CS225103B2 - The production of new tetrahydro-and hexahydro-aza-tetracyclic compounds - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových tetrahydro- a hexsOiydrrozatetrrccklíC“ kých sloučenin a jejich adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny maaí cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiva.

T^1trah^<^ro a htxahhdarozzZetгacyklické sloučeniny podle vynálezu odpooídaaí obecnému vzorci I,

v němž

R, znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, cyklos^yl^-kylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uiaíku, alkinylový zbytek s·' / až 8 atomy uhlíku, aizlkyZminlzlkyllíý zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku,' hydroxyaikylovy zbytek s 2 až 8 atomy uhlíku, zlklxyzlkylovlu skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkano/i oxyalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, zlkylthioslkylovlu skupinu se 3 až 10 atomy .· ku nebo popřípadě chlorem, metylem nebo metoaxyskupinou substituovaný fenylalkylový zly л se 7 až 12 atomy uhLíku, a * kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35, alkýlovým zbytkem a 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou,

X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylénovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia, (Ia) v němž znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze zbytků I a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu a druhý znamená přímou vazbu·

Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

NiŽSími zbytky se rozumějí zbytky nejvýše s 8 a výhodně nejvýše se 4 atomy uhlíku· obsahuje jakožto alkylový zbytek výhodně 1 až 6 atomů uhlíku· Těmito alkylovými skupinami, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jsou například metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo terč.butyl.

Jako cykloalkylalkylový zbytek obsahuje zbytek R₁ výhodně 4 až 8 atomů uhlíku· Cykloalkylalkylovým zbytkem je tedy například cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, a zejména cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, dále například cyklopropyletyl, cyklobutyletyl, cyklopentyletyl, cyklohexyletyl·

Jako alkenyl obsahuje zbytek výhodně 3 až 4 atomy uhlíku, a zejména 3 atomy uhlíku· Alkenylovým zbytkem je například allyl nebo 2-metylallyl.

Jako alkinylový zbytek ve významu symbolu Rj přichází v úvahu zejména zbytek propargylový.

V dialkylaminoalkylovém zbytku ve významu symbolu je atom dusíku oddělen od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku· Tento zbytek obsahuje výhodně 4 až 6 atomů uhlíku. Álkylové zbytky v tomto substituentu mají řetězec výhodně přímý· Celý zbytek je představován například zbytkem dietylaminobutylovým, dietylaminopropylovým nebo dietylaminoetylovým, dimetylaminobutylovým, dimetylaminoetylovým a zejména dimetylaminopropylovým.

V hydroxyalkylovém zbytku ve významu symbolu Rj je hydroxylová skupina oddělena od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku. Tento zbytek obsahuje výhodně 2 až 6 atomů uhlíku. Hydroxyalkylový zbytek, který může být přímý nebo rozvětvený, je představován například 1-metyl-2-hydroxyetylem, 2-hydroxypropylem, 1- nebo 2-metyl-2-hydroxypropylem, a zejména 2-hydroxyetylem a 3-hydroxypropylem.

V alkoxyalkylové skupině ve významu symbolu R^ je atom kyslíku oddělen od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku. Tento zbytek obsahuje výhodně 3 až 6 atomů uhlíku. Tento alkoxyalkylový zbytek je představován například 2-metoxypropylem, 2- nebo 3-etoxypropylem,

2- nebo 3-propoxypropylem, 3-isopropoxypropylem, a zejména 2-metoxy- nebo 2-etoxyetylem, a především 3-metoxypropylem.

V alkanoyloxyalkylovém zbytku ve významu symbolu R^ je atom kyslíku oddělen od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku. Tento zbytek obsahuje výhodně 4 až 11 atomů uhlíku. Tento zbytek je představován například 2-formyletylem, 2-acetyloxyetylem, 2-propionyloxyetylem, 2-acetyloxypropylem, 2-metyl-3-acetyloxypropylem nebo 2- nebo 3-propionyloxypropylem, a zejména 3-acetyloxypropylem a 3-oktanoyloxypropylem.

V alkylthioalkylovém zbytku ve významu symbolu R^ je atom síry oddělen od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku. Tento zbytek obsahuje například 3 až 10a výhodně 3 až 6 atomů uhlíku. Tento alkylthioalkýlový zbytek je představován například metylthioetylem nebo 3-metylthiopropylem.

Rj obsahuje ve významu popřípadě substituovaného fenylalkylového zbytku se 7 až 12 atomy uhlíku ve fenylovém kruhu chlor, metyl nebo metoxyskupinu.

Kruh a může být jednou nebo několikrát substituován. Přesto je tento kruh výhodně nejvýše monosubstituován halogenem s atomovým Číslem až 35, především chlorem, alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako etylem, propylem, isopropylem, butylem, terc.butylem, isobutylem, a především metylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako etoxyskupinou, propoxyskupinou, isopropoxyskupinou, butoxyskupinou, isobutoxyskupinou, a především metoxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako etylthioskupinou, propylthioskupinou, isopropylthioskupinou, butylthioskupinou, a především metylthioskupinou nebo kyanoskupinou.

Znamená-li symbol X dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia,

(Ia) pak symbol Rj znamená výhodně vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako propyl, butyl, isobutyl, a především metyl nebo etyl.

Symbol Y znamená výhodně přímou vazbu a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu.

Solemi sloučenin vzorce I jsou především adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako je kyseliria chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako s organickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami, jako je kyselina metansulfonová, etansulfonové, 2-hydroxyetansulfonová, octová, jablečná, vinná, citrónová, mléčná, štavelová, jantarová, fumarová, maleinová, benzoová, salicylová, fenyloctová, mandlová nebo embonová.

Nové azatetracyklické sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti, například vlastnosti působící na centrální nervový systém. Tak se vyznačují především centrálně tlumivými účinky, dále účinky potlačujícími stavy vzruchu (účinku antagonistické účinkům amfetaminu), což lze prokázat farmakologickými testy. Tak tyto sloučeniny na kryse při testu na účinek antagonistický účinku amfetaminu (Niemegeers a Janssen, Arzneimittelforsch., sv. 24, str. 45 /1974/) v rozsahu dávek od 0,1 do 25 mg/kg i.p. nebo per os potlačují vzruchy. Kataleptický účinek je ve srovnání s účinkem antagonistickým účinku amfetaminu poměrně malý. Nové azatetracyklické sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou tudíž používat jako sloučeniny s trankvilizačními, antipsychotickými a vzruchy potlačujícími účinky к léčbě stavů vzruchu.

Vynález ее týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, například metyly etyl, isopropyl a n-butyl, cykloalkylalkylový zbytek s 4 až 8 atomy uhlíku, například cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl, alkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, například allyl, alkinylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, například propargyl, dialkylaminoalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, například dimetylaminoetyl a 3-dimetylaminopropyl, hydroxyalkylový zbytek s 2 až 8 atomy uhlíku, například 2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl, alkoxyalkylový zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku, například 3-metoxy- a 3-e.toxypropyl, alkanoyloxyalkylový zbytek se 4 až 11 atomy uhlíku, například 3-acetyloxypropyl a 3-oktanoyloxypropyl, alkylthioalkylový zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku, například 2-metylthio- a 2-etylthioetylový zbytek, 3-metylthio a 3-etylthiopropylový zbytek nebo fenylalkylový zbytek se 7 až 12 atomy uhlíku, například benzylový a fenyletylový zbytek, kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35» alkylem β 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylovou skupinou nebo kyanoskupinou, X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylénovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia,

(Ia) v němž znamená vodík, nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně metyl nebo etyl, a jeden ze zbytků Ϊ a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu a druhý znamená přímou vazbu, a solí, zejména adičních s kyselinami, především farmaceuticky použitelných solí s kyselinami·

Vynález se týká zejména sloučenin vzorce I, v němž R₁ znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, například metylový nebo etylový zbytek, cykloalkylalkylový zbytek s 4 až 8 atomy uhlíku, například cyklopentylmetylový zbytek a cyklohexylmetylový zbytek, alkenylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, například allyl, alkinylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, například propargyl, dialkylaminoalkylový zbytek se 4 až 8 atomy uhlíku, například dimetylaminometyl a 3-dimetylaminopropyl, hydroxyalkylový zbytek s 2 až 6 atomy uhlíku, například 2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl, alkoxyalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, například 3-metoxypropyl, alkanoyloxyalkylový zbytek se 4 až 11 atomy uhlíku/ například acetoxypropyl a oktanoyloxypropyl, alkylthioalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, například 2-metylthioetyl a 3-metylthiopropyl, nebo fenylalkylový zbytek se 7 až 10 sborny uhlíku, například benzylový nebo fenyletylový zbytek, kruh A je nesubstituován nebo je substituován chlorem, bromem, metylem, hydroxyskupinou, metoxy.skupinou, metylthioskupinou nebo kyanoskupinou, X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylénovou skupinu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia,

(Ia) ve kterém znamená vodík, metyl nebo etyl, a Y znamená přímou vazbu a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu, a solí, zejména adičních solí s kyselinami, především farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami·

Vynález se týká především sloučenin vzorce I, v němž R^ znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, například metyl nebo etyl nebo cyklopentylmetylový zbytek a kruh A je nesubstituován nebo je substituován chlorem, metylem, metoxyskupinou nebo Xyanoskupinou,

225ЮЗ a to výhodně v poloze.7 v kruhu A sloučenin, ve kterých Z znamená vinylenovou skupinu, X epoxyskupinu, epithioskupinu nebo metylénovou skupinu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia,

(Ia) v němž R-j znamená vodík, metyl nebo etyl, a Y znamená přímou vazbu a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu, jako je 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,?]thiepino [4,5-d] azepin, 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin,

3-metyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-d]azepin, 3-metyl-1,2,-

3,4,5,10-hexahydrodibenzo [3,4:6,7]cykloheptalfl,2-d]azepin nebo 3-<2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-yl)propanol a solí těchto sloučenin, zejména adičních solí s kyselinami, především farmaceuticky použitelných solí těchto sloučenin s kyselinami.

Sloučeniny vzorce I se vyrábějí o sobě známým způsobem. Tak se získají například tím, že se reaktivní diester silné anorganické nebo organické kyseliny a dietanolu obecného vzorce II

HO—CH₂ CH₂—OH

(IX) v němž

X, Y, Z a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

I¹

N /\

H H v němž má shora uvedený význam.

Jako reaktivní diestery dietanolu vzorce II se mohou používat estery silných anorganických kyselin, jako například ester odvozený od bis-chlorovodíkové kyseliny, bis-jodovodíkové kyseliny nebo zejména bis-bromovodíkové kyseliny nebo ester odvozený od jednoho mol kyseliny bromovodíkové a jednoho mol kyseliny chlorovodíkové. Dále se mohou používat také odpovídající diestery silných organických kyselin, například sulfonových kyselin, jako kyseliny metansulfonové, benzensulfonové, p-chlor- nebo p-brombenzensulfonové nebo p—toluensulfonové. Tyto diestery sloučenin vzorce II se uvádějí v reakci výhodně ve vhodném inertním rozpouštědle při reakční teplotě od 20 do 130 °C. Jako inertní rozpouštědla se hodí například uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, halogenované uhlovodíky, jako chloroform, nižší alkoholy, jako etanol a zejména metanol, éterické kapaliny, jako éter nebo dioxan, jakož i nižší alkanony, jako aceton, metyletylketon nebo dietylketon, nebo směsi takových rozpouštědel, například směs benzenu a metanolu.

Při reakci podle vynálezu, kdy se uvádí v reakci jeden molekvivalent diesteru dietanolu vzorce II 8 jedním molekvivalentem volné báze vzorce III se odštěpují dva molekvivalenty kyseliny, která se výhodně váže pomocí činidla vázajícího kyselinu· Jako činidla vázající kyselinu se hodí například uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný nebo například hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo nadbytek báze vzorce III, dále terciární organické báze, jako pyridin a zejména trietylamin, nebo N-etyldiisopropylamin·

Bezprostředně používané výchozí látky, tj. reaktivní diestery vzorce II, se mohou vyrábět z odpovídajících dietanolů esterifikací popřípadě náhradou hydroxylových skupin halogenem podle obvyklých metod. Dietanoly se pak dají vyrábět z příslušných dimetylesterů kyseliny octové redukcí lithiumaluminiumhydridem· Metylestery dioctové kyseliny se mohou vyrábět z příslušných diacetonitrilů reakcí s metanolem a 2 molekvivalenty vody za zavádění chlorovodíku. Diacetonitrily se pak dají získat z příslušných bis-(brommetyl)derivátů reakcí s kyanidem sodným·

Popřípadě lze sloučeninu vzorce I, v němž R^ znamená vodík, převést na reakční produkt, v němž zbytek R₁ má některý z jiných významů.

Tak lze například provádět substituci na atomu dusíku bu3 působením reaktivního esteIV IV ru příslušného alkoholu vzorce Rj -OH, v němž R^ má stejný význam jako R^ ve vzorci I, s výjimkou vodíku, nebo reakcí s příslušnými aldehydy nebo ketony za redukčních podmínek.

Reakce sloučenin vzorce I, v němž R₁ znamená vodík s reaktivním esterem hydroxyslouIV o čeniny vzorce R -OH, se provádí výhodně v rozpouštědle při reakční teplotě 20 až 130 C, zejména při teplotě bodu varu rozpouštědla.

Jako reaktivní estery se mohou používat například halogenidy, jako chloridy nebo bromidy, dále estery aulfonové kyseliny, jako metylester nebo etylester o- nebo p-toluensulfonové kyseliny, nebo estery kyseliny sírové, jako je například dimetylsulfát nebo dietylsulfát. Jako činidla vázající kyseliny se hodí například uhličitany alkalických kovů, jako například uhličitan draselný, nebo hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid sodný, nebo terciární organické báze, jako například pyridin nebo N-etyldiisopropylamin. Vhodnými rozpouštědly jsou taková rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní, například uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, dále alkanoly, jako například metanol nebo etanol, nebo alkanony, jako aceton nebo metyletylketon·

Aldehydy a ketony, které odpovídají alkoholům vzorce R*^V-OH, jsou představovány například nižšími alifatickými aldehydy nebo ketony, nižšími volnými, esterifikovanými nebo éterifikovanými hydroxyoxoalkany, nebo esterifikovanými oxoalkankarboxylovými kyselinami. Získaný reakční produkt při reakci těchto aldehydů nebo ketonů s uvedenými sloučeninami vzorce I lze ve stejném pracovním stupni nebo poté redukovat.

Aldehydy, například formaldehyd nebo acetaldehyd, nebo ketony, například aceton, se například s uvedenými sloučeninami vzorce I zahřívají v inertním rozpouštědle na teplotu asi 30 až 100 °C a současně nebo poté se reakční směs hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkanoly, jako metanol nebo etanol, a vhodnými katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako paládium na uhlí, nebo katalyzátory na bázi slitin, jako je Raneyův nikl.

Místo vodíku v přítomnosti katalyzátoru se mohou používat také další redukční činidla, například kyselina mravenčí, a to za účelem reduktivní alkylасе. Podle této varianty postupu se uvedené sloučeniny vzorce I zahřívají 8 kyselinou mravenčí a s aldehydy nebo ketony uvedeného typu, zejména s formaldehydem, výhodně bez rozpouštědla.

Tato substituce na atomu dusíku alkylovým zbytkem se však může provádět také tak, že

225ЮЗ se reakční produkt, ve kterém zbytek R| znamená vodík, nejprve acyluje a potom se karbonylová skupina redukuje· Tato redukce se provádí výhodně působením komplexního hydridú, jako lithiumaluminiumhydridu nebo diboranu· Jako rozpouštědla se používá výhodně áterické kapaliny, jako dietyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimetyléteru etylénglykolu nebo dimetyléteru dietylénglykolu· Reakční teplota se pohybuje výhodně mezi asi 0 °C a 100 °C, popřípadě leží při bodu varu používaného reakčního prostředí· Diboran se může vyrábět zvláfit a zavádět do reakční směsi nebo se může tvořit in šitu z hydridu sodnoboritého a bortrifluoridéterátu.

Dále je možno popřípadě sloučeninu vzorce I, v němž zbytek R₁ znamená hydroxy(nižší)alkylovou skupinu, acylovat na sloučeninu, ve které znamená hydroxy(nižší)alkylovou skupinu·

Acylace se může provádět například působením anhydridu karboxylové kyseliny nebo působením příslušného karbonylhalogenidu při reakční teplotě mezi asi 20 a 100 °C· Vzhledem к tomu, že kondenzace probíhá za odštěpení kyseliny, je účelné přidávat к reakční směsi činidlo, které váže kyselinu, například terciární organickou bázi, jako pyridin· Nadbytek terciární organické báze může sloužit také jako rozpouštědlo. Dále lze jako rozpouštědla používat uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, nebo halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu.

Dále je možno popřípadě sloučeniny vzorce 1, v němž R^ znamená fenyl(nižší)alkylovou skupinu, hydrogenolyzovat na sloučeninu, ve které R₁ znamená vodík.

Hydrogenolýza se může provádět za použití obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, například katalyzátorů na bázi vzácných kovů, jako je paládium na uhlí nebo kysličník platiČitý, dále rhodiových katalyzátorů, jako je rhodium na uhlí nebo na kysličníku hlinitém, nebo katalyzátorů na bázi slitin, jako je Raneyův nikl, v inertním organickém rozpouštědle, jako metanolu, etanolu nebo dioxanu, při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nebo při mírně zvýšených teplotách až do teplot asi 100 °C nebo/a za zvýšeného tlaku až do tlaku asi 100 bar.

Dále je možno popřípadě sloučeninu vzorce I, v němž X znamená dvojvazný zbytek parciálního vzorce ía, \ Z

N (Ia) v němž ^R ₃ znamená vodík, převést na jiný reakční produkt, v němž Rj znamená nižší alkylový zbytek.

Tato přeměna se provádí výhodně tak, že se shora uvedený reakční produkt nechá reagovat v přítomnosti rozpouštědla a zásaditého kondenzačního Činidla s reaktivním nižším alkylesterem·

Jako reaktivní estery se mohou používat například halogenidy, jako chloridy nebo bromidy, dále estery sulfonové kyseliny, jako metylester nebo etylester o- nebo p-toluensulfonové kyseliny, nebo estery kyseliny sírové, jako například dimetylsulfát nebo dietyleulfát· Jako zásaditá kondenzační činidla se hodí alkoxidy alkalických kovů, jako terc.butoxid draselný nebo příslušné amidy, jako amid sodný, nebo hydridy kovů, jako hydrid sodný nebo hydrid lithný· Vhodnými rozpouštědly jsou takové rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní, například uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, dále éterické kapaliny, například tetrahydrofuran, diaxan, dimetyléter, etylénglykolu, nebo amidy, jako hexametyltriamid kyseliny fosforečné nebo dimetylformamid.

J

Tato přeměna se může provádět také tak, že ее shora uvedený reakční produkt nejprve асу* luje a potom se karbonylová skupina redukuje·

Redukce se provádí výhodně pomocí hydridu· Jako hydridu ae používá výhodně diboranu, v éterickém reakčním prostředí, jako je tetrahydrofuran, dioxan» dimetyláteř etylénglykolu nebo dimetyléter dietylénglykolu· Reakční teplota ее pohybuje například mezi -20 °C až 4*80 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnosti· Potřebný diborsn ae může vyrábět buJ z bortrifluorideterátu a hydridu sodnoboritého zvláěl, například v rozpouštědle, které ae používá к reakci a může se používat ve formě roztoku, nebo ae tvoří například v dimetyléteru dietylénglykolu a zavádí se ve formě plynu do reakční směsi, nebo ae tvoří také in šitu.

Podle reakčních podmínek a podle používaných výchozích látek ae reakční produkty získávají popřípadě ve volné formě nebo ve formě avých solí, které se dají obvyklým způsobem vzájemně přeměňovat nebo ae dají přeměňovat na. jiné soli· Tak ae volné sloučeniny vzorce I tvoří ze získaných edičních solí s kyselinami například působením bází nebo bazických iontoměničů, zatímco volné báze vzorce X se převádějí na adiční soli a kyselinami, například reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, zejména takovými, které jsou vhodné pro vznik farmaceuticky použitelných solí, jako jsou uvedeny shora·

Soli nových sloučenin se mohou používat také za účelem čištění, například tím, že se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se izolují a popřípadě čistí, a znovu se převedou na volné sloučeniny· V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě,jejich aolí se v části předcházející i v části následující rozumějí volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také příslušné soli·

Vynález se týká také těch provedení postupu, při kterých se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána na libovolném stupni postupu jako meziprodukt a provedou se chybějící reakční stupně» nebo takových provedení postupu, při kterých se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při kterých se reakční složky používají ve formě soli ·

Účelně se pro provedení postupu podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke skupinám reakčních produktů, které byly shora zvláště zdůrazněny» a zejména ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným reakčním produktům·

Nové sloučeniny se mohou používat například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí к enterálnímu, například orálnímu nebo parenterálnímu podání· Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například a.iaktózou_r dextrózou, sacharózou, mannítem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, a lubrikátory, jako je například křemelina, mastek, kyselina stearové nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyetylénglykoly·

Tablety obsahují rovněž pojidla» například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo maranthový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a popřípadě látky umožňující rozpad tablet, jako jsou například Škroby, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako alglnát sodný nebo/a Šumivé směsi» nebo adsorpční činidla» barviva, chuíové přísady a sladidla· Dále je možno nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě injekční aplikovatelných, například intravenózně aplikovatelných přípravků nebo infúzních roztoků· Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto roztoky nebo suspenze, například jako lyofilizované přípravky, které obsahují účinnou látku samotnou nebo spolu s nosnou látkou, například s manitem, se mohou připravovat před upotřebením· Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky» například látky konzervační» stabilizátory» smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo/a pufry. Uvedené farmaceutické přípravky, které mohou popřípadě obsahovat další farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, nappíklad pomocí běžných mísících, graoulačních, dražovacích, rozpouStěcích nebo lyoíflizadních postupů, a obsuahjí asi 0,1 až 100 %, zejména asi 1 až asi 50 %, lyofilZzáty až 100 % účinné látky.

Dávka závisí na způsobu aplikace, druhu, stáří'a individuálním stavu. Denní dávka volných bózí nebo farmaceeticky použitelných sooi těchto sloučenin se polhybuje meei asi 0,1 m/kg a 10 mg/kg pro teplokrevné obecně a asi 0,01 g až asi 0,5 g pro teplokrevné s hmoonoosí asi 70 kg.

Následnicí příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Přikladl ^K roztok 21,8 g ^(0,05 ooD ^{1 0,11} -bil-[2-(melylsu^tfonylóxy)etyϊJ -SH-dibenzofa^J cykloheptenu ve 200 ml absooutního etanolu se přidá 35 ml (2,6 g; 0,06' ooo) 7,4% roztoku etylaminu v etanolu a 15,5 g (0,125 moo) iiisopropylltyЮLnt a reakční směs se. vaří 118 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahrnu sí ve vakuu vodní vývěvy, zbytek se rozpussí ve 300 ml meltlénchloriit a tento roztok se postupně promyje vždy 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vody. Meeylénchloridový roztok · se zahnusí ve vakuu vodní vývěvy na <

objem asi 50 ml a ke zbytku se přidá 15 ml 4N éterického roztoku chlorovodíku, piHemž vy krystaluje ³-et.yl-1,2,3,35,^{1 0}-^hlx^ayddo^0dbenoz^oЗ_l ⁴ ó^cyld-ol^talfl ^-^azepiohydrochlorid o ^bodu ^tání ²⁹⁶ a^{ž 2 0}.

Bod tání oelεaos^tfonátu: ²²⁰ až ²²1^O.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem, tj. analogicky podle příkladu 51

Z ²7 ^{g (}0J moD 5H-dⁱⁱenmoOa,d]c^yklo^hlptln-¹⁰,11-dⁱaaclooittilt_J 4⁰⁰ ml όοΙ^:)!^ ^3,8 ml vody a abso^toiho chlorovo^ku se zís^ká dimetylester 5H-dⁱbeno;o0a,d]c^ykloeeptln-10,1¹-di^o^ctc^v^é kyseliny, bod tání 104 · až 106^o (z hexanu).

^Z 33»^{6 g (}0,¹ moD ^metylni-eru 5H-dibenooJ^a^Jcy^lo^pteo-¹⁰,¹¹-^dioctov^é k^yselin^y a 7,6 g .(0,2 mol) liehiomatuointuoe^ydriit v 1 litru absolutního diety^-éteru se získá 5H-ⁱiⁱenoo[a,ⁱ]cy^klo^elp^tln-1⁰,11-die^ncl, bod ^tání ¹⁵⁴ až ^{1560 (}z acetonu).

^K roztok 28,0 ^{g (}0^⁰ moD 5H-diⁱenoo^oa_>d]c^yklohl^ptlo-¹⁰,1¹-^idltaoolt ve ¹²⁰ ml pyridinu se přilcapu ^při rea^kční ^jnlotě -5° ¹⁶,⁸ ml ⁽25,2 ^g; 0,22 moD chlorid ^kyselio^y oelansslfooov^é. ^potom se nech^á směs míchat ³⁰ minut ^při 0° a ^potom ¹ hodinu při ¹⁵ až 25°. Realcční směs se společně se 600 ml oeltléncheoriiu protřepává v dělicí nálevce vždy se 400 milllitry 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a ledovou vodou. Meetrlénchloridový roztok se oddděí, vysuší se slaneem hořečnatým a odppaí se ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě zbytku ^se ^získá 1 0,¹1-bis[²-(oel^tllulfoo^yloxy )etyl] -^H-tobenzo ^^cykloh^^: ve form^ě ^z^rv^ ho v^lcozoíto ole^jé.

Atalogioiý/m způsobem je možno vyrobit: 3-тег^у^1-¹,2,3,4₍5¹0-hexehydro-dibenzofb»⁴: ÍbjYjcykloheptalfl^-dJazepin-metansulfonát, ^bnd tání ¹⁸9 až ^l⁰, o ^{21,8 g (0,0}5 moO) ¹ 0,11-Ь^ь8-[Z-Cmeey^ulfo^lox^etyL^HH-d^enoofajd] cydoheptanu, 3⁰ ml (1^,9 ^g; 0,06 moO) 6,3% etanolického oootoku matylamizi a 15,5 g (0,125 mol) diisopoopiletylminu.

3-tenn⁰¹-¹ ^j³,⁴,⁵^ ⁰-^χι^too-ditenzot³,⁴ 6,7]cyklo^ye^pta ^[ , 2-^d] ioep^pn~^yydioo^yyooii, ^bo^{d y}ání ²65 a^{ž 270}°^j o . ^{21,8 g (0j05} mo^o) 1 ^0,11 “ⁱⁱ^s^-^2[-^m^e^y^ⁱ⁰^í^u^^0fon^ⁱio^:^ⁱr)e!1^io].]-^5^[di^ie^r^o^o[l,^d]cikloh^ep^yenu, ^6,2 g ⁽⁰,^{06 m}o⁰⁾ bezzylamizi a ^{15,5 g (0,12}5 mo^y) dso^o^etAmtau.

Příklad 2

Sus^penoe ^19,4 g ^(0,05.mo^o) 3-ⁱenz^ol-1^,2,3^,4,5,1⁰-^hexa^yy^drodi^benoo[^3,4:6,⁷]cyklo^ye^pyl[ijiSid^ozepřintydoochlor^u a ^{2 g} 5% ^palá^dia na u^yyí v ⁹⁰⁰ ml mmturolu se ^hy^doogenuje ^při a^ymos^fáoickém tleto ⁴⁰ a^ž 5⁰° a^ž do s^po^yře^bování 77⁰ ml vo^dí^ku. Potom se total^átoo odfiltuije a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy.

Zbylý surový 1^,2,3^,4,51 Ohexe^too^tbezof 3,4:6,⁷Jc^iklo^ye^pta [i ^-^aoe^nh^rochlorid se ^pře^krystaluje o etanolu. Bod tání ²⁹5 a^ž 3°0^o.

Za účelem uvolnění báoe se УydrochУorii sus^penduje ve 250 ml metyléncУУoriil a suspenoe se protřepává se 100 ml koncentrovaného oootoku amonnaku. Meetlénchloridový oootok se oddděí a oa^uí^t^tí se až k p^ččí^z^Jící kristalioaci. Potom se přidá hexan, přieemž vyko^taluje ¹ ^^^^J^hexatydrodibenon[3^:6,^^^0^13 ta[1 ^-d^epn n ^bndu tání ^{190 j}ž 191°.

Za účelem převedení na meetaizulfozát se volná báoe ooopustí v mettlénnyhoridu, přidá se teoretické mwlžteí k^eliz¹ mmtazsulfozové a 1^,2,3,4,5¹1⁰-^yltxah^yclit^0ibieto[3,4:6^,7JcyklohУ^ett^J1^,2-^d]ažep^dnme^eιazsu^lfozát se vyráží ^éterem. Bod ^tází ²⁶⁹ a^{ž 27 0}.

PPíklad 3 ^K Potoku ^{43,6 g} C⁰,¹ mo^o) . ¹ 0,¹1-^idt[²-(met^yltul^fozylox^l)tt^ll^[55H-d^ieezoo [a^cykloheptazi ve 400 ml absolutního etn^lu se přidá 11,9 g (0,12 mmO) (amizomít^y1)c1kloptn^ylzl a 32,3 g (0,25 mol) diiBí^TOpiO-etnami-nu a oeakčzí směs se vaří 20 hodin pod opětným chladičem. Potom se rtlkčzí směs oauisí ve vakuu vodzí vývěvy, obytek se ťoopustí ve 150 ml metylézclУoriiu a 500 m. pentazi a tento oootok se piOmyje postupně vždi 200 ml 2N oootoku hydroxidu sodného a vody. Poté se přidá k organické fáoi 200 ml 2N kyseeizi chlorovodíkové, přieemž se vyloučí ve foraě om УydrocϊУУooii. Krystali se oOdiltoijí a oa účelem uvolnění báoe se УydгocУУor^di suspenduje ve 300 ml metyléncУУoriiu a tluptzot se pootřepává se 100 mililitry koncentrovaného oootoku umonzaki. МуПу^осСУогхс^у motok se oddděí a oJiusíí se až k poOčnzaící kristalioaci. Potom se přidá hexan, přieemž vikrystalije 3-(ciklopeetylmetyl)-^1,2,3,4^,5^,1⁰-htxlУydrodibtnzo[^3,4:6,⁷]cykloУУ^tta^a1 ^-íJio^íz o ^bndi t^ází ¹⁴¹ až ¹⁴²°. Za ^elym převe^ní na mstt^lts^lfonát se ^báoe ooo^puití v metyl^jchdoribi, ^pri^dá se teoretické mzOssví kiselizi m^e^i^r^í^i^l.i^o^t^ov^é a ,[(cl^k]^opn^1Уll^m^ty^].)[^12,3J:4_Jí^»0-yne:^J^Уldro^benzo⁰³³⁴:⁶,⁷]c^lklo^ytpta^[1^2-id^lotep^tmt^tazuul^fot^át se v^r^í fterem. Bo^{d tá}zí ²⁴⁸ a^ž 249°. ,

Příklad 4 ^{26,1 g (0j1} mo0) ^1,2,^3,4,5^,1⁰-^htXl^yydro^diⁱtnoo^[з,⁴:6,⁷Jc^lklo^yt^pta ^[12^-^(11^5^пр1^п1 ⁽v^ oobezého podle příkladu 2) se oa сУХюпп! ledam smísí s přddavkem 92 g (2 moO) kyselizi mravezčí a ^{20 g (0},² mo⁰⁾ 30% ^^ιΟ^^ι a směs se míc^{há 1 h}odinu ^při ⁹⁵ a^{ž 10}0°. ^‘tom se mak-ční směs vije za směs ledu a vodi a směs se oalkaLioljt 10N oootokam hydroxidu

I sodného· Vyloučená báze se vyjme metylénchloridem a met,ylénclti.oridový roztok se zahustí . . až k pooínnaící krysti^-izaci· Potom se přidá hexan, přičemž vykrystaluje

5,¹⁰-heirOⁱ<ⁱbtdibcnzo[3,4:^c,^k']cyklo^aeptaⁱ',2-d]azepin o Mu tání ¹⁴⁴ a^ž Мб⁰. Za účele^m převedení na m^e^íaic^u^Ulfo^i^-t se báze rozpučí v meeylénchhoriiu, přidá se teoretické množství kyseliny metan 8Ul^fonov^é a 3-me^ntl-¹,²,3,4,5,10-ⁿeaa)^yddroⁱi^ъenzcⁱ3,4:6,7Jc^yklchn^ptaC1,2-dJaznpinmetшl8uUfcnát se vysráží éterem. . Bod tání 189 až

Příklad 5

K roztoku 4,56 g <0,^01 moo) 1 0,11-Ъis-L'2-<meeylsulfcnylcxy yetylÍdibenzo [b,f Jthiepinu v 50 ml absolutního etanolu se přidá 1,3 g <0,012 moo) benzylaminu a.3,25 g <0,025 moo) dii so pr opy lety 1 minu a reakční směs se Vaří 18 hodin pod zpětným chladičem· Po ochlazení pomoc:! ledové lázně se vyloučí krystaly, ty se odfiltrují a promyjí se malým množstvím isopropandu a pentenu· Zbytek na iiltiu představuje 3-b ennzy-2,3,4,5-t eta ahyiгc-1H~dibenzQo2,3:6,7] thiepino [4,5-d] azepin o bodu tání 149 až 150°.

Za účelem převedení na hydrochlorid se rozpučí 3,0 g báze ve 100 mi acetonu a za míchání se přidá 2,2 mi 4N roztoku chlorovodíku v éteru a přidá se tolik éteru^až se roztok mírně zacdí· 3-benzzy-2,3,4,5-^п1,г£1у^о~ 1 2,3:6,7] thiepind4,5-i]aonpinhy<drcchlorta se nechá vyki^eltalovalL· Bod tání 2⁴¹ až ²42⁰·

Výchozí látka se může vyrobbt následujícím způsobem:

g <0,2 mol) dibenzzobbf flth.eppn-10,11-dia¢cttcittrl se za míchání suspenduje v 800 m. metanolu a 7,5 ml vody a suspenze se ochladí na ledové lázni na 0~až 5°· Potom se během jedné hodiny zavádí suchý chlorovodík, přičemž vznikne čirý roztok· Teplota se mé Whem zavá^d&ní chlorovdíku udržovat na ⁵ až ²0^<°· ^potom se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotě místno^i, potom 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem a poté se zcela odpptfí na rotační odpiaTce· Zbytek se rozpust v éteru, éterický roztok se promj vodou a 2N roztokem ulh-ičltimu sodného a po vysuěení sírimem sodným . se zcela o^j^p^říí· Olejoví^ ztytek se rozkutí v metanolu a ochladí se na ^o0, naM vykrystaluje metytasteriiЪenzzCb,f]thiepin-10,11·iioctcvé kyseliny, který taje po cdiiltrcvání a vysušení při 50° za sníženého tisku, při 84 až 86⁰·

K suspenzi 7,6 g <0,2 moo) ltthumoauuminuimhydridu ve 400 mi absolutního dPetyléteru se nechá za míchání a za vyloučení vlhkossi a pod atmosférou dusíku přikapat během 1 hodiny roztok 35,4 g <0,1 moo) iimenylnttnru iiЪennoCb,f]thiepin-10,11-iioctové kyseliny v 1 litru absolutního dietyléteru a potom se reakční směs va^:í 16 hodin pod zpětným chladičem, ^po ochození na ⁰ až ⁵° se ^k reakční směsi ^při^ka^pe ¹³⁰ m. vo^dy a ^pot^é se ohmická fáze odděl· Promje se vodou a po vysuěení sírinnem sodným se od^ppaí na mOlý objem, přičemž vykystaluje ⁱi^ъennz^cb,f]thie^pin-¹0,¹¹-ⁱie^tancl o tadu ^tání 131 a^ž МЗ⁰· ‘ 15 g <0,05 moo) iiЪenzoCb,f]thiepin-10,11-iintanclu se rozpučí při teplotě místnosti

225ЮЗ v 60 ml pyridinu a za míchání se na lázni tvořená směsí ledu a chloridu sodného při reakční teplotě -5° přikape 8,4 ml (12,6 g; 0,11 mol) chloridu metanaulfonové kyseliny. Potom se reakční směs míchá 30 minut při 0° a potom se míohá 1 hodinu při 15 až 25°. Poté ee společně 8 500 ml metylénchloridu směs protřepává v dělicí nálevce postupně vždy s 400 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vody. Metylénchloridový roztok se oddělí, vysuěí se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Jako zbytek se získá 10,11-bie[2-(metylsulfonyloxy)etyl]dibenzoLb,f]thiepin o bodu tání 107 až 108°.

Příklad 6

Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 5, za použití příslušných výchozích látek se mohou vyrobit následující sloučeniny:

A. z 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bisf2-(metylaulfonyloxy)etyljdibenzo[b,fJthiepinu, 7,3 g (0,06 mol) 2-fenyletylaminu a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylaminu v absolutním etanolu se získá 3-(2-fenyletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dlbenzo[2,3:6,7]thiepino{4,5-djazepin,

b.t. 96 až 99° (z acetonitrilu; metansulfonát, b.t. 161 až 164° (z absolutního etanolu);

B. z 24,2 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl]-2-metoxydibenzofb,fJthiepinu, 1,85 g metylaminu (0,06 mol) a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylaminu v absolutním etanolu se získá 7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, b.t. 108 až 112° (z acetonu); hydrochlorid, b.t. 220 až 224° (z absolutního metanolu);

C. z 25,0 g <0,05 mol) 10,11-bis{2-(metyl8ulfonyloxy)etyl]-2-metylthio-dibenzo[b,fjthiepinu, 6,0 g (0,06 mol) (aminometyl)cyklopentanu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletylaminu v absolutním metanolu se získá 7-metylthio-3-(cyklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, surový produkt; metansulfonát, b.t. 206 až 209° (z absolutního etanolu);

O. z 23,4 g (0,05 mol) 10,11-blat2-(metylsulfonyloxy)etyl]-2-metyl-dibenzo[b,f]thiepinu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylaminu v absolutním etanolu se získá 3,7-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7Jthiepino[4,5-d] azepin, surový produkt; hydrochlorid, b.t. 265 až 268° (z absolutního etanolu);

E. z 26,7 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepinu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylaminu v absolutním etanolu se získá 7-brom-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo(2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, surový produkt; hydroohlorid, b_ft. 280° (za rozkladu) (z absolutního etanolu);

F. z 21,1 g (0,05 mol) 9,10-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyljfenanthrenu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylaminu v absolutním metanolu se získá 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-fenanthro[9,10-d]azepin, b.t. 142 až 145° (z acetonu), metansulfonát, b.t. 242 až 244° (z metanolu);

?^H3

N.

G. 2 21,4 g (0,05 mol) 4,5-bisU-(metylsulfonyloxy)etyl] nafto [1,2-b]thiofenu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 έ (0,125 mol) diisopropyletylaminu se získá 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-thieno[2*,3*:1,2]nafto[4,5-d)azepin, surový produkt; hydrochlorid, b.t. 273 až 280° za rozkladu (z metanolu);

H. z 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl]dibe9zo[b,floxeplnu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletylaminu se získá 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro--lH-dibenzo[2,3:6,7 joxepino(4,5-d]azepin, b.t. 147 až 149° (z acetonitrilu); hydrochlorid, b.t. 282 až 285° (z absolutního etanolu);

1. z 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl] dibenzo[b,floxepinu, 3,5 g (0,06 mol) isopropylaminu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletylaminu se získá 3-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7joxepino(4,5-d]azepin, b.t. 125 až 128° (z acetonitrilu); maleát, b.t. 175 až 177° (z acetonu);

K. z 23,3 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl]-5-etyl-5H-dibenzo[b,f]azepinu, 1,95 g (0,006 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletylaminu se získá 3-rnetyl-l 0-etyl-1 ,2,3,4,5,1 0-hexahydrodibenzo[b_}fjazepino[4,5-*d]azepin, b.t. 99 až 100° (z toluenu); oxalát, b.t. 180 až 183° (z absolutního etanolu);

L. z 23,3 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl] -5-etyl-5H-dibenzo[b,f]azepinu, 3,4 g (0,06 mol) allylaminu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletylaminu se získá 3-ally1-10-etyl-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibenzo[b,f]azepino[4,5-dJazepin, b.t. 100 až 101° (Z hexanu); hydrochlorid, b.t. 245 až 248° (ze směsi absolutního etanolu a acetonu);

U

Μ. z 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bi8[2-(metyl3ulfonyloxy)etyl]-5H-dibenzo[b,f]azepinu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylminu se získá 3-meetl-1^,2>3>4,5¹10-hexe^hydrodi^benzz[btf]azepinoí'.4|5-d)azepin^, b.t. 121 až ¹²4° (z metianou^ me^eirnsu^ufonát, 26³ až ²⁶⁶° (ze směsi abdutního etanolu a acetonu); a

N. z 21,9 g (0,05 md) 10,11-biu[2-(metyluulfonyloxy)etyl)55H-dibeszo[b,f]azepínu, 6,0 g , (0,06 md) (amnomeeyy^yklopentmu a 16,25 g (0,125 md) diisopropyletylminu se z^ské ³-⁽c^yklopen^sylme^ey^y)-¹,2,³,⁴,5,10-hesa^bУ^lro^diЬenzs[V,f]aae^sinS4,5--ⁱ]bze^pin^, b.t. 72 až ^{750 (}z pantanu); ee^stblsu^tfonát^, Ut. 27¹ až ^{2740 (}z me^nL·).

Výchozí látky se mohou vyrobbt následujícím způsobem:

k B. z 42,3 g (0,1 md) 2-eetoзql-10,11-bis(^brvшnetylLdi^besso|*b,f]ihispist a 11,8 g (0,24 md) kyanidu sodného v 500 m se získá 2-eeSolylibbSso[b,:f]this^pis-10,¹¹-diaccttlitril, bt. 198 a^ž 2°⁰° ⁽z accet^ttilu);

z 31,8 g (0,1 md) 2-eeetlydidebes[l,b]thie^pPns10,11-diiactolittrlu, 400 m metanolu, 3,8 ой vocty a abbsoutního cChorovoodk se získá dimmeylisstr 2-ι^θ5χ^ϋ£ηζο íb,f]thiepinz-W, U-octová ^861^, ^b#t. ⁹⁶ a^{ž 9}8^{O (}z toluenu^ z 38,5 g (0,1 md) dieeSylestsru 2-eeeolylitbeso[b,f]thiepin-10,11-dioctlvé kyseliny a 7,6 g (0,2 mol) l.iht^i^m^aum^:^nu^m^;idiiidu v 1 litru absolutního diet^áte^ se získá 2-metoJX^bibenzo ^bb,f]thisⁱis-¹⁰,¹¹-^disiasol^, Ы. ¹¹⁶ a^{ž 1190 (}ze sitási etylace^tu a hexanu) ;

z 32,8 - g (0,1 md) 2-eetlxydibsnzl (b,f]thisiis-10,11-iisiasdt, 25,2 g (0,22 mol) chLoridu kyseliny eetbssulfosvvé ve 120 ml pyridinu se získá 10,11-bisb2-(eeSilsutfvnylo:χrletll]2-eeto:χl^di^beesoCb,f]thiepis, surový produkt;

k C. z 44,2 g (0,1 mol) 2-eeSilthiv-10,11-bis(brlmletylLdibesso[b,f]thiepist a 11,8 g (0,24 md) kyanidu sodného v 500 ml bceSooStriLu se získá 2-eeeťlthiviibensofb,f pthiepLn-10,11-dibCcSioStrii, bt. 204 až 206 (z dylacdátu);

z 33,4 g (0,1 md) 2-eeSflthiv-iibsnzoC^b,f]ihisiis-10,11-iLaceSooStrilt, 400 ml metanolu, 3,8 mL vody a absolutního chlorovodíku se získá iieeSylester 2-eeeilthildibenzo[b,f]ihieiis-10,11-diodové kyseliny, bt. 85 až 86° (z pentanu);

z 40,0 g (0,1 mol) dieeSylsstsru 2-eeSilthivdibessoCb,f]thisiis-10,11-iioctové kyseliny a 7,6 g - (0,2 mol) v 1 litru absolutního iisilléisrt se získá ^msilyltliodbSsnlo^bf_lf]tei4LⁿL1-1 ^^-dietano!, ^bt. 58 až ⁶°^{0 (}z ⁱist^lléⁱsrt⁾;

z 34,5 g (0,1 md) 2-eeStlthivdibesso[b,f)thisiis-10,11-dietllt, 25,2 g - (0,22 mol) chloridu kyseliny metbnsulfvnlvé ve 120 ml pyridinu ae získá 10,11-bisb2-(eeSilвutfllnУ.!xyletyl]2-eetyl^thⁱlⁱi^benzo [biíj-t-depn, surový ^Kiukt;

k D. z 41,0 g (0,1 mol) 2-eeeil-10,11-bi8(^broeeeeyl)dibenzl[b,f]thiβiist a 11,8 g (0,24 md) kyanidu sodného v 500 d. aceSooSirilt se získá 2-eeSildi^bbSSo[b,f]thLepin-10,11-dibCcStostrii, bt. 198 až 200° (z accSt)oStťilt);

z 30,2 g (0,1 md) 2-eeeildibbssoCb,f]thiepis-10,11-dibCcStoStťilt, 400 ml ^^S-i^i^c^1u, 3,8 mid vdy а пЬвс^иШ^- ch0rlOlodíUu es zssád dieetylesSes 2-estyddbSsnlo[b]t^tLlSipSn-Ю,¹¹-diodově К^сИп^ bt. 7⁶ až ^{770 (}z ee^etbsdu);

z 36,9 g (0,1 mol) dieetylssteru 2-eeSťldibesso[b,f]ihisiin-10,11-dioctvvé kyseliny a 7,6 g (0,2 md) litLU.шbbtueintumhldridu v 1 litru absolutního dietyléteiu se získá ²-metylbSnenzo fb,f]thisiis-10,11-iistanol, b.t. 126 až - 129° (z acdioStiilt);

z 31,2 ^g,(°,01 mol) 2-metyldibenzo[b,f]thiepin-10,11-dietanolu, 25,2 ^g (0,22 mol) chloridu kyseliny uelaisulfonové ve 120 i pyridinu se získá 10,11--is[2-(uee^y1sulObb^yloxy ^tyll-a-uetyld^enzo [b,f] thiepin, surový produkt^; k E. o 47,5 g (0,1 eoo) 2-eroe-IOjll-bis(erometnt)diienzo[o,ffthiepinu a 11,8 g ⁽⁰,²4. mo^o) tyanidu sodného v ^{500 u} acc^oittilu sn oís^ká Z-toonráibenzo [o,e^fthiepin-10^,11 -^diace^etbitril^{, e}t. ²⁰⁰ až ²⁰⁴° ⁽o aceeooitrilu^ z ^36,7 g ⁽⁰>¹ mc>^{o) 2}-brom^dibnnoo |.b,f1th^ee^pin-1 ^0,1 ^^ace^^trilu, · ⁴⁰⁰ ml uu^ea'iolu,

3,8 ml odly a absolu^n^o chbroobddí^ku n · zssáá dimltylesner ²brbmmdbnnzoo b,f th^lpLOn-^10,11-^dioctové tyseHo^ ^e.t. ⁹⁰ a^ž 93° ⁽o absolutn^o etaooli^ z 43,3 g (0,1 moo) diieeylesteru 2-brbmefbenob[b,fithiepib-10,11-dioetové kyseliny a 7,6 g (0,2 moo) ltthiemaluiiniuihydridu v 1 litru absblutního ΦΙι^Ι^ιιι sn oíská

2-^orbmd^ebenob[^e,flth^ee]:ⁿn-1⁰,11-dietanol^, b.t. ¹⁶⁶ a^{ž 1690 (}o ^etylé^ru^ z ^{37,7 g (0,}1 mo^o) 2-^brou^fi^benob ^,b,^f] thiepin-^{1 0,11}-fⁱetinbll a 25,2 ^{g (0,}22 mul) ChLoridu kyseliny uelaisulfonové vn 120 ml pyridinu sn získá 1 0,11-eis[²-(ueeylsulfbnylbxy⁾etyl^]-2-^bobudi^benoo^bb,f.]t^hie^pin^{, e}.t· ⁹⁴ a^{ž 96}° ⁽zi sm^msi hozenu a ^éteri^); k F. z 25,6 g (0,1 moo) fenaлthren-9,10-diaceetb0trilu (srov. S. Hauptuabn, Chem. Ber. 21, 2 604 /1960/), 400 ml metanolu, 3,8 ml vody a ahsooutního· chlorovodíku sn získá ^imei^ester ^fenaithren-9, ^-^octové tyseHo^ b.t. 143 a^ž 145° ⁽z ueetaio^ou)^; z 32,2 g (0,1 muo) diueeylesterl f^an^rm-⁹,^-diodové kyseliny a 7,6 g (0,2 mol) ΙίίΙύϋΒϋίηΙϋΙ^^ι v 1 litru absolutního ^е^Шеи sn získá fenanhry1-9,10-Cietanol, b.t. ¹⁷⁵ a^ž 1⁷⁷° ⁽z ue1taio^ou)^; z 26,6 g·(O 1 mmo) fenenthren-9,1O-dietano!! a 25,2 g (0,22 mol) chloridu kyseliny uelansulfonové ví ¹²⁰ ml ^yri-dinu si z^ís^{ká 9,}1 ^eis^^ieVylsul^nyloxy^ ^l^onan^m⁰ b.t. 15⁷ a^{ž 159}° ⁽z acc^oi.trili^ kn G. ^{122 g (0},⁵ mo^o) 4,5-diuetylbenzo^{-f ]}thieno-[^2,3-^e]thiepiou, ⁹⁸⁰ ml etyléngl^olu a · 100 g hydroxidu draselného se vaří za míchání v atmosféře dusíku 2 hodiny pod zpětným chladčem. Potom se směs ochlad na 20°, zředí se ⁸⁰⁰ ml vo^dy a provicti se extratoe pet^olétereu. Organická fáze si odděěí, promuje si vodou, vysuší si síranem sodným a odpaaí sn. Zbytek tj. 4,5-^fiie^eylnnⁱ0t^-1 ^,2-^e]l^h:^c^:^e^o taje ^po přek^stalov^í z ue^eaioli při 88 a^ž 90°.

1^{06 g (0,}5 mo^o) 4_>5-diuee^ylnΜ‘tofl ^,2-b]thib^eeni sn rozpuutí vn ^2,5 ..itru teti^achlo^metanu a k roztoku si přidá 178 g (1 mol) N-bromiulseniuidl. Za míchání a v atmosféře dusíku · si za ozařování iltrafiiovvcu lampou zuřívá směs k varu. Směs se udržuje tak dlouho při bodu vatu, až se veškerý N-broInssUsCniuid, který leží na dně nádob^y, přemění ni sukcin. iuid plovoucí na roztoku. To trvá asi 20 minut. Potom sn kn směsi přidá 400 ml vody a ‘ v^^stalovaný 8(bbouue^eyl⁾nif^of[.¹ ^-^thiofen o ^bodu tání ²⁰² a^{ž 204}° se odfiltruje¹ z ^37,0 g ⁽⁰»¹ mol) 4,5-bi str omne t^ylnnⁱ0o^o[ ¹ ^-^Hhiofenu a ¹1,8 ^{g (0,2}4 mo^o) tyanidu sodného v 500· ml iceeob0trill se získá naf top , 2-Ъ.]trio0een4,55^dfaietenbtril, e.t. 250 až 251° ⁽z acetonu)^; z 26,2 g (0,1 uoo) nafto(1 ,2-e]thib0en-4,5-diaceeobitrrll, 400 uU metanolu, 3,8 í. vody a absooutního chlorovodíku se získá dLu^lt^JLe^ter oafo^-eHhiofen-é, 5-fioetové tyse^n^ b.t. ¹36 až ^8° ⁽z melasu);

z 32,6 g (0,1 mol) dimetylesteru nafto [1,2-b]thiofon[i,2-b]thiofen-4,5-dioctové kyseliny a 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu v 1 litru absolutního dietyléteru se získá nafto[1,2-b]thiofen-4,5-dietanol, b.t. 163 až 166° (z acetonu);

z 27,2 g (0,1 mol) naftofl,2-b]thiofen-4,5-dietanolu a 25,2 g (0,22 mol) ve 120 ml pyridinu se získá 4,5-[2-(metylsulfonyloxy)etyl]nafto[l,2-bJthiofen, b.t. 132 až 135° (z metylénchloridu);

к H.+ ϊ. z 38 g (0,1 mol) 10,11-^1síbrommetyl)dibenzo[b,fJoxepinu a 11,8 g (0,24 mol) kyanidu sodného v 500 ml acetonitrilu se získá dibenzo[b,f]oxepin-10,11-^diacetonitrii, b.t. 176 až 178° (z metanolu);

z 27,2 g (0,1 mol) dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diacetonitrilu, 400 ml metanolu, 3,6 ml vody a absolutního chlorovodíku se získá dimetylester dibenz [b,f]oxepin-10,11-dioctové kyseliny, b.t. 65 až 67° (z pentanu);

u z 33,8 g (0,1 mol) dimetylesteru dibenz[b,f]oxepin-10,11-dioctové kyseliny a 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu v 1 litru absolutního dietyléteru se získá dibenz[b,f]oxepin-10,11-dietanol, b.t. 138 až 140° (z acetonu);

z 28,2 g dibenz[b,f]oxepin-10,11-dietanolu a 25,2 g (0,22 mol) chloridu kyseliny metansulfonové ve 120 ml pyridinu se získá 10,11-bis[2-(metylsulfonyloxy)etyl]dibenz[b,fjoxepin, b.t. 112 až 114° (z metylénchloridu);

к odst. + L. z 42,1 g (0,1 mol) 5-acetyl-10,11-bis(brommetyl)-5H-dibenz[b,fJazepinu a 11,8 g (0,24 mol) kyanidu sodného v 500 ml acetonitrilu se získá 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]-> azepin-10,11-diасеtonitrii, b.t. 183 až 185° (z benzenu);

z 31,3 g (0,1 mol) 5*acetyl-5H-dibenz[b,f1azepin-10,11-diacetonitrilu, 400 ml metanolu, 3,8 ml vody a absolutního chlorovodíku se získá dimetylester 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dioctové kyseliny, b.t. 123 až 124° (z toluenu);

z 37,9 g (0,1 mol) dimetylesteru 5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dioctové kyseliny a 7,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se získá 5-etyl-5H-dibenz(b,f]azepin-10,11-dietanol, b.t. 102 až 105° (z éteru);

z 30,9 g (0,1 mol) 5-etyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dietanolu a 25,2 g (0,22 mol) chloridu kyseliny metansulfonové ve 120 ml pyridinu se získá 10,11-bis[2*(metylsulfony1oxy)etyl]-5-etyl-5H-dibenz[b,f]azepin, b.t. 140 až 143° (z toluenu);

к odst. M. + N. z 37,9 g (0,1 mol) dimetylesteru 5-acetyl-5H-dibenz[b,f] azepln-10,11-dioctové kyseliny a 7,6 g lithiumaluminiumhydridu v 1 litru absolutního dietyléteru se získá 5H-dibenz [b,f]azepin-10,11-dietanol, b.t. 180 až 182* (z acetonu);

z 28,1 g (0,1 mol) 5H-dibenz[b,f]azepin-10,11-dietanolu a 25,2 g (0,22 mol) chloridu kyseliny metansulfonové ve 120 ml pyridinu se získá 10,11-bis[2-(metyl8ulfonyloxy)etylJ-5H-dibenz[b,f]azepin, b.t. 140 až 142° (z toluenu);

Příklad 7

Směs 16,2 g (0,05 mol) 7-metoxy-3-metyl-2,3>4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7'|thiepino[4,5-d}azepinu (vyrobeného podle příkladu 6) a 140 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se vaří po dobu 2 hodin za míchání pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 20°· Vyloučený hydrobromid 7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo [2,3í6,7.1azepin se odfiltruje a rozpustí se ve 160. ml 60% vodného metanolu. Roztok se zalkalizuje přidáním koncentro. 17 225103 váného vodného roztoku amoniaku na fenolftalein, načež vykryšteluje volný 7-hydro:xr-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-diběnzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-dlazepin. Prodat taje po pře^krys^talování o acetooitrilu při ²¹⁶.až 21·8°.

Za účelem převedení na meeιri8elfonát se rozpustí 9,3 ' g · (0,03 md) báze ve 380 mi acetonu a k roztoku te přidá za míchání roztok 2,88 g (0,03 mol) kyseliny metnsuUfonové, načež vykrystalúje 7-hldrolylЗзmetel-2,3,4,5-tttrahydro-1H-dibeeioO[,3:6,7]ehiepino[4,5-daa:eэpirmetrnsul^fliát o ^bodu tání ²⁸² až 2Θ6⁰.

Příklad 8

Smět 18,6 g (0,05 mol) 7-broImЗзmetyl-²,3,4,5-tetrahldro-1H-dibtnzo[²,3:6,7] thlepino^[4,5—^u1azepinu ⁽v^yro^bené^ho ^podle příklad 6), H),^{7 g (0}J² mol) tyanidu měánéto ve ²0 m' dimet-yHorni amidu te zahřívá v atmosféře dusíku 22 hodin ze míchání na teplotu 180°. Potom te reakční tmět ochladí na 30°, zředí te 100 mi meeyléncdoridu a přidá te 50 mi 50% vodného roztoku teyléndirminu. Organická fáze te potom oddělí, promuje te vodou a po vytušení tí raném todným te odppaí. Krystalický zbytek, tj. 7-kyωinЗ-mrtyl-²,3,4,5-·tetrhyěro-1H-ěibtnool²,3:6,71thiepino.[4,5-ějaotpin, taje po překryttalování ze tmési hexanu a etylacetátu při 154 až 157°.

Za účelem převedení na metιanselfonát te rozpustí 9,6 g'(0,03 mol) báze v · 50 mi acetonu a k tomuto roztoku te přidá za míchání roztok 2,88 g (0,03 moD kyseliny metoitulfonové, načež vykryttaluje 7-kyιrl-³-metyl-2,3_í4,5-tetahyUro-1H-di^benzo [2,3:6,71 the epino [4,5-4rotpiime^eεmsulfonát o bo^du ^tání ²⁴⁷ až 250°.

Příkl^ai d 9

K roztoku 16,9 g (0,05 mol) 2,3,4,5etetra]yědro-1H-ěibtizol2,3:6,⁷]thitpino[4,5-ěJrotpin-3-propriolu v 50 mi absolutního pyridinu te za míchání blhem 15 minut přikape za, míchání 12,2 ^{g (0,}°7⁵ mo^o) oktano^chlori.d, přičem^ž te teplot udržuje meei ⁰° a^{ž 5}°. Potom te reakční tmét nechá dále míchat · 20 hodin při teplotě místn^ti. Poté te reakční tmět vylije do ledové vody a provede te extrakce éterem. · Organická fáze te o’dddlí, promyje te vodou a po vytušení tínaem todným ee zcela odppaí. Jako dejovitý zbytek zbude 3-o^an(onyl 01^^0^12 2,3>^4,5·^^γι^(1γο- 1 ^-dt^nzo [2,3:^6,7] thi. e^pino [4^,5-^u]rot^pii.

21,5 g turové báze te rozpuutí ve 150 mi acetonu a k roztoku te přidá roztok 4,2 g (0,047 md) bezvodé kyseliny št^dové ve 22 mi absolutního alkoholu, načež vykry8trlujt З-о^иу 101^)^^1-2,3,4 5-ettrr^hyUro-1 H-ditenzo Ь ,³:⁶ ^^hiepino ^[4,⁵-^d]rotpiioxa^rát, který po přtkrystrlování z absolutního etandu taje při 157 až 162°.

Aidogickým způtobem te vyrobí násleďující ·sloučeniny:

Z ^{16,9 g (0,0}5 mol) ^2,3^,^-d^nzo epino ^^-^azepin-³-propnndu v 50 ml absolutního pyridinu a 5,9 g (0,075 md) acetylchloridu te zítká 3-rcttoxypro^oy^ý-^2,3,⁴,⁵-^tttr^hldro-1^H-^di^btioo^[2,^3:6,⁷ ]thit^pino(^4,5-^u]rotpii. todát má bod tání 156 až 160° (z absolutního ternoOu).

Příklad · 10

Κ 75 ml Ί₉4% etyl aminu v absolutním etanolu (což odpovídá 0,012 mol) se přidá 3,25 g (0,025 mol) diisopropyletylaminu, 50 ml ' absolutního etanolu a 4,5 g (0,^(^1 mol) 10,11*bis(^-(metylsulfoityloaqOetylldl.benzol^byflthie^nu (vyrotjenéto ^podle ^přií kladu '5) a vše se ' zahřívá v uzavřené trubici po dobu.20 hodin na teplotu 85 až 90°.. Po oclh.azení se reakční směs spolu s 250 ml meeylénchloridu protřepe v dělicí nálevce a postupně se protřepává vždy s 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vody. Metylénchloridový roztok se odpetfř ve vakuu vodní vývěvy a 3-etyl-2,3,4,5-tetreyydoo-1H-dbbenzo[2,3:6,7]thiepinoL4,5-d]azepin, který se vyloučí v surovém stavu, se převede na tydrochtorid následujícím způsobem: 3,1 g zbytku, tj· hnědého viskozního oleje, ·se rozpustí ve 25 ml metylénctlldidu a přidej se 3 m. 4N roztoku éteгickétLO chlorovodíku. 3-e ty 1-2,3,4,5-tetr «hydro-1H-dibinzo[2,3:6,^7]thiepino[4,5-d^aazepin-tydrochlorid se vysráží éterem, odífltruje se a jedenkrát se přefrystoluje ze srnmsi etanolu a etanu. Bod tání metrnisulfonátu 212 až 214⁰·

Pí k.ai И ' . Analogickým postupem jako v příkladu 10 se mohou za p^t^žii^tí od-olíd-tícíct výchozích látek vyrobbt znássedduící sloučeniny:

3-ϋ6^1-1 _l5·o^-ih^1ddo-²H-d^-bbino^o2,4:6,7]^ttiipino ^^-^«zípIí-²,,³¹)-^-^^ ^bo^d · toní 216 až 222°.

².3.4.5- ^^«^-γο-¹ H-d^-bbiio^o2,3:6,^7Ίt^tiipino^[4,5o^-]tzipin, ^bo^d tání ¹⁴² a^{ž 1}43° (po překrystalovAií z mmewinou); bod tání meettnsuufonátu 305 až 307°·

2.3.4.5- titгthy-гo-1Hothiβiю [2^3^,3^^0^0^^14^^^zeptn, ^bo^d toní 11 9 až 120° (z -Ι^ι^^™).

Příklad 12 ^8,36 ^g (0,0³ ιηοΌ 2,³,⁴,5-ⁱe^et^{t yd}roo¹H-^-ibinzo^o2,3:6,^Ί1ttii^oino^[4,5o·^-]tzioⁱiu se za míchdní rozpist-í v 6 ^{m 8}5% kyseliny mravenčí při ^tep^lo^{tl 40} a^ž 50°. К tomuto roztoku se nyní přivdá 2,4 ml 35% roztoku foemaldetydu a poté se směs dále míchá 12 hodin při wintřní teplotě 95 až 100°. Poté se reakční směs ochladí na 20°, zředí · se 100 mi vody a tento roztok se ztlkt-izuje koncentrovaným amoniakem na fiioOfttliИi, přičemž se ve formě oleje vyloučí surový 3-mβit1-2,3J4,5-itettlyčlro-1H--Иbinzo0²,З^í6,Ί3ttLieoiilo [⁴,5o-3tzipii· Surová báze se extrahuje éterem, organická fáze se od—ěl, promne se dvíhkrát vodou a po vysuSení síranem sodným se zcela odp^I. Báze se nyní převede na mmiιalEuU.foiát následujícím způsobem:

8,4 g surové báze ae rozpust ve é0 om acetonu, а к roztoku se ooparně přidá 2,6 g kyseliny metшiβul^fonové^, naČe^ž vylkystOtoje ³-mety¹-²,³,⁴,5-te^et^tydeoo¹H-^-ibenioO^[,⁴:6,7^Ίttieoino[4,5-dtziepixmittn8ulfonát, který po překry^al ování z absolutního etanolu taje při 256 až · 258°. ·

Pík la dJ ^8,3^{8 g} (^0,O³ mo^{o) 2},3^,4,5-teet^ty-dOo¹H-^-ibini₀ ^o2^,3:⁶,^Ί3t^tie^oiio[4,5-^dlazi^oИiž se za míchání rozpissí v 80 ml 50% kyseliny octové. К · tomuto roztoku se - nyní najednou přidá 8,16 gramu (0,08 moD anlydridu kyseliny octové a směs se ponechá v klidu 12 hodin při teplotě místnost. Potom se reakční směs úplně odptfí na rotační odparce, zbytek se rozp^sí v éteru, éterický .roztok se jednou promne kyselinou chlorovodíkovou, jednou 2N roztokem hydroxidu sodného a dv^rát vodou. · Po vysušení síranem sodným se éterický roztok úplně odppaí,

225103 >

přičemž ve formě žlutého oleje zbude 3-acetyl-2_>3,4_t5-tetra}ydro-lH-dibeňzo[2,3í6_>.7]thiepino[4,5-dJazepin. 9,4 ^g surovém acety^erivátu se rozpustí ve ¹5⁰ ml absolutního . dietyléteru r tento roztok se během 30 mnut přikape k suspenzi 1,6 g (0,042 md) . íeahimrluminiumardridu v 50 m absolutního dietyléteru, přičemž se reakční směs přivede k vatu. Potom se reakční směs ještě dále vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 0 až 5° se k reakční směsi přhkape 40 m vody a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou a po vysušení sírwiem sodným se - úplně odpea^í k suchu. Olejovitý zbytek se roz^pustí v ¹⁰ ml acetonu a oddali se na -1⁰°, na^če^ž vykrystaluje ^etyl^^^^-^tah^ro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4,5-^djazephn o bodu tání 106 až Ю7⁰. Metaπstιifonát se vyrobí postupem podle příkladu 7. Bod tání 212 až 214° (z absolutního Standu).

Příklad 14

Analogickým postupem jako v příkladu 12 se vyrobí následnicí reakční produkt:

z ^{14,3 g (0}^⁵ mo^o) 2,^3,4.5-tetrah^ydr[-^1o-t^aieno^[2*^,3':2,з][l lbenzothiepino ^[4,5-ά]azepinu se zláká ³-me^ey^yl2,³,⁴,⁵-^tetrah^yddt-1H-th^aheo[^[^,^:2,31-(?]beno[t^ahe^pin[-24,5-d]azepin jako surový produkt; meeanssufonát má bod tání 208 až 209° (z absolutního etanolu). Příklad 15

Analogickým . postupem jako v příkladu 13 se vyrobí následnici reakční produkt:

z ¹⁴,3 ^{g (0,}°⁵ mol) ^2,3^,4,5-tetr^aydr[-¹H-t^aieno^[2',3*:^{2,з1 2h}]beno[t^aie^pin[²⁴,5-d]azednu . se zía^ ³-e3^yl-²,^3,4,5e^eetraУi^t?t-1H-^daaeno[²*,³*:²,³) M bennztdednoo⁴,5-^dJaze^pin o bo^du ^tání ¹²7 až ¹²9^{O (}z acetonu); mettrnsdiFonát bo^{d tá}ní ²⁰⁹ d ²¹¹° ⁽z ního etanolu).

Příklad 16 .

Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 10, se mohou vyrobí.t následníci sloučeniny, přičemž se používá vhodných výchozích látek:

3- Ьз( ^(dme^ey^yιamno^[ppr^tpy]-² 3,,, 1 H-dibennz L², idedno , ,5d] i^2^z^^e^^phi ve ^^rm^ě surového ^odúktu; dtyfroddor^ ^bo^{d tá}ní ²⁸5 až ²⁸⁹° za rozžata.

3- Ь- (dmetylomno ^r^yl¹ -²,³,4, fr-teintytoo-l H-tdeno ^[2 *, ^{3 ό}: ²,3j ^[1 J ^пго^^р!^ve formě surovtao ^odUktu; dtyfroddor^ bo^{d t}ání ²⁶5 a^{ž 270}° za rozklad.

3- fa-teimetylamno^ι^^ΐ)-^1,2,3^,4,5»¹0-^aexa^hyiroⁱi^benzo²³,⁴:6,⁷]cyklo^pta ^[ ,²-^dJazepin, bod tání ⁸⁰ a^{ž 82}° ⁽z ^pentanu); bod tání asi 3¹5° (za rozkladu).

P ř í kl a d 17

AnaLoglckým způsobem jako v příkladu 5 se mohou za povuihí tdpptíddeícíca výchozích látek vyrobit následníci sloučeniny: ’ z 22^,7 ^g (^0,05 mol) ¹0,¹¹-^bit²²d(mety^ytu^yfonl<o^χ)β^etylⁱiⁱenoo^[2,:³l^tahtp^hoi^,. ^4,4 g (0,06 md) ndbutyltmhnu a 16,25 g (0,125 moo) diiз[prtp;y^ytty^yιmhnu v absdutním eanoplu se zí^ská 3-iui^ty-²,3,^4,5-teta^ayirt-^1H-^di^btoot^22,3:^6,7l^tahtp^hno ^[4,^^^ipío ^bo^d “Uní 107 až 10β^ο (z acetonu); m^eimn^v^u:fo^i^it bod tání 218 až 220° (z absolutního etanolu);

225103 20 z 22,7 g. ⁽0,05 mo^ ¹0_l ¹¹-bÍ8[2-⁽metylsulfonylo:^xi^yetyl]dibenzo[b,f]t^hiepinu, 3,4 ^g (0,06 mol) allyaiminu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletyamlnu v absolutním etanolu ^se získá ^tí.lil-dddS-tetrÉhitoo- 1H-dibenzo[^o,^O^^^epinoU^-^aze^pin jeko surový protakt; me^etMinul^fonát ^taje při ²25 až ²²7° (z absolutního etanoW;

^{z 22},⁷ g ⁽⁰,°^{5 m}^°.⁾ 10,11-bis [²-⁽me^eyl8ul^folцy.o:^χf)e'tyl^]dib·noo[Ъ,^f]thie^pinu^, 3,3 ^g (0,06 mol) . propargylcmLnu a 16,25 g (0,125 mol) . diisopropyletylmlnu v absolutním etanolu . ^{se získá} ^propi^l-²,³,⁴,5-^ettlaУd^dro-¹H-^ddbeeoz[2,3:6,'⁷]thie^pioo[^4,5-^d]lze^pin^- jtóo surový prodikt; meernnulfonát bod tání 218 až 221° (z absolutního etunolu); * z ^22,7 g . ⁽⁰,°⁵ mol) ¹0,!-bist²-(mstylsulí^^lo^yetyl^3dibenoz[b,f ^{6,0 g} (0,06 mol) lri.noIn·eyУcy)k.opentaou a 16,25 g (0,125 mol) diLL80^propyletylадlou v absolutním e^ano^u se zía^ká 3-⁽c^lkllpen^oylmety^l)-2,³,⁴,⁵-^yetrι^hldrl-^1H-dibenoo[2,3:6,7JthL.epiou[4,5’-4]azepin, bo^d tání ¹¹³ až 15° ⁽z absolutní^ etanolu); metuMralfonát bod tání 248 až 252° (z . absolutního etanolu);

z ²²,⁷ g ⁽⁰,⁰⁵ mo°J ¹0,¹¹-bieΓ²-me^ey^l8el^fol^мlO2^χ)etyl^]dibenoo[b,f^]thie^piou^, 6,7 ^g (0,06 moo) (eminomeeyDcykl(hexanu a 16,5 g (0,125 mol) diLLaoproplletylшlou v absolutním et.enolu se zís^ká ^^Ή^^χ¹^¹¹)-²,³,4,,^1.6taH-^dlbenzo ^,2,3:б,7]Уli^eploo[4^,5-d]^epi^ bod tání ¹¹³ a^{ž 11}5° ⁽z acetonu); meeιmoul^flná^y, bod tání 256 až 258^ (z absolutního etanolu);

z ^22,7 g ⁽0,05 mo^{o) 1}0,11-bis[²-⁽metylsul^fo^Ollo2^χr)etyl^]dibenzo[b,^f]У^hie^piou^, 33 ^g (0,06 mol) a 16,25 g (0,125 mol) dilsopropiletyamlnu v absolutná etanolu se z^M ^1,2,4,5-^etУa^hyr^dro-^3H-d^dbenoo[²,³:б,⁷]^thie^pino[⁴,·5-^ddlze^pin-·³-eУano⁰, bo^d tání ¹⁵⁷ až ^{159 (}z ace^yonu); me^ecauul^fonát, bo^{d tá}ní ¹⁹⁴ a^{ž 198}° ⁽z absolutníto etanolu);

z 22,7 g . (0,05 . moo) 10,11-blu|2-(metylullfoщlo:χr)etyl]dibeozo[b,f]thiepLLol, 4,5 g (0,06 mol) 3-amlnopropιlooll i 16,25 g (0,125 mol) dilsopropiletyaminu v absolutním - etanolu se zís^{ká 1},²,⁴,5-^ettaaУ^ddro-^3H-^ddbenoo[2,³6,^7]thiep^dno[4,5-d^lazep^dn-³-pгoplOol, bo^{d tá}ní ¹²⁰ a! ¹³²° ⁽z ace.onu); met^su^onát bo^d tání ¹⁸¹ až ¹⁸3° ⁽z absolutního etanolu); .

z - 22,7 g (0,05 mol) 10,11-biu[2-(metylsllfoцll<oχfl·tyl]diЪenzo[b,f]thiepiol, 5,4 g (0,06 mol) 3-me^ylχypropyllmiou a 16,25- g (0,125 mol) dlLLeopropiletyamlnu v absolutním etanolu se získá 3-(3-m·^yl:χlprooyl)-2,3,4,5yee^yαllddroн1H-dibenzo [2,3:6,7]thiepnnoC4,5-d]aze^pi.n . ve formě surového ^pro^dik^yu, meeaeoul^f<ooát^, bo^d tání 213 a^{ž 216}°- ⁽z absolute^ho etanolu);

z - 22,7 g (0,05 mol) 10,11-bls^-Cmetylsulfomyloxl)eУll]^dlbeozo CbjfJttii.epinui 6,3 g (0,06 mol) - 3-(metilthio)^propyarainu a 16,25 g (0,125 mol) dilsopropyletyamlnu v absolením etanolu se získá 3-[3-¢me^yyltlio)propyl)<-2,3,⁴,5tey^yallddro-1H-diЪeeoz[3,3:6,71^yЫL·plno aze^n ve ^formě surového proďuldtu; my^etaloul^flná^y, bo^{d tá}ní ²¹² až 2¹⁴° ⁽z - absolu^yního etano^lu);

z 22,7 g (0,05 mol) 10,11-biu[2-((metllullfony).oxy)etyl]dlbenzo DbfHMepinu, 5,5 g (0,06 - mol) 2-(metylthio)elylшιioм i 16,25 - g (0,125 mol) - dlisopropilytyaminu v absolutním etanUu se z^k^á 3-[²-(my^yylУ^hio)et^lϊ]-2,3,4,tetellι^yddl-н1 ^H-dibeozo[²,3:бЗ]^yhiypinot4,⁵-^d]azepin, ^bo^d téní 91 iž ^{- 92}° ⁽z^-pentenu); my^eíааoul^foná^y,^-bo^d t-ání 218 a^{ž 22}0° ⁽z ^-a^bsolutního etanolu);

z 24,5 g (0,05 mol) 10,11-bis [2-(lneeyl8UlfonoloJχ)eedl]-2-cllordL.benzoCb,f]tliepiou,

1,85 g metyl aminu (0,06 mol) a 16,25 mol) dliвoproplletyαвдiou - v - metanolu se získá 7-cHor-3-meeyl-²,3,4,5-УetríΛydro-1H-diЬenoz[2,3:6,7Hthiepino [4,5-d^zepin ve formé surového ^pro^duktu^{; -} hydrochlorid bo^d t^í 266 až ^{2689 (}z absolutaího et^olu^ z 24,5 g (0,05 mol) 10JI-bis^-ímetylsulfonyloxy^tyll-Ž-chlordibenzo lb,flthi spinu,

6.7 g (0,06 mol) (aminommtyl)cyklopentanu l 16,25 g (0,125 mol) . diisopropyletylminu v absolutním etanolu se.získá 7-chlor-3-(cyklópentylmeeyl)-2,3,4,5-telrhlydoo-lH-dlbenzoPjSi^VHhíe^nfAjS-dlizep¹^ bo^d tání ¹²³ až ¹²⁶° ⁽z acetonu); meteeisulfonát, bod tání 195 až 1913° (z absolutního etanolu).

Aidogicky jako v příkladu 5, respektive 12 je možno vyrobit výchozí látku pro oba pos-léze uvedené reakční produkty:

z 43,1 g (0,1 mol) 2-chlor-10,11-bis (brome ty 1 Hlibenotb,:,] thiepinu i 11,8 g kyanidu so^dného v 500 ml icetorátrilu se z^ká 2-c^^h.ord^lbetzz[b,f]t^^h.e^elnn10,1¹-^5lilc^ttoⁿtril_J ^bo'd ttoí ²⁰⁷ až ²¹⁰° ⁽z c^hlorofoimu);

z 32,^{3 g (0,}1 mo^{o) 2}-cW.or-di^benzz°b,fltřepin-¹⁰,¹-dilcetooiirill, 400 rá metanolu,

3.^{8 m} vo^dy a such^ého. chlorovofóku se získá rámety^ster 2-chLžrd^lbbtzo^žb,ri thitpin-^10,11-dioctové kyseliny, bod tání 111 až 113° (z metanolu);

z 38,9 ^{g (0},¹ moU ^meeyles^ru ²-c^hLžr-^li^benzz[b,^f]thitpiZ5¹⁰,¹¹-^ližctžv^é tyeelⁱn^y a 7,6 g (0,2 mol) ltthlmnalmJinl^mh^ydridu v 1 litru . absolutního Hety-éteru ee získá ²-c01orditzozo[^b,f]Heienin-!0,11-dietano!, bod tání 152 až 154° (z etylicetátu);

z 33,3 g (0,1 . mol) 2-chlžr-libenzz[b,f]thitpiz-10,11-littlnžlu i 25,2 g (0,22 mol) chloridu meeiMiaulfonové tyseliny ve 120 ml pyridinu se získá 10,11tyIsulfonyloxy)ttll)-²-chlorlibtnzoíb,f]thiepiz o teplotě tání 118 až 120° (z Hety-éteru).

Příklad 18 ^K roztoku ²¹,9 ^{g (0,0}5 mo^ ¹0,11metylsul^fOn^yloxy⁾e^tll^ldibenoo[^b,f⁰oxe^pizu ve 250 ml absolutního etanolu se přidá 6 g (0,06 mol) arázomet^yУc^y]klžptztazu a 16,25 g (0,125 mol) dii80pIюpllθtylедinu i reakční směs se vaří po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení porno o í ledové lázně se vyloučí krystaly, které se odfltrují a promj se malým mužstvím isopropanolu a pentanu. Zbytek na filtru představuje 3-(cyklo^pentllee~ t^ll)-2,3,4,5-tIlr8lιydo5n1 H5libtnzo⁽² _l3í6,^7Joxe^pino[4,5-^l]loe^pin o teplot ^{tán 99} a^ž 101°. Teplota tání eetдеsulfžndtu činí 280° (za rozkladu)*

AruHogiclým způsobem lze vyrobit:

z 21,9 ^g (^0,05 mol) ¹0,¹1-bls[2-(eet^llsulfžz^ylžxy)et^yl]di^benz b,floxepinu, 4,5 ^g (0,06 mol) 3-lm.nopropιшzolu a 16,25 g (0,125 mol) dii8opropllet^ylminu v absolutním ^molu se získá 1,2,4,5~eeIaaly<r*o-ЗH-libenz|(2_l3:6,7]oxtpizž[4,5-d]azepiz-3-*propαzol, teplota tání ' 59 a^{ž 61}° ⁽z pentanu); eetaιzzsll:fonát mé teplotu tání ¹⁸⁸ a^{ž 192}° ⁽z absolráráhio etanol!).

Příklad 19

27,6 g (0,1 mol) 3-eee^yl-1,²,3,4,5115-teahydrodibenz[b,f]aotpino (Á^-djazepin se . rozpustí ve smmsi 130 rá htxlmetapoll a 130 rá absolutního toluenu za ráchání. K tomuto roztoku se přikape během 15 minut suspenze 7,8 g (0,2 mol) amidu . sodného . ve 24 ml absolutního tolueny ^přiČem^ž se teplota mírn^' chlazením udržuje na ¹⁸ a^{ž 20}°; současně se zavádí do reakčního roztoku proud suchého dusíku, lby se vypuzovhl vonZkaljcí imoráak. Po ukončení přikapávání se reakční směs míchá ještě 30 minut a potom se přikape roztok . 14,2 g (0,1 mol) eee^yljolilu ve 100 ml absolutního toluenu během 15 ránut, přičemž se chlazením ledem teplota dále uώ^ί^l^;jt na ¹⁸ až 20°. ^potom se rea^ní směs ftéle ráchá je^{ětě 15} ránut a pí¹ se pomalu vylije na směs 2 litrů vody a 400 ml toluenu. Organická fáze se oddUí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické roztoky se promlčí vodou a odppaí se po vysušení uhličitanem draselným ve vakuu k suchu. Krystalický zbytek, kterým je'3,10-dimettl-1,2,3,4,5,10-hexÉahdrroibenz[b,f]azeePno[4,5-d]azepin, se přelnrist&Luje z etanoiu a taje při 197 až 199°; meeirnouufonát taje při 231 až 233° . (z absolutního etanoiu).

Výchozí látku lze vyrob,t analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 6K, následujícím způsobem:

z 42,1 g (0,1 mol) 5-tceeyl-10,11-bis(broшΣletyl)-5H-ribtnz[b,fJazepinu a 11,8 g (0,24 mol) kyanidu sodného v 500 mi tccton0tгilu se připraví 5-tcetyl-5H-ribeno[b,f)tzepia-10,11-diaccetoitrii, teplota tání 183 až 185° (z benzenu);

z 31,3 g (0,1 moo) 5-tcetyl-5H-ribeno[b,f)tztpia-10,11-ritccttoOttilu, 400 ml metanolu, 3,8 mi vody a absolutního chlorovodíku se získá rioetflesUer-5-α7etyl-5H-ribeno[b,f]azepin«-10,U-Poctové kyseliny, teplota tání 123 až 124° (z toluenu);

z 37,9 g (0,1 moO) rlmettleβtelru-5-tcetyl-5H-ribtnz[b,f]aztpia-10,11-dioctové kyssliny a 7,6 g ltrhUmtílUminU\mhydriru ve 150 mi absolutního tetr1hyrroíUrαau se získá 5-etyl-5H-ribeno[b,f]tztpia-10,11-ritiαaol, teplota tání 102 až 105° (z éteru); .

z 30,9 g (0,1 moO) 5-eill-5H-ribenz[b_>f]tmeiio-10,11-diettaolu a 25,2 g (0,22 mol) chloridu mett08ulfoaové kyseliny ve 120 mi pyridinu ee získá 10,11-biв-[2-(oeeyluUlfool102χletyl]-5-ttll55H-ribtaz[b,fJαztpia, teplota tání 140 až 143° (z toluenu);

z 37,9 g (0,1 -moO) riteeyleuteru 5-tcβtyl-5H-ribtnz(b,f]aztpia-10111-dOočOové kyssliny a 7,6 g v 1 litru absolutního dietyiéteru se získá 5H-dibenz(^b,f]aze^pia-¹⁰,1¹-^rltitaol, t^lota ttaí ¹⁸⁰ a^ž ^2^{0 (}z acetonu);

z 28,1 g (0,1 moo) 5H-drbeeo[b,f]tme^pio-10,11-diet molu a 25,2 g (0,22 moo) chloridu metansulfonové kyseliny ve 120 mi pyridinu se získá 10,11 -bis[2-(teeylmUfploloJχ)etťl]-^5Н-^г,^ь6ПО [b,f]αzt^pia^, t^lota ^tání ¹⁴⁰ až ^²° ⁽z topenu )^; z ^{2,9 g (0,0}5 mo^{o) 1}0,¹ ~^biu[²-me^tyluulfoayloJ^χ'letyl]-5^H-r^ibtaz^ib,f^tazt^piau, ^1,85 ^g (0,06 moo) mm tylaminu a 16,25 g (0,125 mol) dlisopropyletylaminu se získá 3-ше^1-1,2,3,4,^^-hex^^r^i^nb^jflazepiep^ao54d]rzαp^ta, te^pto ^^12 ¹ až 124° (z me Ομο1ο);ι;ι2 tseisulfonát má teplotu tání 263 až 266° (ze směsi absolutního etanoiu a acetonu).

Příklad 20

AaiOlogickqm postupem, jako je popsán v příkladu 6H, se za ponHií odppoídrtícícr výchozích látek - mohou vyrobit následující sloučeniny:

z 23,6 g (0,05 mol) 10,11-bis[2-(tetyluUifoaylP2ýletyl]-2-chlordi^btam[b,f]oxepiau,

1,85 g (0,06 moo) mm ty laminu a 16,25 g dii sopr opy lety lminu v absolutním etanoiu se získá 7-chlo3-m-et ly2-2,4,4^^1^01^ r-beoen2[2:3:7_í p]eieoin4[4_l r-tmeiθoin, teplota tání 174 až 176° (z toluenu); ГУ’ГгосЬГоЛГ taje při 279 až 281° (z absolutního etanoiu).

Výchozí látka, tj. 10,11 ^bis[2-(tetyl8ulfPlаrloJχ)etyl]-2-7rlprdibtnz[b,fJoxtpiа, se může vyrobbt analogickým postupem jako v příkladu 6H následujícím způsobem:

* a) z 20,7 g (0,05 moo) 1 0^ 1-biu(broιmttel)-2-chrordibeno[b,f lpχepiou a 5»9 g (0,12 moo) kyanidu sodného ve 250 mi ^ce^HrHu se získá 2-7rlorribenz(b,fJpχepin-10,11-riα7etpnitrii, te^ota ^oí ²²7 a^{ž 23}°° (z m^tta^c^^oi^);

b) z 15,3 g (0,05 mol) 2-chlordibenzLb,f]oxepin-10,11~diacetonitrilu, 200 ml· metanolu, 1,9 ml vody a absolutního chlorovodíku se získá dimetylesOtr 2-chlordibtnz[b,f loxtpin-10,11-dioctové kysetiny, surový produkt (oltj);

c) z 18,7 g (0,05 mol) dimetylesteru 2-chlordibtni[b,f]oxtpin-10,11-dioctové kyseliny a 3,8 g (0,1 mol) lOhhimmaUumlnimhydridu v 500 ml dittyléOtru st získá 2“Chhordibeti[b,í']~ oxe^pin-10,11 dittanoo, surový produkt (oltj); a ^d) z ^{15,8 g (0},⁰⁵ mo^o) 2-chlordi^btni ^[b^,f^ooxt^pin-1^0,11-^dittanolu a ¹²,^{6 g (0},И mol·) chloridu metiansulfonové kyseliny v 60 ml pyridinu st získá b0,11“bi^s[2^-m^1^;^^lsulf^onyl^oxy)tiylj-^-chlordibtnzí^ftaxtjnu, surový ^pro^dukt ⁽oltj)_e

P říkl ad 21

Aialogiclqm postuptm, jako jt popsán v příkaadtch 5 a 6E, st mohou za poožiií odpovídajících výchozích láttk vyrobit násltáujicí sloučtniny:

a) z 22,7 g (0,05 moo) 10,11-bis [²-o(retylБujfornlooχ)θttlldibtnizOb,4 jo^hr^t^pinu, 3,3 g (0,06 moo) propyluminu a 16,25 g diisopropylttyaminu v absolutním ttanolu st získá 3-pro^pyl“2,3,4,5-^totaa^yy^doo-lH~^di^btnzo[2,3:^6,7]th^tepⁱnC4,⁶-^d]aztpin^, Otplo^Oa Oání ¹²⁸ a^{ž 1}3⁰° ⁽z acetonu); · rr^eolliul^fonát ^oajt při ¹⁸¹ až 183° ⁽z absolutního tta^lu^);

b) z 26,7 g (0,05 moo) 1 0,11^bis[2-(retylsulfo^lox))ttyl)22-ЪoordibeeizOb,4]Olitpinj,

6,0 g (0,06 moo) шmJnoneeyУcyklopenOanu a 16,25 g (0,125 moo) diisopropylttylminu st získá

7-brom-3-(cyklo^peeiolmёtyl)-2,3,4,5-OtOrlhydro-1H-dibtnzo[2,3:6,7]Ohi tpinoÍ4,5“d]azepin, OtploOa Oání ¹²⁰ až ¹²3^{O (}z ttanolu^ ·

c.) z 26,7 g (0,05 moo) 1 0,11-bis[2-(retylsulfonyloχ))ttyl]-²-brordibeeizO^b _íf johitpinu, 2,7 g (0,06 moo) ttyl aminu a 16,25 g (0,125 mol) dilsopropylttyaminu st získá 7-brom-3-tOyl2 2,3,4,5“1€1γ«^^ο-1 H-dibtnzo o²,3:6,7 ]thiepino[ 4,5“·U]aztpin, surový produkt.

Příklad.2

Směs 19,3 g (0,05 moo) 7~brom-Ззetyl-²,3,4,5-tttlíllydro-1H-^diЪeeiz02,4,6,⁷]tlitpino[4,5-dJaztpinu, 10,7 g (0,12 moo) kyanidu mělnatého vt 20 ml UimetylfrmnlriUu st zuřívá v atmosfér ^sí^ ²² hodin za míchání na WO⁰. Potom st směs ochlad na 30°⁴ zřt^dí st 100 ml mettlénchloridu a přidá st 50 ml 50% vodného roztoku etylénUilminu. Organická fázt st potom odddlí, promyjt st vodou a po vysulmí síranem sodným st odpsaí. Krystalický zbyOtk, kttrým jt 7-kyía:nO-otylo2,3,4,5o·eetllhydro-1HoUiitnzL² _J3:6,7]Ohit^pino[4,5-d]azt^pin, tajt ^po ^přtkrys^Oalování zt směsi htxanu a tty^-ta^ru ^kyseliny octová ^při ¹54 a^ž 156°.

Za účtlem ^převeUení na reeía^isUfonát rozpuusí st 10 g (0,03 mol) bázt v 50 ml adO-onu a k O,omuto rozOoku st zn míchání přidá 2,88 g (0,03 mol) metan sulfonové kysetiny, načti vykrystaLujt 7-kyεalnO~ottl·o2,3,4,5-Ottrahydro-1H-dibtnz [2,3:6,7 lí^hitcpnnot4, Ou^dlatρ^pirmt0ansulfonát o 't.tploO¹ Oání ²²⁰ a^{ž 2}23^O.

Analogickým způsobtm lzt vyrobit: · z 22 g (0,05 mol) 7-Ьrom-0з0chkkooeeiylmettl )-2,3,4,5-OttrгШyUro·o1H-dibeeio02,4:6,7]O1íi^pííio [4,5-^dlazt^pinu^{4 10,7 g (}0,¹² mo^o) ýrn^u měSném vt ²⁰ ml ^metyl^rnumdu Hyan-3-(hyklo^peniylmtyl))-2,3,4,5-Ottaehydro-1 H-dibtnzo [2,3:6,7 Hi^pího [4,5-d]aztpln, OipIoOi Oání ¹⁷⁰ a^ž 1⁷²° ⁽z metanou). Teplota O^ání rrtanis^ufon^átu ²⁰³ a^ž 206° ⁽z absolutním tianolu).

Příklad 23

a) 15 g (0,05 mol) dibenzo l.b,flthiepin-1 ^0,11 -dietanolu se za míchání rozpustí ve ²°0 mililitrech chloroformu. K tomuto roztoku ee přikape během 30 minut za chlazení ledem při reakční -íepLo^ 5 až ¹⁰° roz^k L3,5 ^{g (0,0}5 mo^ ^bromi^du fosforitého ve ¹⁰⁰ ml chloroformu. Reakční směs se dále míchá 15 hodin při teplotě místnooti, potom ee na led a organická fáze se odddlí. Organická fáze se promyje vodou, vysuSí se síranem sodným a odpaří se. Zbytek, tj. 10,11-bis[2-brometyyldibenzz[b,f]thiepin zbude ve foraě surového produktu.

b) 21,2 g (0,05 mol) surového produktu získaného podle odstavce a) se míchá s roztokem 15,5 g (0,5 mol) meeylaminu ve 150 ml abaooutního etanolu 5 hodin při teplotě 65 až 70°. Potom se reakční směs odppaí ve vakuu a ke zbytku se přidá 100 ml vody, načež vykrystaluje 3-metyl-2,3,4,5-eerrhУddгo-1 H-dibtnzo(2,3:6,7]thitpino[4,5-d '.lazepin, který po vysušení a ^po ^překrysta¹ ování z ^trol^^u taje ^při 83 až ⁸⁶°.

Příklad 24

Tablety obsahhjící 0,02 g 3-metyl-2,3,4,5-tttaíhlydrl-1H-dibetzo[²,3:6,7]thiepinl^^-djazepirmetansulfonátu se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 10 000 tablet):

3-meeťi-2,3,4,5-tetrιhlydrl-1 H-di ^nzoí 2,³:^6,7]thi epino^b4,5-^dJ-

azepinmeeteisuufonát	200,00 g
lektóza	200,80 g
bramborový škrob	354,70 g
kyselina stearová	10,00 g
mastek	200,00 g
stearan hořečnatý	2.50 g
koloidní kysličník křemičitý	32,00 g
etanol	podle potřeby

Směs 3-meiyl-2,3,4,5-tetratydro-1H-dibenzo[2,3:6,7j thiepino U,5-d]diazepinmeteisulfonátu, laktózy a 194,70 g bramborového škrobu se zvlhčí etanolidýfc roztokem kyseliny stearové a směs se granuluje sítem. Po vysušení se přimísí zbývající bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý a koloidní kysličník křemčitý a směs se slisuje do tablet o hrnoonnoti 0,1 g, které jsou popřípadě opatřeny rýham k jemnějéí úpravě dávkovván.

P ř í k 1 a d 25

Dražé, obsí^h^cí ^0,005 ^g 3-me^ey^l-7-kyia-2,³,⁴,⁵-teta^hldlro-1^H-^di^benzo[2,3:6,⁷ hhiepino[4,5-djozep-Imetansulfo-átl, se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 10 000 dražé): 3-meeyl-7-kyan-2,3,4,5-t*tahyrdro>-1 H~ -ďLtanzo ^[2,31⁶,7 liMe^nu ^[4,5-d ]-

aoepi-metωnítlUfo-át	50,00 g
laktóza	175,90 g

Složení (pro 10 000 dražé):

kyselina eteerová koloidní kysličník křerniiitý	10,00 g 56,60 g
. mastek	165,00 g
bramborový'škrob	20,00 g
itearan hořečnatý sacharóza (kriitaLické) šelak	2,50 . g. 502,28 g 6,00 g
arabiká guma	10,00 g
barvivo	0,22 g
kysličník titaničitý	1,50 g
etanol *	podle potřeby

^Z 3-metyl-7-kyai-2,3,4,5-tetrábydro-l H-dibenzo [-2,3:6,-7 IthiepinoU, 5-d]azepiimetan-

lulfonétu, ·lakto^ a etanolického roztok tyiel!^ itearov ie po viiušení přimíií koloidní kysličník křemiččtý, maate hořečnatý a iměi ie ilisuje do jader dražé. Jádra dražé ie vaného iirupu ze iacharózy, Šelaku, arabiké gumy, barviva iuší ie. Tak ie zíiká dražé o helensi! 0,100 g.

é ie vyrobí granilát, ke šerému · k, bramborový škrob a itearnn poté oppaří povlakem koncentro- a tysl^ní^ Ιζ^ιμΙ^Λ1!™ a vy- r

Příklad · 26

Kapsle obsiahuící 0,02 g hydrochloridu 3-meey1-2,3,4, oxepinoL4,5-dlazepinu ie vyrobí následujícím způiobem:

5-te tahydro- 1H^(^ jLb^r^nzf2! 2, ::5 ,7í-

Složení (pro 1 000 kapslí): hydrocmorid 3-rnetyl-2,3,4 j^tetra-

. tydro-W-dibennz [2,3:6,7 Jooejíino- [4,5-dOazepin	20,00 g
laktc^	253,00 g
želatina ·	2,00 g
kukuřičný škrob	10,00 g
mastek	15,00 g
voda	podle potřeby

^HHldroh^horid З-тееу¹-²,,^,5-eetahtydooil^H-^dibenzo[²,³:6,⁷Joxepinoí⁴,⁵Jazepinu ie imí-

ií i laktozou, zvlhčenou rovnoměrně iměsí vodného roztok vhodným iítem (nappíklad iítem i velikostí otvorů 1,2 až 1 hhým kukuřičným škrobem a .mastkem a plní ie do tvrdých žel

želatiny a iměi ie granuluje ,5 mm). Girnuát ie imisi ie iuatinovýhh kappií (velikoit 1).

P Píkl a d ' 27

Vodný injekční roztok, obs^^ící 0,01 g/m 3“mete1-2 fe,3:6,7 3thiepino|,.4,5-d ]azepinmeeenilUfonátu, ie vyrob* né

,3,4,5-tetrl1ydoo11H-dibenzosledujíhím způiobem:

Složení (pro 1 000 empulí):

3-metyl-2 >3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo-

(2,3:6,7Ithiepino[4,5-d]azepinmetansulfonét	10,00 g
voda	podle potřeby

Roztok 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzol2,3:6,7 IthiepinoГ.4,5-d]azepinmetansulfonátu vé 1 000 ml vody ee plní do ampulí a ty se sterilují· Ampule obsahuje 1% roztok účinné látky·

Claims (9)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1· Způsob výroby nových tetrahydrovzorce I, a hexahydřoazatetracyklických sloučenin obecného (I) v němž

   R^ znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylový zbytek s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě chlorem, metylem nebo metoxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek‘se 7 až 12 atomy uhlíku, a kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35, alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou,

   X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylenovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia, (Ia) v němž

   R^ znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze zbytků Ϊ a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu a druhý znamená přímou vazbu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se reaktivní diester silné anorganické nebo organická kyseliny a dietanolu obecného vzorce II, но—сн₂ сн₂—он (II) v němž

   X, Y, Z a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat ee sloučeninou obecného vzorce III,

   N (III) / \

   H H v němž má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I, nebo/a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl, nebo/a získané sůl se popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a získaná směs isomerů se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery.
2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě nových derivátů azepinu obecného vzorce I, v němž

   R^ znamená vodík, aifcylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 8 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylový zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylový zbytek se 4 až 11 atomy uhlíku, alkylthioalkylový zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku nebo fenylalkylový zbytek se 7 až 12 atomy uhlíku, kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35, alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, trifluormetylovou skupinou nebo kyanoskupinou,

   X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylenovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia

   X /

   N | (Ia) ^R3 v němž

   R-j znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze zbytků Y a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epithioskupinu a druhý znamená přímou vazbu, vyznačující se tím, že se na reaktivní diester dietanolu obecného vzorce II, v němž X, Y,

   Z a A mají v tomto bodě shora uvedený význam,·působí sloučeninou obecného vzorce III, .

   v němž R, mé v · tomto bodě shora uvedený význam
3. 3« Způsob podle bodu 1 k výrobě nových derivátů azepinu obecného vzorce I, v němž

   Rj znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloO.kylalkylový zbytek se 4 až 8 atomy ulh.íku, alkenylový zbytek se 3 až 6 atomy ulhLíku, OLkinylový zbytek se 3 až 6 atomy uWLíto, dialkylminoalkylový zbytek se 4 až 8 atomy uřh.íku, hydrou EÚ>kylový zbytek s2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylový zbytek se 4 až 11 atomy uhlíku, alkylthioalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku, kruh A · je popřípadě substituován chlorem, bromem, metylovou skupinou, hydroxystopinou, mmtojyskupinou, meeylthiostopinou nebo kyenoskupinou,

   X znamená eposy stopinu, epithioskupinu, metylenovou skupinu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia,

   X z

   N (Ia) v němž

   R3 znamená vodík, mm tylovou stopinu nebo stylovou stopinu a

   Ϊ znamená přímou vazbu a

   Z znamená vinylenovou stopinu nebo epithioskupinu, vyznaaující se tím, že se na reaktivní ester dietanolu obecného vzorce II, v němž X, Y, Z a A mají v tomto · bodě shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž R, má v tomto bodě · shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 1 · k výrobě nových derivátů azepinu obecného·vzorce I, v němž

   R, znamená.alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulhlíto nebo cyklopentylmetylovou stopinu a kruh A je popřípadě substituován chlorem, metylovou skupinou, metoxystopinou nebo kyanoskupinou, ‘

   X znamená epoxystopinu, epithioskupinu, mmtylénovou stopinu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia,

   X /

   N

   I (.Ia)

   R₃ v němž

   R3 znamená vodík, metylovou skupinu nebo etylovou stopinu,

   J v

   Y znamená přímou vazbu, · a

   Z znamená vinylenovou stopinu nebo epithioskupinu, vyznaaující se tím, že se na reaktivní ester dietanolu obecného vzorce II, v němž X, Y, Z a A maaí v tomto bodě shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, · v němž

   Rj má v tomto bodě shora uvedený význam.
5. 5. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenz(2,3:
6. 6,7]thiepino[4,5]azepinu, vyznačující se tím, že se na reaktivní diester dietanolu obecného vzorce II, v němž А, X, Y a Z mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, * v němž Rj znamená metylovou skupinu.

   * 6. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7joxepino~ < [4,5-d]azepinu, vyznačující se tím, že ae na reaktivní diester dietanolu obecného vzorce II, v němž А, X, Y a Z mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rj znamená metylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-metyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7jthiepino[4,5-d.lazepinu, vyznačující se tím, že se na reaktivní diester dietanolu obecného vzorce II, v němž А, X, Y a Z mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rj znamená metylovou skupinu.
8. 8. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-metyl-1»2,3,4,5>1O-hexahydrodibenzo[3,4:6,7]cyklohepta [1,2-d]azepinu, vyznačující se tím, Že se na reaktivní diester dietanolu obecného vzorce II, v němž А, X, Y a Z mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rj znamená metylovou skupinu.
9. 9. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7JthiepinoÍ4,5-dlazepin-3-yl)propanolu, vyznačující se tím, že se na reaktivní diester dietanolu obecného vzorce II, v němž А, X, Y a Z mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rj znamená vodík.