HU177417B - Process for preparing new azatetracyclic compounds - Google Patents

Process for preparing new azatetracyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU177417B
HU177417B HU77CI1744A HUCI001744A HU177417B HU 177417 B HU177417 B HU 177417B HU 77CI1744 A HU77CI1744 A HU 77CI1744A HU CI001744 A HUCI001744 A HU CI001744A HU 177417 B HU177417 B HU 177417B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
dibenzo
mol
azepine
Prior art date
Application number
HU77CI1744A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hans Blattner
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU177417B publication Critical patent/HU177417B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új azatetraciklusos vegyületek és savaddíciós sóik előállítására.
a találmány szerinti azatetraciklusos vegyületek
I általános képletűek, mely képletben
Rí hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, rövidszén- j láncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, szabad, vagy rövidszénláncú alkanollal éterezett vagy 1-8 szénatomos alkánsawal észterezett hidroxi-(rövid- i szénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)- alkil-csoportot, vagy fenil•(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, és az
A gyűrű szubsztituálatlan, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, rövidszénláncú al- 2> kilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztituált,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, metiléncsoport, egy közvetlen kötés, vagy egy kétvegyértékű la általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és
Z viniléncsoportot vagy kénatomot jelent,
Szintén a találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak, főként gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására szolgáló eljárás.
Az 1.959.405. számú NSzK-beli nyilvánosságrahozatali irat 2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirrol- és 2,3-dihidro-IH-dibenzoL2,3 :6,7]oxepino [4,5-c]pirrol-vegyületeket ír le, melyek elsősorban központi idegrendszert gátló hatásúak. Ugyancsak ismertek azok a vegyületek, melyek a kén- vagy hidrogénatom helyett imino-, rövidszénláncú alkil-imino- vagy metiléncsoportot tartalmaznak, a központi 7-tagú gyűrű tagjaként, ezek hasonló gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. Ezért az ilyen típusú vegyületek feszültség! állapotok kezelésére szolgáló készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Ezzel szemben a 2.503.407. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat olyan gyűrű-homológ vegyületeket ismertet, melyek a dihidro-pirrolo-gyűrű helyett tetrahidro-piridino-gyűrűt tartalmaznak és ezek csak kismértékű központi idegrendszert gátló, azonban eró's rezerpin-antagonista hatást mutatnak, ezért elsősorban antidepreszszívumként alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek fenti definíciójában és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportokként említett csoportok alatt olyanokat értünk, melyek legfeljebb 6 és előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
Rí rövidszénláncú alkilcsoport 1—6 szénatomot tartalmaz. Ezek a rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ilyen csoportok például a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutil- vagy a terc-butil-csoport.
Az Rt cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport előnyösen 4—8 szénatomot tartalmaz. Cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport tehát például a ciklopropil-metil-, a ciklobutil-metil- és főként a ciklopentil-metil-, a ciklohexil-metil-, továbbá például a ciklopropil-etil-, a ciklobutil-etil-, a ciklopentil-etilvagy a ciklohexil-etil-csoport.
Az Rj rövidszénláncú alkenilcsoport előnyösen
3—4, főként 3 szénatomot tartalmaz. Ennek megfelelően rövidszénláncú alkenilcsoportként például az allil- vagy a 2-metallil-csoport említhető.
Rj rövidszénláncú alkinilcsoport főként a propargilcsoport.
Az Rí di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport nitrogénatomját a gyűrű nitrogénatomjától legalább 2 szénatom választja el. Ez a csoport előnyösen legfeljebb 10, főként 4—6 szénatomot tartalmaz. Ebben a szubsztituensben a rövidszénláncú alkilcsoportok előnyösen egyenes láncúak. Ilyen teljes csoportként például a dietilamino-butil-, a dietilamino-propil- vagy -etil-csoport, a dimetilamino-butil-, etil-csoport és főként a dimetilamino-propil-csoport említhető.
Az Rj hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport hidroxilcsoportját a gyűrű nitrogénatonijától legalább két szénatom választja el. Ez a csoport előnyösen 2-6 szénatomot tartalmaz. A hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, ilyen csoport például az l-metil-2-hidroxi-etil-, a 2-hidroxi-propil-, az 1- vagy 2-hidroxi-propil- és főként a 2-hidroxi-etil- és a 3-hidroxi-propü-csoport.
Az Rj éterezett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport egy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, melynek oxigénatomját a gyűrű nitrogénatomjától legalább két szénatom választja el. Ez a csoport 3-10, előnyösen 3—6 szénatomot tartalmaz. Ilyen rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport például a 2-metoxi-propil-, a 2- vagy
3-etoxi-propil-, a 2- vagy 3-propoxi-propil-, a 3-izopropoxi-propil- és főként a 2-metoxi- vagy 2-etoxi-etil- és mindenekelőtt a 3-metoxi-propil-csoport.
Az Rj észterezett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport egy alkanoiloxi<rövidszénláncú)-alkil-csoport, melynek oxigénatomját legalább 2 szénatom választja el a gyűrű nitrogénatomjától. Az alkanoiloxicsoport legfeljebb 8, így a teljes csoport például
3—12, és főként 4—11 szénatomot tartalmaz. Ilyen csoport például a 2-formil-etil-, a 2-acetiloxi-etil-, a
2- propioniloxi-etil-,. a 2-acetiloxi-propil-, a 2-metil-3-acetiloxi-propil- vagy a 2- vagy 3-propioniloxi-propil- és főként a 3-acetiloxi-propil- és a 3-oktanoiloxi-propil-csoport.
Az Rj rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkil-csoport kénatomját a gyűrű nitrogénatonijától legalább két szénatom választja el. Ez a csoport
3- 10, előnyösen 3—6 szénatomot tartalmaz. Ilyen rövidszénláncú alkiltio-(rövídszéiiláncú)-alkil-csoportként főként a metiltio-etil- vagy a 3-metiltio-propil-csoport említhető.
Az A gyűrű egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, előnyösen azonban csak monoszubsztituált. Szubsztituensként legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, mindenekelőtt a klóratom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például az etil-, propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutil-, a terc-butil- és mindenekelőtt a metilcsoport, hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoport, például az etoxi-, a propoxi-, az izopropoxi-, a butoxi-, az izobutoxi- és mindenekelőtt a metoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, mely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, például az etiltio-, a propiltio-, az izopropiltio-, a butiltio- és mindenekelőtt a metiltiocsoport, valamint a trifluormetilcsoport és a ciáncsoport említhető.
Abban az esetben, ha X egy la általános képletű kétvegyértékű csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például a propil-, a butil-, az izobutil- és mindenekelőtt a metil- vagy az etilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek sói, elsősorban savaddíciós sók, főként a gyógyászatban felhasználható savaddíciós sók. Ilyenek a szervetlen savakkal, például a sósavval, brómhidrogénnel, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, például szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, 2-hidroxi-etánszulfonsawal, ecetsavval, almasawal, borkősawal, citromsavval, tej savval, oxálsawal, borostyánkősavval, fumársawal, maleinsavval, benzoesawal, fenilecetsavval, szalicilsavval, mandulasavval vagy embonsavval alkotott sók.
Az új I általános képletű azatetraciklusos vegyületek és savaddíciós sóik értékes gyógyászati hatással, mindenekelőtt a központi idegrendszert befolyásoló hatással rendelkeznek. így mindenekelőtt gátolják a központi idegrendszert, elsősorban izgalmi állapotot oldó hatásúak (amfetamin-antagonisták), mely hatás farmakológiai kísérletekben kimutatható. így például a találmány szerinti vegyületek az Amfetamin-antagonizmus kísérlet során [Niemegeers és Janssen, Arzneimittelforsch., 24, 45 (1974)] 0,1—25 mg/kg dózisban orálisan patkányokba adagolva izgalmi állapotot oldó hatást mutatnak. A vegyületek kataleptikus hatása az amfetamin-antagonista hatáshoz viszonyítva csekély. Ezért az új I általános képletű azatetraciklusos vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik nyugtátokként, antipszichotikumként és izgalomcsökkentő szerekként alkalmazhatók izgalmi állapotok kezelésére.
A találmány tárgya főként olyan I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely képletben Rj hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot rövidszénláncú alkinilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszéíiláncú)-alkil-csoportot, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil -csopor5 tót, rövidszénláncú alkfltio-(rövidszénláncú)-alkflcsoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxil-csoporttal, rövidszénláncú 5 alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy ciáncsoporttal monoszubsztituált, X jelentése oxigén-kénatom, metiléncsoport, egy közvetlen kötés, vagy az la általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy 10 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és Z vinilén csoport, vagy kénatom. Szintén a találmány tárgyát képezi az ilyen I általános képletű vegyületek sóinak, főként savaddíciós sóinak, elsősorban gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak elő- 15 állítására szolgáló eljárás.
A találmány tárgya elsősorban olyan I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely képletben Rt hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil- és 20 n-butil-csoportot, legfeljebb 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például ciklopentil-metil- és ciklohexil-metil-csoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, például allilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, például 25 propargilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkflamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például dimetilamino-etil-csoportot vagy 3-dimetilamino-propil-csoportot, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például 2-hidroxi-etil- és 3-hidroxi-propil-csoportot, 30 rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például 3-metoxi- és 3-etoxi-propil-csoportot, alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például
3-acetiloxi-propil- és 3-oktanoiloxi-propil-csoportot, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkil-csopor- 35 tót, például 2-metiltio- és 2-etiltio-etil-csoportot,
3-metütio- és 3-etiltio-propil-cso portot, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, például feniletil- és benzilcsoportot jelent, az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom- 40 mai, rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztituált, X jelentése oxigén- vagy kénatom, metiléncsoport, egy közvetlen kötés, vagy egy 45 la általános képletű kétvegyértékű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen a metil- vagy az etilcsoport, és Z vinilén csoportot vagy kénatomot jelent. Szintén a talál- 50 mány tárgyát képezi az ilyen I általános képletű vegyületek sóinak, főként savaddíciós sóinak, elsősorban gyógyászatban felhasználható savaddíciós sóinak előállítására szolgáló eljárás.
A találmány tárgya főként olyan I általános 55 képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etflcsoport, cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, mely legfeljebb 4—8 szénatomot tartalmaz, például ciklo- 60 pentil-metil- és ciklohexil-metil-csoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, például allilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, például propargílcsoport, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkfl-csoport, például dimetilamino-etil- és 3-dimetil- 65 amino-propil-cso port, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például 2-hidroxi-etil- és 3-hidroxi-propil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például 3-metoxi-propil-csoport, alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például acetoxi-propil- és oktanoiloxi-propil-csoport, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például
2-metiltio-etil- és 3-metiltio-propil-csoport és fenfl(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzil- és feniletilcsoport. Az A gyűrű szubsztituálatlan vagy klór-, brómatommal, metil-, hidroxil-, metoxi-, metiltio- vagy ciáncsoporttal szubsztituált, X jelentése oxigén- vagy kénatom, metilén-csoport vagy az la általános képletű csoport, mely kétvegyértékű, és ahol R3 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot és Z vinilén -csoportot vagy kénatomot jelent A találmány tárgyát képezi az ilyen I általános képletű vegyületek sóinak, különösen savaddíciós sóinak, elsősorban a gyógyászatban felhasználható savaddíciós sóinak előállítására szolgáló eljárás.
A találmány tárgya mindenekelőtt olyan I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely képletben Rj rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot, vagy ciklopentil-metil-csoportot jelent, és az A gyűrű szubsztituálatlan vagy klóratommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztituált és a szubsztituens előnyösen az A gyűrű 7-helyzetében van, Z jelentése viniléncsoport, X oxigénvagy kénatomot vagy metiléncsoportot, vagy egy la általános képletű kétvegyértékű csoportot jelent, ahol R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy étűcsoport, és Z vinüén-csoportot vagy kénatomot jelent. Ilyen vegyületek például a 3-metü-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3,: 6,7]tiepino [4,5-d]azepin, . a 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3,: 6,7]oxepino[4,5-d]azepin, a 3-metfl-7-dano-2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenzo[2,3 :6,7]tiepino-[4,5-d]azepin, a 3-metil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo [3,4 :6,7]-ciklohepta[l,2-d]azepin, vagy a
3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenzo[2,3 :6,7]tiepino-[4,5-d]azepin-3-il)-propanol. Szintén a találmány tárgyát képezi az ilyen I általános képletű vegyületek sóinak, főként savaddíciós sóinak elsősorban a gyógyászatban felhasználható savaddíciós sóinak előállítására szolgáló eljárás.
Az I általános képletű vegyületek az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. így például úgy juthatunk az 1 általános képletű vegyületekhez, hogy egy II általános képletű dietanol reakcióképes diészterét egy III általános képletű vegyülettel - mely képletekben Rj, X, Y és Z a fent megadott jelentésű - reagáltatjuk.
A II általános képletű dietanol reakcióképes diésztereként az erős szervetlen savakkal alkotott észterek említhetők. Ilyenek például a bisz-sósav, bisz-jódhidrogénészter és főként a bisz-brómhidrogénészter vagy a brómhidrogén-sósav-észter. Említhetők továbbá az erős szerves savakkal alkotott megfelelő diészterek is, például a szulfonsavakkal, például a metánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, a p-klór- vagy p-btóm-benzolszulfonsawal, vagy a p-toluolszulfonsawal alkotott észterek. A II általános képletű vegyületek diésztereit előnyösen egy megfelelő, inért oldószerben 20--130oC-on reagál3 tatjuk. Megfelelő inért oldószer például valamely szénhidrogén, például a benzol vagy a toluol, egy halogénszénhidrogén, például a kloroform, valamely rövidszénláncú alkanol, például az etanol és főként a metanol, valamely éteijellegű folyadék, például az éter vagy a dioxán, valamint például egy rövidszénláncú alkanon, például az aceton, a metíletilketon vagy a dietilketon. Oldószerként alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei is, például benzol-metanol-elegy.
A találmány szerinti reakció során, mikoris egy mól egyenértéknyi mennyiségű II általános képletű dietanol-diésztert reagáltatunk egy mól egyenértéknyi mennyiségű III általános képletű szabad bázissal, két egyenértéknyi mennyiségű sav szabadul fel, melyet előnyösen valamely savkötőszerrel semlegesítünk. Savkötő szerekként említhetők az alkálifémkarbonátok, például a káliumkarbonát, vagy az alkálifémhidroxidok, például a nátriumhidroxid vagy a káliumhidroxid. Savkötőszerként alkalmazható a III általános képletű bázis is, melyet ebben az esetben feleslegben alkalmazunk, továbbá megfelelők még a tercier szerves bázisok, például a piridin és főként a trietilamin vagy az N-etil-diizopropilamin.
A közvetlen kiindulási anyagokat, tehát a II általános képletű vegyületek diésztereit úgy állíthatjuk elő, hogy a dietanolokat észterezzük, illetve a hidroxilcsoportokat a szokásos módszerek szerint halogénatommal helyettesítjük. A dietanolokhoz úgy juthatunk, hogy a megfelelő, diecetsav-metilészíereket lítiumalumíniumhidrid segítségével redukáljuk. A diecetsav-metilésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő diacetonitrileket metanollal és 2 egyenértéknyi mennyiségű vízzel reagáltatjuk sósavgáz bevezetése közben. A diacetonitrilek a megfelelő bisz-fbrómmetilj-vegyületekből, nátriumcianiddal történő reagáltatással nyerhetők.
Olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben Rjt az Rj csoportot jelenti, mely jelentése megegyezik Rí fent megadott jelentésével, kivéve az észterezett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, úgy állíthatunk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, ahol Qj és Q2 jelölések legalább egyike oxigénatomot és a másik adott esetben két hidrogénatomot jelent, Tedukálunk.
A redukciót előnyösen egy komplex hidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal vagy alumíniumhidriddel végezzük. Oldószerként előnyösen éter jellegű folyadékokat alkalmazunk, például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etflénglikoldimetilétert vagy díetilénglikoldimetilétert. A reakció során 0—100°C-on, illetve az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. A diboránt vagy külön állítjuk elő és adjuk a reakcióelegyhez, vagy in situ nátriumbróhidridből és bórtrifluoridéterátból képezzük. A lítiumalumíniumhidriddel történő redukciónál aktivátort, például aluntíniumkloridot is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagokként alkalmazott IV általános képletű N-szubsztituált laktám- és imid-vegyületeket a megfelelő, N-atomján nem szubsztituált IV általános képletű vegyületek szubsztituálásával állíthatjuk elő. Az N-szubsztitúciót az önmagukban ismert módszerek szerint végezhetjük, példád egy
Rj -OH képletű hidroxil-vegyület — ahol Rj jelentése megegyezik Rt jelentésével, kivéve a hidrogénatomot — reakcióképes észterével.
Az olyan IV általános képletű imid-vegyületek, melyek N-atomjukon nem szubsztituáltak, úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű vegyületből brómhidrogénnel az azepingyűrűt képezzük, majd az így keletkezett közbenső terméket vízzel és dimetilformamiddal kezeljük. Ezekből az imidekből egy komplex hidriddel egy éteijellegű oldószerben, például dietfléterben vagy tetrahidrofuránban történő részleges redukcióval a megfelelő laktámok állíthatók elő.
A találmány szerinti reakciók során adott esetben olyan átalakításokat is végezhetünk, mikor valamely keletkezett I általános képletű vegyületet más I általános képletű vegyületté alakítunk.
Adott esetben egy olyan keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben Rj hidrogénatomot jelent, olyan eljárási termékké alakíthatunk át, melyben Rj más, fent megadott jelentésű.
így például N-szubsztitúciót végezhetünk, vagy egy megfelelő R|V-OH képletű - ahol Rjv jelentése megegyezik Rj fent megadott jelentésével, kivéve a hidíbgénatomot — alkohol reakcióképes észterével, vagy egy megfelelő aldehiddel vagy ketonnal redukáló körülmények között történő reagáltatással.
Rj csoportként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek R|v—OH képletű vegyület reakcióképes észterével történő reagáltatását előnyösen oldószerben, 20-130 °C-on, főként az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük.
Reakcióképes észterekként például a halogenidek, például a kloridok vagy bromidok, továbbá a szulfonsavészterek, például az o- vagy p-toluolszulfonsav-metilészter vagy -etilészter, vagy a kénsavészterek, például a dimetil- vagy a dietilszulfát említhetők. Savkötőszerekként az alkálifémkarbonátok, például a káliumkarbonát, vagy az alkálifémhidroxidok, például a nátriumhidroxid, vagy szerves tercier bázisok, például a piridin vagy az N-etil-diizopropilamin használhatók. Az oldószerek közül az olyanok megfelelőek, melyek a reakciókörülmények között mertek, ilyenek például a szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, továbbá az alkanolok, például a metanol vagy az etanol, vagy az alkanonok, például az aceton vagy a metiletilketon.
Az R[v—OH képletű alkoholoknak megfelelő aldehidek és ketonok például az alifás aldehidek vagy ketonok, a rövidszénláncú szabad, észterezett vagy éterezett hidroxioxoalkánok vagy az észterezett oxoalkánkarbonsavak. Ezeknek az aldehideknek vagy ketonoknak az említett I általános képletű vegyületekkel történő reakciója során keletkezett reakciótermékét ugyanabban a munkafolyamatban, vagy azt követően redukálhatjuk.
Az aldehideket, például a formaldehidet vagy az acetaldehidet, vagy a ketonokat, például az acetont, az említett I általános képletű vegyületekkel egy inért oldószerben körülbelül 30-100 °C-ra melegítjük fel, és egyidejűleg, vagy ezt követően a reakcióelegyet hidrogénnel, valamely katalizátor jelenlétében hidráljuk. Alkalmas oldószerek például az alkanolok, például a metanol vagy az etanol, és megfelelő katalizátorok a nemesfém katalizátorok, például a palládium-szén vagy az ötvözetváz-katalizátorok, például a Raney-nikkel. *
Hidrogénnel valamely katalizátor jelenlétében történő redukció helyett más módszert, illetve redukálószert is alkalmazhatunk. így például a reduktív alkilezésnél hangyasavat is használhatunk. E módszer szerint az említett I általános képletű vegyületeket és az említett típusú aldehideket vagy ketonokat, főként formaldehidet, előnyösen oldószer nélkül melegítjük.
Az N-alkilezést azonban úgy is végezhetjük hogy az Rj csoportként hidrogénatomot tartalmazó eljárási terméket először acilezzük, majd a karbonilcsoportot redukáljuk. Ezt a redukciót előnyösen egy komplex fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal végezzük. Oldószerként előnyösen éteijellegű folyadékot, például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikoldi- : metilétert vagy dietilénglikoldimetilétert alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0—100 °C, illetőleg az alkalmazott reakcióközeg forráspontja. A diboránt vagy külön állítjuk elő és adjuk a reakcióelegyhez, vagy in situ nátriumbórhidrid- és í bórtrifluoridéterátból képezzük.
R1 csoportként hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, adott esetben olyan I általános képletű vegyületté acilezhetünk, melynek R1 csoportja a megadott 3 alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport.
Az acilezést egy karbonsavanhidriddel vagy egy megfelelő karbonilhalogeniddei .végezhetjük 20—100 °C-on. A kondenzáció sav lehasadása közben megy végbe, ezért a reakcióelegyhez cél- 3 szerűen egy savkötőszert, például egy szerves tercier bázist, például piridint adunk. Ha a szerves tercier bázist a szükségesnél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, oldószerként is szolgálhat. Oldószerként használhatunk szénhidrogéneket, például ben- 4 zolt vagy toluolt, vagy halogénszénhidrogéneket, például kloroformot.
Egy keletkezett, Rí csoportként benzil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet adott esetben olyan I általános képletű vegyületté hidro- & genizálhatunk, melyben Rj hidrogénatomot jelent.
A hidrogenolízist a szokásos hidrogénező katalizátorok, például nemesfém katalizátorok, például palládium-szén vagy platinaoxid, vagy rádiumkatali- 51 zátorok, például rádium-szén vagy ródium-alumíniumoxid-katalizátor, vagy ötvözetváz-katalizátorok, például Raney-nikkel jelenlétében, inért szerves oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban, szobahőmérsékleten és normál nyomáson, 5« vagy kissé emelt hőmérsékleten, legfeljebb 100°C-on és/vagy kissé emelt, legfeljebb 100 bar nyomáson végezzük.
Az X csoportként la általános képletű csoportot tartalmazó - ahol R3 hidrogénatomot jelent - go keletkezett I általános képletű vegyületeket olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, melyekben R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.
Ezt az átalakítást előnyösen úgy végezzük, hogy a fent említett eljárási terméket egy oldószer és 55 egy bázisos kondenzálószer jelenlétében, reakcióképes rövidszénláncú alkilészterrel reagáltatjuk.
Reakcióképes észterekként például halogenidek, például a kloridok vagy bromidok, továbbá a szul5 fonsavészterek, például az o- vagy a p-toluolszulfonsav-metilészter vagy -etilészter, vagy kénsavészterek, például a dimetil- vagy a dietilszulfát említhetők. Bázisos kondenzálószerek például az alkálifémalkanolátok, például a kálium-terc-butilát, vagy a 10 fémhidridek, például a nátrium- vagy a lítium-hidrid. Az olyan oldószerek megfelelőek, melyek a reakció körülményei között inertek, ilyenek például a szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, továbbá az éteijellegű folyadékok, például a 15 tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldimetiléter, vagy az amidok,, például a foszforsav-hexametiltriamid vagy a dimetilformamid.
Ezt az átalakítást úgy is végezhetjük, hogy a fent említett eljárási terméket először acilezzük, 20 majd a karbonilcsoportot redukáljuk.
Ezt a redukciót előnyösen egy hidrid segítségével végezzük. Hidridként előnyösen diboránt alkalmazunk éteijellegű reakcióközegben, például tetru25 hidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetiléter'ben vagy dietilénglikol-dimetiléterben. A reakcióhőmérséklet —20—4- 80 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A szükséges diboránt előállíthatjuk külön, például bórtrifluoridéterátból 10 és nátriumborhidridből, például a reakció során alkalmazott oldószerben és oldatként alkalmazzuk, vagy például a dietilénglikol-dimetiléterben képezzük, és mint gázt vezetjük a reakcióelegybe, de in situ is előállíthatjuk.
i5 Végül kívánt esetben valamely olyan I általános képletű vegyületben, ahol az A gyűrű brámatommal szubsztituált, a brómatomot valamely fémcianiddal reagáltatva cianocsoporttal helyettesíthetjük. A reakciót önmagában ismert módon végezhet0 jük az ilyen esetben szokásosan alkalmazott fémcianidokkal, például réz(I)cianiddal, megfelelő szerves oldószerben, például dimetil-forr-amidban, melegítés közben, például körülbelül 180 °C hőmérsékleten. Az eljárási körülmények és a 5 kiindulási anyagok megválasztásától függően a végtermékeket adott esetben szabad alakban, vagy valamely sójuk alakjában nyeljük, melyek a szokásos módon egymássá vagy egy másik sóvá alakíthatók át. így például valamely keletkezett savaddíciós ) sóból az I általános képletű szabad vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a sót bázissal, vagy bázisos ioncserélővel kezeljük. Abban az esetben, ha az I általános képletű szabad vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatjuk, savaddíciós sókat > nyerünk. A savaddíciós sók képzésénél olyan savakat alkalmazunk, melyek a gyógyászatban felhasználható savaddíciós sók képződéséhez vezetnek. Ilyen savak például a fent említettek.
Az új vegyületek sóit tisztítás céljára is felhasz1 nálhatjuk. Ezek szerint a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és adott esetben tisztítjuk, majd ismét a szabad vegyületté alakítjuk.
Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben ész- és célszerűen a sza177417 bad vegyületek elnevezés alatt adott esetben a megfelelő sók is értendők.
A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során egy reakciókomponenst adott esetben valamely sója alakjában alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben a végtermékeknek különösen kívánt csoportjához és főként a speciálisnak vagy különösen előnyösnek leírt végtermékekhez vezetnek.
Az új vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel, melyek az aktív anyag egy hatásos mennyiségét adott esetben szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatban felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Megfelelő adagolási forma például a tabletta vagy a zselatin kapszula. Ezek a kapszulák a hatóanyagot valamely hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és tapadást elősegítő anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, például magnéziumsztearáttal vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták szintén tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizsvagy nyílgyökér keményítőt, zselatint, tragantot, metflcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy poüvinilpirrolidont, és kívánt esetben bomlást elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy ennek' valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorpciós anyagokat, színező anyagokat, ízesítő- és édesítőanyagokat. Az új, gyógyászatilag hatásos vegyületeket intravénás adagolásra alkalmas, injekciózható alakban vagy infúziós oldatok alakjában is felhasználhatjuk.
Ilyen oldatok előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például mint liofilízált készítmények állíthatók elő a felhasználás előtt. Ezek a liofilizált készítmények a hatóanyagot önmagában, vagy valamely hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló-anyagokat az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffer anyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő, és körülbelül 0,1—100% főként körülbelül 1—50% hatóanyagot, a líofilizátumok pedig egészen 100%-ig teqedő mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az adag mennyisége függ az adagolás módjától, a fajtától, a kortól és egyéb egyéni tulajdonságoktól.
A szabad bázisok vagy a gyógyászatban felhasználható sók napi adagja körülbelül 0,1 mg/kg és mg/kg melegvérűeknél. Általában, ha egy 70 kg súlyú melegvérűnek adjuk a hatóanyagot, annak napi adagja körülbelül 0,01-0,5 g.
A következő példák részletesen tárgyalják a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.
1. példa
21,8 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 200 ml vízmentes etanollal készített oldatához 35 ml (2,6 g 0,06 mól) 7,4%-os etanolos etilaminoldatot és
15,5 g (0,125 mól) diizopropil-etilamint adunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután vízsugárszivattyúval előállított -vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot egymást követően 100—100 ni 2 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot vízsugárszivattyúval előállított vákuumban körülbelül 50 ml térfogatúra pároljuk be, és 15 ml 4 n éteres sósavoldatot adunk hozzá. így az V képletű 3-etil-1,2,3,4,5-10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7]dklohepta[l,2-d]azepin- hidrokloridot kapjuk, mely 296—299 °C-on olvad. Kitermelés: 72%. A metánszulfonát olvadáspontja 220—221°.
A kiindulási anyag az 5. példában leírthoz hasonló módon állítható elő:
Az 5. példában említett adatokhoz:
g (0,1 mól) 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10,11-acetonitriíből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavból nyejjük az 5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-10,l 1-diecetsav-dimetilésztert, mely hexánból átkristályosítva 104—106°-on olvad.
33,6g (0,1 mól) 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10,11-diecetsav-dimetilészter és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidrid 1 liter éterrel készített oldatának keverékéből nyerjük az 5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-10,11-dietanolt, mely acetonból történő átkristályosítás után 154—156°-on olvad.
28,0 g (0,10 mól) 5H-dibenzo[a,d]-dkloheptén-10,11-dietanol 120 ml piridinnel készített oldatához -5°-on 16,8 ml (25,2 g, 0,22 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Ezután 30 percen át keveijük 0°-on, és egy órán át 15-25°-on. A reakdókeveréket 600 ml metilénkloriddal együtt egy választótölcsérben egymás után 400-400 ml 5 n sósavval és jeges vízzel kirázzuk. A metilénkloridos oldatot elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. így színtelen, sűrűn folyó, olajos anyag alakjában nyeljük maradékként a 10,11-bisz-[2-(metilszulfonjl-oxi)-etil]-5H- dibenzo[a,d]dkloheptént.
Hasonló módon állítható elő a 3-metil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7] ciklohepta[ 1,2-d]azepin-metánszulfonát. Olvadáspontja 189-191°. Kiindulási anyagokként 21,8 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metflszulfonfl-oxi)-etfl]-5H-dibenzo[a,d]cikloheptánt, 30 ml (1,9 g 0,06 mól) 6,3%-os etanolos metilaminoldatot és 15,5 g (0,125 mól) diizopropil-etilamint alkalmazunk.
Szintén hasonló módon állítható elő a 3-benzil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7] ciklohepta[ 1,2-d]azepin-hidroklorid, olvadáspontja
265—270°. Kiindulási anyagokként 21,8 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 6,2 g (0,06 mól) benzilamint és 15,5 g (0,125 mól) diizopropil-etilamint alkalmazunk.
2. példa
19,4 g (0,05 mól) 3-benzil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta [l,2-d]azepin-hidroklorid és 2 g 5%-os palládium-szén-katalizátor 900 ml metanollal készített szuszpenzióját normál nyomáson 40—50°-on 770 ml hidrogén felvételéig hidráljuk. Ezután a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk.
Maradékként kapjuk a nyers 1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta [1,2-djazepin-hidrokloridot, melyet etanolból kristályosítunk át, olvadáspontja 295 -300°. Kitermelés 94%.
A szabad bázist a hidrokloridból úgy nyeg'ük, hogy ez utóbbit 250 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, és 100 ml tömény ammóniaoldattal összerázzuk. A metilénkloridos oldatot elválasztjuk, és kezdődő kristályosodásig bepároljuk. Ezután hexánt adunk hozzá, így az 1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta[l,2-d]azepin kristályosodik ki, mely 190—191°-on olvad.
A metánszulfonátot úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist metilénkloridban oldjuk és elméletileg számított mennyiségű metánszulfonsavat adunk hozzá. Az 1,2,3,3,4,5,10-hexahidro- dibenzo[3,4 : 6,7]ciklohepta[I,2-d]azepin-metánszulfonátot éterrel csapjuk ki. Olvadáspontja 269—271°.
3. példa
43,6 g (0,1 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H- dibenzo[a,d]cikloheptán 400 ml vízmentes etanollal készített oldatához 11,9 g (0,12 mól) (aminometil)-ciklopentánt és 32,3 g (0,25 mól) diizopropil-etilamint adunk, és 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml metilénklorid és 500 ml pentán elegyében oldjuk, majd az oldatot egymást követően 200—200 ml 2 n nátriumhidroxioldattal és vízzel mossuk. Ezután a szerves fázishoz 200 ml 2n sósavat adunk, eközben a hidroklorid szemcsés alakban kiválik. A kristályos anyagot szűgük, és szabad bázis előállításához a hidrokloridot 300 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, és 100 ml tömény ammóniaoldattal rázzuk össze. A metilénkloridos oldatot elválasztjuk, és kezdődő kristályosodásig bepároljuk. Ezután hexánt adunk hozzá, és ennek hatására a 3-(ciklopentil-metfl)-12,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4:6,7] ciklohepta[l,2-d]azepin kristályosodik ki. Olvadáspontja: 141-142°. Kitermelés: 66%. A metánszulfonátot úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist metilénkloridban oldjuk, és elméletileg számított mennyiségű metánszulfonsawal reagáltatjuk. A 3-(ciklopentil-metil)- 1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 : 6,7]ciklohepta[l,2-d]azepin-metánszulfonát 5 éter hatására válik ki. Olvadáspontja 248-249°.
4. példa 10 26,1 g (0,1 mól) 1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo-[3,4 : 6,7]ciklohepta [l,2-d]azepinhez (előállítása a 2. példában leírt eljárás szerint történik) jéggel történő hűtés közben 92 g (2 mól) hangyasavat és 20 g (0,2 mól) 30%-os formaldehidoldatot adunk, 15 és 1 órán át kevegük 95-100°-on. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, és pH-ját 10 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával alkálikusra állítjuk. A kicsapódó bázist metilénkloridban oldjuk, és a metilénkloridos oldatot kezdődő kristá20 lyosodásig bepároljuk. Ezután hexánt adunk hozzá, ennek hatására a 144-146° olvadáspontú 3-metil-1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo [3,4 :6,7]ciklohepta[l,2-d]azepin kristályosodik ki. Kitermelés: 97%. A szabad bázist úgy alakítjuk metánszulfoί5 náttá, hogy metilénkloridban oldjuk, és elméletileg számított mennyiségű metánszulfonsawal reagáltatjuk. A 3-metil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7] ciklopentaf 1,2,-djazepin-metánszulfonát éter hatására válik ki. Olvadáspontja: 189-191°.
5. példa
4,56 g (0,01 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metllszulfonil>5 -oxi)-etil]-dibenzo[b J]tiepin 50 ml vízmentes etanollal készített oldatához 1,3 g (0,012 mól) benzilamint és 3,25 g (0,025 mól) diizopropíl-etílaniint adunk, és 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Jégfürdőben történő lehűtés után kristályos 0 anyag válik ki, melyet szűrünk, és kevés izopropanollal és pentánnal utánamosunk. A szüredék a VI képletű 3-benzil2.3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 : 6,7] tiepino[4,5-d]azepin, mely 149-150°-on olvad. Kitermelés: 81%.
A hidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy 3,0 g szabad bázist oldunk 100 ml acetonban, és keverés közben 2,2 ml 4n éteres sósavoldatot és annyi étert adunk hozzá, hogy az oldat enyhén zavaros legyen. így a 3-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo0 [2,3 : 6,7] tiepino[4,5-d]azepin-hidroklorid kristályosodik ki. Olvadáspontja 241—242°. Kitermelés 95% (a bázisra számítva).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
58,0 g (0,2 mól) dibenzo[b,f]tiepin-10,l 1-diacetonitrilt keverés közben 800 ml metanol és 7,5 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd jégfürdőben 0-5°-ra hűtjük le. Ezután egy órán át száraz sósavgázt vezetünk rajta keresztül, így tiszta olda) tót kapunk. A sósavgáz bevezetése alatt a hőmérsékletet 5-20°-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át visszafolyatás közben forralva kevegük, majd forgó bepárlóban teljesen bepároljuk. A maradékot i éterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel és 2n nátriumkarbonátoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett történő szárítás után teljesen bepároljuk. Az olajos maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot 0°-ra hűtjük le, eközben a dibenzo[b,f]tiepin-10,l 1-diecetsav-metilészter kristályosodik ki. A terméket szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk 50°-on. Olvadáspontja 84—86°.
7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniunihidrid 400 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához keverés közben, a nedvesség kizárása mellett, nitrogén- 1 atmoszférában egy óra alatt 35,4 g (0,1 mól) dibenzo[b,f]tiepin-10,l 1-diecetsav-metilészter 1 liter vízmentes dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 16 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután 0—5°-ra hűtjük le, és 1 130 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és végül kis térfogatúra pároljuk be. így a dibenzo[b,f]tiepin-10,ll-dietanol kristályosodik ki, mely 131—133°-on olvad. 2 g (0,05 mól) dibenzo[b,f]tiepin-10,ll-dietanolt oldunk szobahőmérsékleten 60 ml piridinben, és keverés közben jég-sókeverékkel hűtve, —5°-on,
8,4 ml (12,6 g, 0,11 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2. 30 percen át 0°-on, további egy órán át 15—25°-on keveijük. 500 ml metilénkloriddal együtt egy választótölcsérbe öntjük, és egymást követően 400-400 ml 2n sósavval és vízzel kirázzuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, magnéziumszul- 31 fát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. Maradékként nyegük a
10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi) -etil]-dibenzo[b,f]tiepint, mely 107-108°-on olvad.
3;
6. példa
Az 5. példában leírt eljárással megegyező módon a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a 4( következő vegyületeket állíthatjuk elő:
A) 22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfo- nil-oxi)-etü]-dibenzo[b,f]tiepinből, 7,3 g (0,06 mól) 2-fenii-etilaminból és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilaroinból vízmentes etanolban a 3-(2-fenil- 45 -etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino [4,5-d]azepint, olvadáspontja acetonitrilből történő átkristályosítás után 96—99°, a metánszulfonát olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 161—164°. Kitermelés: 70%. 5C
B) 24,2 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-2- metoxi-dibenzo[b,f]tiepinből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenzo[2,3 : 6,7]- 55 tiepino[4,5-d]azepint, mely acetonból történő átkristályosítás után 108-112°-on olvad, a hidroklorid olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 220—224°. Kitermelés: 74%.
C) 25,0 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metílszulfo- 60 nil-oxi)-etil]-2- metiltio-dibenzo[b,f]tiepinből, 6,0 g (0,06 mól) (aminometil-ciklopentánból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 7-metiltio-3-(ciklopentil- metií)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint. 65 mely nyerstermék, a metánszulfonát vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 206—209°-on olvad. Kitermelés: 41,5%.
D) 23,4 g (0,05 mól) 10,U-bisz-[2-(metilszülfonil-oxi)-etil]-2-metil-dibenzo [b,f]tiepínből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, hidrokloridja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 265-268°-on olvad. Kitermelés: 61%.
E) 26,7 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-2-bróm- díbenzo[b,f]tiepinből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 7-bróm-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, hidrokloridja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 280°-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 87,5%.
F) 21,1 g (0,05 mól) 9,10-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-fenantrénből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a VII képletű 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-fenantro[9,10-d]azepint, mely acetonból történő átkristályosítás után 142—145°-on olvad. Kitermelés: 51%. A metánszulfonát etanolból átkristályosítva 242-244°-on olvad.
G) 21,4 g (0,05 mól) 4,5-bisz-[2-(metilszulfoml-oxi)-etil]-nafto[l,2-b]tiofénből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a VIII képletű 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-tieno[2’,3’ : l,2]-nafto[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, hidrokloridja metanolból átkristályosítva 273—280°-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 46,5%.
H) 21,9 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfo· nil-oxi)-etil]dibenz[b,f]oxepinből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a IX képletű 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]oxepino[4,5-d]azepint, mely acetonitrilből átkristályosítva 147— —149°-on olvad. Kitermelés: 77%, hidrokloridja pedig vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 282—285°-on olvad.
I) 21,9 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]dibenz[b,f]oxepinből, 3,5 g (0,06 mól) izopropilaminból· és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a 3-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]oxepino[4,5-d]azepint, mely acetonitrilből átkristályosítva 125-128°-on, (kitermelés 47%) maleátja pedig acetonból átkristályosítva 175-177°-on olvad.
K) 23,3 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5-etil- 5H-dibenz[b,f]azepinből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból, és 16,26g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a X képletű 3-metil-lO-etil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenz[b,f] azepino[4,5-d]azepint, melynek olvadáspontja toluolból történő átkristályosítás után 99-100°, (kitermelés: 48%), oxalátja vízmentes etanolból átkristályosítva 180-183°-on olvad.
L) 23,3 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2{metilszulfonil-oxi)-etil]5-etil-díbenz [bflazepinből, 3,4 g (0,06 mól) allilaminból és 16,25 g (0,125 mól) di8 izopropil-etilaminból a 3-aUil-10-etil-l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenz[b,f]azepino[4,5-d]azepint, mely hexánból átkristályosítva 100-lQl°-on olvad (kitermelés^ 77%), hidrokloridjának olvadáspontja 245-248° aceton-vízmentes etanol-elegyből átkris- 5 tályosítva.
M) 21,9 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H-dibenzfb,f]azepinből, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a 3-metil-l,2,3,4,5,10-hexa- 10 hidro-dibenz[b,f] azepino[4,5-d]azepint, mely metanolból átkristályosítva 121-124°-on olvad, (kitermelés: 63%), metánszulfonátjának olvadásponja vízmentes etanol-aceton-elegyből történő' átkristályosítás után 263—266°, és 15
N) 21,9 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszidfonil-oxi)-etil]-5H- dibenzfb/jazepinből,
6,0 g(0,06 mól) (aminometil)-ciklopentánból és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a 3-(ciklopentil-metil)-l,2,3,4,5,10-hexahídro- dibenz- 2o [b,f]azepmo[4,5-d]azepint, mely pentánból átkristályosítva 72-75°-on olvad, (kitermelés: 75%), metánszulfonátjának olvadáspontja metanolból történő átkristályosítás után 271-274°.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
B) ponthoz 42,3 g (0,1 mól) 2-metoxi-10,ll-bisz(bróm-metü)-dibenzo[b,f]tiepinből és 11,8 g (0,24 mól) nátriumcianidból 500 ml acetonitrilben 3θ a 2-metoxi-dibenzo[b ,f] tiepin-10,ll-diacetonitrilt nyerjük, mely acetonitrilből történő átkristályosítás után 198—200°-on olvad,
31.8 g (0,1 mól) 2-metoxi-dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diacetonitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml 3S vízből és száraz sósavgázból a 2-metoxi-dibenzo[b/]tíepin-10,ll- diecetsav-dimetilésztert állítjuk elő, mely toluolból átkristályosítva 96-98°-on olvad,
38,5 g (0,1 mól) 2-metoxi-dibenzo[b,f]tiepin- 40 -10,11-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietiléterben a 2-metoxi-dibenzo[b/]tiepin-10,11 -dietanolt kapjuk, mely etilacetát-hexánelegyből átkristályosítva 116-119°-on olvad, 45
32.8 g (0,1 mól) 2-metoxi-dibenzo{b,f]tiepin-
-10,11-dietanolból, 25,2 g (0,22,mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil- oxi)-etil]-2-metoxi-dibenzo[b,f]tiepint nyerjük, mely nyerstermék. 5θ
C) ponthoz 44,2 g (0,1 mól) 2-metiltio-10,ll-bisz-(bróm-metil)-dibenzo[b/]tiepinből és ll,8g (0,24 mól) nátriumcianidból 550 ml acetonitrilben a 2-metiltio-dibenzo[b/j tiepin-10,11-diacetonitrilt állítjuk elő, mely etilacetátból átkristályosítva 55 204-206°-on olvad,
33,4 g (0,1 mól) 2-metiltio-dibenzojbfltiepin-10,11-diacetonitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból a 2-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10,l 1- diecetsav-dimetilésztert kapjuk, 60 mely pentánból átkristályosítva 85-86°-on olvad,
40,0 g (0,1 mól) 2-metiltio-dibenzo[b/]tiepin- 1 -10,11-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) Íítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietil- : éterben a 2-metiltio-dibenzo [b/Jtiepin-lO.ll-dieta- 65 1 nőit állítjuk elő, mely dietiléterből átkristályosítva
58—60°-on olvad,
3,45 g (0,1 mól) 2-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10,11-dietanolból, 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)- etü]-2-metiltio-dibenzo[b/]tiepint nyeljük, mely nyerstermék.
D) ponthoz 41,0 g(0,l mól) 2-metil-10,l 1-bisz(bróm-metil)-dibenzo[b/]tiepinből és ll,8g (0,24 mól) nátriumcianidból 500 ml acetonitrilben a 2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10,l 1-diacetonitrilt állítjuk elő, mely acetonitrilből történő átkristályosítás után 198-200°-on olvad.
30.2 g (0,1 mól) 2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diacetonitrilből, 400ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból a 2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10,11- diecetsav-dimetilésztert nyeljük mely metanolból átkristályosítva 76-77°-on olvad.
36,9 g (0,1 mól) 2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietiléterben a 2-metil-dibenzo[b/] tiepin-10,1 l-dietanolt kapjuk, mely 126—129°-on olvad acetonitrilből történő átkristályosítás után,
31.2 g (0,1 mól) 2-metil-dibenzo[bJ]tiepin-dietanolból, 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)- etil]-2-metil-dibenzo[b,f]tiepint állítjuk elő, mely nyerstermék.
E) ponthoz 47,5 g (0,1 mól) 2-bróm-10,ll-bisz(bróm-metil)-dibenzo[b/]tiepinből, és ll,8g (0,24 mól) nátriumcianidból 500 ml acetonitrilben a 2-bróm-dibenzo[b,f]tiepin- 10,11-diacetonitrilt nyerjük, mely acetonitrilből átkristályosítva 200— -204°-on olvad.
36.7 g (0,1 mól) 2-bróm-dibenzo[b,fjtiepin-10,11-diacetonitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból a 2-bróm-dibenzo[b/Jtiepin-10,11- diecetsav-dimetilésztert állítjuk elő, mely vízmentes etanolból átkristályosítva 90-93°-on olvad,
43,3 g (0,1 mól) 2-bróm-dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietiléterben a 2-bróm-dibenzo[b/] tiepin-10,1 l-dietanolt kapjuk, mely dietiléterből átkristályosítva 166-169°-on olvad,
37.7 g (0,1 mól) 2-bróm-dibenzo[b/]tiepin-10,11-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonii-oxi)-etil]- 2-bróm-dibenzo [b,f]tiepint nyeijük, mely benzol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 94—96“-on olvad,
F) ponthoz 25,6 g (0,1 mól) fenantrén-9,10-diacetonitrilből [lásd S. Hauptmann, Chem. Bér. 93, 2604 (1960)], 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból a fenantrén-9,10-diecetsav-dímetilésztert állítjuk elő, mely metanolból átkristályosítva 143-145°-on olvad,
2,2 g fenantrén-9,10-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dimetiléterben a fenantril-9,10-dietanolt nyeljük, mely metanolból átkristályosítva 175-177°on olvad.
26,6 g (0,1 mól) fenantrü-9,10-dietanolból és
25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 9,10-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-fenantrént állítjuk elő, mely acetonitrilből átkristályosítva 157—169°-on olvad, 5
G) ponthoz 122 g (0,5 mól) 4,5-dimetil-benzo[fJtieno[2,3-b]tiepint 980 ml etiléngiikolt és 100 g káliumhidroxidot keverés közben, nitrogénatmoszférában 2 órán át fonalunk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet 20°-ra hűtjük le, majd io 800 ml vízzel hígítjuk, és petroléterrel extraháljuk.
A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként nyerjük a 4,5-dimetil- nafto(l,2o,-b]tiofént, mely metanolból átkristályosítva 88-90°-on olvad, 15
106 g (0,5 mól) 4,5-dimetil-nafto[l,2-b]tiofént oldunk 2,5 liter széntetrakloridban és 178 g (1 mól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Keverés közben, nitrogénatmoszférában, UV fénnyel megvilágítva a reakcióelegyet forrásig melegítjük. Addig 20 forraljuk, míg az edény alján levő N-bróm-szukcinimid az oldatban úszó szukdnimiddé alakul, ez körülbelül 20 perc. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá és szűrjük a kikristályosodó 4,5-bisz(bróm-metil)-nafto[l,2-b]tiofént, mely 202-204°-on ol- 25 vad,
37,0 g (0,1 mól) 4,5-bisz(bróm-metil)-nafto[l,2-bjtiofénből és 11,8 g (0,24 mól) nátriumcianidból 500 ml acetonitrilben a nafto[l,2-b]tiofén-4,5-diacetonitrilt állítjuk elő, mely acetonból átkristá- 30 lyosítva 250-25 l°-on olvad,
26.2 g (0,1 mól) nafto[l,2-b]tiofén-4,5-diacetonitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból a nafto[l,2-bjtiofén-4,5-diecetsav-dimetilésztert állítjuk elő, mely metanolból 35 átkristályosítva 136—138°-on olvad,
32.8 g (0,1 mól) nafto[l,2-b]tiofén-4,5-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietiléterben a nafto[l,2-b] tiofén-4,5-dietanolt állítjuk elő, mely 40 acetonból átkristályosítva 163—166°-on olvad,
27.2 g (0,1 mól) nafto[l,2-b]tiofén-4,5-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 4,5-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etiljnafto[l,2-b]tiofént állítjuk elő, mely metilén- 45 kloridból átkristályosítva 132-135°-on olvad,
H) és I) pontokhoz 38 g (0,1 mól) 10,11-bisz(bróm-metil)-dibenz[b,f]oxepinbol és 11,8 g (0,24 mól) nátriumcianidból 500 ml acetonitrilben a dibenz[b,f]oxepín-10,ll-diacetonitrilt állítjuk elő, 50 mely metanolból átkristályosítva 176-178 -on olvad,
27.2 g (0,1 mól) dibenz[bj]oxepin-10,l 1-diacetonitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból a dibenz[b,f]oxepin-10,l 1-diecet- 55 sav-dimetilésztert állítjuk elő, mely pentánból átkristályosítva 65-67°-on olvad,
33.8 g (0,1 mól) dibenz[b,f]oxepin-10,l 1-diecetsav-dimetilészterből és 7,2 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietiléterben a di- go benz[b/]oxepin-10,ll-dietanolt állítjuk elő, mely acetonból átkristályosítva 138-140°-on olvad,
28.2 g (0,1 mól) dibenz[b/]oxepin-10,ll-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 nd piridinben a 10,ll-bisz[2-(metilszulfo-¢5 nil-oxi)-etil]- dibenz[b,f]-oxepint állítjuk elő, mely metilénkloridból átkristályosítva 112-114°-on olvad,
K) és L) pontokhoz 42,1 g (0,1 mól) 5-acetil-10,1 l-bisz(bróm-metil)-5H-dibenz[b,f]azepinből és ll,8g (0,24 mól) nátriumcianidból 500 ml acetonitrilben az 5-acetil-5H-dibenz[b,f] azepin-10,11-diacetonitrilt állítjuk elő, mely benzolból átkristályosítva 183—185°-on olvad,
31.8 g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diacetonitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból az 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,ll- diecetsav-dimetilésztert állítjuk elő, mely toluolból átkristályosítva 123—124°-on olvad,
37.9 g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítíumalumíniumhidridből az 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dietanolt állítjuk elő, mely éterből történő átkristályosítás után 102—105°-on olvad.
30.9 g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,ll-bisz[2-(inetilszulfonil-oxi)- -etil]-5-etil-5H-dibenz[b,f]azepint állítjuk el.ő, mely toluolból átkristályosítva 180-182°-on olvad.
M) és N) pontokhoz 37,9 g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,l 1-diecetsavdimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridből 1 liter vízmentes dietiléterben az 5H-dibenz[b,f] azepin-10,11-dietanolt állítjuk elő, mely acetonból átkristályosítva 180-182°-on olvad,
28,1 g (0,1 mól) 5H-dibenz[b,f]azepin-10,l 1-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]- 5H-dibenz[b,f]azepint állítjuk elő, mely toluolból átkristályosítva 140-142°-on olvad.
7. példa
16,2 g (0,05 mól) 7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint (előállítása a 6. példában leírt módszer szerint történik) és 140 ml 48%-os vizes brómhidrogénoldatot keverés közben 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 20°-ra hűtjük le. A kicsapódó 7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenzo[2,3 : 6,7]tiepinof4,5-d]azepin-hidrokloridot szüljük, és 160 ml 60%-os vizes metanolban oldjuk. Az oldathoz tömény vizes ammóniaoldatot adunk, úgyhogy az oldat alkálikus kémhatású legyen. Ennek hatására a szabad 7-hidroxi-3-metil-2,3,4-5-tetrahidro-ΙΗ- dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin kristályosodik ki. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, olvadáspontja ezután 216-218°. Kitermelés: 77%.
A termék metánszulfonátját úgy állítjuk elő, hogy a bázis 9,3 g-ját (0,03 mól) 380 ml acetonban oldjuk, és ehhez az oldathoz keverés közben 2,88 g (0,03 mól) metánszulfonsavat adunk. így a 7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonátot kapjuk, mely 282-286°-on olvad.
8. példa
18,6 g (0,05 mól) 7-bróm-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint (előállítása a 6. példában leírt módszer szerint történik), 10,7 g (0,12 mól) rész(I)-cianidot 20 ml dimetilformamidban, nitrogénatmoszférában 22 órán át keverünk 180°-on. Ezután 30°-ra hűtjük le, 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 50 ml 50%-os vizes etilaminoldatot adunk hozzá, A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradék a 7 - ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3 : 6,7] tiepino[4,5-d]azepin, mely hexán-etilacetátelegyből történő átkristályosítás után 154-157°-on olvad. Kitermelés: 61%.
A metánszulfonátot úgy kapjuk, hogy a bázis
9,6 g-ját (0,03 mól) oldjuk 50 ml acetonban, és ehhez az oldathoz keverés közben 2,88 g (0,03 mól) metánszulfonsavat adunk. így a 7-ciano-3-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonát kristályosodik ki. Olvadáspontja 247—250°.
9. példa
16,9 g(0,05 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d] azepin-3-propanol 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 15 perc alatt keverés közben 12,2 g (0,075 mól) oktanoilkloridot csepegtetünk. A csepegtetés ideje alatt a hőmérsékletet 0—5°-on tartjuk. Ezután 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és teljesen bepároljuk. Olajos anyagként marad vissza a 3-oktanoiloxi-propil-2,3,4,5-tetrahidro- lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin. Kitermelés: 93%.
21,5 g nyers bázist oldunk 150 ml acetonban, és
4,2 g (0,047 mól) vízmentes oxálsav 22 ml vízmentes alkohollal készített oldatát adjuk hozzá, így a 3-oktanoiloxipropil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-oxalát kristályosodik ki, melyet vízmentes etanolból kristályosítunk át. Olvadáspontja 157-162°.
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
16,9 g(0,05 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino [4,5-d]azepin-3-propanol 50 ml vízmentes piridinnel készített oldalából és 5,9 g (0,075 mól) acetilkloridból a 3-acetoxipropil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3, : 6,7]tíepino[4,5-d]azepint. Oxalátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 156-160°-on olvad.
10. példa ml 7,4%-os vízmentes etanolos etilaminoldat- 6C hoz (megfelel 0,012 mólnak) 3,25 g (0,025 mól) diizopropÜ-etilamint, 50 ml vízmentes etanolt és
4,5 g (0,01 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil- oxi)-etil]-dibenzo[b/]tiepint (előállítása az 5. példában leírt eljárás szerint történik) adunk, és az egészet 65 órán át melegítjük egy lezárt csőben 85—90°-on. Lehűtés után a reakcióelegyet egy választótölcsérbe tesszük 250 ml metilénkloriddal együtt, és egymást követően 50—50 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal és 5 vízzel kirázzuk. A metilénkloridos oldatot vákuumban bepároljuk, és a kicsapódó nyers 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint a következőképpen alakítjuk hidrokloridjává: a sűrű olajos anyagként nyert maradék 3,1 g-ját .0 25 ml metilénkloridban oldjuk, és 3 ml 4 n éteres sósavoldatot adunk hozzá. A 3-etil-2,3,4,5-tetrahídro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-hidrokloridot éterrel csapjuk ki, szűrjük, és etanol-éterelegyből kristályosítjuk át. Kitermelés: 72%. A me15 tánszulfonát olvadáspontja 212—214°.
11. példa !0 14,6 g (0,38 mól) lítiumalumíniumhidrid 1 liter vízmentes éterrel készített szuszpenziójához, nitrogénatmsozférában, 20 perc alatt 32,1 g (0,1 mól) 3-metil-l,5-dihidro-2H-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion 500 ml vízmentes dietilétercs szuszpenzióját adjuk, eközben a hőmérsékletet 20-30°-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 0-5°-ra hűtjük le. Óvatosan 75 ml ecetsavetilésztert és ezután 150 ml vizet csepegtetünk hozzá a lítiumalumíniumhidrid felesleg megbontása céljából. A szerves fázist elválasztjuk, és többször extraháljuk 5%-os metánszulfonsavoldattal. A savas extraktumok pH-ját tömény ammóniaoldattal fenolftaleinindikátorra alkálikusra állítjuk, ennek hatására a nyers 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]-azepin válik ki olajos anyag alakjában. A nyers bázist éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és teljesen bepároljuk.
) A maradékot 50 ml petroléterben oldjuk, 0°-ra hűtjük le. így a tiszta bázis kristályosodik ki, mely 83-86°-on olvad. A metánszulfonát olvadáspontja: 256-258°.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-l,5i -dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-diont a következőképpen állíthatjuk elő:
30,7 g (0,1 mól) 1,5-dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d] azepin-2,4(3H)-dion (előállítása a 6. példában leírt eljárás szerint történik) és
16,6 g (0,12 mól) metiljodid 1 liter metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, 30 perc alatt 28,5 g (0,11 mól) tetrabutilammóniumhidroxid 45 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, és eközben a hőmérsékletet 20°-ról 25 -ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet még 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd teljesen bepároljuk. A kristályos maradékot 50 ml vízmentes etanollal felkeverjük, majd szűrjük, és vízmentes etanollal utánamossuk. A termék, mely a 3-metil-l,5-dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepíno [4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, szárítás után 216-222 -on olvad.
12. példa
4g (0,03 mól) alumíniumklorid 100 ml dimetiléteirel készített, jéggel hűtött oldatához keverés közben a nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 1,14 g (0,03 mól) lítiumalumíniumhidrid 75 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenzióját adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 5° fölé. Ezután
2,93 g (0,01 mól) l,3,4,5-tetrahidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2-on 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. 0-5°-ra történő lehűtés után a lítiumalumíniumhidrid felesleget 10 ml víz óvatos hozzácsepegtetésével bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 30—30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a 2,3,4,5-tetrahidro -lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint nyegük, mely metanolból történő átkristályosítás után 142—143°-on olvad. Kitermelés: 75%. A metánszulfonát olvadáspontja: 305—307°.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1,3,4,5-tetrahidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
198 g (0,5 mól) 10,ll-bisz(bróm-metil)-dibenzo[b,f]tiepint oldunk keverés közben, nitrogénatmoszférában és 50°-on 2,5 liter acetonitrilben. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt 59 g nátriumcianid 180 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük, miközben enyhe hűtéssel a belső hőmérsékletet 50°-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 50°-on, majd 1,5 liter jeges vízhez folyatjuk, így a dibenzo[b,f]tiepin-10,ll- -diacetonitrfl kristályosodik ki A szürke színű kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd acetonitrillel mossuk, végül vákuumban szárítjuk 60°-on. Olvadáspontja 205— -207°.
145 g (0,5 mól) dibenzo[b/]tiepin-10,ll-diacetonitrilt oldunk keverés közben 2,75 liter metilénldoridban. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben
5-7°-on 30 percen át vezetünk száraz brómhidrogéngázt. Eközben egy kis idő múlva a reakcióelegyből sárga kristályos anyag válik ki. Ezután a brómhidiogéngáz bevezetését leállítjuk, és a reakcióelegyet még 30 percen át keverjük 5-7°-on. Az oldószer körülbelül fele mennyiségét vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó kristálypépet szűrjük, metilénkloriddal jól átmossuk, majd a világossárga kristályos anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk 60°-on. Az így keletkezett 2-amino-4-bróm-lH- -dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepm-hidrobromidot tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
g (0,2 mól) 2-amino-4-bróm-lH-dibenzo[2,3 : 6,7] tiepino[4,5-d]azeprn-hidrobromidot,
1,5 liter dimetilformamidot és 1,3 liter vizet nitrogénatmosztférában keverünk, és fonalunk 2 órán át visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 90-100°-on 800 nű vízzel hígítjuk, majd jéggel 5°-re hűtjük le. így az l,5-dihidro-2H-díbenzo[2,3 : 6,7]tiepino [4,5-d]-azepin-2,4(3H)-dion kristályosodik ki, melyet szűrünk, és vízzel és acetonnal utánamosunk. A nyerstermék 100°-on, csökkentett nyomáson történő szárítás után 253—256°-on olvad.
22,8 g (0,6 mól) lítiumalumíniumhidrid 3,5 liter vízmentes dietiléter és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készített szuszpenziójához 30 perc alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában 61,4 g (0,2 mól) l,5-dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion 200 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenzióját adjuk, és közben a reakcióelegy hőmérsékletét 20-30°-on tartjuk. Ezután még 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 0-5°-ra hűtjük le. 150 ml etilacetát, majd 300 ml víz óvatos hozzácsepegtetésével a lítiumalumíniumhidrid feleslegét megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, először 2 n sósavval, majd vízzel többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és teljesen bepároljuk. Maradékként nyerjük az 1,3,4,5-tetrahidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2-ont. Olvadáspontja 195—198°.
13. példa
8,38 g (0,03 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino [4,5-d]azepint keverés közben 40—50°-on 6 ml 85%-os hangyasavban oldunk. Az oldathoz 2,4 ml 35%-os formaldehidoldatot adunk, majd 12 órán át keverjük 95-100° belső hőmérsékleten. Ezután körülbelül 20°-ra hűtjük le, 100 ml vízzel hígítjuk, majd tömény .ammóniaoldattal a pH-ját fenoftaleinindikátorra alkálikusra állítjuk. így olajos anyag alakjában a 3-metrl-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint nyegük. A nyers bázist éténél extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer mossuk vízzel, majd nátriumszulfát felett történő szárítás után teljesen bepároljuk. A bázist a következőképpen alakíg’uk metánszulfonátjává;
8,4 g nyers bázist oldunk 40 ml acetonban, és óvatosan 2,6 g metánszulfonsavat adunk hozzá. Ennek hatására a 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonát kristályosodik ki, mely vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 256-258°-on olvad. Kitermelés: 88%.
14. példa
8,38 g (0,03 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3:6,7] tiepino[4,5-d]azepint oldunk keverés közben 80 ml 50%-os ecetsavban. Ehhez az oldathoz egy részletben adunk 8,16 g (0,08 mól) ecetsavanhidridet, és 12 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet forgóbepárlóban teljesen bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot sósavval, 2 n nátriumhidroxioldattal és kétszer vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az éteres oldatot teljesen bepároljuk, eközben a 3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin marad vissza sárga olajos anyag alakjában. A nyers acetil-vegyület 9,4 g-ját 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk, és ezt az oldatot 1,6 g (0,C42mól) lítiumalumíniumhidrid 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük, közben a reakcióelegy forrni kezd. Ezután még 6 órán át forraljuk vissza12 folyatás közben. 0—5°-ra történő lehűtés után 40 ml vizet csepegtetünk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk majd teljesen bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonban oldjuk, -10°-ra hűtjük le. Eközben kristályosodik ki a 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino(4,5-d]azepin, mely 106—107°-on olvad. Kitermelés: 78%. Metánszulfonátját a Ί. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, ez vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 212—214°-on olvad.
15. példa
A 12. példában leírt eljáráshoz hasonló módon a következő végtermékeket állíthatjuk elő:
g (0,1 mól) l,3,4,5-tetrahidro-2H-tieno[2’,3’: 2,3] [ l]benzotiepinoÍ4,5-d]azepin-4-on keverékből a 2,3,4,5-tetrahidro-lH-tieno[2’,3’:2,3][1]benzotiepino [4,5-d]azepint, mely dietiléterből történő átkristályosítás után 119—120°-on olvad. Kitermelés: 93%.
A kiindulási anyagként alkalmazott 1,3,4,5-tetrahidro-2H-tieno[2’,3’ :2,3] [l]benzotiepino[4,5-d]azepin-2-on és 1,2,3,5-tetrahidro-4H-tieno[2’, 3’: 2,3][l]benzotiepino[4,5-d]azepin-4-on keverékét a 12. példában leírt kiindulási anyag előállítási eljárással analóg módon, a következőképpen állíthatjuk elő:
201 g (0,5 mól) 4,5-bisz(bróm-metil)-tieno[2,3-b] [l]-benzotiepinből a tieno[2,3-b][l ] benzotiepin-4,5-diacetonitrilt kapjuk, mely ace-tonitrilből történő átkristályosítás után 170—172°-on olvad.
147 g (0,5 mól) tieno[2,3-b[[l]benzotiepin-4,5-diacetonitrjlből a 2-amino-4-bróm-lH-tieno[2’,3’: 2,3][1 > benzotiepino[4,5-d]azepin-hidrobromid és a 4-amino-2-bróm-5H-tieno[2’,3’ :2,3] [1 ]benzotiepino[4,5-d]azepin-hidrobromid keverékét nyerjük nyerstermékként, g (0,2 mól) 2-amino-4-bróm-tieno[2’,3’: : 2,3][1]- benzotiepino[4,5-d]azepin-hidrobromid és
4-amino-2-bróm-tieno[2’,3’: 2,3] [ljbenzotiepino[4,5-d]azepin-hidrobromid keverékből az 1,5-dihidro-2H-tieno [2’,3’: 2,3 ][1] benzotiepino[4,5-d]azepin-2,4 (3H)-diont, mely metanolból történő átkristályosítás után 215-218°-on olvad, és
62,6 g (0,2 mól) l,5-dihidro-2H-tieno[2’,3’: 2,3] [1 ]benzotiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dionból az l,3,4,5-tetrahidro-2H-tieno [2’,3’ : 2,3][l]benzotiepino[4,5-d]azepin-2-on és l,2,3,5-tetrahidro-2H-tieno[2’,3’: 2,3][l]benzotiepmo[4,5-d]azepin-4-on keveréket, mely nyerstermék.
16. példa
A 13. példában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő a 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- tieno[2’,3’: : 2,3 ][1 ]benzotiepino[4,5-d]azepint, q^ly nyerstermék. Kiindulási anyagként .14,3g (0,05 mól)
2,3,4,5-tetrahi(fro-lH-tieno[2’,3’ :2,3] [IJbenzotiepino[4,5-d]azepint használunk. A tennék metánszulfonátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 208—209°-on olvad. Kitermelés: 90%.
17. példa
A 14. példában leírt eljárással megegyező módon állíthatjuk elő a 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-tieno[2’,3’: 2,3] [l]benzotiepino(4,5]azepint, mely acetonból átkristályosítva 127-129°-on olvad. Kiindulási anyagként 14,3 g (0,05 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-tieno [2’,3’: 2,3][l]benzotiepino[4,5-d]azepint alkalmazunk. A végtermék metánszulfonátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 209-21 l°-on olvad. Kitermelés: 65%.
18. példa
A 11. példában leírt eljárással megegyező módon a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
39.3 g (0,1 mól) 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l,5-dihidro-2H- dibenzo[2,3 :6,7Jtiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dionból és 14,6 g (0,38 mól) lítiumalumíniumhidrid vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójából a 3-(3-( dimetil-amino)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]-tiepino[4,5-d]azeRint, mely nyerstermék. Dihidrokloridja 285-289°on olvad bomlás közben, kitermelés: 82%.
39,9 g (0,1 mól) 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l,5-dihidro-2H-tieno[2 ’, 3 ’: 2,3 ][ 1 ]benzotiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dionból és 14,6 g (0,38 mól) lítiumalumíniumhidrid vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójából a 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro- lH-tieno[2’,3’: 2,3][l]benzotiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, dihidrokloridja 265—270°-on olvad bomlás közben, kitermelés: 70%:
37.4 g (0,1 mól) 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-5,10 -dihidro-dibenzo[3,4 :6,7] ciklohéptaf 1,2-djazepin-2,4-(lH,3H)-dionból és 14,6 g (0,38 mól) lítiumalumíniumhidrid vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójából a 3-[3-(dinietil aniino)-propil]- l,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[l,2-d]azepint, mely pentánból történő átkristályosítás után 80-82°-on olvad, (kitermelés: 89%), dihidrokloridja körülbelül 315°-on olvad bomlás közben.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
aa) 30,7 g (0,1 mól) l,5-dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]- tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion 14,6 g (0,12 mól) frissen desztillált 3<dimetií-amino)-propiíklorid és 600 ml vízmentes toluol elegyével készített szuszpenziójához keverés és visszafolyatás közben történő forralás mellett, nitrogénatmoszférában, két óra alatt 2,3 g (0,1 mól) lítiumamid
6,9 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékletűre hűtjük le. 100 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, és háromszor extraháljuk 50-50 ml 10%-os metánszulfonsavoldattal. A savas extraktumok pH-ját tömény ammóniaoldattal fenolftalein-índikátorra alkálikusra állítjuk. így a 3 -[ 3 -(d imetil-amino)-propil]-l ,5-dihidro-2H-dibenzo [2,3 : 6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion válik ki . 13 kristályos anyag alakjában, melyet éter-pentán· -elegyből átkristályosítunk. Olvadáspontja 102—103°.
A metánszulfonátot a következőképpen állítjuk elő:
A bázis 30 g-ját (0,076 mól) 75 ml acetonban oldjuk, és óvatosan 7,3 g (0,076 mól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Ennek hatására a 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l ,5- dihidro-2H-dibenzo- jo [2,3:6,7]tiepino[4,5-d]azepin- 2,4(3H)-dion-metánszúlfonát kristályosodik ki, mely metanolból történő átkristályosítás után 270—275°-on olvad bomlás közben.
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő ve- 15 gyületeket:
bb) 31,2 g (0,1 mól) l,5-dihidro-2H-tieno[2’,3’ :2,3] [l]benzotiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dionból, 14,6 g (0,12 mól) 3-(dimetil-amino)-propilkloridból és 2,3 g (0,1 mól) lítiumamidból és 20 3 -[3-(dimetil amino)-propil]-l ,5-dihidro-2H- tieno[2’,3’ : 2,3][ 1 ]benzotiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-diont, mely acetonból átkristályosítva 117-119°-on olvad, hidrokloridja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 224—227°-on ol- 25 vad, és cc) 28,9 g (0,1 mól) 5,10-dihidro-dibenzo[3,4 :6,7] cikloheptaf 1,2-d]azepin-2,4(l H,3H)-dionból, 14,6 g (0,12 mól) 3-(dimetil-amr.io)-propilkloridból és 2,3 g (0,1 mól) lítiumamidból a 3-[3-(di- 30 metil-amino)-propiI]-5,10-dihidro- dibenzo[3,4 : 6,7]dklohepta[l,2-d]azepin-2,4(lH,3H)-diont, mely hexánból átkristályosítva 113-115°-on olvad, hidrokloridja etanolból történő átkristályosítás után 265—268°-on olvad. 35
Az 5,10-dihidro-dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta[l,2-d] azepin-2,4(lH,3H)-diont a 14. példában leírt, kiindulási anyag előállítására szolgáló eljárás szerint állítjuk elő:
189g (0,5 mól) 10,ll-bisz(bróm-metil)-5H-di- 40 benzo[a,d]- cikloheptén (DOS 2 125 654) 2,5 liter acetonitrillel készített oldatából és 59 g (1,2 mól) nátriumcianidból az 5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-10,11-diacetonitrilt állítjuk elő, mely acetonitrilből történő átkristályosítás után 217—220°-on olvad, 45
135 g (0,5 mól) 5H-dibenzo[a,d]dkloheptén-10,11- diacetonitril 2,75 liter metilénkloriddal készített oldatából száraz brómhidrogéngázzal a
2-amino-4-bróm-l,10-dihidro-dibenzo[3,4 :6,7] cikloheptaf l,2-d]azepin-hidrobromidot nyerjük, mely 50 nyerstermék, és végül
86,5 g (0,2 mól) 2-amino4-bróm-l,10-dihidro-dibenzo[3,4:6,7] ciklohepta[l,2-d]azepin-hidrobromid 1,5 liter dimetilformamid és 1,3 liter víz elegyével készített oldatából az 5,10-dihidro-dibenzo- 55 [3,4 :6,7] cikloheptaf 1,2-d]azepin-2,4( 1 H,3H)-diont állítjuk elő, mely acetonból történő átkristályosítás után 265—268°-on olvad.
19. példa
Az 5. példában leírt eljárással megegyező módon a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 65
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-dibenzo[b/]tiepinből, 4,4 g (0,06 mól) n-butilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-butil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely acetonból átkristályosítva 107-108°-on olvad, (kitermelés: 66%), metánszulfonátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 218— —220°-on olvad.
22,7 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-dibenzo[b,f]tiepinből, 3,4 g (0,06 mól) allilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-allil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, metánszulfonátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 225-227°-on olvad, kitermelés: 77%.
22,7 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]dibenzo[b,f] tiepinből, 3,3 g (0,06 mól) propargUaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-propinil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-dibenzo[2,3 :6,7]- tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, metánszulfonátjának olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás-után 218—221°, kitermelés: 63%.
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszu]fonil-oxi)-etil]-dibenzo[b,f] tiepinből, 6,0 g (0,06 mól) (aminometil)-ciklopentánból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-(ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely vízmentes etanolból átkristályosítva 113—115°-on olvad, (kitermelés: 62%), metánszulfonátjának olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 248-252°.
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]dibenzo [b,f]tiepinből, 6,7 g (0,06 mól) (aminometil)-ciklohexánból és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-(ciklohexil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely acetonból átkristályosítva 113—115°-on olvad, (kitermelés: 75%), metánszulfonátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 256—258° -on olvad.
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszuIfonil-oxi)-etil]dibenzo[bf]tiepinbó'l, 3,7 g (0,06 mól) etanolaminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban az 1,2,4,5-tetnhidro-3H-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-3-etanolt, mely acetonból átkristályosítva 157—159°-on olvad, (kitermelés: 79%), metánszulfonátjának olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 194—198°,
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]dibenzo [b,f]tiepinből, 4,5 g (0,06 mól)
3-amino-propanolból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban az
1,2,4,5-tetrahidro-3H-dibenzo[ 2,3 :6,7Jtiepíno[4,5-d]azepin-3-propanolt, mely acetonból átkristályosítva 120-132°-on olvad, (kitermelés: 74%), metánszulfonátjának olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 181-183°,
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metilszulfonil·
-oxi)-etil]dibenzo[bf]tíepinből, 5,4 g (0,06 mól)
3-metoxi-propilaminból és 16,25 g (0,125 mól) di14
20. példa
Egyenként 0,02 g 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH29 izopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-(3-metoxi-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, metánszulfonátja vízmentes etanolból átkristályosítva 213-216 -on olvad, kitermelés: 91%.
22,7 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]dibenzo[b,f]tiepinből, 6,3 g (0,06 mól) 3-(metil-tio)-propilaminból és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etflaminból vízmentes etanolban a 3 -( 3 - me t il t i o-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, metánszulfonátja vízmentes etanolból átkristályosítva 212-214-on olvad, kitermelés: 81%,
22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-[2-(metflszulfonil-oxi)-etil]dibenzo[b,f]tiepinből, 5,5 g (0,06 mól) 2-(metil-tio)-etilaminból és 16,25 g (0,125 mól) diízopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-[2-(metil-tio)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3:6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely pentánból átkristályosítva 91—92°-on olvad, (kitermelés:
60%), metánszulfonátjának olvadáspontja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 218—220°.
24,5 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-2-klór-dibenzo [b,f]tiepinból, 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g (0,125 mól) di- 25 izopropil-etilaminból metanolban a 7-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro- lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, mely nyerstermék, hidrokloridja vízmentes etanolból átkristályosítva 266—268°-on olvad, kitermelés: 65%. 30
24,5 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-2-klór-dibenzo [b,f]tiepinből, 6,7 g (0,06 mól) (aminometíl)-ciklopentánból. és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 7-klór-3-(ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahid- 35 ro- lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-d]-azepint, mely acetonból átkristályosítva 123-126°-on olvad, (kitermelés: 77%), metánszulfonátja vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 195—198°-on olvad. 40
Az utóbbi két végtermék előállításához szükséges kiindulási anyagot az 5., illetve a 12. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő:
43,1 g (0,1 mól) 2-klór-10,ll-bisz(bróm-metil)-dibenzo[b,f]tiepinből, és ll,8g nátriumcianidból 45 500 ml acetonitrilben a 2-klór-dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diacetonitrilt állítjuk elő, mely kloroformból történő átkristályosítás után 207-210°-on olvad,
32.3 g (0,1 mól) 2-klór-dibenzo[b/]tiepin-10,11-diacetonitrilből, 400 ml metanolból 3,8 ml vízből 50 és száraz sósav gázból a 2-klór-dibenzo[b/]tiepin-10,11- diecetsav-dimetilésztert állítjuk elő, mely metanolból átkristályosítva lll-113°-on olvad,
38,9 g (0,1 mól) 2-klór-dibenzo[b/]tiepin-10,ll-diecetsav-dimetilészterből és 7,6 g (0,2 mól) lítium- 55 alumíniumhidrid 1 liter dietiléterrel készített szuszpenziójából a 2-klór-dibenzo[bT]tiepin-10,ll-dietanolt, mely ecetsavdietilészterből átkristályosítva 152—154°-on olvad, és
33.3 g (0,1 mól) 2-klór-dibenzo[b,f]tiepin-10,ll- 60
-dietanolból, 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsavkloridból 120 ml piridinben a 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]- 2-klór-dibenzo[bJ]tiepint nyerjük, mely dietiléterből átkristályosítva 118-120°-on olvad. 65
-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonátot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:
Összetétel (10 000 tablettára):
3-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-
-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]
azepin-metánszulfonát 200,00 g
Laktóz 200,80 g
Burgonyakeményítő 354,70 g
Talkum 200,00 g
Sztearinsav 10,00 g
Magnéziumsztearát 2,50 g
Kolloidális szilíciumoxid 32,00 g
Etanol q. s.
A 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d] azepin-metánszulfonát, a laktóz és 194,70 g burgonyakeményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával benedvesítjük, és °gy szitán áttörjük. Szárítás után a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot és a kolloidális szilíciumdioxidot hozzákevegük, és a keveréket egyenként 0,1 g súlyú, kívánt esetben a finomabb adagolás céljából osztórovátkákkal ellátott tablettákká préseljük.
21. példa
Egyenként 0,005 g 3-metil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonátot tartalmazó drazsékat a következőképpen állítunk elő:
Összetétel (10 000 drazséra)
3--metil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino['4,5-d] azepin-metánszulfonát
Laktóz
Sztearinsav
Kolloidális szilíciumoxid
Talkum
Burgonyakeményítő
Magnéziumsztearát
Szacharóz (kristályos)
Schellack
Gumiarábikum
Színezőanyag
Titándioxid
Etanol
50,00 g
- 175,90 g 10,00 g 56,60 g
165,00 g 20,00 g
2.50 g 502,28 g
6,00 g 10,00 g 0,22 g
1.50 g q. s.
A 3-metil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonátból, a laktózból és etanolos sztearinsavoldatból egy granulátumot állítunk elő, melyet szárítás után a kolloidális szilíciumoxiddal, a tatommal, a burgonyakeményítővel és a magnéziumsztearáttal keverünk össze, és drazsémagokká préselünk. Ezeket a szacharóz, a schellack, a gumiarábikum, a színezőanyag és titándioxid tömény szirupjával bevonjuk és szárítjuk. A drazsék egyenként 0,1 g súlyúak.
22. példa
Egyenként 0,02 g 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]oxepino [4,5-djazepin-hidrokloridot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állítunk elő:
összetétel (1 000 kapszulára)
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-
-dibenzo[2,3 : 6,7]oxepino[4.5-d]
azepin-hidroklorid 20,00 g
Laktóz 253,00 g
Zselatin 2,00 g
Kukoricakeményítő 10,00 g
Talkum 15,00 g
Víz q. s.
A 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] oxepino[4,5-d]azepin-hidrokloridot összekeverjük a laktózzal és benedvesítjük azonos mennyiségű vizes zselatinoldattal, és egy megfelelő szitán át granuláljuk (például egy olyan szitán, amelynek lyukmérete 1,2—1,5 mm). A granulátumot a száraz kukoricakeményítővel és a talkummal összekeverjük, és 1 nagyságú kemény zselatin kapszulákba töltjük.
23. példa
Egyenként 0,01 g/nd 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepíno [4,5-d]azepin-metánszulfonátot tartalmazó injekciós oldatot a következőképpen állítunk elő:
összetétel (1000 ampullára):
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d] azepin-metánszulfonát 10,00g
Víz q. s.
A 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-d] azepin-metánszulfonát 1000 ml vízzel készített oldatát ampullákba töltjük és sterilizáljuk. Egy ampulla a hatóanyag 1%-os vizes oldatát tartalmazza.
24. példa
21,9 g (0,05 mól) 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-dibenzo [b,f]oxepin, 250 ni vízmentes etanollal készített oldatához 6 g (0,06 mól) amino· metil-dklopentánt és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilamint adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után, melyet jégfürdön végzünk, kristályok válnak ki, melyeket leszívatunk és kevés izopropanollal és pentánnal mosunk. A szüredék a 3-(ciklopentfl-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3:6,7]- 6$ oxepino[4,5-d]azepin, melynek olvadáspontja 99—101°. Kitermelés: 68%. A metánszulfonát olvadáspontja 280°, bomlás közben.
Hasonló módon 21,9 g (0,05 mól) 10,ll-bisz[25 -(metilszulfonil-oxi)-etil]-dibenzo [b,f]oxepinből
4,5 g (0,06 mól) 3-amino-propanolból és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból kiindulva vízmentes etanolban állíthatjuk elő az 1,2,4,5-tetrahidro- 3H-dibenz-[2,3 :6,7]oxepino[4,5-d]azepin-3-pro10 panolt, melynek olvadáspontja 59—61° (pentánból átkristályositva). Kitermelés: 67%. A metánszulfonát olvadáspontja 188-192° (vízmentes etanolból átkristályositva).
25. példa
27,6 g (0,5 mól) 3-metil-l ,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenz[b,f]-azepino[4,5-d]azepint 130 ml hexameta20 kol és 130 ml vízmentes toluol elegyében keverés közben oldunk. Az oldathoz 15 perc alatt 7,8 g (0,2 mól) nátriumamid 24 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját csepegtetjük, miközben enyhe hűtéssel a hőmérsékletet 18 és 20° között 25 tartjuk, egyidejűleg a reakcióelegybe száraz nitrogéngázt áramoltatunk keresztül, hogy a keletkezett ammóniát eltávolítsuk. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet még 30 percig tovább keverjük, majd 14,2 g (0,1 mól) metiljodid 100 ml 30 vízmentes toluollal készített oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, miközben jeges hűtéssel a hőmérsékletet ismét 18 és 20° között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet még 15 percen át keveijük, majd lassan 2 liter víz és 400 ml toluol elegyére 35 öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített, szerves oldatokat vízzel mossuk, majd kálium-karbonát felett történő szárítás után vákuumban szárazra pároljuk. A kikristályosodott maradékot, mely a 40 3,10-dimetil-l,2,3,4,5,10- hexahídro-dibenz[b,f]azepino[4,5-d]-azepin, etanolból átkristályosítj uk, és ily módon a kapott termék olvadáspontja 197—199°, kitermelés: 83%. A metánszulfonát olvadáspontja 231-233° (vízmentes etanolból átkris45 tályosítva).
A kiindulási anyagot a 6.K. példában leírtak szerint a következőképpen állíthatjuk elő:
42,1 g (0,1 mól) 5-acetil-10,l l-bisz-(brómmetil)-5H-dibenz[b,f]azepinbó'l és ll,8g (0,24 mól) nát50 rium-danidból 500 ml acetonitrilben az 5-acetil-5H-dibenz[b/j azepin-10,11-diacetonitrilt állítjuk elő, op.: 183—185° (benzolból),
31,3 g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diacetQnitrilből, 400 ml metanolból, 3,8 ml vízből és száraz sósavgázból az 5-acetil-5H- dibenz[b,f]azepin-10,l 1-diecetsav-dimetilésztert, op.: 123-124“ (toluolból),
37.9 g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diecetsav-dimetil-észterből és 7,6 g lítium-alu- míníum-hidridből 150 ml vízmentes tetrahidro-furánban az 5-etil-5H-dibenz [b/]azepin-10,ll-dietanolt, op.: 102-105° (éterből),
30.9 g (0,1 mól) 5-etil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsav-kloridból 120 ml piridinben a 10,1 l-bisz[216
-(metilszulfonil- oxi)-etil]-5-etil-5H-dibenz[b,f]azepint, op.: 140—143° (toluolból),
3' ) g (0,1 mól) 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diecetsav-dimetil-észterből és' 7,6 g lítium-alumínium-hidridbó'l 1 liter vízmentes dietil-éterben az 5H-dibenz[b,f]azepin-10,ll-dietanolt, op.: 180— —18^° (acetonból),
28,1 g (0,1 mól) 5H-dibenz[b,f]azepin-10,l 1-dietanolból és 25,2 g (0,22 mól) metánszulfonsav-kloridból 120 ml piridinben a 10,1 l-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-5H-dibenz[b,f]azepint, op.: 140-142° (toluolból),
21,9 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etiI]-5H-dibenz[b,f]azepinből, 1,85 g (0,06 mól) metil-aminból és 16,25 g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a 3-metil-l ,2,3,4,5,10- hexahidro-dibenz[b,f]azepino[4,5-d]azepint, op.: 123—124° (metanolból), a metánszulfonát olvadáspontja: 263—266° (vízmentes etanol-aceton elegyből átkristályosítva).
26. példa
A 6H. példában leírtak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
23.6 g (0,05 mól) 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-2-klór-dibenz[b,f]oxepinből 1,85 g (0,06 mól) metilaminból és 16,25 g diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 7-klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenz[2,3 : 6,7]oxepino[4,5-d]azepint, op.: 174-176°. Kitermelés: 61%, a hidroklorid olvadáspontja 279-281° (átkristályosítás'vízmentes etanolból).
A kiindulási anyagként, alkalmazott 10,1 l-bisz[2-(metil-szulfonil-oxi)-etil]-2-klór- dibenz[b,f]oxepint a 6H. példával megegyező módon a következőképpen állíthatjuk elő:
20.7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-(bróm-metil)-2-klór-dibenz[b,f]oxepinből és 5,9 g (0,12 mól) nátrium-cianidból 250 ml acetonitrilben a 2-klór-dibenz[b,f]oxepin-10,ll- diacetonitrilt, op.: 227—230° (metanolból),
15,3 g (0,05 mól) 2-klór-dibenz[b,f]oxepin-10,11-diacetonitrilből, 200 ml metanolból, 1,9 ml vízből és száraz sósavgázból a 2-klór-dibenz[b,f]oxepin-10,11- diecetsav-dimetilésztert, nyers tennék (olaj),
18.7 g (0,05 mól) 2-klór-dibenz[b,f]oxepin- 50 -10,11-diecetsav-dimetilészterből és 3,8 g (0,1 mól) lítium-alumínium-hidridből 500 ml dietil-éterben a 2-klór-dibenz[b,f] oxepin-10,ll-dietanolt, nyers termék (olaj), és
15.8 g (0,05 mól) 2-klór-dibenz[b,f]oxepin- 55 -10,11-dietanolból 12,6 g (0,11 mól) metánszulfonsav-kloridból 60 ml piridinben a 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]- 2-klór-dibenz[b,f]oxepint, nyers termék (olaj).
27. példa
Az 5. és 6E. példákban leírtak szerint, megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 65
A) 22,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-dibenzo [bfltiepinből, 3,3 g (0,06 mól) propilaminból és 16,25 g diizopropil-etilaminból vízmentes etanolban a 3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-
-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepin[4,5-d]azepint, op.: 128-130° (acetonból átkristályosítva), kitermelés: 72%. A metánszulfonát olvadáspontja 181-183° (vízmentes etanolból átkristályosítva).
B) 26,7 g (0,05 mól) 10,1 l-bisz[2-(metilszulfonil.0 -oxi)-etil]-2-bróm-dibenzo [b,f]tiepinből, 6,0 g (0,06 mól) aminometil-ciklopentánból és 16,25g (0,125 mól) diizopropil-etilaminból a 7-bróm-3-(ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 : : 6,7]tiepino[4,5-d]azepint, op.: 120-123° (etanol,5 ból átkristályosítva), kitermelés: 68%,
C) 26,7 g (0,05 mól) 10,ll-bisz[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]-2-bróm-dibenzo [b,f]tiepinből, 2,7 g (0,06 mól) etilaminból és 16,25 g (0,125 mól) di- izopropil- etilaminból a 7-bróm-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-dibenzo [2,3 : 6,7]tíepino[4,5-d]azepint nyers termék, kitermelés: 93%.
28. példa
19,3 g (0,05 mól) 7-bróm-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino [4,5-d]azepin, 10,7 g (0,12 mól) réz(I)-cianid és 20 ml dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában 22 órán át keverés közben 180° hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet 30°-ra hűtjük le, 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 50 ml 50%-os, vizes etilén-diamin-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradék, mely a 7-ciano-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin, hexán-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 154-156°-on olvad, kitermelés: 57%.
Metánszulfonáttá történő átalakításhoz 10 g (0,03 mól) bázist 50 ml acetonban oldunk, és az oldathoz keverés közben 2,88 g (0,03 mól) metánszulfonsavat adunk, amikor a 220-223° olvadásp o ntú 7-ciano-3-etil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]- tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonát kikristályosodik.
Hasonló módon állíthatjuk elő 22 g (0,05 mól) 7-bróm-3-(ciklopentil-metil)-2,3,4,6- tetrahidro-1H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino-[4,5-d]azepinből 10,7 g (0,12 mól) réz(I)-cianidból 20 ml dimetil-formamidban a 7-ciano-3-(ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro- lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint, melynek olvadáspontja metanolból történő átkris tályosítás után 170-172°, a metánszulfonát olvadáspontja 203-206° (vízmentes etanolból történő átkristályosítás után).

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás I általános képletű azatetraciklusos vegyületek - mely ke'pletben hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, cikloalkil-frövidszénláncú)- alkil-csoportot, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, rövidszénláncú alkenil- vagy alkinilcsoportot, szabad, vagy rövidszénláncú alkohollal éterezett vagy 1—8 szénatomos alkánsawal észterezett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot,
    -alkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil10
    -csoportot jelent, és az gyűrű szubsztituálatlan, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztituált, jelentése oxigén- vagy kénatom, metiléncsoport, egy közvetlen kötés, vagy egy la általános képletű kétvegy értékű csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és
    Z viniléncsoportot vagy kénatomot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 25
    a) egy II általános képletű dietanol reakcióképes diészterét egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mely képletekben X, Z A és Rj a fent megadott jelentésű, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek eloállí- 30 tása céljából, mely képletben Rj az Rí csoportot jelenti, mely azonos jelentésű a tárgyi körben megadott Rí csoporttal, kivéve a hidroxi(rövidszénláncú)-alkil-csoport jelentést, X, A és Z a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletű vegyüle- 35 tét, mely képletben Rí, X, A és Z a fent megadott jelentésű, és a Qj és Q2 jelölések legalább egyike oxigénatomot és a másik adott esetben 2 hidrogénatomot jelent, redukálunk, és kívánt esetben egy olyan keletkezett I általános képletű vegyületben 40 ahol Rj hidrogénatomot jelent, a hidrogénatomot valamely, a tárgyi körben megadott Rj alkilcsoporttal helyettesítjük, vagy kívánt esetben egy olyan keletkezett I általános képletű vegyületet - ahol Rj hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot 45 jelent, az Rj jelentésében megadott alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoporttá acilezzük, vagy kívánt esetben egy olyan a) vagy b) eljárásváltozattal keletkezett I általános képletű vegyületet ahol Rj behzilcsoport, hidrogenolizálunk, majd alkile- 50 zünk, vagy kívánt esetben egy olyan keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben X la részképletű kétértékű gyök, és R3 jelentése hidrogénatom, valamely alkilezőszerrel olyan I általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol X valamely la 55 részképletű gyök, ahol R3 rövidszénláncú alkilcsoport, vagy kívánt esetben valamely olyan keletkezett I általános képletű vegyületben ahol az A gyűrű brómatommal szubsztituált, a brómatomot valamely fémcianiddal végzett reakcióval cianocso- 60 porttal helyettesítjük, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1977. V. 25.) 65
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R, hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, rövidszénláncú alkenil-csoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, (1 -8 szénatomo)-alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkil-tio-(rövjdszénláncú)alkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-cso· portot jelent, az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, trifluormetilcsopo'rttal vagy ciáncsoporttal monoszubsztituált, X oxigén- vagy kénatomot, metiléncsoportot, vagy egy la általános képletű kétvegyértékű csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Z viniléncsoportot vagy kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és IV általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol X, Z, A és Rj a fent, Qj és Q2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége:
    1976. V. 26.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy, b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rj hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkíl-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, (1—8 szénatomos) alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövids z énláncú alkil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztitált, X jelentése oxigén- vagy kénatom, metiléncsoport, egy közvetlen kötés, vagy egy la általános képletű kétvegyértékű csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, mely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, és Z viniléncsoportot vagy kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan Π, III és IV általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol X, Z, A és Rj a fent, Qj és Q2 pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége:
    1977. V. 25.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rí hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, hidroxi-(rövidszén18 láncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, (1-8 szénatomos)-alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy klóratommal, brómatommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, metiltiocsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztituált, X oxigén- vagy kénatomot, metiléncsoportot, vagy egy IA általános képletű, kétvegyértékű csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és Z viniléncsoportot vagy kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és IV. általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rj, X, A és Z a fenti és Qt és Q2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. V. 26.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rj rövidszénláncú alkflcsoportot vagy cildopentil-metil-csoportot jelent és az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy klóratommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy ciáncsoporttal szubsztituált, X jelentése oxigén- vagy kénatom, metiléncsoport, vagy egy kétvegyértékű la általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és Z vinilén csoportot vagy kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és IV általános képletű vegyületbŐl indulnak ki, ahol Rj, X, A és Z a fent, Qj és Q2 pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. V. 26.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja 3-metil-2,3,4,5-.tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin előállítá sára, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-metil-l,5-dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-diont alkalmazunk, vagy a megfelelő kiindulási anyagból előállított 2,3,4,5-tetra5 hidro-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]ti'epino[4,5-d]azepint metilezzük. (Elsőbbsége: 1976. május 26.)
  7. 7. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, 3metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3,: 6,7]oxepino[4,5-d]azepin előállítására,
    10 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 10,11 -bisz-[2-(metilszulfoniloxi)-etil]-dibenz [b,f]oxepint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. V. 26.)
  8. 8. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja 3-metil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-
    15 -lH-dibenz[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagból előállított 7-bróm-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-dibenzo [2,3 : 6,7]tiepino[4,5-d]azepint réz(I)cianiddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1976.
    20 V. 26.)
  9. 9. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatos'tási módja, 3-metfl-l ,2,3,4,5,10-hexahidro- dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta [1,2-djazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási
    25 anyagból előállított 3 -benzilvegyület debenzilezésétel kapott 1,2,3,4,5,10-hexahidro-dibenzo[3,4 :6,7]ciklohepta[l,2-d]azepint metilezzük. (Elsőbbsége: 1976. V. 26.)
  10. 10. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foga-
    30 natosítási módja 3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-3-il)-propanoi előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
    10,1 l-bisz-[2-(metilszulfonil-oxi)-etil]- dibenzo[b,f]tiepint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. V. 26.) két lap képletekkel
HU77CI1744A 1976-05-26 1977-05-25 Process for preparing new azatetracyclic compounds HU177417B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH665076A CH624105A5 (en) 1976-05-26 1976-05-26 Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177417B true HU177417B (en) 1981-10-28

Family

ID=4312888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77CI1744A HU177417B (en) 1976-05-26 1977-05-25 Process for preparing new azatetracyclic compounds

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS52144687A (hu)
AR (2) AR227608A1 (hu)
AT (1) AT356114B (hu)
AU (1) AU510471B2 (hu)
BE (1) BE855009A (hu)
CA (1) CA1104566A (hu)
CH (2) CH624105A5 (hu)
CS (2) CS225103B2 (hu)
CY (1) CY1211A (hu)
DD (1) DD131169A5 (hu)
DE (1) DE2723105C2 (hu)
DK (1) DK150301C (hu)
ES (1) ES459070A1 (hu)
FI (1) FI64582C (hu)
FR (1) FR2352816A1 (hu)
GB (1) GB1578266A (hu)
GR (1) GR72092B (hu)
HK (1) HK8784A (hu)
HU (1) HU177417B (hu)
IE (1) IE45204B1 (hu)
IL (1) IL52168A (hu)
KE (1) KE3339A (hu)
MY (1) MY8500099A (hu)
NL (1) NL7705707A (hu)
NO (1) NO148489C (hu)
NZ (1) NZ184191A (hu)
PT (1) PT66588B (hu)
SE (1) SE427354B (hu)
SG (1) SG63683G (hu)
ZA (1) ZA773161B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE9159T1 (de) * 1979-12-10 1984-09-15 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische carbonitrile.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
CH592095A5 (hu) * 1974-02-22 1977-10-14 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
FI771651A (hu) 1977-11-27
IL52168A (en) 1981-07-31
ATA372577A (de) 1979-09-15
PT66588B (en) 1978-10-23
FR2352816B1 (hu) 1980-01-18
CA1104566A (en) 1981-07-07
IE45204L (en) 1977-11-26
ES459070A1 (es) 1978-04-16
CS225106B2 (en) 1984-02-13
DK150301C (da) 1988-01-04
AU510471B2 (en) 1980-06-26
CH624105A5 (en) 1981-07-15
DE2723105C2 (de) 1987-03-12
DK150301B (da) 1987-02-02
ZA773161B (en) 1978-04-26
NL7705707A (nl) 1977-11-29
JPS52144687A (en) 1977-12-02
CH624106A5 (en) 1981-07-15
FI64582C (fi) 1983-12-12
SG63683G (en) 1984-07-27
AR228124A1 (es) 1983-01-31
DD131169A5 (de) 1978-06-07
AR227608A1 (es) 1982-11-30
NO771830L (no) 1977-11-29
FI64582B (fi) 1983-08-31
CY1211A (en) 1984-04-06
AU2547377A (en) 1978-11-30
KE3339A (en) 1983-11-25
AT356114B (de) 1980-04-10
NO148489C (no) 1983-10-19
NZ184191A (en) 1979-12-11
IE45204B1 (en) 1982-07-14
NO148489B (no) 1983-07-11
SE427354B (sv) 1983-03-28
GB1578266A (en) 1980-11-05
JPH0141627B2 (hu) 1989-09-06
BE855009A (fr) 1977-11-25
IL52168A0 (en) 1977-07-31
HK8784A (en) 1984-02-10
PT66588A (en) 1977-06-01
MY8500099A (en) 1985-12-31
SE7706120L (sv) 1977-11-27
DK229977A (da) 1977-11-27
DE2723105A1 (de) 1977-12-15
FR2352816A1 (fr) 1977-12-23
CS225103B2 (en) 1984-02-13
GR72092B (hu) 1983-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3630449B2 (ja) 三環式ベンズアゼピン・バソプレツシン拮抗薬
NZ244490A (en) Benzazepine-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
AU5737900A (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
IE46087B1 (en) Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5 - tetra-hydro-1h-3-benzazepine compounds
US3928356A (en) 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
US4888335A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
AU682494B2 (en) Heterocyclic compounds, their use and preparation
NO127401B (hu)
HU177417B (en) Process for preparing new azatetracyclic compounds
IL148548A (en) Vasopressin agonists and pharmaceutics containing them for the treatment of hyperuriaemia
KR100433609B1 (ko) 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린
PL136930B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine
GB1599907A (en) Isoindolines
US3431257A (en) Basically substituted derivatives of 5,6-dihydro - dibenzo - (b,e) - azepine - 6,11-dione-11-oxime
US4707476A (en) Treating states of agitation with azatetracyclic compounds
WO2002002530A1 (fr) Antagoniste de gpr14
WO2002015934A1 (fr) Agents prophylactiques et remedes contre des maladies du systeme nerveux central
CA1161857A (en) 3-amino-1-benzoxepin derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
US3391160A (en) 11-aminoalkyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11h)-one
US4263315A (en) Azatetracyclic carbonitriles
AT356119B (de) Verfahren zur herstellung von neuen azepin- derivaten und deren saeureadditionssalzen und isomeren
HU179948B (en) Process for preparing new piperazino- and hexahydroazepino/1,2-a/-pyrrolo/2,1-c/1,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4492691A (en) Azatetracyclic carbonitriles
EP0118566B1 (en) INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee