DK150301B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150301B
DK150301B DK229977AA DK229977A DK150301B DK 150301 B DK150301 B DK 150301B DK 229977A A DK229977A A DK 229977AA DK 229977 A DK229977 A DK 229977A DK 150301 B DK150301 B DK 150301B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dibenzo
azepine
carbon atoms
formula
mole
Prior art date
Application number
DK229977AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK229977A (da
DK150301C (da
Inventor
Hans Blattner
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK229977A publication Critical patent/DK229977A/da
Publication of DK150301B publication Critical patent/DK150301B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150301C publication Critical patent/DK150301C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

;V i 150301
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte azatetracycliske forbindelser med den almene formel I1
A
• ·
I I
.
^\ / \/N
• · · · ...
R-—I— II II II (I) 2 · · · ·
'·' ν' V
.’ i' 5 hvori R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med højst 10 carbonatomer, alkenyl med 3-4 . carbonatomer, propargyl, dialkylaminoalkyl med højst 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 2-8 carbonatomer, alkoxyalkyl med 3-10 carbonatomer, alkanoyloxyalkyl med 10 4-11 carbonatomer, alkylthioalkyl med 3-11 carbonatomer eller phenylalkyl med 7 eller 8 carbonatomer, betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med højst 4 carbonatomer, hydroxy, alkoxy med højst 4 carbonatomer, alkanoyl-oxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med højst 4 carbon-15 atomer, trifluormethyl eller cyan, X betyder epoxy, epi-thio, methylen, en direkte binding eller en divalent < gruppe med formlen h i , \ hvori betyder hydrogen eller alkyl med højst 4 carbon-20 atomer, og en af grupperne Y og Z betyder vinylen eller epithick og den anden betyder en direkte binding, eller syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i 2 150301 a) omsætter en reaktionsdygtig diester af en diethanol med formlen
HO-CH2 CH2-OH
kl Ml s\ /*=\ /y\ R-—ί— I* II i* (II) 2 ·. · · · v ν'x°' hvori x, y, z og R2 har de ovenfor angivne betydninger, med 5 en forbindelse med formlen
Ti / \ hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder gruppen R£, der har samme betydning som R^, 10 med undtagelse af alkanoyloxyalkyl med 4-11 carbonatomer, reducerer en forbindelse med formlen i1 °2o κ \ a
• · = · Y
s \ / \ /N
t · · ·
II II II
2 ·. · · ·
V\/V
' hvori R|, R2, X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, og ét af de to symboler og Q2 er et oxygenatony og det 15 andet er et oxygenatom eller 2 hydrogenatomer, og, an ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, til en forbindelse med formlen I, hvori R^ har en af de andre ovenfor anførte betydninger, acylerer en dannet forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder en 20 hydroxyalkylgruppe med 2-8 carbonatomer, til en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder en alkanoyloxyalkyl-gruppe med 3-11 carbonatomer, hydrogenolyserer en fremstil- 3 150301 let forbindelse med formlen I, hvori betyder en phenylalkylgruppe med 7 eller G carbonatemer, til en forbindelse med formlen 1/ hvori betyder hydrogen, alkylerer en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori X betyder en divalent gruppe med del-5 formlen \ /
N
hvori R^ betyder hydrogen, til en forbindelse med formlen I, hvori Rj betyder alkyl med højst 4 carbonatemer, ansætter en dannet forbindelse med formlen I, hvori betyder alkaxy med højst 4 carbon-10 aterner, med hydrogenbronidsyre til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori 112 betyder hydroxy, cmdanner en franstillet forbindelse med formlen I, hvori R2 er forskellig fra cyan, alkyl med højst 4 carbon-atomer og trifluormethyl til en forbindelse med formlen I, hvori R2 betyder cyan, og/eller cm ønsket, emdanner en fremstillet fri forbin-15 delse til et syreadditionssalt deraf og/eller, cm ønsket, emdanner et fremstillet syreadditionssalt til den fri forbindelse eller til et andet syreadditionssalt og/eller, om ønsket adskiller en fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.
Fra BE-patentskrift nr. 814.467 og DE-offentliggørelses-20 skrift nr. 2.503.407 kendes visse tetracycliske piperidinforbindelser, der i modsætning til de her omhandlede.forbindelser med formlen I, som indeholder en 7-leddet N-ring, indeholder en tilsvarende 6-leddet N-ring. De omhandlede forbindelser med formlen I har en de-25 pressiv virkning på centralnervesystemet, hvorimod ovennævnte kendte forbindelser har den modsatte virkning.
Alkylgrupper kan være ligekædede «lier forgrenede og er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl. 2 2
Cycloalkylalkylgrupper indeholder fortrinsvis 4-8 car-bonatomer. Cycloalkylalkyl er f.eks. cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl og især cyclopentylmethyl, cyclohexylmeth- 4 150301 yl, endvidere f.eks. cyclopropylethyl, cyclobutylethy1, cyc-lopentylethyl, cyclohexylethyl.
Alkenylgrupper R1 indeholder 3-4 carbonatomer, især 3 car-bonatomer. Alkenyl er f.eks. allyl eller 2-methylallyl.
5 I dialkylamircalky lgrupper er nitrogenatonet fortrinsvis adskilt fra ringnitrogenatornet med mindst 2 carbonatomer. Denne gruppe indeholder indtil 10 carbonatomer, især 4-6 carbonatomer. Alkylgrupperne i disse substituenter er fortrinsvis ligekædede. Hele gruppen er f.eks. diethylamino-butyl, 10 -propyl eller -ethyl, dimethylamino-butyl, -ethyl og især dimethylaminopropyl.
I hydroxyalkylgrupper R^ er hydroxylgruppen fortrinsvis adskilt fra ringnitrogenatomet med mindst 2 carbonatomer. Denne gruppe indeholder fortrinsvis 2-6 carbonatomer. Hydroxyalkyl-15 gruppen kan være ligekædet eller forgrenet og er f.eks. 1-methyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 1- eller 2-methyl- 2-hydroxypropyl, især 2-hydroxyethyl og 3-hydroxypropyl.
I alkoxyalkylgrupper er oxygenatanet fortrinsvis adskilt fra ringnitrogenatomet med mindst 2 carbonatomer. Denne gruppe inde-20 holder fortrinsvis 3-6 carbonatomer. Alkoxyalkyl er f.eks.
2-methoxypropyl, 2- eller 3-ethoxypropyl, 2- eller 3-prop-oxypropyl, 3-isopropoxypropyl, især 2-methoxy- eller 2-ethoxyethyl, fremfor alt 3-methoxypropyl.
I alkanoyloxyalkylgrupper R^ er oxygenatanet fortrinsvis adskilt fra 25 ringnitrogenatomet med mindst 2 carbonatomer. Denne gruppe er f.eks. 2-acetyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-acetyloxypropyl, 2-methyl-3-acetyloxypropyl eller 2- eller 3-propionyloxypropyl, især 3-acetyloxypropyl og 3-octanoyloxypropyl.
30 i alkylthioalkylgrupper R^ er svovlatanet fortrinsvis adskilt fra ringnitrogenatomet med mindst 2 carbonatomer. Denne gruppe indeholder fortrinsvis 3-6 carbonatomer og er især methylthio- 1 · ( . i 5 150301 ethyl eller 3-methylthiopropyl.
R2 i betydningen alkyl er f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, især methyl. Alkoxy R2 er f.eks. ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 5 især methoxy. Alkanoyloxy R2 er f.eks. formyloxy, prop-ionyloxy, især acetyloxy, og alkylthio R2 er f.eks. ethyl-thio, propylthio, isopropylthio, butylthio, især methyl-thio.
Rj i betydningen alkyl er f.eks. propyl, butyl, isobutyl, 10 især methyl eller ethyl.
. t ' Fortrinsvis er Y en direkte binding, og Z er vinylen eller epithio.
Salte af forbindelser med formlen I er farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydro-15 genbromid, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med organiske syrer, såsom organiske carboxyl- og sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxy-ethansulfonsy-re, eddikesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzoesyre, sali-20 cylsyre, phenyleddikesyre, mandelsyre eller embonsyre.
De omhandlede azatetracycliske forbindelser med den almene formel I og deres syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber og virker f.eks. på centralnervesystemet. De udmærker sig i første række ved centralt dæmpende, 25 opstemthedshæmmende (amphetamin-antagonistiske) virkninger, hvilket kan påvises ved hjælp af farmakologiske forsøg. Således viser de hos rotter i amphetamin-antagonismus-testen (Niemegeers und Janssen, Arzneimittelforsch., bd. 24, s. 45 (1974)) i et dosisområde på 0,1 til 25 mg/kg i.p. eller per 30 os en opstemthedshæmmende virkning. Den kataleptiske virkning er i forhold til den amphetamin-antagonistiske virkning forholdsvis ringe. De omhandlede azatetracycliske forbindel- 6 150301 ser med den almene formel I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte kan derfor anvendes som beroligende, antipsykotiske og opstemthedshammende forbindelser til behandling af opstemthedstilstande.
5 De omhandlede forbindelsers amphetamin-antagonistiske virkning er bestemt ved fremgangsmåden ifølge Niemegeers og Janssen, Arzneimittelforsch-, bind 24, s. 45 (1974). Resultaterne er anført i nedenstående tabel.
Tabel 10 Forbindelse Amphetamin- antagonisme i rotter i.p.
_rcgAg I 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]- thiepino[4,5-d]-azepin-methansulfonat 0,7 II 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]- oxepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid 0,55 15 III 3-Ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo(3,4:6,7]- cyclohepta [ 1,2-d ] azepin-me thans ul femat 1,4 IV 3-Methyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b, f ] - azepino[4,5-d]azepin-methansulfonat 0,7 V 3-Methy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[3,4:6,7]- 20 cyclchepta [ 1,2-d] azepin-methansulfonat-hemihydrat 0,6 VI 3-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo- [2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid 0,16 VII 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno(2', 31:2,3 ] - [ 1 ] benzothiepino [ 4,5-d] azepin-methansulfonat 0,55 25 VIII 3-Cyclopentylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di benzo- (2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat 1,3 IX 3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo [2,3:6,7 Jthiepino- [4,5-d]azepin-3-yl)-propanol-methansulfonat 1,2 X 3-Methy l-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo- 30 [2,3:6,7]thiepinof4,5-dJazepin-methansulfanat 0,18 XI 3,10-Dimethy 1-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz [b, f ] - azepino[4,5-d]azepin-methansulfonat 0,7 XII (3-Methyl) - (7-chlor) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz- [2,3:6,7]oxepino(4,5-d]azepin-hydrochlorid 0,08 . \ * · · 7 150301
Forbindelse i^nphetamin- antagonisme i rotter i.p.
_- XIII 3-Cyclopentylmethyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat 0,75 XIV 3-Propyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] ' 5 thiepino [4,5-d] azepin-methansulfonat 2,4 XV 3-Ethyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di benzo- [2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin 1,3
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles især forbindelser med formlen I, hvori betyder hydrogen, alkyl, / 10 f.eks. methyl eller ethyl, cycloalkylalkyl med 4-8 car- bonatomer, f.eks. cyclopentylmethyl og cyclohexylmethyl, allyl, propargyl, dialkylaminoalkyl, f.eks. dimethylamino-ethyl og 3-dimethylaminopropyl, hydroxyalkyl, f.eks. 2-hydroxyethyl og 3-hydroxypropyl, alkoxyalkyl, f.eks. 3-15 methoxypropyl, alkanoyloxyalkyl, f.eks. acetoxypropyl og octanoyloxypropyl, alkylthioalkyl, f.eks. 2-methylthio-ethyl og 3-methylthiopropyl, benzyl eller phenylethyl, R2er H, chlor, brom, methyl, hydroxy, methoxy, methylthio eller cyan, X betyder epoxy, epithio, methylen eller den divalen-20 te gruppe med delformlen \ / I (la) R3 hvori R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, Y er en direkte binding, og z er vinylen eller epithio, og farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf. 1 2 3 4 5 5
Fremfor alt fremstilles forbindelser med formlen I, hvori 2 er methyl, ethyl eller cyclopentylmethyl, R2 er H, chlor, 3
methyl, methoxy eller cyan, fortrinsvis i 7-stilling, X
4 er epoxy, epithio eller methylen eller den divalente gruppe 5 med delformlen 8 150301
V
I (la) R3 hvori er hydrogen, methyl eller ethyl, Y er en direkte binding, og Z er vinylen eller epithio, såsom 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-5 azepin, 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-oxepino[4,5-d]azepin, 3-methyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, 3-methyl-l, 2,3 , 4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin eller 3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-10 [4,5-d]azepin-3-yl)-propanol, og farmaceutisk anvendelige , syreadditionssalte deraf.
Ved fremgangsmåde a) kan man som reaktionsdygtige diestere af en diethanol med formlen II anvende estere af stærke uorganiske syrer, såsom bis-hydrogenchlorid- eller bis-15 hydrogeniodidesteren eller især bis-hydrogenbromidesteren eller hydrogenbromid-hydrogenchloridesteren. Endvidere kan der også anvendes tilsvarende diestere af stærke organiske syrer, f.eks. af sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, ben-zensulfonsyre, p-chlor- eller p-brom-benzensulfonsyre eller 20 p-toluensulfonsyre. Disse diestere af forbindelser med formlen II omsættes fortrinsvis i et egnet inert opløsningsmiddel ved en reaktionstemperatur på 20 til 130°C. Som inerte opløsningsmidler egner sig eksempelvis carbonhydri-* der, såsom benzen eller toluen, halogencarbonhydrider, så- 25 som chloroform, lavere alkoholer, såsom ethanol og især methanol, etheragtige væsker, såsom ether eller dioxan, samt lavere alkanoner, f.eks. acetone, methylethylketon eller diethylketon, eller blandinger af sådanne opløsningsmidler, f.eks. benzen-methanol. 1 ved omsætning af en molækvivalent diester af en diethanol med formlen II med en molækvivalent fri base med formlen III fraspaltes to molækvivalenter syre, som fortrins- 1S0301 9 vis bindes til et syrebindende middel. Som syrebindende midler egner sig f.eks. alkalimetalcarbonater, såsom kalium-carbonat, eller f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller overskydende base med 5 formlen III, endvidere tertiære organiske baser, såsom pyr-idin og især triethylamin eller N-ethyl-diisopropylamin.
De umiddelbare udgangsstoffer, altså de reaktionsdygtige diestere med formlen II, kan fremstilles af de tilsvarende di-ethanoler ved forestring eller erstatning af hydroxylgrupper 10 med halogen ved sædvanlige fremgangsmåder. Diethanolerne kan fremstilles af de tilsvarende dieddikesyremethylestere ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid. Dieddikesyremethylesterne kan fremstilles af de tilsvarende diacetonitriler med methanol og 2 molækvivalenter vand under tilledning af hydr-15 ogenchlorid. Diacetonitrilerne kan opnås af de tilsvarende bis-(brommethyl)-forbindelser og natriumcyanid.
Ved fremgangsmåde b) gennemføres reduktionen af en forbindelse med formlen IV med fordel ved hjælp af et komplekst hydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid eller diboran eller 20 aluminiumhydrid. Som opløsningsmiddel anvender man fortrinsvis en etheragtig væske, såsom diethylether, tetrahydro-furan, dioxan, ethylenglycoldimethylether eller diethylen-glycoldimethylether. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. 0 og 100°C, henholdsvis ved kogetemperaturen 25 for det anvendte reaktionsmedium. Diboranen kan enten frem-• stilles separat og tilledes eller dannes in situ af natrium- , borhydrid og bortrifluoridetherat. Til reaktionen med lithium aluminiumhydrid kan også anvendes en aktivator, såsom alu-miniumchlorid.
30 N-Substituerede lactam- og imidforbindelser som udgangsstoffer med formlen IV kan fremstilles ved substitution af de tilsvarende forbindelser med formlen IV, som ikke er N-substituerede.
Denne N-substitution kan foretages ved kendte fremgangsmåder, f.eks. med en reaktionsdygtig ester af en tilsvarende hydro-35 xylforbindelse med formlen R^-OH, hvori R| har den ovennævnte betydning med undtagelse af hydrogen.
150301 ίο
Imiderne med formlen IV, som ikke er N-substituerede, kan fremstilles af de tilsvarende diacetonitriler ved dannelse af azepinringen med hydrogenbromid og efterfølgende behandling med vand og dimethylformamid. Af disse imider kan 5 der ved partiel reduktion ved hjælp af et komplekst hydrid i et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, fremstilles de tilsvarende lactamer.
I tilslutning til omsætningerne kan der eventuelt foretages følgende omdannelser, som overfører forbindelserne med 10 formlen I til andre forbindelser med formlen I.
Eventuelt kan en forbindelse med formlen I, hvori gruppen er hydrogen, omdannes til en forbindelse med formlen I, hvori gruppen R^ har en af de andre betydninger.
Således kan der f.eks. ske en N-substitution, enten med en 15 reaktionsdygtig ester af en tilsvarende alkohol med formlen R^IV-OH, hvori R^IV bar den samme betydning som R^ i formlen I, med undtagelse hydrogen, eller ved omsætning med tilsvarende aldehyder eller ketoner under reducerende betingelser.
20 Omsætningen af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, med en reaktionsdygtig ester af en hydroxylforbin-delse med formlen RIV-OH foretages fortrinsvis i et opløsningsmiddel ved en reaktionstemperatur på 20-130°C, især ved kogetemperaturen af opløsningsmidlet. 1 2 3 4 5 6
Som reaktionsdygtige estere kan f.eks. anvendes halogenider, 2 såsom chlorider eller bromider, endvidere sulfonsyreestere, 3 såsom o- eller p-toluensulfonsyre-methylester eller -ethyl- 4 ester, eller svovlsyreestere, såsom dimethyl- eller diethyl- 5 sulfat. Som syrebindende middel egner sig alkalimetalcarbo- 6 nater, såsom kaliumcarbonat, eller alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, eller tertiære organiske baser, såsom pyridin, eller N-ethyldiisopropylamin. Egnede opløsningsmidler er sådanne opløsningsmidler, som er inerte under reaktionsbetingelserne , eksempelvis carbonhydrider, såsom benzen 11 150301 eller toluen, endvidere alkanoler, såsom methanol eller ethanol, eller alkanoner, såsom acetone eller methylethyl-keton.
Aldehyder og ketoner, som svarer til alkoholerne med form-IV
5 len R^ -OH, er f. eks. tilsvarende aliphatiske aldehyder eller ketoner, tilsvarende frie, forestrede eller forethrede hydroxyaxoalka-ner eller forestrede oxoalkancarboxylsyrer. Det opnåede reaktionsprodukt ved omsætningen af disse aldehyder eller ketoner med de nævnte forbindelser med formlen I kan reduceres 10 i samme arbejdsgang eller i tilslutning dertil.
Aldehyderne, f.eks. formaldehyd eller acetaldehyd, eller ke-tonerne, f.eks. acetone, opvarmes eksempelvis med de nævnte forbindelser med formlen I i et inert opløsningsmiddel til ca. 30-100°C, og samtidigt eller i tilslutning hertil 15 hydrogeneres reaktionsblandingen med hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator. Egnede opløsningsmidler er f.eks. alkanoler, såsom methanol eller ethanol, og egnede katalysatorer ædelmetalkatalysatorer, såsom palladium-på-kul, eller legeringsskeletkatalysatorer, såsom Raney-nikkel.
20 I stedet for hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator kan der også anvendes andre reduktionsmidler, f.eks. myresyre, til den reduktive alkylering. Ifølge denne variant af fremgangsmåden opvarmes de nævnte forbindelser med formlen I med myresyre og de nævnte typer af aldehyder eller ke-25 toner, især formaldehyd, fortrinsvis uden opløsningsmiddel.
Denne N-substitution med alkyl kan dog også ske ved, at man først acylerer fremgangsmådeproduktet, hvori gruppen R^ betyder hydrogen, og derefter reducerer carbonylgruppen. Denne reduktion gennemføres med fordel ved hjælp af et komplekst 30 hydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid eller diboran. Som opløsningsmiddel anvender man fortrinsvis en etheragtig væske, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycol-dimethylether eller diethylenglycoldimethylether. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. 0 og 100°C hhv.
i 12 150301 ved kogetemperaturen for det anvendte reaktionsmedium. Dibo-ranen kan enten fremstilles separat og tilledes eller dannes in situ af natriumborhydrid- og bortrifluorid-etherat.
Endvidere kan en forbindelse med formlen I, hvis gruppe 5 er en hydroxyalkylgruppe, eventuelt acyleres til en forbindelse, hvis gruppe betyder en forestret hydroxyalkylgruppe.
Acyleringen kan f.eks. foretages med et carboxylsyreanhydrid eller med et tilsvarende carbonylhalogenid ved en reaktionstemperatur på mellem ca. 20 og 100°C. Da kondensationen fore-10 går under fraspaltning af syre, er det hensigtsmæssigt at sætte et syrebindende middel til reaktionsblandingen, f.eks. en tertiær organisk base, såsom pyridin. Overskydende tertiære organiske baser kan også anvendes som opløsningsmiddel. Endvidere kan man som opløsningsmiddel anvende carbonhydri-15 der, f.eks. benzen eller toluen, eller halogencarbonhydrider, f.eks. chloroform.
Endvidere kan en forbindelse med formlen I, hvis gruppe R^ er en phenylalkylgruppe, eventuelt hydrogenolyseres til et frem-gangsmådeprodukt, hvori R^ betyder hydrogen.
20 Hydrogenolysen kan gennemføres under anvendelse af sædvanlige hydrogeneringskatalysatorer, eksempelvis ædelmetalkatalysatorer, såsom palladium-på-kul eller platinoxid, rhodium-katalysatorer, såsom rhodium-på-kul eller på aluminiumoxid, eller legeringsskeletkatalysatorer, såsom Raney-nikkel, i et 25 inert organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol ' eller dioxan, ved stuetemperatur og normaltryk eller moderat forhøjede temperaturer indtil ca. 100°C og/eller forhøjede tryk indtil ca. 100 atmosfære.
Endvidere kan en forbindelse med formlen I, hvori X er en 30 divalent gruppe med delformlen Λ/ (la) R3 \ 13 150301 og hvori er hydrogen, eventuelt overføres til et andet fremgangsmådeprodukt med formlen I, hvori R^ er alkyl.
Denne omdannelse foretages fortrinsvis ved, at man omsætter det ovennævnte fremgangsmådeprodukt under tilstedeværelse 5 af opløsningsmidler og basiske kondensationsmidler med en reaktionsdygtig tilsvarende alkylester.
Som reaktionsdygtige estere kan f.eks. anvendes halogenider, såsom chlorider eller bromider, endvidere sulfonsyreestere, såsom o- eller p-toluensulfonsyre-methylester eller -ethyl-10 ester, eller svovlsyreestere, såsom dimethyl- eller diethyl-sulfat. Som basiske kondensationsmidler egner sig alkali-metalalkanolater, såsom kalium-tert-butylat, eller tilsvarende amider, såsom natriumamid, eller metalhydrider, såsom natrium- eller lithiumhydrid. Egnede opløsningsmidler er 15 sådanne opløsningsmidler, der under reaktionsbetingelserne er inerte, eksempelvis carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, endvidere etheragtige væsker, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylether, eller amider, såsom phos-phorsyre-hexamethyltriamid eller dimethylformamid.
20 Denne omdannelse kan dog også foretages ved, at man først acylerer det ovennævnte fremgangsmådeprodukt og derefter reducerer carbonylgruppen.
Denne reduktion foretages fortrinsvis ved hjælp af et hydrid.
Som hydrid anvender man fortrinsvis diboran i et etheragtigt 25 reaktionsmedium, såsom tetrahydrofuran, dioxan, ethylengly-coldiraethylether eller diethylenglycoldimethylether. Reaktionstemperaturen ligger eksempelvis ved -20 til 80°C, fortrinsvis mellem 0°C og stuetemperatur. Den fornødne diboran dannes eksempelvis af bortrifluoridetherat og natriumbor-30 hydrid enten separat, f.eks. i det til reduktionen anvendte opløsningsmiddel, og anvendes som opløsning, eller dannes eksempelvis i diethylenglycoldimethylether og føres til reaktionsblandingen som en gas, eller også dannes den in situ.
14 150301
Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne opnår man slutprodukterne eventuelt i fri form eller i form af deres salte, som på sædvanlig måde kan omdannes til hinanden eller til andre salte. Således danner man frie for-5 bindeiser med formlen I af opnåede syreadditionssalte, f.eks. ved behandling med baser eller basiske ionbyttere, medens man f.eks. overfører frie baser med formlen I til syreadditionssalte ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer, som er egnede til dannelse af farmaceutisk anvendelige 10 salte, såsom de ovennævnte.
Som følge af den snævre forbindelse mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der i det foregående og det efterfølgende ved forbindelser med hensyn til betydning og formål eventuelt også forstås de 15 tilsvarende salte.
Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelsen af den omhandlede fremgangsmåde sådanne udgangsstoffer, som fører til de i indledningen særligt omtalte grupper af slutprodukter og især til de specielt beskrevne eller fremhævede 20 slutprodukter.
De omhandlede forbindelser kan f.eks. finde anvendelse i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af det aktive stof, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flydende farmaceutisk anvendelige 25 bærestoffer, og som egner sig til enteral, f.eks. oral eller parenteral indgivelse. Doseringen afhænger af applikationsmåden og af art, alder og individuel tilstand. De daglige doser af de frie baser eller af farmaceutisk anvendelige salte deraf bevæger sig mellem ca. 0,1 og 10 mg/kg for 30 varmblodede dyr eller mennesker i almindelighed og ca.
0,01 g til 0,5 g for varmblodede dyr eller mennesker med en vægt på ca. 70 kg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
·'/ .
15 150301
Eksempel 1
Til en opløsning af 21,8 g (0,05 mol) 10,ll-bis-[2-(methyl-sulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten i 200 ml absolut ethanol sætter man 35 ml (2,6 g, 0,06 mol) af en 5 7,4%'s ethanolisk ethylaminopløsning og 15,5 g (0,125 mol) diisopropylethylamin, og man koger reaktionsblandingen i 18 timer under tilbagesvaling. Herpå inddamper man reaktionsblandingen i vandstrålevakuum, opløser remanensen i 300 ml methylenchlorid og vasker denne opløsning med 100 ml 2 N 10 natriumhydroxidopløsning og derefter med 100 ml vand. Meth-ylenchloridopløsningen inddampes i vandstrålevakuum til ca.
\ 50 ml, og der tilsættes 15 ml 4 N etherisk hydrogenchlorid- opløsning, hvorved 3-ethyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-hydrochlorid med smp.
15 296-299°C udkrystalliserer.
f2H5 /x ΑΑΛ
Smp. af methansulfonatet: 220-221°c.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde, nemlig i analogi med angivelserne i eksempel 5: 20 Af 27 g (0,1 mol) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-di- acetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogen-chlorid 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-eddikesyredimethyl-ester, smp. 104-106°C (fra hexan).
Af 33,6 g (0,1 mol) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-di-25 eddikesyredimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminium- 16 150301 hydrid i 1 liter absolut diethylether 5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-10,11-diethanol, smp. 154-156°C (fra acetone).
Til en opløsning af 28,0 g (0,10 mol) 5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-10,11-diethanol i 120 ml pyridin drypper man ved en 5 reaktionstemperatur på -5°C 16,8 ml (25,2 g, 0,22 mol) methan-sulfonsyrechlorid. Derefter omrører man i 30 minutter ved 0°C og i en time ved 15-25°C. Reaktionsblandingen sammen med 600 ml methylenchlorid udrystes i en skilletragt med 400 ml 5 N saltsyre og derefter med 400 ml isvand. Methylenchlorid-10 opløsningen skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Som remanens resterer 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten som en farveløs tyktflydende olie.
På analog måde kan fremstilles: 15 3-Methyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[1,2-d]azepin-methansulfonat, smp. 189-191°C, ud fra 21,8 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-diben-zo[a,d]cycloheptan, 30 ml (1,9 g, 0,06 mol) af en 6,3%'s ethanolisk methylaminopløsning og 15,5 g (0,125 mol) di-20 isopropylethylamin.
3-Benzyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[1,2-d]azepin-hydrochlorid, smp. 265-270°C, ud fra 21,8 g (0,05 mol) 10,ll-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten, 6,2 g (0,06 mol) benzylamin og 15,5 g 25 (0,125 mol) diisopropylethylamin.
Eksempel 2
En suspension af 19,4 g (0,05 mol) 3-benzyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo [3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-hydrochlorid og 2 g 5%'s Palladium-på-kul i 900 ml methanol hydrogeneres 30 ved normaltryk og 40-50°C til optagelse af 770 ml hydrogen.
Derefter frafiltreres katalysatoren under sugning og filtratet inddampes i vandstrålevakuum.
17 150301
Det som remanens tilbageblivende rå 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-hydrochlorid omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 295-300°C.
Til frigørelse af basen suspenderes hydrochloridet i 250 ml 5 methylenchlorid og omrystes med 100 ml kone. ammoniakopløsning. Methylenchloridopløsningen skilles fra og inddampes til begyndende krystallisation. Derefter tilsætter man hexan, hvorved 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-[1,2-d]azepin med smp. 190-191°C udkrystalliserer.
10 For overføring til methansulfonat opløses den frie base i methylenchlorid, der tilsættes den teoretiske mængde methan-: sulfonsyre og 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo [3,4:6,7] cyclo hepta [1,2-d]azepin-methansulfonat udfældes med ether, smp. 269-271°C.
15 Eksempel 3
Til en opløsning af 43,6 g (0,1 mol) 10,11-bis-[2-(methyl-sulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan i 400 ml absolut ethanol sætter man 11,9 g (0,12 mol) (aminomethyl)-cyclopentan og 32,3 g (0,25 mol) diisopropyl-ethylamin, og 20 man koger reaktionsblandingen i 20 timer under tilbagesvaling. Herpå inddamper man reaktionsblandingen i vandstråle-vakuum, opløser remanensen i 150 ml methylenchlorid og 500 ml pentan og vasker denne opløsning med 200 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og derefter med 200 ml vand. Derefter 25 sætter man 200 ml 2 N saltsyre til den organiske fase, hvorved hydrochloridet udskilles i form af korn. Krystallerne frafiltreres under sugning, og til frigørelse af basen suspenderes hydrochloridet i 300 ml methylenchlorid og omrystes med 100 ml kone. ammoniakopløsning. Methylenchlorid-30 opløsningen skilles fra og inddampes til begyndende krystallisation. Derefter tilsætter man hexan, hvorved 3-(cyclo-pentylmethyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta [1 , 2-d] azepin med smp. 141-142°C udkrystalliserer. For overføring til methansulfonatet opløses basen i methylen- . i 18 150301 chlorid, den teoretiske mængde methansulfonsyre tilsættes, og 3-(cyclopentylmethyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-methansulfonat udfældes med ether, smp. 248-249°C.
5 Eksempel 4
Til 26,1 g (0,1 mol) 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo [ 3,4 :6,7]-cyclohepta[1,2-d]azepin (fremstillet ifølge eksempel 2) sættes under isafkøling 92 g (2 mol) myresyre og 20 g (0,2 mol) 30%'s formaldehyd, og der omrøres i en time ved 95-100°C.
10 Derefter hældes blandingen på isvand og gøres alkalisk med 10 N natriumhydroxidopløsning. Den udskilte base optages i methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen inddampes til begyndende krystallisation. Derefter tilsætter man hexan, hvorved 3-methyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo-15 [3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin med smp. 144-146°C udkry stalliserer. For overføring til methansulfonat opløses basen i methylenchlorid, den teoretiske mængde methansulfonsyre tilsættes, og 3-methyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-d]azepinmethansulfonat udfældes med ether, 20 smp. 189-191°C.
Eksempel 5
Til en opløsning af 4,56 g (0,01 mol) 10,11-bis-[2-(methyl-sulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin i 50 ml absolut ethanol sætter man 1,3 g (0,012 mol) benzylamin og 3,25 g 25 (0,025 mol) diisopropyl-ethylamin, og man koger reaktions blandingen i 18 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling ved hjælp af et isbad udskilles krystaller, som frafil-treres under sugning og eftervaskes med lidt 2-propanol og pentan. Det frafiltrerede materiale er 3-benzyl-2,3,4,5-30 tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin med smp. 149-150°C.
t .
Λ: ' 19 150301
P
CH~
N
('Ί ccc \ Jy Γ r. 1 '1 For overføring til hydrochloric! opløser man 3,0 g af basen . i 100 ml acetone og tilsætter under omrøring 2,2 ml af en
4 N opløsning af hydrogenchlorid i ether og tilsætter så 5 meget ether, at opløsningen bliver let uklar. Man lader 3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin-hydrochlorid udkrystallisere, smp. 241-242°C
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 58 g (0,2 mol) dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril sus-10 penderes under omrøring i 800 ml methanol og 7,5 ml vand og afkøles i et isbad til 0-5°C. Herpå tilledes der i 1 time , ;;.i tørt hydrogenchlorid, hvorved der opstår en klar opløsning.
Temperaturen skal under tilledningen holdes på 5-20°C. Der-, efter omrøres reaktionsblandingen i 1 time ved stuetempera- , . 15 tur og derefter i 4 timer under kogning til tilbagesvaling, hvorefter den inddampes fuldstændigt på rotationsfordamper. Remanensen opløses i ether, og etheropløsningen vaskes med vand og 2 N natriumcarbonatopløsning og inddampes fuldstændigt efter tørring over natriumsulfat. Den olieagtige rema-20 nens opløses i methanol og afkøles til 0°C, hvorpå dibenzo-[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyremethylester udkrystalliserer, denne smelter efter frafiltrering under sugning og tørring ved 50°C under formindsket tryk ved 84-86°C.
. i ,-/5 • 1"» 150201 20
Til en suspension af 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 400 ml absolut diethylether drypper man under omrøring og udelukkelse af fugtighed og i en nitrogenatmosfære i løbet af 1 time en opløsning af 35,4 g (0,1 mol) dibenzo[b,f]-5 thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester i 1 liter absolut diethylether og koger derefter reaktionsblandingen i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til 0-5°C sættes der til reaktionsblandingen dråbevis 130 ml vand, og den organiske fase skilles derefter fra. Man vasker den med vand 10 og inddamper den efter tørring over natriumsulfat til et lille volumen, hvorved dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diethanol med smp. 131-133°C udkrystalliserer.
15 g (0,05 mol) dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diethanol opløses ved stuetemperatur i 60 ml pyridin, og der tilsættes under 15 omrøring i et isnatriumchloridbad ved en reaktionstemperatur på -5°C dråbevis 8,4 ml (12,6 g, 0,11 mol) methansulfonsyre-chlorid. Derefter omrører man reaktionsblandingen i 30 minutter ved 0°C og derpå i 1 time ved 15-25°C. Derefter udrystes blandingen sammen med 500 ml methylenchlorid i en skilletragt 20 med 400 ml 2 N saltsyre og dernæst med 400 ml vand. Methylen-chloridopløsningen skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Som remanens resterer 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]-thiepin med smp. 107-108°C.
25 Eksempel 6
Analogt med eksempel 5 kan der under anvendelse af de tilsvarende udgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: A) af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]dibenzo[b,f]thiepin, 7,3 g (0,06 mol) 2-phenylethyl-30 amin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-(2-phenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino{4,5-d]azepin, smp. 96-99°C (fra acetoni-tril), methansulfonat smp. 161-164°C (fra absolut ethanol), 21 150301 B) af 24,2 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g methylamin (0,06 mol) og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 5 dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 108-112°C (fra acetone), hydrochlorid smp. 220-224°C (fra absolut ethanol), C) af 25,0 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 mol) 10 (aminomethyl)-cydopentan og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 7-methylthio-3-(cyclo-pentylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] thiepino [4 ,5-d] azepin, råprodukt, methansulfonat smp. 206-209°C (fra absolut ethanol),
15 D) af 23,4 g (0,05 mol) 10,Il-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 mol) methylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin, råprodukt, hydrochlorid smp. 265-268°C
20 (fra absolut ethanol), E) af 26,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 mol) methylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 7-brom-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]- 25 thiepino[4,5-d]azepin, råprodukt, hydrochlorid smp. 280°C (under dekomposition) (fra absolut ethanol), F) af 21,1 g (0,05 mol) 9,10-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-phenanthren, 1,85 g (0,06 mol) methylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-methyl- 30 2,3,4,5-tetrahydro-lH-phenanthro(9,10-d]azepin, smp. 142- 145°C (fra acetone), methansulfonat smp. 242-244°C (fra ethanol), i . .f 22 150301 CH, /\ G) af 21,4 g (0,05 mol) 4,5-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-naphtho[l ,2-b] thiophen, 1,85 g (0,06 mol) methylamin ©g 16,25 g (0,12'S mol) diisopropylethy lamin 3-methyl-2,3,4 , ,, 5 5-tetrahydro-lH-thieno [2 ' , 3 ’ : 1,2] naphtho [4,5-d] azepin, rå produkt, hydrochlorid smp. 273-280°C (under dekomposition) (fra methanol), CH0 I 3
A
<Z><7> H) af 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-10 ethylJ-dibenzo[b,floxepin, 1,85 g (0,06 mol) methylamin og .~Y 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethy lamin 3-methyl-2,3,4,5- ! tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, smp.
147-149°C (fra acetonitril), hydrochlorid smp. 282-285°C (fra absolut ethanol), CH_ I 3
A
15 aKa
M
rt' * 23 150301 I) af 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenz[b,f]oxepin, 3,5 g (0,06 mol) isopropylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin 3-isopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, 5 smp. 125-128°C (fra acetonitril), maleat smp. 175-177°C (fra acetone), K) af 23,3 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5-ethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 1,85 g (0,006 mol) methylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin 3- 10 methyl-10-ethyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b,f]azepino-[4,5-d]azepin, smp. 99-100°C (fra toluen), oxalat smp. 180-183°C (fra absolut ethanol), CH, I 3 1JL 1/ c2h5 L) af 23,3 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)- ; 15 ethyl]-5-ethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 3,4 g (0,06 mol) allyl- amin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin 3-allyl-10-ethyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b,f]azepino[4,5-d]azepin,
smp. 100-101°C (fra hexan), hydrochlorid smp. 245-248°C
(fra absolut ethanol/acetone), 1 2 3 4 5 6 M) af 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)- 2 ethyl]-5H-dibenz[b,f]azepin, 1,85 g (0,06 mol) methylamin og 3 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin 3-methyl-l,2,3,4,5, 4
10-hexahydro-dibenz[b,f]azepino[4,5-d]azepin, smp. 121-124°C
5 (fra methanol), methansulfonat smp. 263-266°C (fra absolut 6 ethanol/acetone), og 24 150301 N) af 21,9 g (0,05 mol) 10,ll-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenz[b,f]azepin, 6,0 g (0,06 mol) (aminomethy1)-cyclopentan og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin 3-(cyclopentylmethyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b,f]aze-5 pino[4,5—d]azepin, smp. 72-75°C (fra pentan), methansulfonat smp. 271-274°C (fra methanol).
Udgangsstofferne kan fremstilles som følger:
Til B) af 42,3 g (0,1 mol) 2-methoxy-10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 10 500 ml acetonitril 2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-di- acetonitril, smp. 198-200°C (fra acetonitril), af 31,8 g (0,1 mol) 2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-di-acetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogen-chlorid 2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-15 dimethylester, smp. 96-98°C (fra toluen), af 38,5 g (0,1 mol) 2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumalu-miniumhydrid i 1 liter absolut diethylether 2-methoxy-dibenzo [b,f]thiepin-10,11-diethanol, smp. 116-119°C (fra 20 ethylacetat/hexan), af 32,8 (0,1 mol) 2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diethanol, 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 10,ll-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-meth-oxy-dibenzo[b,f]thiepin, råprodukt, 25 til C) af 44,2 g (0,1 mol) 2-methylthio-10,11-bis-(brom-methyl)-dibenzo[b,f]thiepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 ml acetonitril 2-methylthio-dibenzo[b,f]-thiepin-10,11-diacetonitril, smp. 204-206°C (fra ethyl-acetat), 1 af 33,4 g (0,1 mol) 2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril , 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogen- 25 150301 chlorid 2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, smp. 85-86°C (fra pentan), af 40,0 g (0,1 mol) 2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumalu-5 miniumhydrid i 1 liter absolut diethylether 2-methylthio-dibenzo [b, f] thiepin-10 , 11-diethanol , smp. 58-60°C (fra diethylether) , af 34,5 g (0,1 mol) 2-methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diethyl, 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml 10 pyridin 10,11-bis-(2-(methyl-sulfonyloxy)-ethyl]-2-methylthio-dibenzo [b, f] thiepin , råprodukt, til D) af 41,0 g (0,1 mol) 2-methyl-10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 ml acetonitril 2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diace-15 tonitril, smp. 198-200°C (fra acetonitril), af 30,2 g (0,1 mol) 2-methyl-dibenzo(b,f]thiepin-10,11-di-acetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogen-chlorid 2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, smp. 76-77°C (fra methanol), 20 af 36,9 g (0,1 mol) 2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-di- eddikesyre-dimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminium-hydrid i 1 liter absolut diethylether 2-methyl-dibenzo[b,f]-/i thiepin-10,11-diethanol, smp. 126-129°C (fra acetonitril), af 31,2 g (0,01 mol) 2-methyl-dibenzo [b, fj thiepin-10 ,'11-di-25 ethanol, 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-methyl-dibenzo [b,f] thiepin, råprodukt, til E) af 47,5 g (0,1 mol) 2-brom-10,11-bis-(brommethyl)-di-benzo[b,f]thiepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 30 ml acetonitril 2-brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetoni-tril, smp. 200-204°C (fra acetonitril), 2 vs· ' W/* 26 150301 af 36,7 g (0,1 mol) 2-brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diaceto-nitrll, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogenchlorid 2-brom-dibenzo(b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, smp. 90-93°C (fra absolut ethanol) , 5 af 34,3 g (0,1 mol) 2-brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhy-drid i 1 liter absolut diethylether 2-brom-dibenzo[b,f]-thiepin-10,11-diethanol, smp. 166-169°C (fra diethylether), af 37,7 g (0,1 mol) 2-brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-di-10 ethanol og 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, smp. 94-96°C (fra benzen-ether), til F) af 25,6 g (0,1 mol) phenanthren-9,10-diacetonitril (sml. S. Hauptmann, Chem. Ber. 93^, 2604 (1960)), 400 ml 15 methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogenchlorid phenanthren- 9,10-dieddikesyre-dimethylester, smp. 143-145°C (fra methanol), af 32,2 g (0,1 mol) phenanthren-9,10-dieddikesyre-dimethyl-ester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 1 liter absolut diethylether phenanthryl-9,10-diethanol, smp. 175-177°C 20 (fra methanol), af 26,6 g (0,1 mol) phenanthren-9,10-diethanol og 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 9,10-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-phenanthren, smp. 157-159°C (fra acetonitril), 1 2 3 4 5 6 til G) 122 g (0,5 mol) 4,5-dimethyl-benzo[f]thieno[2,3-b]- 2 thiepin (jfr. dansk patentskrift nr. 124.689), 980 ml 3 ethylenglycol og 100 g kaliumhydroxid koges under omrøring 4 og i en nitrogenatomosfære i 2 timer under tilbagesvaling.
5
Herpå afkøler man blandingen til 20°C: fortynder den med 6 800 ml vand og ekstraherer den med petroleumsether. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen 4,5-dimethy1-naphtho-[1,2-b]thiophen smelter efter omkrystallisation fra methanol ved 88-90°C, 1 27 150301 106 g (0,5 mol) 4,5-dimethyl-naphtho[1,2-b]thiophen opløses i 2,5 liter carbontetrachlorid, og der tilsættes 178 g (1 mol) N-bromsuccinimid. Under omrøring og i en nitrogenatomo-sfære opvarmes blandingen under belysning med en UV-lampe til 5 kogning. Man holder den kogende, indtil alt N-succinimid, som ligger på bunden af beholderen, er omdannet til det på opløsningen svømmende succinimid, varighed ca. 20 minutter.
Herpå sætter man 400 ml vand til blandingen og filtrerer det udkrystalliserede 4,5-bis-(brommethyl)-naphtho[1,2-b]thio-10 phen fra, smp. 202-204°C, ; af 37,0 g (0,1 mol) 4,5-bis-brommethyl-naphtho[1,2-b] thio
phen og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 ml acetonitril *·' . naphtho [1,2-b] thiophen-4,5-diacetonitril, smp. 250-251°C
(fra acetone)y 15 af 26,2 g (0,1 mol) naphtho[1,2-b]thiophen-4,5-diacetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogenchlorid naphtho-[1,2-b]thiophen-4,5-dieddikesyre-dimethylester, smp. 136-138°C (fra methanol), af 32,8 g (0,1 mol) naphtho[1,2-b]thiophen-4,5-dieddikesyre-20 dimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 1 liter absolut diethylether naphtho[1,2-b]thiophen-4,5-diethanol, smp. 163-166°C (fra acetone), . af 27,2 g (0,1 mol) naphtho[ 1,2-b] thiophen-4,5-diethanol og 25,2 g (0,22 mol) i 120 ml pyridin 4,5-[2-(methylsulfonyloxy) -25 ethyl]-naphtho[1,2-b]thiophen, smp. 132-135°C (fra methylen- chlorid), til Η + I) af 38 g (0,1 mol) 10,11-bis-(brommethyl)-di-benz[b,f]oxepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 ml acetonitril dibenz[b,f]oxepin-10,11-diacetonitril, smp.
30 176-178°C (fra methanol), af 27,2 g (0,1 mol) dibenz[b,f]oxepin-10,11-diacetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogenchlorid dibenz- > , 1 28 150301 [b,f]oxepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, smp. 65-67°C (fra pentan), af 33,8 g (0,1 mol) dibenz[b,f]oxepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 5 1 liter absolut diethylether dibenz[b,f]oxepin-10,11-diethanol, smp. 138-140°C (fra acetone), af 28,2 g dibenz[b,f]oxepin-10,11-diethanol og 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenz[b,f]oxepin, smp.
10 112-114°C (fra methylenchlorid), til K + L) af 42,1 g (0,1 mol) 5-acetyl-10,11-bis-(brommeth-yl)-5H-dibenz[b,f]azepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 ml acetonitril 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-di-acetonitril, smp. 183-185°C (fra benzen), 15 af 31,3 g (0,1 mol) 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11- diacetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogen-chlorid 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, smp. 123-124°C (fra toluen), af 37,9 g (0,1 mol) 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-di-20 eddikesyre-dimethylester og 7,6 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml absolut tetrahydrofuran 5-ethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10 , 11-diethanol , smp. 102-105°C (fra ether), ·» af 30,9 g (0,1 mol) 5-ethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diethanol og 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 25 ml pyridin 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5-ethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, smp. 140-143°C (fra toluen), til M + N) af 37,9 g (0,1 mol) 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10 ,11-dieddikesyre-dimethylester og 7,6 g lithium-aluminiumhydrid i 1 liter absolut diethylether 5H-dibenz-30 (b,f]azepin-10,11-diethanol, smp. 180-182°C (fra acetone, ' ' 1 '«. j 29 150301 af 28,1 g (0,1 mol) 5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diethanol og 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyrid-idin 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenz [b,f]-azepin, smp. 140-142°C (fra toluen).
5 Eksempel 7
En blanding af 16,2 g (0,05 mol) 7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin (fremstillet ifølge eksempel 6) og 140 ml 48%'s vandig hydrogen-bromidopløsning koges i 2 timer under omrøring og tilbage-10 svaling og afkøles derefter til 20°C. Det udfældede hydro-bromid af 7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-y.f (2,3:6,7]thiepino(4,5-d]azepin filtreres fra og opløses v; i 160 ml 60%’s vandig methanolopløsning. Opløsningen gøres ved tilsætning af koncentreret vandig ammoniakopløsning 15 phenolphthalein-alkalisk, hvorpå det frie 7-hydroxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-b]azepin udkrystalliserer. Produktet smelter efter omkrystallisation fra acetonitril ved 216-218°C.
For overføring til methansulfonat opløser man 9,3 g (0,03 20 mol) base i 380 ml acetone og sætter til denne opløsning under omrøring 2,88 g (0,03 mol) methansulfonsyre, hvorpå 7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] -thiepino[4,5-d]azepinmethansulfonat med smp. 282-286°C ud-· krystalliserer.
..A
25 Eksempel 8
En blanding af 18,6 g (0,05 mol) 7-brom-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin (fremstillet ifølge eksempel 6), 10,7 g (0,12 mol) kobber-I-cyanid i 20 ml dimethylformamid opvarmes i en nitrogen-30 atmosfære i 22 timer under omrøring til 180°C. Herpå afkøles blandingen til 30°C og fortyndes med 100 ml methylenchlorid, og der tilsættes 50 ml af en 50%'s vandig ethylendiamin-opløsning. Den organiske fase skilles derefter fra, vaskes med vand og inddampes efter tørring over natriumsulfat. Den •j 30 150301 krystallinske remanens 7-cyano-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin smelter efter omkrystallisation fra hexan/ethylacetat ved 154-157°C.
For overføring til methansulfonat opløser man 9,6 g (0,03 5 mol) base i 50 ml acetone og sætter til denne opløsning under omrøring 2,88 g (0,03 mol) methansulfonsyre, hvorpå 7-cyano-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin-methansulfonat med smp. 247-250°C udkrystalliserer.
10 Eksempel 9
Til en opløsning af 16,9 g (0,05 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-propanol i 50 ml absolut pyridin dryppes i løbet af 15 minutter under omrøring 12,2 g (0,075 mol) octanoylchlorid, idet temperaturen 15 holdes mellem 0 og 5°C. Derefter omrører man i yderligere 20 timer ved stuetemperatur. Herpå hælder man reaktionsblandingen på isvand og ekstraherer med ether. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand og inddampes fuldstændigt efter tørring over natriumsulfat. Som olieagtig remanens resterer 20 3-octanoyloxy-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo Γ2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin.
21,5 g råbase opløses i 150 ml acetone, og der tilsættes en opløsning af 4,2 g (0,047 mol) vandfri oxalsyre i 22 ml absolut alkohol, hvorpå der udkystalliserer 3-octanoyloxypropyl-' ’ : 25 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin- oxalat, som efter omkrystallisation fra absolut ethanol smelter ved 157-162°C.
På analog måde kan fremstilles:
Af 16,9 g (0,05 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-30 thiepino[4,5-d]azepin-3-propanol i 50 ml absolut pyridin og 5,9 g (0,075 mol) acetylchlorid 3-acetoxypropyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin. Oxalatet har et smp. på 156-160°C (fra absolut ethanol).
31 150301
Eksempel 10
Til 75 ml af en 7,4%'s ethylaminopløsning i absolut ethanol (svarende til 0,012 mol) sætter man 3,25 g (0,025 mol) diiso-propylethylamin, 50 ml absolut ethanol og 4,5 g (0,01 mol) 5 10,11-bis-(2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin (fremstillet ifølge eksempel 5), og blandingen opvarmes i lukket rør i 20 timer til 85-90°C. Efter afkøling skylles reaktionsblandingen sammen med 250 ml methylenchlorid i en skilletragt med 50 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og der-10 efter med 50 ml vand. Methylenchloridopløsningen inddampes i vandstrålevakuum, og det rå tilbageblivende 3-ethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin over-føres til hydrochlorid som følger: 3,1 g remanens, en brun tyktflydende olie, opløses i 25 ml 15 methylenchlorid, og der tilsættes 3 ml 4 N etherisk hydro-genchloridopløsning. 3-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid udfældes med ether, frafiltreres under sugning og omkrystalliseres en gang fra ethanol-ether, smp. af methansulfonatet 212-214°C.
20 Eksempel 11
Til en suspension af 14,6 g (0,38 mol) lithiumaluminium-hydrid i 1 liter absolut diethylether sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære i løbet af 20 minutter en suspension ’ af 32,1 g (0,1 mol) 3-methyl-l,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]- 25 thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion i 500 ml absolut diethylether, idet temperaturen holdes på 20-30°C. Derefter lader man reaktionsblandingen koge endnu 15 timer under tilbagesvaling og afkøler den derpå til 0-5°C. Ved forsigtig til-drypning af 75 ml ethylacetat og derefter af 150 ml vand 30 dekomponeres det overskydende lithiumaluminiumhydrid. Den organiske fase skilles derefter fra og ekstraheres flere gange med 5%'s methansulfonsyre. De sure ekstrakter gør man phenolphthalein-alkaliske med kone. ammoniak, hvorved det rå 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-35 pino[4,5-d]azepin udskilles som en olie. Man ekstraherer 9’ ♦· 32 150301 den rå base med ether, skiller den organiske fase fra, vasker den med vand og inddamper den fuldstændigt efter tørring over natriumsulfat. Remanensen opløses i 50 ml petroleums-ether og afkøles til 0°C, hvorefter den rene base med smp.
5 83-86°C udkrystalliserer. Smp. af methansulfonatet: 256-258°C.
Udgangsstoffet 3-methyl-l,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion kan fremstilles som følger:
Til en opløsning af 30,7 g (0,1 mol) 1,5-dihydro-2H-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion (fremstillet 10 ifølge angivelserne i eksempel 12), og 16,6 g (0,12 mol) methyliodid i 1 liter methylenchlorid dryppes under omrøring i en nitrogenatmosfære i løbet af 30 minutter en opløsning af 28,5 g (0,11 mol) tetrabutylammoniumhydroxid i 45 ml vand, hvorved temperaturen stiger fra 20 til 25°C. Derefter lader 15 man reaktionsblandingen omrøre i endnu 5 timer ved stuetemperatur og tilsætter derefter 250 ml vand. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand og inddampes fuldstændigt efter tørring over natriumsulfat. Den krystallinske remanens røres med 50 ml absolut ethanol og frafiltreres derefter under 20 sugning og eftervaskes med absolut ethanol. Produktet 3- methyl-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin- 2,4 (3H)-dion smelter efter tørring ved 216-222°C.
Eksempel 12
Til en isafkølet opløsning af 4 g (0,03 mol) aluminiumchlorid 25 i 100 ml absolut diethylether lader man under omrøring og udelukkelse af fugtighed i en nitrogenatmosfære langsomt en suspension af 1,14 g (0,03 mol) lithiumaluminiumhydrid i 75 ml absolut diethylether tilstrømme, således at reaktionstemperaturen ikke overstiger 5°C. Derefter tilsættes en 30 suspension af 2,93 g (0,01 mol) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2-on i 50 ml absolut diethylether, og blandingen koges i 24 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til 0-5°C dekomponeres det overskydende aluminiumhydrid forsigtigt ved dråbevis tilsætning 33 150301 af 10 ml vand. Herpå skilles den organiske fase fra, og den vaskes to gange, hver gang med 30 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens resterer 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, som 5 efter omkrystallisation fra methanol smelter ved 142-143°C.
Smp. af methansulfonatet: 305-307°C.
Udgangsstoffet 1,3,4,5-tetrahydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4 , 5-d] azepin-2-on kan fremstilles som følger: 198 g (0,5 mol) 10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin 10 opløses under omrøring i en nitrogenatmosfare ved 50°C i ;.-V; 2,5 liter acetonitril. Til denne opløsning dryppes i løbet af 10 minutter en opløsning af 59 g natriumcyanid i 180 ml destilleret vand, idet den indre temperatur ved svag afkøling holdes på 50°C. Derefter omrører man reaktionsblandin-15 gen i endnu 30 minutter ved denne temperatur og tilleder herpå 1,5 liter'isvand, hvorpå dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril udkrystalliserer. De grå krystaller filtreres fra under sugning, vaskes med vand og derpå med acetonitril og tørres derefter i vakuum ved 50°C, smp. 205-207°C.
20 145 g (0,5 mol) dibenzofb,f]thiepin-10,11-diacetonitril oplø ses under omrøring i 2,75 liter methylenchlorid. Til denne opløsning ledes under isafkøling ved 5 til 7°C i 30 minut-- j ter tørt hydrogenbromid, hvorved der efter nogen tid udskil- les gule krystaller fra reaktionsblandingen. Derefter stand-25 ses tilledningen af hydrogenbromid, og der omrøres i endnu 30 minutter ved 5 til 7°C. Herpå afdestillerer man fra reaktionsblandingen ca. halvdelen af opløsningsmidlet i vakuum, frafiltrerer under sugning den tilbageblivende krystalmasse, vasker grundigt efter med methylenchlorid og tørrer de svagt 30 gule krystaller under formindsket tryk ved 60°C. Det således opnåede 2-amino-4-brom-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-hydrobromid videreforarbejdes som råprodukt.
90 g (0,2 mol) 2-amino-4-brom-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-(4,5-d]azepin-hydrobromid, 1,5 liter dimethylformamid og
» . ’ J
-· 1 ’1 ..‘/•il 34 150301 1,3 liter vand koges under omrøring i en nitrogenatmosfære i 2 timer under tilbagesvaling. Derefter fortyndes reaktionsblandingen ved 90-100°C med 800 ml vand, og den afkøles derefter med is til 5°C, hvorved 1,5-dihydro-2H-dibenzo-5 [2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion udkrystalli serer, dette frafiltreres under sugning og vaskes grundigt med vand og acetone. Efter tørring ved 100°C under formindsket tryk smelter råproduktet ved 253-256°C.
Til en suspension af 22,8 g (0,6 mol) lithiumaluminiumhydrid .V 10 i 3,5 liter absolut diethylether og 350 ml absolut tetrahy- drofuran sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære i .r. løbet af 30 minutter en suspension af 61,4 g (0,2 mol) 1,5- dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion i 200 ml absolut diethylether, idet temperaturen holdes 15 på 20-30°C. Derefter lader man reaktionsblandingen koge i endnu 24 timer under tilbagesvaling og afkøler den derpå til 0-5°C. Ved forsigtig tildrypning af 150 ml ethylacetat og derefter af 300 ml vand dekomponeres det overskydende lithiumaluminiumhydrid. Den organiske fase skilles fra, vaskes med 20 2 N saltsyre og derefter flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes herpå fuldstændigt. Som remanens resterer 1,3,4,5-tetrahydro-2H-dibenzo(2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-2-on med smp. 195-198°C.
Eksempel 13 25 8,38 g (0,03 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzot2,3:6,7]- thiepino(4,5-d]azepin opløses under omrøring i 6 ml 85%'s myresyre ved 40-50°C. Til denne opløsning sættes nu 2,4 ml 35%'s formaldehydopløsning, og den omrøres derefter i endnu 12 timer ved en indre temperatur på 95-100°C. Herpå af-30 køler man reaktionsblandingen til 20°C og fortynder den med 100 ml vand, og denne opløsning gøres phenolphthalein-alka-lisk med kone. ammoniak, hvorved det rå 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino(4,5-d]azepin udskilles som en olie. Man ekstraherer den rå base med ether, skil-35 ler den organiske fase fra, vasker denne to gange med vand Λ " » 35 150301 og inddamper den fuldstændigt efter tørring over natriumsulfat. Basen overføres som følger til methansulfonatet: 8,4 g rå base opløses i 40 ml acetone, og der tilsættes forsigt-tigt 2,6 g methansulfonsyre, hvorpå 3-methyl-2,3,4,5-tetra-5 hydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfo-nat udkrystalliserer, dette smelter efter omkrystallisation fra absolut ethanol ved 256-258°C.
Eksempel 14 8,38 g (0,03 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-10 thiepino[4,5-d]azepin opløses under omrøring i 80 ml 50%’s eddikesyre. Til denne opløsning sættes nu på én gang 8,16 g V (0,08 mol) eddikesyreanhydrid, og man lader den stå i 12 ti mer ved stuetemperatur. Derefter inddampes reaktionsblandingen fuldstændigt på rotationsfordamper, remanensen opløses 15 i ether, og etheropløsningen vaskes en gang med saltsyre, en gang med 2 N natriumhydroxidopløsning og to gange med vand. Efter tørring over natriumsulfat inddampes etheropløsningen fuldstændigt, hvorved 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin resterer som en gul olie. De 20 9,4 g rå acetylforbindelse opløses i 150 ml absolut diethyl- ether, og denne opløsning dryppes i løbet af 1 time til en suspension af 1,6 g (0,042 mol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml absolut diethylether, hvilket bringer reaktionsblandingen til kogning. Derefter koges blandingen i endnu 6 timer / j 25 under tilbagesvaling. Efter afkøling til 0-5°C sættes der til reaktionsblandingen dråbevis 40 ml vand, og den * organiske fase skilles fra, man vasker den med vand og inddamper den fuldstændigt efter tørring over natriumsulfat. Den olieagtige remanens opløses i 10 ml acetone og 30 afkøles til -10°C, hvorpå 3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin med smp. 106-107°C udkrystalliserer. Methansulfonatet fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 7, smp. 212-214°C (fra absolut ethanol).
36 150301
Eksempel 15.
Analogt med eksempel 12 fremstiller man følgende slutprodukt:
Af 30 g (0,1 mol) af en blanding af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5—d]azepin-2-on og 5 1,2,3,5-tetrahydro-4H-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino- [4,5-d]azepin-4-on, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno(2',3': 2,3 ] -[1]benzothiepino[4,5-d]azepin, smp. 119-120°C (fra diethyl-ether).
H
Λ : λΚ-.
CXSJU
10 Udgangsstoffet, blandingen af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-thieno-[2' , 3 ' : 2,3] [1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2-on og 1,2,3,5-tetrahydro-4H-thieno(2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-d]-azepin-4-on, kan fremstilles analogt med udgangsstoffremstillingen i eksempel 12 som følqer: 15 af 201 g (0,5 mol) 4,5-bis-(brommethyl)-thieno[2,3-b][1]-benzothiepin thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4,5-diacetonitril, smp. 170-172°c (fra acetonitril), af 147 g (0,5 mol) thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4,5-diacetonitril en blanding af 2-amino-4-brom-lH-thieno[2',3': 20 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid og 4-amino- 2-brom-5H-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid som råprodukt, af en blanding af 92 g (0,2 mol) 2-amino-4-brom-lH-thieno-[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid og 25 4-amino-2-brom-5H-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-d]- .1 Λ i _-* 37 150301 azepin-hydrobromid 1,5 dihydro-2H-thieno[21,31 :2,3] [1] -benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, smp. 215-218 C (fra methanol), af 62,6 g (0,2 mol) 1,5-dihydro-2H-thieno[21,3':2,3] [1]-5 benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion en blanding af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-thieno[21,3';2,3][1]benzothiepino-[4,5-d]azepin-2-on og 1,2,3,5-tetrahydro-4H-thieno[2',3': 2.3] [l]benzothiepino[4,5-d]azepin-4-on, råprodukt.
Eksempel 16.
10 Analogt med eksempel 13 fremstiller man følgende slutpro-dukt: af 14,3 g (0,05 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno[2',3': 2.3] [1]benzothiepino[4,5-d]azepin 3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin 15 som råprodukt, methansulfonat smp. 208-209°C (fra absolut ethanol).
Eksempel 17.
Analogt med eksempel 14 fremstiller man følgende slutprodukt : 20 af 14,3 g (0,05 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno[21,3':
2.3] [1]benzothiepino[4,5-d]azepin 3-ethyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-thieno [2 ' , 3 ' : 2,3] [1 ]benzothiepino [4,5-d] azepin, smp. 127-129°C (fra acetone), methansulfonat smp. 209-211°C
r - (fra absolut ethanol).
25 Eksempel 18.
Analogt med eksempel 11 kan der under anvendelse af de egnede udgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: af 39,3 g (0,1 mol) 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion og • J W'.v fi\ 38 150301 14.6 g (0,38 mol) lithiumaluminiumhydrid i absolut diethyl-ether 3-[3-(dimethylamino)-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin som råprodukt, dihydro-chlorid smp. 285-289°C under dekomposition, 5 af 39,9 g (0,1 mol) 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-thieno[2',3':2,3] [1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4 (3H) — dion og 14,6 q (0,38 mol) lithiumaluminiumhydrid i absolut diethylether 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino(4,5-d]azepin som råpro-10 dukt, dihydrochlorid smp. 265-270°C under dekomposition, af 37,4 g (0,1 mol) 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-5,10-dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-2,4(IH,3H)-dion og 14.6 g (0,38 mol) lithiumaluminiumhydrid i absolut diethylether 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-1,2,3,4,5,10-hexahydro- 15 dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin, smp. 80-82°C (fra pentan), dihydrochlorid smp. ca. 315°C (under dekomposition).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: aa) Til en suspension af 30,7 g (0,1 mol) 1,5-dihydro-2H-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion i 14,6 g 20 (0,12 mol) frisk destilleret 3-(dimethylamino)-propvlchlorid og 600 ml absolut toluen dryppes under omrøring og kogning under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i løbet af to timer en suspension af 2,3 g (0,1 mol) lithiumamid i 6,9 ml ' absolut toluen. Reaktionsblandingen lader man derefter koge 25 i endnu 20 timer under tilbagesvaling, og den afkøles herpå til stuetemperatur. Efter tilsætning af 100 ml vand skiller man den organiske fase fra og ekstraherer denne tre gange, hver gang med 50 ml 10%'s methansulfonsvre. De sure ekstrakter gør man phenol-phthalein-alkaliske med koncentreret ammo-30 niak, hvorved 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion udskilles krystallinsk, dette smelter efter omkrystallisation fra ether/pentan ved 102-103°C.
39 150301
Methansulfonatet fremstilles som følger: 30 g base (0,076 mol) opløses i 75 ml acetone, og der tilsættes forsigtigt 7,3 g methansulfonsyre (0,076 mol), hvorpå 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzo(2,3:6,7]-5 thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion-methansulfonat udkrystalliserer, dette smelter efter omkrystallisation fra methanol ved 270-275°C under dekomposition.
Analogt kan følgende forbindelser fremstilles: bb) af 31,2 g (0,1 mol) 1,5-dihydro-2H-thieno[2',3':2,3][1]-10 benzo-thiepino [4,5-d] azepin-2,4 (3H) -dion, 14,6 g (0,12 mol) 3-(dimethylamino)-propylchlorid og 2,3 g (0,1 mol) lithium-amid 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-thieno-[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, smp. 117-119°C (fra acetone), hydrochlorid smp. 224-227°C (fra 15 absolut ethanol) og cc) af 28,9 g (0,1 mol) 5,10-dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclo-hepta[1,2-d]azepin-2,4(IH,3H)-dion, 14,6 g (0,12 mol) 3-(dimethylamino)-propylchlorid og 2,3 g (0,1 mol) lithiumamid 3-[3-(dimethylamino)-propyl]-5,10-dihydro-dibenzo[3,4:6,7]-20 cycloheptafl,2-dJazepin-2,4(1H,3H)-dion, smp. 113-115°c (fra hexan), hydrochlorid smp. 265-268°C (fra ethanol).
5,10-Dihydro-dibenzo [3,4:5,7] cyclohepta [ 1,2-d] azepin-2,4-·'v (IH, 3H) -dion fremstilles analogt med udgangsstofferne i ek- sempel 14: 25 af 189 g (0,5 mol) 10,11-bis-(brommethyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.125.654) i 2,5 liter acetonitril og 59 g (1,2 mol) natriumcyanid 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-diacetonitril, smp. 217-220°C (fra acetonitril), 30 af 135 g (0,5 mol) 5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-10,11-diaceto- y ·, .1 40 150301 nitril i 2,75 liter methylenchlorid med tørt hydrogenbromid 2- amino-4-brom-l,10-dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2- d]azepin-hydrobromid, råprodukt, af 86,5 g (0,2 mol) 2-amino-4-brom-l,10-dihydro-dibenzo[3,4: 5 6,7]cyclohepta[1,2—d]azepin-hydrobromid, 1,5 liter dimethyl- formamid og 1,3 liter vand 5,10-dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta [1 , 2-d] azepin-2 , 4 (IH, 3H) -dion, smp. 265-268°C (fra acetone).
Eksempel 19.
10 Analogt med eksempel 5 kan der under anvendelse af de tilsva-rende udgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo [b,f]thiepin, 4,4 g (0,06 mol) n-butylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-butyl-15 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 107-108°c (fra acetone), methansulfonat smp. 218-220°C (absolut ethanol), af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,4 g (0,06 mol) allylamin og 16,25 g 20 (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-allyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin som råprodukt, methansulfonat smp. 225-227°C (fra absolut ethanol),
• I
af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-25 dibenzo[b,f]thiepin, 3,3 g (0,06 mol) propargylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3- propynyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin som råprodukt, methansulfonat smp. 218-221°C (fra absolut ethanol), 1 ' .7 af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 mol) (aminomethyl)-cyclo- 41 150301 pentan og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 113-115°C (fra absolut ethanol), methansulfonat smp. 248-252°C (fra absolut ethanol), 5 af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 6,7 g (0,06 mol) (aminomethyl)-cyclo-hexan og 16,5 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-(cyclohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 113-115°C (fra acetone), 10 methansulfonat smp. 256-258°C (fra absolut ethanol), af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-' dibenzo [b,f] thiepin, 3,7 g (0,06 mol) ethanolamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-ethanol, 15 smp. 157-159°C (fra acetone), methansulfonat smp. 194-198°C (fra absolut ethanol), af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 4,5 g (0,06 mol) 3-aminopropanol og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 20 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin- 3-propanol, smp. 120-132°C (fra acetone), methansulfonat smp. 181-183°C (fra absolut ethanol), ' '.i af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]- 'i ·'«,] dibenzo[b, f] thiepin, 5,4 g (0,06 mol) 3-methoxypropylamin og 25 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-(3-methoxypropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7)-thiepino[4,5-d]azepin som råprodukt, methansulfonat smp.
213-216°C (fra absolut ethanol), af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-30 dibenzo[b,f]thiepin, 6,3 g (0,06 mol) 3-(methylthio)-propyl-amin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 3-[3-(methylthio)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin som råprodukt, methan- ' V·.
‘ i 150301 42 sulfonat smp. 212-214°C (fra absolut ethanol), af 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 5,5 g (0,06 mol) 2-(methylthio)-ethyl-amin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut 5 ethanol 3-[2-(methylthio)-ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di- benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 91-92°C (fra pentan), methansulfonat smp. 218-220°C (fra absolut ethanol), af 24,5 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]- 2- chlor-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g methylamin (0,06 mol) og 10 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i methanol 7-chlor- 3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-djazepin som råprodukt, hydrochlorid smp. 266-268°C (fra absolut ethanol), af 24,5 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-15 2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin, 6,7 g (0,06 mol) (aminomethyl)-cyclopentan og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethylamin i absolut ethanol 7-chlor-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepin[4,5-d]azepin, smp. 123-126°C (fra acetone), methansulfonat smp. 195-198°C (fra absolut 20 ethanol),
Analogt med eksempel 5 henholdsvis 12 kan udgangsstoffet til de to sidstnævnte slutprodukter fremstilles: "\,;A af 43,1 g (0,1 mol) 2-chlor-10,11-bis- (brommethyl) -dibenzo- [b,f]thiepin og 11,8 g natriumcyanid i 500 ml acetonitril 25 2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril,smp. 207-210°C (fra chloroform), af 32,3 g (0,1 mol) 2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogenchlorid 2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, 30 smp. 111-113°C (fra methanol), af 38,9 g (0,1 mol) 2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-dieddike- ^ 4 43 150301 syredimethylester og 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 1 liter absolut diethylether 2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin- 10,11-diethanol, smp. 152-154°C (fra ethylacetat), af 33,3 g (0,1 mol) 2-chlor-dibenzo [b,f ].thiepin-10,11-di-5 ethanol, 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-chlor-di-benzo[b,f]thiepin, smp. 118-120°C (fra diethylether).
Eksempel 20.
Til en opløsning af 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methyl-10 sulfonyloxy)-ethyl]-dibenzo[b,f]oxepin i 250 ml absolut ethanol sættes 6 g (0,06 mol) aminomethyl-cyclopentan og 16,25 g (0,125 mol) diisopropvl-ethylamin, og reaktionsblandingen koges i 18 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling ved hjælp af et isbad udskilles krystaller, som fra-15 suges og eftervaskes med lidt isopropanol og pentan. Stoffet på filteret er 3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo(2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin med smp. 99-101°C, smp. for methansulfonatet: 280°C (sønderdeling).
På tilsvarende måde fremstilles ud fra 21,9 g (0,05 mol) 20 10,ll-bis-(2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-dibenz[b,f]oxepin, 4,5 g (0,06 mol) 3-aminopropanol og 16,25 g (0,125 mol) diisopropyl-ethylamin i absolut ethanol 1,2,4,5-tetrahydro-. -r” 3H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin-3-propanol, smp.
j/r·; 59-61°C (fra pentan), methansulfonat, smp. 188-192°C (fra 25 absolut ethanol).
Eksempel 21.
27,6 g (0,1 mol) 3-methyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b,f]-azepino(4,5-d]azepin opløses i en blanding af 130 ml hexa-methylphosphorsyretriamid og 130 ml absolut toluen under 30 omrøring. Til denne opløsning sættes dråbevis i løbet af 15 minutter en suspension af 7,8 g (0,2 mol) natriumamid i 24 ml absolut toluen, idet temperaturen holdes på 18-20°C ved svag afkøling. Samtidig ledes en tør nitrogenstrøm gennem * · i * v. j
J
.. t . .
44 150301 reaktionsopløsningen for at uddrive det dannede ammoniak.
Efter endt tilsætning efterrøres blandingen i 30 minutter, hvorpå der dråbevis tilsættes en opløsning af 14,2 g (0,1 mol) methyliodid i 100 ml absolut toluen i løbet af 15 minutter, 5 idet temperaturen atter holdes på 18-20°C under afkøling med is. Derefter omrøres blandingen i yderligere 15 minutter, hvorpå den langsomt hældes i en blanding af 2 liter vand og 400 ml toluen. Den organiske fase isoleres, og den vandige fase ekstraheres med toluen. De sammenblandede organiske 10 opløsninger vaskes med vand, tørres med kaliumcarbonat og inddampes fuldstændigt i vakuum. Den krystalliserede remanens , 3,10-dimethyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b,f]azepino-[4,5-dlazepin, omkrystalliseres fra ethanol og smelter ved 197-199°C, methansulfonatet smelter ved 231-233°C (fra abso-15 lut ethanol) .
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 6K beskrevne fremgangsmåde ud fra 42,1 g (0,1 mol) 5-acetyl- 10.11- bis-(brommethyl)-5H-dibenz[b,f]azepin og 11,8 g (0,24 mol) natriumcyanid i 500 ml acetonitril 5-acetyl-5H-dibenz- 20 [b,f]azepin-10,11-diacetonitril, smp. 183-185°C (fra benzen), ud fra 31,3 g (0,1 mol) 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diacetonitril , 400 ml methanol, 3,8 ml vand og tørt hydrogen-chlorid 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester, smp. 123-124°C (fra toluen), 25 ud fra 37,9 g (0,1 mol) 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester og 7,6 g lithiumaluminiumhydrid i 1 liter absolut diethylether 5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diethanol, smp. 180-182°C (fra acetone), ud fra 28,1 g (0,1 mol) 5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-diethanol 30 og 25,2 g (0,22 mol) methansulfonsyrechlorid i 120 ml pyridin 10.11- bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenz[b,fJazepin, smp. 140-142°C (fra toluen), 150301 i 45 ud fra 21,9 g (0,05 mol) 10,ll-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-5H-dibenz[b,f]azepin, 1,85 g (0,06 mol) methylamin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropyl-ethylamin 3-methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b, f ]azepino[4,5-d]azepin, 5 smp. 121-124°c (fra methanol), methansulfonat smp. 263-266°C (fra absolut ethanol/acetone).
> Eksempel 22.
m Analogt med den ovenfor i eksempel 6H beskrevne fremgangs måde fremstilles under anvendelse af tilsvarende udgangs-10 stoffer følgende forbindelser: v-v'1 ud fra 23,6 g (0,05 mol) 10,11-bis- (2- (methylsulfonyloxy) - ethyl]-2-chlor-dibenz[b,f]oxepin, 1,85 g (0,06 mol) methyl-amin og 16,25 g diisopropyl-ethylamin i absolut ethanol 7-chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino-15 [4,5-d]azepin, smp. 174-176°C (fra toluen), hydrochloridet smelter ved 279-281°C (fra absolut ethanol).
Udgangsmaterialet, 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-chlor-dibenz[b,f]oxepin kan fremstilles analogt med den i eksempel 6H beskrevne fremgangsmåde som følger: 20 a) ud fra 20,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-(brommethyl)-2-chlor-dibenz [b, f]oxepin og 5,9 g (0,12 mol) natriumcyanid i - •’ 'I 250 ml acetonitril, 2-chlor-dibenz [b, f] oxepin-10,11-diaceto- nitril, smp. 227-230°C (fra methanol) ,
.; JV
' 1 b) ud fra 15,3 g (0,05 mol) 2-chlor-dibenz[b,f]oxepin-10,11- 25 diacetonitril, 200 ml methanol, 1,9 ml vand og tørt hydrogen-chlorid 2-chlor-dibenz(b,f]oxepin-10,11-dieddikesyre-dimethyl-ester, råprodukt (olie), c) ud fra 18,7 g ](0,05 mol) 2-chlor-dibenz [b,f]oxepin-10,11-dieddikesyre-dimethylester og 3,8 g (0,1 mol) lithiumaluminium-30 hydrid i 500 ml diethylether 2-chlor-dibenz[b,f]oxepin-10,11-diethanol, råprodukt (olie), og f » . 4 fé; *. i «Λ 46 150301 d) ud fra 15,8 g (0,05 mol) 2-chlor-dibenz[b,f]oxepin-10,11-diethanol og 12,6 g (0,11 mol) methansulfonsyrechlorid i 60 ml pyridin, 10,ll-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-chlor-dibenz[b,f]oxepin, råprodukt (olie).
5 Eksempel 23.
Analogt med den i eksemplerne 5 og 6E beskrevne fremgangsmåde kan følgende forbindelser fremstilles under anvendelse af tilsvarende udgangsstoffer: < a) ud fra 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)- 10 ethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,3 g (0,06 mol) propylamin og 16,25 g diisopropyl-ethylamin i absolut ethanol 3-propyl-' ‘ 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepin[4,5-d]azepin, smp. 128-130°C (fra acetone), methansulfonat smp. 181-183°C (fra absolut ethanol), 15 b) ud fra 26,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-ethyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 mol) (amino-methyl)-cyclopentan og 16,25 g (0,125 mol) diisopropylethyl-amin 7-brom-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 120-123°C (fra 20 ethanol), c) ud fra 26,7 g (0,05 mol) 10,11-bis-[2-(methylsulfonyloxy)-' ' ethyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, 2,7 g (0,06 mol) ethyl- amin og 16,25 g (0,125 mol) diisopropyl-ethylamin 7-brom-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-25 azepin, råprodukt.
Eksempel 24.
En blanding af 19,3 g (0,05 mol) 7-brom-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin og 10,7 g (0,12 mol) kobber-I-cyanid i 20 ml dimethylformamid 30 opvarmes i en nitrogenatmosfære i 22 timer under omrøring til 180°C. Herefter afkøles blandingen til 30°C, fortyndes ;/λ· • »· * 47 150301 med 100 ml methylenchlorid, hvorpå der tilsættes 50 ml 50%'s vandig ethylendiaminopløsning. Den organiske fase isoleres, vaskes med vand og tørres med natriumsulfat, hvorefter den inddampes. Den krystallinske remanens, 5 7-cyano-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]— thiepino[4,5-d]azepin smelter efter omkrystallisation fra hexan/ethylacetat ved 154-156°C.
* Til omdannelse til methansulfonatet opløses 10 g (0,03 mol) af basen i 50 ml acetone, og til denne opløsning sættes V . ‘ *’· 10 under omrøring 2,88 g (0,03 mol) methansulfonsyre, hvorpå ·/'· 7-cyano-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo [2,3:6,7]-
'.fyN thiepino [4,5-d] azepin-methansulfonat med smp. 220-223°C
.A,; udkrystalliserer.
På analog måde fremstilles ud fra 22 g X0,05 mol) 7-brom-3-15 (cyclopentylmethyl)-2,3,4,6-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin, 10,7 g (0,12 mol) kobber-I-cyanid i 20 ml dimethylformamid, 7-cyano-3-(cyclopentylmethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, smp. 170-172°C (fra methanol), methansulfonat: smp. 203-206°C 20 (fra absolut ethanol).
’ V- * ', i >* >· ^ ‘ .·; li

Claims (8)

150301
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aza- tetracycliske forbindelser med den almene formel i1 Λ \ / v · · s · Y s \ / \ / \ R--+- II li il (I) r Vx/Y- 5 hvori betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, 4,.'#cycloalkylalkyl med højst 10 carbonatomer, alkenyl med 3-4 carbonatomer, propargyl, dialkylaminoalkyl med højst 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 2-8 carbonatomer, alkoxyalkyl med 3-10 carbonatomer, alkanoyloxyalkyl med 10 3-11 carbonatomer, alkylthioalkyl med 3-11 carbonatomer eller phenylalkyl med 7 eller 8 carbonatomer, R£ betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med højst 4 carbonatomer, hydroxy, alkoxy med højst 4 carbonatomer, alkanoyl-oxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med højst 4 carbon-15 atomer, trifluormethyl eller cyan, X betyder epoxy, epi-thio, methylen, en direkte binding eller en divalent gruppe med formlen 1 'i < \ / S: t hvori R^ betyder hydrogen eller alkyl· med højst 4 carbon-20 atomer, og en af grupperne Y og Z betyder vinylen eller epithicy og den anden betyder en direkte binding, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en reaktionsdygtig diester af en diethanol med formlen 150301 ν'·'· 49 v τ ;· H°-CH2 CH2"OH kl Ml Æ · · = · .. ^ \ / \ /y\ R,-+- i* ίΐ ii (ii) '•'V’V hvori X, Y, Z og Rj har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med. formlen I1 ^ \ • r· v, ",ί’ι; .. .·,;·· 5 hvori R, har den ovenfor angivne betydning, eller • i * b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder gruppen Rj^, der har samme betydning som R^, med undtagelse af alkanoyloxyalkyl med 4-11 carbonatomer, reducerer en forbindelse med formlen Γ1 Q2*/\/>l 10 \ /!v (IV> ^ \ / \ /*\ • · · · R~-H— II II II νΝ/'ν hvori R^, R£, X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, og ét af de to symboler og Q2 er et oxygenatom og det andet er et oxygenatom eller 2 hydrogenatomer, og, om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R^ 15 betyder hydrogen, til en forbindelse med formlen I, hvori R^ har en af de andre ovenfor anførte betydninger, acylerer en dannet forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder en hydroxyalkylgruppe med 2-8 carbonatomer, til en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder en alkanoyloxyalkylgruppe med 20 3-11 carbonatomer, hydrogenolyserer en fremstillet forbindel se med formlen I, hvori R^ betyder en phenylalkylgruppe med 7 eller 8 carbonatomer, til en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, alkylerer en fremstillet forbindelse ' * ’ 'v 150301 med formlen I, hvori X betyder en divalent gruppe med delformlen N' R3 hvori betyder hydrogen, til en forbindelse med formlen 5 I, hvori betyder alkyl med højst 4 carbonatcmer, ansætter en dannet forbindelse med formlen I, hvori R2 betyder alkoxy med højst 4 carbonatcmer, med hydrogenbrotnidsyre til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R2 betyder hydroxy, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori er forskellig fra cyan, alkyl med højst 4 carbon-10 aterner og trifluormethyl, til en forbindelse med formlen I, hvori ; betyder cyan, oq/eller, cm ønsket, emdanner en fremstillet fri forbin delse til et syreadditionssalt deraf og/eller, cm ønsket, emdanner et fremstillet syreadditionssalt til den fri forbindelse eller til et andet syreadditionssalt og/eller, om ønsket, adskiller en 15 fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin eller syreadditions-salte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin eller syreadditionssalte 'V1 deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at man fremstiller 3-methyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin eller syreadditionssalte deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-di- 30 benzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin eller syreadditionssalte deraf. 150301
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendeteg ne t ved, at man fremstiller 3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-yl)propanol eller syreadditionssalte deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav l,kendeteg-. net ved, at man fremstiller 3-methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin eller syreadditionssalte deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 10 net ved, at man fremstiller 3-methyl-7-chlor-2,3,4,5-te-' trahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin eller syreadditionssalte deraf. Fremdragne publikationer: DK ansøgninger nr. 6149/69 (pat.130214), 661/75 (freml.145652) CH patent nr. 518961 DE offentliggørelsesskrift nr. 2125634 FI fremlæggelsesskrifter nr. 50629, 50982, 50983. i * i
DK229977A 1976-05-26 1977-05-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf DK150301C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH665076A CH624105A5 (en) 1976-05-26 1976-05-26 Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds
CH665076 1976-05-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK229977A DK229977A (da) 1977-11-27
DK150301B true DK150301B (da) 1987-02-02
DK150301C DK150301C (da) 1988-01-04

Family

ID=4312888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK229977A DK150301C (da) 1976-05-26 1977-05-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS52144687A (da)
AR (2) AR227608A1 (da)
AT (1) AT356114B (da)
AU (1) AU510471B2 (da)
BE (1) BE855009A (da)
CA (1) CA1104566A (da)
CH (2) CH624105A5 (da)
CS (2) CS225103B2 (da)
CY (1) CY1211A (da)
DD (1) DD131169A5 (da)
DE (1) DE2723105C2 (da)
DK (1) DK150301C (da)
ES (1) ES459070A1 (da)
FI (1) FI64582C (da)
FR (1) FR2352816A1 (da)
GB (1) GB1578266A (da)
GR (1) GR72092B (da)
HK (1) HK8784A (da)
HU (1) HU177417B (da)
IE (1) IE45204B1 (da)
IL (1) IL52168A (da)
KE (1) KE3339A (da)
MY (1) MY8500099A (da)
NL (1) NL7705707A (da)
NO (1) NO148489C (da)
NZ (1) NZ184191A (da)
PT (1) PT66588B (da)
SE (1) SE427354B (da)
SG (1) SG63683G (da)
ZA (1) ZA773161B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069086D1 (de) * 1979-12-10 1984-10-04 Ciba Geigy Ag Azatetracyclic carbonitriles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
CH592095A5 (da) * 1974-02-22 1977-10-14 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
CY1211A (en) 1984-04-06
PT66588B (en) 1978-10-23
NO771830L (no) 1977-11-29
DE2723105A1 (de) 1977-12-15
NZ184191A (en) 1979-12-11
PT66588A (en) 1977-06-01
ES459070A1 (es) 1978-04-16
FI64582B (fi) 1983-08-31
NO148489C (no) 1983-10-19
CH624105A5 (en) 1981-07-15
IE45204L (en) 1977-11-26
CH624106A5 (en) 1981-07-15
JPS52144687A (en) 1977-12-02
MY8500099A (en) 1985-12-31
SG63683G (en) 1984-07-27
DK229977A (da) 1977-11-27
KE3339A (en) 1983-11-25
HK8784A (en) 1984-02-10
GB1578266A (en) 1980-11-05
AR228124A1 (es) 1983-01-31
HU177417B (en) 1981-10-28
NL7705707A (nl) 1977-11-29
FI771651A7 (da) 1977-11-27
BE855009A (fr) 1977-11-25
SE427354B (sv) 1983-03-28
AU2547377A (en) 1978-11-30
ZA773161B (en) 1978-04-26
DK150301C (da) 1988-01-04
DE2723105C2 (de) 1987-03-12
CA1104566A (en) 1981-07-07
NO148489B (no) 1983-07-11
AT356114B (de) 1980-04-10
FI64582C (fi) 1983-12-12
FR2352816B1 (da) 1980-01-18
CS225106B2 (en) 1984-02-13
IE45204B1 (en) 1982-07-14
IL52168A0 (en) 1977-07-31
DD131169A5 (de) 1978-06-07
AU510471B2 (en) 1980-06-26
GR72092B (da) 1983-09-13
CS225103B2 (en) 1984-02-13
FR2352816A1 (fr) 1977-12-23
ATA372577A (de) 1979-09-15
JPH0141627B2 (da) 1989-09-06
AR227608A1 (es) 1982-11-30
SE7706120L (sv) 1977-11-27
IL52168A (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI329641B (en) (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
Harbert et al. Neuroleptic activity in 5-aryltetrahydro-. gamma.-carbolines
US3480624A (en) Dibenzocycloheptatriene derivatives
AU694212B2 (en) Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
US3962248A (en) Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
NO127401B (da)
Press et al. Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents
DK150301B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf
Hino et al. Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds
PL136930B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine
GB1599907A (en) Isoindolines
US3560615A (en) Compositions of thiepin and oxepin derivatives
DK169581B1 (da) 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
US3391160A (en) 11-aminoalkyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11h)-one
US4508716A (en) [1,2]-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US3282943A (en) N-substitution products of polymethylene-tetrahydroquinolines
US4707476A (en) Treating states of agitation with azatetracyclic compounds
US4559346A (en) Certain N-octahydro-indolizinebenzamides and their use in treating psychosis, cardiac arrhythmia and hypertension
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
US3356680A (en) Aminoalkyl-dibenzo-[b, f] thiepins and intermediates
GB2024818A (en) Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4263315A (en) Azatetracyclic carbonitriles
US5972979A (en) Tricyclic spiro compounds as 5HT1D receptor antagonists
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed