3 H2O
Berechnet: C = 61,35, H = 5,58, N = 7,16, S = 16,38.
Gefunden: C = 61,26, H = 5,89, N = 6,95, S = 16,32.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 0,9 g 4-(lOH-Benzo-[5,6]-cyclohepta- [1,2-b]-thiophen-4-yl)-1-piperazinäthanol in 30 cm3 absolutem Chloroform gibt man 1,4 g Triäthylamin und 0,45 g Acetylchlorid unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird mit Eis unter Rühren während 1 Stunde abgekühlt und hierauf während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Entwickler chromatographiert, worauf man die anfallende Flüssigkeit eindampft, um das Äthylacetat zu entfernen.
Auf diese Weise erhält man 0,6 g eines orangegelben, granulierten Produktes, bestehend aus 4-(4-Acetoxy äthyl-1-piperazinyl)-lOH-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-thio- phen, Schmelzpunkt 126 bis 1290 C.
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds having psychotropic and neurotropic effects.
Said compounds correspond to the following formula:
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where X is a thio radical or a methylene radical and R is a hydroxy-lower alkyl radical (e.g. 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-n-propyl, 3-hydroxy-n-propyl) or a lower alkanoyloxy-lower alkyl radical (e.g. acetoxymethyl, acetoxyethyl).
In the above definition, the term lower, as used in connection with the alkane component, is intended to mean both straight-chain and branched radicals having 1 to 6 carbon atoms.
Specific examples of compounds of formula I are the following: 4- (1OH-benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-yl) -1piperazine-lower alkanol, such as e.g. B.
4- (1 OH-Benzo- [5,6] -cyclohepta- [1, 2-b] -thiophen-4-yl) -1-piperazinmethanol, 4- (1OH-Benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-yl) -1-piperazine-ethanol, 4- (1OH-benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-yl) -1 - piperazinpropanol and 4- (1OH-benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-yl) -1-piperazin-α-methylethanol; 4- (4-lower alkanoyloxy-lower alkyl-1-piperazinyl) -1 OH-benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophene, such as e.g. B.
4- (4-Acetoxymethyl-1-piperazinyl) -1OH-benzo- [5,6] -cyclo- hepta- [1,2-b] -thiophene, 4- (4-acetoxyethyl-1-piperazinyl) -1OH- benzo- [5,6] -cyclo-hepta- [1,2-bj-thiophene, 4- (4-propionyloxyethyl-1-piperazinyl) -lOH-benzo- [5,6] cyclohepta- [1,2-bJ -thiophene;
4- (Thieno- [2,3] [1] -benzothiepin-4-yl) -1-piperazine-lower alkanol, such as e.g. B.
4- (Thieno- [2,3-] [l] -benzothiepin-4-yl) -1 -piperazinemethanol, 4- (Thieno- [2,3-b] [1j-benzothiepin-4-yl) -1- piperazine ethanol, 4- (thieno- [2,3b] [1] -benzothiepin-4-yl) -1-piperazinepropanol and 4- (thieno- [2,3-b] [1] -benzothiepin-4-yl) - 1-piperazine-amethylethanol;
4- (4-lower alkanoyloxy-lower alkyl-1-piperazinyl) thieno- [2,3-b] [1] -benzothiepine, such as e.g. B.
4- (4-Acetoxymethyl-1-piperazinyl) -thieno- [2,3-b] [1] -benzothiepin, 4- (4-acetoxyethyl-1-piperazinyl) 4hien [2,3 -bj [1J-benzothiepin and 4- (4-propionyloxyethyl-1-piperazinyl) thieno- [2,3-b] [1] benzothiepine.
The compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are characterized together by psychotropic and neurotropic effects, such as tranquillizer, antiemetic and spasmolytic effects. This is shown by the prolongation of sleep duration, the antagonism towards apomorphine, the inhibition of the conditioned escape reaction and the antagonism towards methamphetamine, adrenaline and histamine; the tranquillizer effect is particularly remarkable.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
in which X has the above meaning, with a compound of the formula
R-Y (III) in which R has the above meaning and Y is an acid residue, in the presence of a basic condensing agent or with a 1,2-epoxy-lower alkane.
Suitable acid radicals Y are, for example, halogen, e.g. B. chlorine, bromine or iodine, sulfuric acid or sulfonic acid residues, e.g. B. Methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy and the like called.
1,2-epoxyethane or 1,2-epoxypropane, for example, can be mentioned as suitable 1,2-epoxyalkane. The methyl, ethyl, propyl radical, etc., can be mentioned, for example, as a suitable lower alkyl radical. Hydroxyethyl and hydroxypropyl radicals, etc., are, for example, suitable as hydroxy lower alkyl radicals R. Suitable lower alkanoyloxy-lower alkyl radicals R are, for example, acetoxymethyl, acetoxyethyl, acetoxypropyl radicals, etc., into consideration. Methoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylpropyl, etc. can be mentioned as suitable lower alkoxycarbonyl-lower alkyl radicals R, for example.
The reaction takes place in the presence of a basic condensing agent. Suitable basic condensing agents are, for example, carbonates, e.g. B. potassium carbonate or sodium carbonate, organic tertiary amines, e.g. B.
Pyridine, triethylamine or dimethylaniline, etc., in question.
The reaction is preferably carried out in a solvent, such as. B. methanol, ethanol, ethyl acetate, ether, benzene, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. The reaction temperature varies depending on the nature of the starting compound of the formula II, the compound of the formula III which reacts with the nitrogen (e.g. the 1,2 -Epoxyniederalkans), the basic condensing agent and the solvent, the reaction generally being carried out with heating up to the vicinity of the boiling point of the solvent.
If desired, compounds of the formula I in which R is a hydroxy-lower alkyl radical can be converted into corresponding alkanoyloxy-lower alkyl derivatives by reaction with a lower alkanecarboxylic acid or a derivative thereof which is reactive at the carboxyl group.
A suitable lower alkylene radical in the hydroxy lower alkyl radical can be, for example, ethylene, propylene radicals, etc. Examples of suitable lower alkyl radicals of the alkanecarboxylic acid are methyl, ethyl, propyl radicals, etc. Acid esters, acid halides, acid azides, acid anhydrides, amides, etc. can be mentioned as suitable reactive derivatives.
The reaction is generally carried out in the presence of a basic condensing agent such as. B. with an alkali carbonate, such as. B. sodium carbonate or potassium carbonate, an alkali bicarbonate, such as. B. sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, an organic tertiary amine, such as. B. pyridine, triethylamine or picoline, provided a reactive derivative is used as the reactant. The reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent, such as. B. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-cyclohexyl N '- (4-diethylaminocyclohexyl) -carbodiimide, etc., if the alkanecarboxylic acid is used. The reaction is usually carried out in an inert solvent, such as. B. benzene, toluoyl, ether, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
The reaction temperature depends on the nature of the starting material of the formula I, on the alkane carboxylic acid, on the derivative of the alkane carboxylic acid which is reactive at the carboxyl group, on the condensing agent and on the solvent.
If desired, the compounds of the formula I thus obtained can be converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts in a manner known per se. Suitable salts can be those with mineral acids, e.g. B. chlorohydrates, sulfates, nitrates or phosphates, and those with organic acids, such as. B. acetates, propionates, succinates, oxalates, maleates, tartrates, fumarates, citrates or picrates.
The starting products of the formula II can be obtained by using a compound of the formula
EMI2.1
in which the radical X has the above meaning, reacts with piperazine in the presence of a condensing agent.
The starting compounds of the formula IV can be prepared by a method known per se, for. B. Chemical Abstracts, 67, 95849z (1968); and Collection Czechoslovak Chemical Communication, Vol. 34, (1969), 470.
Suitable condensing agents are, for. B. Lewis acids, such as. B. titanium tetrachloride, boron trichloride, zirconium tetrachloride, antimony trichloride and p-toluenesulfonic acid. The reaction is preferably carried out in a solvent such as. Benzene, toluene, xylene and hexane, but any other inert solvent can be used.
The piperazine itself can also serve as a solvent.
The reaction temperature is not of particular importance.
The reaction can often take place at room temperature or with warming or heating.
As already mentioned, the compounds and their salts develop psychotropic and neurotropic effects, such as a depressive effect on the central nervous system, as well as an antihistaminic, analgesic, antiemetic and spasmolytic effect. In the following some of the methods are described ben which are used to reveal the effects mentioned.
Method 1
Extension of sleep duration
Groups of 12 male mice each from ICR-JCL
Strain, an aqueous solution of the compound to be tested in an O, SO / o carboxymethyl cellulose suspension is administered subcutaneously. 30 minutes later, each animal is with
90 mg / kg methylhexabital sodium treated intraperitoneally.
The duration of sleep is measured and the ED50 value is calculated by the method of Litchfield and Wilcoxon, the 3-fold increase in sleep duration compared to the controls being set equal to 100%.
The results are shown in Table 1.
Table 1 Compound tested ED50 (mg / kg) 4- (Thieno- [2,3-bj [1] -benzothiepin-4-yl) - 0.25
1-piperazine-ethanol 4- (10H-Benzo-t5,6] -cyclohepta- [1,2-b] - 0.26 thiophen-4-yl) -1-piperazine-ethanol chlorpromazine 0.94
Method 2
Apomorphine antagonism in the rat
Groups of 10 male mice of the SD-JCL strain are administered orally with an aqueous solution of the compound to be tested in a 0.5% carboxymethyl cellulose suspension. 90 minutes later, each animal is treated intravenously with a dose of 1.25 mg / kg apomorphine hydrochloride and 10, 20 and 30 minutes later the animals are observed for several minutes.
The lack of typical growing movements after administration of the apomorphine is interpreted as a positive effect of the test preparation. The ED50 is calculated from the average positive percentage at each dose using the Litchfield and Wilcoxon method.
Table 2 Compound tested LD50 (mg / kg) 4- (thieno- [2,3-bj [1-benzothiepin-4-yl) - 10
1-piperazine-ethanol 4- (IOH-Benzo- [5.6] -cyclohepta- [1,2-b] - 11.2 thiophen-4-yl) -piperazine-ethanol chlorpromazine 24.0
Method 3
acute toxicity
The compound to be tested is administered subcutaneously to groups of 10 male mice each from the dd strain.
During 3 days after administration, the dead animals are counted and the LD50 value is calculated using the Litchfield and Wilcoxon method:
The results are shown in Table 3.
Table 3 Tested compound LD50 (mg / kg) 4- (IOH-Benzo- [5.6] -cyclohepta- [1,2-b] - 39.5 thiophen-4-yl) -1 -piperazine-ethanol Chlorpromazine 18
Method 4
Inhibition of the conditioned escape reaction
Male rats from the SD-JCL
Strain used, which react with the conditioned reflex in over 90 o / o of the experiments. The compound to be tested is administered to the rats orally; they are then subjected to pure noise as a conditioned stimulus and electric shock as an unconditional stimulus. The conditional escape reaction is observed over a period of 30 to 60 minutes after administration and compared with the control value which was determined on the same animal on the previous day; from this the inhibiting effect can be calculated.
The ED50 value is determined by plotting the average inhibitory effect at each dose.
The following are particularly effective:
4- (Thieno [2,3-] [l] benzothiepin-4-yl) -1-piperazine ethanol, 4- (IOH-benzo- [5,6-cyclohepta- [1,2-b] -benzothiophene-4- yl) -1-piperazine ethanol, 4- (4-acetoxypropyl-1-piperaziny0-lOH-benzo- [5.6] -c] yclohepta- [1,2] -thiophene and 4- (4-acetoxyethyl-1 -piperazinyl) -thieno [2,3-b] [1] -benzothiepin.
Thanks to the aforementioned effects, the compounds of the formula I and their non-toxic salts are particularly valuable as tranquillizers.
The compounds of the formula I and their non-toxic salts can be administered in a manner known per se. The usual unit doses and the usual pharmaceutical carriers can be used to produce a sedative effect in humans.
The new compounds can thus be used in the form of pharmaceutical preparations which contain pharmaceutical organic or inorganic carrier materials which are suitable for enteral or parenteral administration. Oral administration in the form of tablets, capsules or in liquid form, such as. B. suspensions, solutions or emulsions is particularly advantageous. The usual binders and diluents which are used for therapeutic preparations can be used to form tablets. Examples of suitable binders are glucose, lactose, acacia gum, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate and talc. For example, corn starch, keratin, colloidal silicon dioxide and potato starch can be used as an extender.
If the active substances are administered in liquid form, the usual liquid carriers can be added to them.
The unit dosage or the therapeutically effective quantity of the compounds I and their non-toxic salts for humans can vary within wide limits. Quantities from about 0.1 to about 50 mg are possible. The upper limit is limited by the efficiency and economic considerations. For oral administration it is preferred to use about 1 mg to about 10 mg of active substance per unit dose. In animal experiments it was found that dosages of approx. 1 to approx. 10 mg give suitable results when administered orally 4 times a day. Of course, the dosage of a particular therapeutic agent can vary considerably depending on the age of the patient and the degree of therapeutic effect desired.
Each unit dosage can contain approx. 5 to approx. 95% by weight of active substance, based on the preparation, while the remainder consists of conventional pharmaceutical carriers. The term: pharmaceutical carrier means non-therapeutic materials which are usually used in unit doses, such as e.g. B. fillers, diluents, binders, lubricants, reducing agents and solvents. Of course, the therapeutic agents can also be used in pure form without the addition of a pharmaceutical carrier.
The invention is illustrated by the following examples.
Production of the raw materials
A) To a solution of 6.85 g of thieno- [2,3-b] [1] -benzo- thiepin4- (5H) -one and 18 g of anhydrous piperazine in 150 cms of anhydrous toluene are added dropwise a solution of 2, 8 g of titanium tetrachloride in 30 cms of anhydrous toluene were added over the course of 30 minutes while cooling with ice. The solution is heated to boiling under reflux on an oil bath for 2 days. The reaction mixture is filtered while it is hot and the filtrate is washed with water, getrock and then evaporated to dryness. The residue is dried over aluminum oxide using benzene
Chromatographed developer and then replaced the developer with ethanol.
The Ethanol faction becomes the
Evaporated to dryness to give 6.0 g of an oil which consists of 4- (1-piperaziny-thieno- [2,3-bj [1] -benzothiepin).
This oily substance is converted in a manner known per se into the corresponding maleate, which is recrystallized from 990% ethanol. The maleate provides crystals from
Melting point 148 to 1500 C.
B) To a solution of 10.7 g of 5,6-dihydro-4H-benzo [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-one and 30.0 g of anhydrous
Piperazine in 150 cm8 of anhydrous benzene is added dropwise to a solution of 4.8 g of titanium tetrachloride in anhydrous benzene while cooling with ice within 1t / 2 hours. The mixture is for several hours at
Stirred at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 days. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same manner as in Example 3, 11.7 g of a reddish brown oil being obtained which is obtained from 4- (1-piperazinyl-IOH-benzo- [5,6] -cyclohepta- [ 1, 2-b-thiophene consists.
This oily substance is converted in a manner known per se into the corresponding maleate, which is recrystallized from 99% ethanol. The maleate provides crystals with a melting point of 194 to 1960 C.
Analysis for CoHlsN2S C4HoO4: Calculated: C = 63.29, H = 5.57, N = 7.03, S = 8.03.
Gels: C = 62.97, H = 5.40, N = 7.16, S = 8.01.
example 1
To a solution of 11.0 g of 4- (1-piperazinyl) -lOH-benzo [S, af-cycIohepta- [1,2-b] -thiophene in a mixture of solvents, consisting of 200 cm8 of absolute ethanol and 10 cms of anhydrous Dimethylformamide, 6.4 g of 2-bromoethanol and then 1.2 g of triethylamine are added. The mixture is then heated to boiling overnight. When the reaction has ended, the reaction mixture is poured into water. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried and evaporated to give 10.7 g of a brownish oil in the form of a viscous material. This material is chromatographed on aluminum oxide using ethyl acetate as a developer and the resulting solution is evaporated to give 7.3 g of a crystallized product.
This latter is recrystallized from ethanol and then yields pale yellowish needles, consisting of 4- (1OH Benzo ± 5> 6-cyclohepta- [1> 2-b] -thiophen-4-yl) -1-piperazine ethanol, melting point 127 up to 1300 C.
Analysis for Ct9H22ON ° S:
Calculated: C = 69.90, H = 6.79, N = 8.58, S = 9.82.
Found: C = 69.88, H = 7.16, N = 8.40, S = 9.60.
Example 2
0.3 g of powdered potassium carbonate and 0.3 g of 2-bromoethanol are added to a solution of 0.75 g of 4- (1-piperazinyl) thieno- [2.3 bl [l] -benzothiepine in absolute ethanol.
The mixture is refluxed for 7 hours. Then the solvent is removed by evaporation. The residue is chromatographed in a column by means of aluminum oxide using ethyl acetate as developer. The resulting liquid becomes
Evaporated dry, leaving an oil in an amount of
0.4 g is obtained, which consists of 4- (thieno-2,3-b] [II-benzothiepin-4-yl) -1 -piperazine ethanol.
This oily substance is converted in a manner known per se into the corresponding maleate, which is recrystallized from dry ethanol. The maleate provides crystals with a melting point of 180 to 1810 C.
Analysis for C15H20ON2S2 - C4H404:
Calculated: C = 57.37, H = 5.25, N = 6.08, S = 13.92
Found: C = 57.26, H = 5.13, N = 6.15, S = 13.75
In practically the same way one can get to the following compounds:
4- (4-Acetoxyethyl-1-piperazinyl) -thieno- [2,3 -b] [1] -benzothiepin, melting point 143 to 1440 C, 4- (4-acetoxyethyl-1-piperazinyl) -l OH- benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophene, melting point 126 to 1290 ° C, 4- (thieno- [2,3-bj [1] -benzothiepin-4-yl) -1- piperanine propanol,
Melting point 95 to 970 C, 4- (IOH-benzo- [5,6] cyclohepta- [1,2-b] thiophen-4-yl) -1-perazine ethanol, melting point 128 to 1300 C.
Example 3
An excess of a solution of ethylene oxide in ethanol is added to a solution of 1.0 g of 4- (1-piperazinyl) thieno- [2,3-b] [1] -benzothiepine in 20 cm3 of ethanol while cooling at 0 ° C . The container containing the mixture is closed and shaken for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated and the oily residue is chromatographed over aluminum oxide using ethyl acetate as developer. The resulting liquid is evaporated to give 0.5 g of an oil consisting of 4- (thieno- [2,3-b] [1] -benzothiepin-4-yl) -1-piper-azine ethanol.
This oily substance is converted in a manner known per se into the corresponding maleate, which is recrystallized from ethanol. In this way, the maleate is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 180 to 1810.degree.
The following compound can be prepared in a similar way: 4- (IOH-benzo- [5,6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiepine) -1-piperazine- ethanol, melting point 128 to 1300 C.
Example 4
A solution is added dropwise to a solution of 0.5 g of 4- (thieno- [2,3-b] 1j-benzothiepin-4-yl) -1-piperazine ethanol and 0.74 g of triethylamine in 10 cm3 of absolute chloroform of 0.23 g of acetyl chloride in 5 cm3 of absolute chloroform with ice cooling. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. After the reaction has ended, the reaction mixture is evaporated to dryness and ice water is added to the residue. The aqueous solution is extracted with ether and the ethereal layer washed with water several times. The ether is distilled off and the residue immediately crystallized.
The crystals are recrystallized from 950% ethanol, 0.3 g of yellowish needles consisting of 4- (4-acetoxy ethyl-1-piperazinyl) -thieno- [2,3-b] [1] -benzothiepine with a melting point 143 to 1440 C.
Analysis for C20H2tN202S2 .1 / 3 H2O
Calculated: C = 61.35, H = 5.58, N = 7.16, S = 16.38.
Found: C = 61.26, H = 5.89, N = 6.95, S = 16.32.
Example 5
To a solution of 0.9 g of 4- (IOH-benzo- [5.6] -cyclohepta- [1,2-b] -thiophen-4-yl) -1-piperazine ethanol in 30 cm3 of absolute chloroform is added 1, 4 g of triethylamine and 0.45 g of acetyl chloride are added while cooling with ice. The mixture is cooled with ice with stirring for 1 hour and then stirred for 3 hours at room temperature. When the reaction has ended, the reaction mixture is washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on aluminum oxide using ethyl acetate as a developer, and the resulting liquid is evaporated to remove the ethyl acetate.
In this way, 0.6 g of an orange-yellow, granulated product consisting of 4- (4-acetoxyethyl-1-piperazinyl) -lOH-benzo- [5.6] -cyclohepta- [1,2-b] - thiophene, melting point 126 to 1290 C.