FI64582C - Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av agitationstillstaond laempliga 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenso-(3,4:6,7)cyklohepta(1,2-d)azepiner och analoger med -o- -s- eller -nr3- i 10-staellningen - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av agitationstillstaond laempliga 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenso-(3,4:6,7)cyklohepta(1,2-d)azepiner och analoger med -o- -s- eller -nr3- i 10-staellningen Download PDF

Info

Publication number
FI64582C
FI64582C FI771651A FI771651A FI64582C FI 64582 C FI64582 C FI 64582C FI 771651 A FI771651 A FI 771651A FI 771651 A FI771651 A FI 771651A FI 64582 C FI64582 C FI 64582C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dibenzo
azepine
tetrahydro
mol
formula
Prior art date
Application number
FI771651A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI64582B (fi
FI771651A (fi
Inventor
Hans Balttner
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI771651A publication Critical patent/FI771651A/fi
Publication of FI64582B publication Critical patent/FI64582B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64582C publication Critical patent/FI64582C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

I- -.— -·Ι Γβ1 KUULUTUSJULKAISU ^ Λ _ UTLÄGCNINGSSKRI FT 64 5 8 2 ^—y—' (51) Kv.ik.?int.ci.C 07 D 223/32, 487/04, 491/044, 495/04 SUOM I — FINLAND (21) Pttenttlhikemu* — Patentansttknlng 771651 (22) H»kemi*pllvS —Aniöknlnpdag 24.05.77 ^ ) (23) AlkupUvft — Glltlghetsdag 24.05.77 (41) Tullut julkiseksi — Bllv't offentllf 27 11 77
Patentti· ja rekisterihallitu» (44) Nlht»ylk*lpanon ]a kuuLJulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrlften ptibllcerad 31.0o.oj (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeua — Begird prioritet 26.05.76
Sveitsi-Schweiz(CH) 6650/76 (71) Ciba-Geigy AG, Klybeckstrasse 141, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Hans Balttner, Riehen, Angelo Stomi, Rheinfelden, Sveitsi-Schweiz (CH) (74) Cy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä kilhtymysolotilojen käsittelemiseksi sopivien 1,2,3,4,5,10-heksa-hydro-dibentso(3,4:6,7)syklbhepta(1,2-d)atsepiinien ja 10-asemassa ryhmän -O-, -S- tai -NR_- sisältävien analogien valmistamiseksi - Förfarande för framställning avJför behandling av agitationstillständ lämpliga 1,2,3,4,5,10--hexahydro-dibenso(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)azepiner och analoger med -O-, -S- eller -NRj- i 10-ställningen Tämä keksintö koskee menetelmää uusien arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaavien atsatetrasyklien ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi, joiden kaava on ?1 CI - 0Q> jossa tarkoittaa vetyä, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alempial-kyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylialempi-alkyyliä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alempiälkenyyliä.
2 64582 enintään 4 hiiliatomia sisältävää alempialkinyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää dialempialkyyliaminoalempialkyyliä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää hydroksialempialkyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää alempialkoksialempialkyyliä, enintään 11 hiiliatomia sisältävää alkanoyylioksialempialkyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää alempialkyylitioalempialkyy-liä tai mahdollisesti kloorilla, metyy-lillä tai nietoksilla substituoitua fenyylialempialkyyliä, ja R2 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, enintään 3 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, hydroksia, enintään 3 hiiliatomia sisältävää alempialkoksia, enintään 3 hiiliatomia sisältävää alempi-alkyylitioa, tai syaania, X tarkoittaa epoksia, epitioa, metyleeniä, tai kaksiarvoista tähdettä, jonka rakenne on \ /
N
' (Ia) R3 jossa tarkoittaa vetyä tai enintään 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhditeiden happoadditiosuolat ovat erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.
Sykloalkyylialempialkyylinä sisältää tähde R^ mieluimmin 4-8 hiiliatomia. Sykloalkyylialempialkyyli on siis esim. syklopropyyli-metyyli, syklobutyylimetyyli ja etenkin syklopentyylimetyyli, syklo-heksyylimetyyli, edelleen esim. syklopropyylietyyli, syklobutyyli-etyyli, syklopentyylietyyli, sykloheksyylietyyli.
Alempialkenyylinä sisältää tähde R^ mieluimmin 3-4 hiiliatomia, ja erityisesti 3 hiiliatomia. Alempialkenyyli on esim. allyyli tai 2-metallyyli.
Alempialkinyylinä on tähde R^ erityisesti propargyyli.
Tähteessä R^, tämän ollessa dialempialkyyliaminoalempialkyyli, on typpiatomi erotettu vähintään kahdella hiiliatomilla rengastyppi-atomista. Tämä tähde sisältää erityisesti 4-6 hiiliatomia. Alempi-alkyylitähteet ovat tässä substituentissa mieluimmin suoraketjuisia. Koko tähde on esim. dietyyliamino-butyyli, -propyyli tai -etyyli, dimetyyliamino-butyyli, -etyyli ja etenkin dimetyyliaminopropyyli.
3 64582 Tähteen ollessa hydroksialempialkyyli on hydroksyyliryhmä erotettu vähintään kahdella hiiliatomilla ja rengastyppiatomista.
Tämä tähde sisältää 2-8 ja mieluimmin 2-6 hiiliatomia. Hydroksialempialkyyli, joka voi olla suora- tai haaraketjuinen, on esim. 1-metyy-li-2-hydroksietyyli, 2-hydroksipropyyli, 1- tai 2-metyyli-2-hydrok-sipropyyli, ja erityisesti 2-hydroksi-etyyli ja 3-hydroksipropyyli.
Tähteen ollessa alempialkoksialempialkyyli on happiatomi ero tettu vähintään kahdella hiiliatomilla rengastyppiatomista. Tämä tähde sisältää mieluimmin 3-6 hiiliatomia. Tämä alempialkoksialempialkyyli on esim. 2-metoksi-propyyli, 2- tai 3-etoksi-propyyli, 2- tai 3-propoksi-propyyli, 3-isopropoksipropyyli ja erityisesti 2-metoksi tai 2-etoksi-etyyli ja ennenkaikkea 3-metoksi-propyyli.
Tähteen R^ ollessa alkanoyylioksialempialkyyli on happiatomi erotettu rengastyppiatomista vähintään kahdella hiiliatomialla. Tämä tähde sisältää mieluimmin 4-11 hiiliatomia. Tämä tähde on esim. 2-formyylioksi-etyyli, 2-asetyylioksi-etyyli, 2-propionyylioksi-etyyli, 2-asetyylioksi-propyyli, 2-metyyli-3-asetyylioksi-propyyli tai 2-tai 3-propionyylioksi-propyyli ja erityisesti 3-asetyylioksi-propyy-li ja 3-oktanoyylioksi-propyyli.
Alempialkyylitioalempialkyylitähdeessä R^ on rikkiatomi erotettu vähintään kahdella hiiliatomilla rengastyppiatomista. Tämä tähde sisältää mieluimmin 3-6 hiiliatomia. Tällainen alempialkyylitioalem-pialkyyli on erityisesti metyylitioetyyli tai 3-metyylitiopropyyli.
R.j on enintään 3 hiiliatomia sisältävänä alempialkyylinä esim. etyyli, propyyli, isopropyyli, ennenkaikkea metyyli, ja enintään 3 hiiliatomia sisältävänä alempialkoksina esim. etoksi, propoksi, iso-propoksi, ennenkaikkea metoksi, ja enintään 3 hiiliatomia sisältävänä alempialkyylitiona esim. etyylitio, propyylitio, isopropyylitio, ennenkaikkea metyylitio.
Kun X tarkoittaa kaksiarvoista tähdettä, jonka rakenne on \/
N
' (Ia) R3 on R^ vety tai alempialkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, kuten propyyli, butyyli, isobutyyli ja ennenkaikkea metyyli tai etyyli.
64582 FI-patenttijulkaisuistamme 50 629, 50 982 ja 50 983 tunnetaan yhdisteitä, jotka atsepiinirenkaan (7-renkaan) asemesta sisältävät pyrrolidiinirenkaan (5-renkaan) ja joilla on esim. keskushermostoa vaimentava vaikutus. Toisaalta tunnetaan DE-hakemusjulkaisusta 25 03 407 yhdisteitä, jotka sisältävät piperidiinirenkaan, siis 6-renkaan, ja jotka täten edustavat lähempänä olevaa tekniikkaa tämän keksinnön yhdisteisiin nähden kuin edellä mainitut 5-rengasyhdisteet. DE-hakemusjulkaisusta tunnettujen yhdisteiden ominaisuudet ovat kuitenkin päinvastaiset keksintömme mukaisiin yhdisteisiin nähden, joten lähin tunnettu tekniikan taso on omiaan johdattamaan keksinnöstä poispäin, ja keksinnön mukaisten atsepiiniyhdisteiden depressiivinen vaikutus on erittäin yllättävät tähän julkaisuun nähden.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat ensisijassa happo-additiosuolat, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia happo-additiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen sekä orgaanisten karboni- tai sulfonihappojen, kuten metaanisul-fonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfonihapon, etikka-hapon, omenahapn, viinihapon, sitruunahapon, maitohapon, oksaalihapon, meripihkahapon, fumaarihapon, maleiinihapon, bentsoehapon, salisyylihapon, fenyylietikkahapon, mantelihapon tai embonihapon kanssa.
Yleisen kaavan I mukaisilla uusilla atsatetrasykleillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia, esim. keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia. Niille on ominaista ensisijaisesti keskushermosta vaimentavat, kiihtymystä lieventävät (amfeta-miini-antagonistiset) vaikutukset, mikä voidaan osoittaa farmakologisilla kokeilla. Niinpä niillä on kiihtymistä estävä vaikutus rotassa amfetamiini-antagonisti-kokeessa (Niemegeers ja Janssen, Arz-neimittelforsch,. Bd. 24, s. 45 (1974)) annostettaessa 0,1-25 mg/kg i-p. tai per os. Kataleptinen vaikutus on amfetamiini-antagonisti-seen vaikutukseen nähden verraten vähäinen. Yleisen kaava I mukaisia uusia atsatetrasyklejä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan näin ollen käyttää rauhoittavina, anti-psykoottisina ja kiihtymystä vaimentavina yhdisteinä kiihtymisolo-tilojen käsittelemiseksi.
5 64582
Farmakologinen vaikutus
Amfetamiini-antagonistinen vaikutus rotassa
Yhdiste_____j. p._ 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso- (2,3:6,7)-tiepino (4,5-d)-3-atsepiini-metaani- sulfonaatti 0,7 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso- (2,3:6,7}-oksepino (4,5-djatsepiini-hydrokloridi 0,55 3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(3,4:6,7)-syklohepta (1,2-d)atsepiini-metaanisulfonaatti 1,4 3-metyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso- (b,f}-atsepino(4,5-d)atsepiini-metaanisulfonaatti 0,7 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso (3,4:6,7)-syklohepta (1,2-d)atsepiini-metaanisulf onaatti-hemihydraatti 0,6 3-metyyli-7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7) tiepino(4,5-d)atsepiini-hydrokloridi 0,16 3-syklopentyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tienpino(4,5-d)atsepiini- metaanisulfonaatti 1,3 3-(2,3,4 ,5-tetrahydro-1 H-dibentso (2,3:6,7)tiepino- (4,5-d)atsepin-3-yyli)-propanoli-metaanisulfonaatti 1,2 3-metyy1i-7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7) tiepino(4,5-d)atsepiini-metaanisulfonaatti 0,18 3,10-dimetyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso- (b,f)atsepino (4,5-d)atsepiini-metaanisulfonaatti 0,7 7-kloori-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiini-hydrokloridi 0,08 3-syklopentyylimetyyli-7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7) tiepino(4,5-d)atsepiini-metaanisulfonaatti 0,75
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R-j tarkoittaa alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, tai syklo-pentyylimetyyliä, ja R2 tarkoittaa klooria, metyyliä, metoksia tai syaania, ja on erityisesti 7-asemassa, X tarkoittaa epoksia, epitioa tai metyleeniä tai kaksiarvoista tähdettä, jonka rakenne on \ / ? (Ia) R3 jossa R^ tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, kuten 3-metyyli-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiiniä, 3-mctyy1i- 6 64582 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(3,2:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia, 3-metyyli”7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(3,2:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiiniä, 3-metyyli-l,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklo-hepta(l,2-d)atsepiinia tai 3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(3,2:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepin-3-yyli)-propanolia, sekä sen suoloja, erityisesti sen happoadditiosuoloja, ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä ne saadaan esim. siten, että dietanolin reaktiokykyi-nen diesteri, jonka etanolin kaava on
E-CH- CH--E
i 4 \ £ CH0 CH,
A i | II
jossa E tarkoittaa vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon happo-tähdettä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ?i N 111 X \
Ά H
Kaavan II mukaisen dietanolin reaktiokykyisenä diesterinä voidaan käyttää vahvojen epäorgaanisten happojen estereitä, kuten esim. bis-kloorivety-, bis-jodivetyhappoesteriä tai erityisesti bis-bromi-vetyhappoesteriä tai bromivety-kloorivetyhappöesteriä. Lisäksi voidaan myös käyttää vahvojen orgaanisten happojen, esim. sulfonihappo-jen, kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-kloori- tai p-bromi-bentseenisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon diestereitä. Nämä kaavan II mukaisten yhdisteiden diesterit saatetaan mieluimmin reagoimaan sopivassa inertissä liuottimessa 20-130°C:n reaktiolämpö-tilassa. Inerttinä liuottimena voidaan käyttää esim. hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia, halogeenihiilivetyjä, kuten kloroformia, alempia alkoholeja, kuten etanolia ja erityisesti metanolia, eetterintapaisia nesteitä, kuten eetteriä tai dioksaania, sekä alempia alkanoneja, erityisesti asetonia, metyylietyyliketonia tai tällaisten liuotinten seoksia, esim. bentseeni-metanolia.
Kun yksi mooliekvivalentti kaavan II mukaisen dietanolin dieste- 64582 riä saatetaan reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa kaavan III mukaista vapaata emästä, lohkeaa kaksi mooliekvivalenttia happoa, joka mieluimmin sidotaan happoa sitovaan aineeseen. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää alkalikarbonaatteja, kuten kaliumkarbonaattia, esim. alkalihydroksideja, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhyd-rosidia, tai kaavan III mukaisen emäksen ylimäärää, lisäksi tertiääri-siä orgaanisia emäksiä, kuten pyridiiniä ja erityisesti trietyyliamii-nia tai N-etyyli-di-isopropyyliamiinia.
Välittömästi käytetyt lähtöaineet, siis kaavan II mukaiset reak-tiokykyiset diesterit, voidaan valmistaa dietanoleista esteröimällä vast, korvaamalla hydroksiryhmät halogeenilla tavanomaisten menetelmien mukaan. Dietanolit voidaan puolestaan valmistaa vastaavista di-etikkahappometyyliestereistä pelkistämällä litiumaluminiumhydridillä. Dietikkahappometyyliesterit voidaan valmistaa vastaavista diasetonit-riileistä metanolin ja kahden mooliekvivalentin kanssa vettä, johtamalla seokseen kloorivetyä. Diasetonitriilit voidaan puolestaan saada vastaavista bis-(bromimetyyli)-yhdisteistä natriumsyanidin avulla.
Erään toisen menetelmän mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tarkoittaa ryhmää joka tarkoittaa samaa kuin ryhmä R^ alkanoyylioksialempialkyyliä lukuunottamatta, pelkistämäl lä yhdiste, jonka kaava on *1 °2 N\/Ql
IV
A I | jossa vähintään toinen symboleista ja Q2 tarkoittaa happiatomia, toinen mahdollisesti 2 vetyatomia.
Pelkistys suoritetaan mieluimmin kompleksisella hydridillä, kuten litiumaluminiumhydridillä tai diboraanilla tai aluminiumhydri-dillä. Liuottimena käytetään mieluimmin eetterintapaista nestettä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, etyleenigly-kolidimetyylieetteriä tai dietyleeniglykolidimetyylieetteriä. Reak-tiolämpötila on mieluimmin noin 0-100°C, tai käytetyn reaktioväli- 8 64582 aineen kiehumalämpötila. Diboraani voidaan valmistaa joko erikseen ja johtaa seokseen, tai muodostaa in situ natriumboorihydridistä ja booritrifluoridieteraatista. Litiumaluminiumhydridin reaktiota varten voidaan lisäksi käyttää aktivaattoria, kuten aluminiumkloridia.
Kaavan IV mukaisina lähtöaineina olevat N-substituoidut laktaa-mi- ja imidiyhdisteet voidaan valmistaa substituoimalla vastaavia kaavan IV mukaisia yhdisteitä, jotka eivät ole N-substituoituja.
Tämä N-substituutio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kaavan Rj| - OH mukaisen vastaavan hydroksiyhdisteen reak-tiokykyisellä esterillä, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, vetyä lukuunottamatta.
Kaavan IV mukaiset imidit, jotka eivät ole N-substituoituja, voidaan valmistaa vastaavista diasetonitriileistä muodostamalla at- sepiinirengas bromivedyllä ja sen jälkeen käsittelemällä vedellä ja dimetyyliformamidilla. Näistä imideistä voidaan osittaisella pelkistyksellä kompleksisella hydridillä eetterintapaisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa valmistaa vastaavia laktaameja.
Keksinnön mukaisten reaktioiden jälkeen voidaan haluttaessa suorittaa joukko lisäreaktioita joilla kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Haluttaessa voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jonka tähde R^ tarkoittaa vetyä, muuttaa sellaiseksi yhdisteeksi, jonka tähde R^ tarkoittaa jotakin muuta.
Niinpä voidaan suoritaa esim. N-substituutio joko kaavan R*V-OH
IV
alkoholin vastaavalla reaktiokykyisellä esterillä, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin R1 kaavassa I, vetyä lukuunottamatta, tai saattamalla reagoimaan vastaavien aldehydien tai ketonien kanssa pelkistävissä olosuhteissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden reaktio, jossa R. tarkoittaa ve- IV 1 tyä, kaavan R -OH mukaisen hydroksiyhdisteen reaktiokykyisen esterin kanssa, suoritetaan mieluimmin liuottimessa 20-130°C:n reaktio-lämpötilassa, esimerkiksi liuottimen kiehumalämpötilassa.
Reaktiokykyisinä estereinä voidaan käyttää esim. halogenideja, kuten klorideja tai bromideja, lisäksi sulfonihappoestereitä, kuten o- tai p-tolueenisulfonihappo-metyyliestereitä, -etyyliestereitä, tai rikkihappoesteriä, kuten esim. dimetyyli- tai dietyylisulfaattia. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää alkalimetallikarbonaatteja, kuten esim. kaliumkarbonaattia, tai alkalihydroksideja, kuten esim. natriumhydroksidia, tai tertiäärisiä orgaanisia emäksiä, kuten esim.
9 64582 pyridiinia tai N-etyylidi-isopropyyliamiinia. Sopivia liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka reaktio-olosuhteissa ovat inerttejä, esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, lisäksi alka-nolit, kuten esim. metanoli tai etanoli, tai alkanolit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.
IV
Aldehydit ja ketonit, jotka vastaavat kaavan - OH mukaisia alkoholeja, ovat esim. alempia alifaattisia aldehydeja tai ketoneja, alempia vapaita, esteröityjä tai eetteröityjä hydroksioksoalkaaneja.
Näiden aldehydien ja ke- tonien reaktiossa mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa saatu reaktiotuote voidaan pelkistää samassa työvaiheessa tai jälkeenpäin .
Aldehydit, esim. formaldehydit tai asetaldehydi, tai ketonit, esim. asetoni, saatetaan reagoimaan esimerkiksi mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa inertissä liuottimessa, noin 30-100°C:een ja samanaikaisesti ja sen jälkeen reaktioseos hydrataan vedyllä katalysaattorin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. alkanolit, kuten metanoli tai etanoli ja sopivia katalysaattoreita ovat jalo-metallikatalysaattorit, kuten palladiumhiili- tai lejeerinkirunko-katalysaattorit, kuten Raney-nikkeli.
Vedyn asemesta katalysaattorin läsnäollessa voidaan käyttää myös muita pelkistysaineita, esim. muurahaishappoa, pelkistävään alkylointiin. Tämän vaihtoehtoisen menettelytavan multaan kuumennetaan kaavan I mukaisia mainittuja yhdisteitä muurahaishapon ja mainittuja tyyppiä olevan aldehydien tai ketonien kanssa, erityisesti formaldehydin kanssa, mieluimmin ilman liuotinta.
N-substituutio alkyylillä voi kuitenkin tapahtua myös siten, että saatu yhdiste, jossa tähde R^ tarkoittaa vetyä, ensin asyloidaan ja sen jälkeen pelkistetään karbonyyliryhmä. Tämä pelkistys suoritetaan edullisesti kompelksisella hydridillä, kuten litium-aluminiumhydridillä tai diboraanilla. Liuottimena käytetään mieluimmin eetterintapaista nestettä, kuten dietyyliesteriä, tetrahydrofu-raania, dioksaania, etyleeniglykolidiroetyylieetteriä tai dietyleeni-glykolidimetyylieetteriä. Reaktiolämpötila on mieluimmin noin 0-100°C, tai on käytetyn pelkistysväliaineen kiehumalämpötila. Dibo-raani voidaan valmistaa joko erikseen ja johtaa reaktioseokseen, tai myös in situ natriumboorihydridistä ja booritrifluori-eteraatista.
Lisäksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jonka tähde R^ on hydroksialempialkyyliryhmä, haluttaessa asyloida yhdisteeksi, jonka tähde R^ on alkanoyylioksialempialkyyliryhmä.
10 64582
Asylointi voidaan suorittaa esim. karboksyylihappoanhydridillä tai vastaavalla karbonyylihalogenidilla, noin 20-100°C:n reaktiolämpöti-lassa. Koska kondensaatio tapahtuu samalla kun happoa lohkeaa on tarkoituksenmukaista lisätä reaktioseokseen jotakin happoa sitovaa ainetta, esim. tertiääristä orgaanista emästä, kuten pyridiiniä. Ylimääräistä tertiääristä orgaanista emästä voidaan käyttää myös liuottimena. Liuottimena voidaan lisäksi käyttää hiilivetyä, esim. bent-seeniä tai tolueenia, tai halogeenihiilivetyä, esim. kloroformia.
Lisäksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jonka tähde R-^ tarkoittaa fenyylialempialkyyliryhmää, haluttaessa hydrata sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jonka tähde tarkoittaa vetyä.
Hydraus voidaan suorittaa tavanomaisten hydrauskataly- saattorien, esimerkiksi jalometallikatalysaattorien, kuten palladium-hiilen tai platinaoksidin, tai rodiumkatalysaattoreiden, kuten rodium-hiilen tai rodium-aluminiumoksidin tai lejeerinkirunkoisten kataly-saattoreiden, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa, huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa tai kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa aina noin 100°C:seen asti ja/tai korotetussa paineessa, aina noin 100 baariin.
Lisäksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa kaksiarvoista tähdettä, jonka rakenne on \/
N
' Ia R3 ja jossa R^ tarkoittaa vetyä, muuttaa sellaiseksi toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jonka tähde R^ tarkoittaa alempialkyyliä.
Tämä reaktio suoritetaan mieluimmin siten että mainittu menetelmätuote saatetaan reagoimaan reaktiokykyisen alempialkyyliesterin kanssa liuotin- ja emäksisten kondensaatioaineiden läsnäollessa.
Reaktiokykyisenä esterinä voidaan käyttää esim. halogenideja, kuten klorideja tai bromideja, lisäksi sulfonihappoestereitä, kuten o- tai p-tolueenisulfonihappo-metyyliestereitä tai -etyyliesteriä, tai rikkihappoesteriä, kuten esim. dimetyyli- tai dietyylisulfaattia. Emäksisinä kondensaatioaineina voidaan käyttää alkalimetallialkano-laatteja, kuten kalium-tert.butylaattia, tai vastaavia amideja, kuten natriumamidia tai metallihydridejä, kuten natrium- tai litiumhydridiä.
64582
Sopivia liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka reaktio-olosuhteissa ovat inerttejä, esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, lisäksi eetterintapaiset nesteet, esim. tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, tai amidit, kuten fosfo-rihappo-heksametyylitriamidi tai dimetyyliformamidi.
Tämä reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös siten, että edellämainittu yhdiste ensin asyloidaan ja sen jälkeen pelkiste tään karbonyyliryhmä.
Tämä pelkistys suoritetaan mieluimmin hydridin avulla. Hydri-dinä käytetään mieluimmin diboraania eetterintapaisessa reaktioväli-aineessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etyleeniglykoli-dimetyylieetterissä tai dietyleeniglykolidimetyylieetterissä. Reak-tiolämpötila on mieluimmin -20 - +80°C, mieluimmin 0:n ja huoneen lämpötilan välillä. Tarvittava diboraani valmistetaan esimerkiksi booritrifluoridieteraatista ja natriumboorihydridistä joko erikseen, esim. pelkistykseen käytettävässä liuottimessa, ja käytetään liuoksena tai muodostetaan esimerkiksi dietyleeniglykolidimetyylieette-rissä ja johdetaan kaasuna reaktioseokseen, tai muodostetaan in situ.
Aina riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuotteet mahdollisesti vapaassa muodossa tai suolojensa muodossa, jotka tavalliseen tapaan voidaan muuttaa toisikseen tai muiksi suoloiksi. Niinpä muodostetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet saaduista happoadditiosuoloista esim. käsittelemällä emäksillä tai emäksisillä ioninvaihtajilla, kun taas kaavan I mukaiset vapaat emäkset muutetaan happoadditiosuoloiksi esim. reaktioilla orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, erityisesti sellaisten happojen kanssa, jotka sopivat farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen, kuten edellämainittujen suolojen muodostamiseen.
Uusien yhdisteiden suoloja voidaan käyttää myös puhdistustar-koituksiin esim. muuttamalla vapaat yhdisteet suoloikseen, eristämällä nämä ja mahdollisesti puhdistamalla ne ja muuttamalla ne jälleen vapaiksi yhdisteiksi. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia on edellä olevassa ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään menetelmän missä tahansa vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa tai lähtöaine muodostetaan 12 64582 reaktio-olosuhteissa tai reaktiokomponenttia mahdollisesti käytetään suolan muodossa.
Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi käytetään tarkoituksenmukaisesti sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisesti mainittuja lopputuoteryhmiä ja erityisesti selitettyjä tai parhaina pidettyjä lopputuotteita.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainetta, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen tai parente-raaliseen annostukseen. Niinpä käytetään tabletteja tai liivatekap-seleita, jotka sisältävät tehoainetta yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin ja liuskastusaineiden, esim. piimään, talkin, steriinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsium-stearaatin kanssa ja/tai polyetyleeniglykolia; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, liivatetta, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/ tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajottamisainetta, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalgi-naattia ja/tai kuohuseoksia tai adsorptioainetta, väriainetta, maku-ainetta ja makeuttamisainetta. Uusia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä voidaan käyttää myös ruiskutettavien, esim. suoneen ruiskutettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat mieluimmin isotonisia, vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä valmistetaan ennen käyttöä esim. lyofilisoiduis-ta valmisteista, jotka sisältävät pelkkää tehoainetta tai tätä yhdessä kantaja-aineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttisest valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttisest valmisteet voiat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita ja ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisilla sekoitus-, granulointi-, rakeistamis-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmillä ja ne sisältävät noin 0,1-100 %, erityisesti noin 1- noin 50 %, ja lyofilisaatit jopa 100 % aktiiviainetta. Annostus riippuu käyttötavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä olotilasta. Vapaiden emästen tai niiden 13 64582 farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen päivittäiset annokset ovat noin 0,1-10 mg/kg lämminverisille yleensä, ja noin 0,01 g -noin 0,5 g noin 70 kg painavalle lämminveriselle.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
. A) 3-etyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso (3,4:6,7)-Esimerkki 1: syklohepta(1,2-d)atsepiini
Liuokseen, jossa on 21,8 g (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyy-lisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibentso(a,d)syklohepteeniä 200 ml:ssa abs. etanolia, lisätään 35 ml (2,6 g; 0,06 moolia) 7,4 %:sta etanolista etyyliamiiniliuosta ja 15,5 g (0,125 moolia) di-isopropyylietyy-liamiinia ja reaktioseosta keitetään 18 tuntia palautusjäähdyttäen.
Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jäännös liuotetaan 300 mlraan metyleenikloridia ja tämä liuos pestään peräkkäin kulloinkin 100 ml :11a 2n natriumhydroksidia ja vettä. Metyleeniklo-ridiliuos haihdutetaanvesisuihkutyhjössä noin 50 ml:aan ja siihen lisätään 15 ml 4n eetteristä kloorivetyliuosta, jolloin 3-etyyli- 1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4: 6,7)syklohepta(l,2-d)atsepii-ni-hydrokloridi, sul.p. 296-200°, kiteytyy.
?2H5 γ"νί
Metaanisulfonaatin sulamispiste: 220-221°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla esimerkkiä 5 vastaavasti: 27 g:sta (0,1 moolia) 5H-dibentso(a,d)syklohepteeni-10,11-di- asetonitriiliä, 400 ml metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloo-saadaan . .
rivedystä/5H-dibentso[a,djsyklohepteeni-10,11-dietikkahappo-dimetyy- liesteriä, sul.p. 104-106° (heksaanista); 33,6 g:sta (0,1 moolia) 5H-dibentso(a,d)syklohepteeni-10,11- dietikkahappodimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) litiumaluminium- saadaan , .
hydridiä 1 litrassa absoluuttista dietyylieetteriä/5H-dibentso(a,dj -syklohepteeni-10,11-dietanolia, sul.p. 154-156° (asetonista).
Liuokseen, jossa on 28,0 g (0,10 moolia) 5H-dibentso(a,d)syklohepteeni-10 , 11-dietanolia 120 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipoittain 14 64582 -5°:n reaktiolämpötilassa 16,8 ml (25,2 g; 0,22 moolia) metaanisulfo-nihappokloridia. Sen jälkeen hämmennetään 30 minuuttia 0°:ssa ja i sen jälkeen 1 tunti 15-25°:ssa. Reaktioseos ravistellaan 600 ml:n kanssa metyleenikloridia erotussuppilossa peräkkäin kulloinkin 400 ml:11a 5n suolahappoa ja jää.vettä. Metyleenikloridiliuos erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännöksenä saadaan 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-I dibentso(a,d)syklohepteeniä värittömänä paksujuoksuisena öljynä.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: B) 3-metyyli-l,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(l,2-d)-atsepiini-metaanisulfonaattia, sul.p. 189-191°, lähtemällä 21,8 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibent-so(a,d)sykloheptaania, 30 ml:sta (1,9 g; 0,06 moolia) 63 %:sta etanolista metyyliamiiniliuosta ja 15,5 g:sta (0,125 moolia) di-isopro-pyylietyyliamiinia.
C) 3-bentsyyli-l,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta (l, 2-d) atsepiini-hydrokloridia, sul.p. 265-270°, lähtemällä 21,8 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibentso(a,d)syklohepteeniä, 6,2 g:sta (0,06 moolia) bentsyyliamiinia ja 15,5 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyylietyyliamiinia.
Esimerkki 2: 1/2'3'4· 5,1O-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta--'(1,2-d)atsepiini
Suspensio, jossa on 19,4 g (0,05 moolia) 3-bentsyyli-l,2,3,4,5, 10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(l,2-d)atsepiini-hydroklo-j ridia ja 2 g 5 %:sta palladiumhiiltä 900 ml:ssa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja 40-50°:ssa kunnes 770 ml vetyä on imeytynyt.
Sen jälkeen katalysaattori imetään pois ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä.
Jäännöksen jäljelle jäävä raaka 1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso (3,4:6,7)syklohepta(l,2-d)atsepiini-hydrokloridi kiteytetään uudestaan etanolista, sul.p. 295-300°.
Emäksen vapauttamiseksi hydrokloridi suspensoidaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan 100 ml:n kanssa väkevää ammoniakki-liuosta. Metyleenikloridiliuos erotetaan ja haihdutetaan alkavaan kiteytymiseen asti. Sen jälkeen lisätään heksaania, jolloin 1,2,3,4, 5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiinia kiteytyy, sul.p. 190-191°.
Sen muuttamiseksi metaanisulfonaatiksi vapaa emäs liuotetaan metyleenikloridiin, siihen lisätään teoreettinen määrä metaanisulfo-nihappoa ja 1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(l,2-d)-! atsepiini-metaanisulfonaatti seostetaan eetterillä, sul.p. 269-271°.
15 64582 3-(syklopentyylimetyyli)-1,2,3,4,5,1O-heksahydro-di-Esimerkki 3: bentso(3,4:6,7)syklohepta f1,2-d)atsepiini
Liuokseen, jossa on 43,6 g (0,1 moolia) 10,11-bis-(2-(metyyli-sulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibentso(a,d)sykloheptaania 400 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 11,9 g (0,12 moolia)(aminometyyli)-syklopentaania ja 32,3 g (0,25 moolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jäännös liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja 500 ml:aan pentaania ja tämä liuos pestään peräkkäin kulloinkin 200 ml:11a 2n natriumhydroksidia ja vettä. Sen jälkeen orgaaniseen faasiin lisätään 200 ml 2n suolahappoa, jolloin hydrokloridi erottuu raemaisena. Kiteet imusuodatetaan ja emäksen vapauttamiseksi hydrokloridi suspensoidaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan 100 ml:n kanssa väkevää ammoniakkiliuos-ta. Metyleenikloridiliuos erotetaan ja haihdutetaan alkavaan kiteytykseen asti. Sen jälkeen lisätään heksaania, jolloin 3-(syklopentyylimetyyli) -1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4 j 6,7)syklohepta-(l,2-d)atsepiini, sul.p. 141-142°, kiteytyy. Sen muuttamiseksi me-taanisulfonaatiksi emäs liuotetaan metyleenikloridiin, lisätään teoreettinen määrä metaanisulfonihappoa ja saostetaan 3-(syklopentyy-1imetyyli)-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4;6,7)syklohepta(1,2-d)- atsepiini-metaanisulfonaatti eetterillä, sul.p. 248-249°.
. 3-metyyli-l,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)-
Esimerkki 4: gyfciohepta(1,2-d)atsepiini 26, 1 g:aan (0,1 moolia) 1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4; 6,7)syklohepta(l,2-d)atsepiinia (valmistettu esimerkin 2 mukaan) lisätään samalla jäällä jäähdyttäen 92 g (2 moolia) muurahaishappoa ja 20 g (0,2 moolia) 30 %:sta formaldehydiä ja hämmennetään 1 tunti 95-100°:ssa. Sen jälkeen se kaadetaan jääveteen ja tehdään alkaliseksi 10η natriumhydroksidilla. Erottunut emäs liuotetaan metyleenikloridiin ja metyleenikloridiliuos haihdutetaan alkavaan kiteytykseen asti. Sen jälkeen lisätään heksaania, jolloin 3-metyyli-l,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso (3,4;6,7)syklohepta(l,2-d)atsepiini kiteytyy, sul.p. 144-146°. Emäksen muuttamiseksi metaanisulfonaatiksi se liuotetaan metyleenikloridiin, siihen lisätään teoreettinen määrä metaanisulfonihappoa ja 3-metyyli-l,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta (l,2-d)atsepiinimetaanisulfonaatti saostetaan eetterillä, sul.p. 189-191°.
'6 64582 3-bentsyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-Esimerkki 5: tiepino(4,5-d)atsepiini
Liuokseen, jossa on 4,56 g (0,01 moolia) 10,ll-bis-(2-(metyy-lisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso (b,f)tiepiiniä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 1,3 g (0,012 moolia) bentsyyliamiinia ja 3,25 g (0,025 moolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen jää-hauteessa erottuu kiteitä, jotka imetään pois ja pestään pienellä määrällä isopropanolia ja pentaania. Suodatusjäännöksen muodostaa 3-bentsyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiini, sul.p. 149-150°.
i
V
CH, a ^
Emäksen muuttamiseksi hydrokloridiksi 3,0 g emästä liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja lisätään samalla hämmentäen 2,2 ml 4n kloori-vetyliuosta eetterissä ja niin paljon eetteriä kunnes liuos muuttuu hiukan sameaksi. 3-bentsyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini-hydrokloridin annetaan kiteytyä, sul.p. 241-242°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 58 g (0,2 moolia) dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä suspensoidaan samalla hämmentäen 800 ml:aan metanolia ja 7,5 ml:aan vettä ja jäähdytetään jäähauteessa 0-5°:seen. Sen jälkeen siihen johdetaan tunnin sisällä kuivaa kloorivetyä, jolloin muodostuu kirkas liuos. Lämpötila pidetään lisäämisen aikana 5-20°:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään edelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa, sitten 4 tuntia samalla keittäen palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan sitten pyörivässä haihduttimessa täydellisesti kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin, eetteriliuos pestään vedellä ja 2n soodaliuoksella ja kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla se haihdutetaan täysin.
17 64582 öljymäinen jäännös liuotetaan metanoliin ja jäähdytetään 0°:seen, jolloin dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahappometyyliesteriä kiteytyy, joka imusuodattamisen ja kuivaamisen jälkeen 50°:ssa alennetussa paineessa sulaa 84-86°:ssa.
Suspensioon, jossa on 7,6 g (0,2 moolia) litiumaluminiumhydri-diä 400 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteriä, lisätään tipoittain samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten ja typpiatmosfäärissä tunnin sisällä liuos, jossa on 35,4 g (0,1 moolia) dibentso(b,f)tiepiini-1 0 , 1 1 -dietikkahappo-dimetyyliesteriä 1 litrassa absoluuttista dietyylieetteriä ja keitetään sen jälkeen reaktioseosta 6 tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen 0-5°:seen reaktioseokseen lisätään tipoittain 130 ml vettä ja sen jälkeen erotetaan orgaaninen faasi; pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen natrium-sulfaatilla pieneen tilavuuteen, jolloin dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia, sul.p. 131-133°, kiteytyy.
15 g (0,5 moolia) dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia liuotetaan huoneen lämpötilassa 60 ml:aan pyridiiniä ja samalla hämmentäen jää-natriumkloridihauteessa siihen lisätään tipoittain -5°:n reaktiolämpötilassa 8,4 ml (12,6 g; 0,11 moolia) metaanisulfonihap-pokloridia. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia 0°:ssa ja sen jälkeen 1 tunti 15-25°:ssa. Sen jälkeen se ravistellaan yhdessä 500 ml:n kanssa metyleenikloridia erotussuppilossa peräkkäin kulloinkin 400 ml:11a 2n suolahappoa ja vettä. Metylee-nikloridiliuos erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännöksenä saadaan 10,11-bis-(2-(me-tyylisulfonyyIloksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, sul.p. 107-108°.
Esimerkki 6: 3-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso-(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 22,7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyyIloksi)-etyyli)-dibentso b,f tiepiiniä, 7,3 g:sta (0,06 moolia) 2-fenyyli-etyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyylietyyli-amiinia absoluuttisessa etanolissa 3-(2-fenyyli-etyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia, sul.p. 96-99° (asetonitriilistä); metaanisulfonaatin sul.p. 161-164° (absoluuttisesta etanolista).
Esimerkki 7: 7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 64582 18 24.2 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-metoksi-dibentso (b, f)tiepiiniä, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyli-amiinia absoluuttisessa etanolissa 7-metoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia, sul.p. 108-112° (asetonista); hydrokloridin sul.p. 220-224° (abs. etanolista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 42.3 g:sta (0,1 moolia) 2-metoksi-10,11-bis-(bromimetyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsyanidia 500 ml:ssa asetonitriiliä 2-metoksi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, sul.p. 198-200° (asetonitriilistä); 31.8 g:sta (0,1 moolia) 2-metoksi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, 400 mlrsta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 2-metoksi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahap-ρο-dimetyyliesteriä, sul.p. 96-98° (tolueenista); 38,5 g:sta (0,1 moolia) 2-metoksi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) litium-aluminiumhydridiä 1 litrassa abs. dietyylieetteriä 2-metoksi-dibent-so(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia, sul.p. 116-119° (etikkahappoetyy-liesteri/heksaanista); 32.8 g:sta (0,2 moolia) 2-metoksi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia, 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappokloridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)- 2-metoksi-dibentso(b,f)tiepiiniä, raakatuote.
Esimerkki 8: 7-metyylitio-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 25,0 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiiniä, 6,0 g:sta (0,06 moolia) (aminometyyli)-syklopentaania ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-iso-propyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 7-metyylitio-3-(syklopentyy- li-metyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiinia, raakatuote; metaanisulfonaatin sul.p. 206-209° (abs. etanolista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 44,2 g:sta (0,1 moolia) 2-metyylitio-10,11-bis-(bromimetyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsyanidia 500 ml:ssa asetonitriiliä 2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiini-10,11- 19 } 64582 diasetonitriiliä, sul.p. 204-206° (etikkahappoetyyliesteristä); 33.4 g:sta (0,1 moolia) 2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiini- 10.11- diasetonitriiliä, 400 mlrsta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahappodimetyyliesteriä, sul.p. 85-86° (pentaanista); 40.0 g:sta (0,1 moolia) 2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiini- 10.11- dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) li-tiumaluminiumhydridiä 1 litrassa absoluuttista dietyylieetteriä 2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia, sul.p. 58-60° (dietyylieetteristä); 34.5 g:sta (0,1 moolia) 2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiini- 10.11- dietanolia, 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappoklo- ridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyyli-sulfonyylioksi)- etyyli)-2-metyylitio-dibentso(b,f)tiepiiniä, raakatuote.
Esimerkki 9: 3,7-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso (2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 23,4 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiiniä, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyy-liamiinia abs. etanolissa 3,7-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-bentso (2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia, raakatuote; hydrokloridin sul.p. 265-268° (abs. etanolista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 41.0 g:sta (0,1 moolia) 2-metyyli-10,11-bis-(bromimetyyli)-dibentso (b,f)tiepiiniä ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsyanidia 500 ml:ssa asetonitriiliä 2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, sul.p. 198-200° (asetonitriilistä)? 30.2 g:sta (0,1 moolia) 2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, 400 ml:sta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikka-happo-dimetyyliesteriä, sul.p. 76-77° (metanolista); 36,9 g:sta (0,1 moolia) 2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) litiumalu-miniumhydridiä 1 litrassa absoluuttista dietyylieetteriä 2-metyyli-dibentso (b, f) ti.epiini-10,11-dietanolia , sul.p. 126-129° (asetonitriilistä) ; 31.2 g:sta (0,01 moolia) 2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiini- 20 64 5 82 10,11-dietanolia, 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfokloridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-metyyli-dibentso(b,f)tiepiiniä, raakatuote.
Esimerkki 10: 7-bromi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 26.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-bromi-dibentso(b,f)tiepiiniä, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyli-amiinia abs. etanolissa 7-bromi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia, raakatuote; hydroklori-din sul.p. 280° (hajaantuu) (abs. etanolista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 47,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bromi-10,11-bis-(bromimetyyli)-di-bentso(b,f)tiepiiniä ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsyanidia 500 ml:ssa asetonitriiliä 2-bromi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-di-asetonitriiliä, sul.p. 200-204° (asetonitriilistä); 36.7 g:sta (0,1 moolia) 2-bromi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, 400 ml:sta metanolia, 3,8 ml:ssa vettä ja kuivasta kloorivedystä 2-bromi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyyliesteriä, sul.p. 90-93° (abs. etanolista); 43,4 g:sta (0,1 moolia) 2-bromi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11 -dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) litiumalu-niumhydridiä 1 litrassa abs. dietyylieetteriä 2-bromi-dibentso-(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia, sul.p. 166-169° (dietyylieetteristä); 37.7 g:sta (0,1 moolia) 2-bromi-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia ja 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappokloridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)- 2-bromi-dibentso(b,f)tiepiiniä, sul.p. 94-96° (bentseeni-eetteristä).
21 64582
Esimerkki 11: 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-oksepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 21,9 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)oksepiinia, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyyli-amiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)-atsepiinia, sul.p. 147-149° (asetonitriilistä); hydrokloridin sul.p. 282-285° (abs. etanolista); <?H3 0o0 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 38 g:sta (0,1 moolia) 10,11-bis-(bromimetyyli)-dibentso(b,f)-oksepiinia ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsyanidia 500 ml:ssa asetonitriiliä dibentso(b,f)oksepiini-10,11-diasetonitriiliä, sul.p. 176-178° (metanolista); 27.2 g:sta (0,1 moolia) dibentso(b,f)oksepiini-10,11-diaseto-nitriiliä, 400 ml:sta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä dibentso(b,f)oksepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyylies-teriä, sul.p. 65-67° (pentaanista); 33,8 g:sta (0,1 moolia) dibentso(b,f)oksepiini-10,11-dietik-kahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) litiumaluminium-hydridiä 1 litrassa abs. dietyylieetteriä dibentso(b,f)oksepiini- 10,11-dietanolia, sul.p. 138-140° (asetonista); 28.2 g:sta dibentso(b,f)oksepiini-10,11-dietanolia ja 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappokloridia 120 ml:ssa pyridii-niä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)dibentso(b,f)oksepiinia, sul.p. 112-114° (metyleenikloridista).
Esimerkki 12: 3-isopropyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-oksepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 22 64582 21.9 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi) -etyyli)-dibentso (b,f)oksepiinia, 3,5 g:sta (0,06 moolia) isopropyy-liamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamii-nia 3-isopropyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)oksepino-(4,5-d)atsepiinia, sul.p. 125-128° (asetonitriilistä); maleaatin sul.p. 175-177° (asetonista).
Esimerkki 13: 3-metyyli-10-etyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso-(b,f)atsepino (4,5-d)atsepiinia
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 23.3 g:sta (0,05 moolia) 10-11,bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5-etyyli-5H-dibentso (b,f)atsepiinia, 1,85 g:sta (0,006 moolia) metyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia 3-metyyli-10-etyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso-(b,f)atsepino (4,5-d)atsepiinia, sul.p. 99-100° (tolueenista); oksa-laatin sul.p. 180-183° (abs. etanolista); CH,
I J
m =2H5 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 42,1 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-10,11-bis-(bromimetyyli)-5H-dibentso(b,f)atsepiinia ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsya-nidia 500 ml:ssa asetonitriiliä 5-asetyyli-5H-dibentso (b,f)atsepii-ni-10,11-diasetonitriiliä, sul.p. 183-184° (bentseenistä); 31.3 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-5H-dibentso(b,f)atsepiini- 10.11- diasetonitriiliä, 400 ml:sta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 5-asetyyli-5H-dibentso(b,f)atsepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyyliesteriä, sul.p. 123-124° (tolueenista); 37.9 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-5H-dibentso(b,f)atsepiini- 10.11- dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania 5-etyyli-5H-dibentso-(b,f)atsepiini-10,11-dietanolia, sul.p. 102-105° (eetteristä); 23 6 4 5 8 2 30.9 g:sta (0,1 moolia) 5-etyyli-5H-dibentso(b, f)atsepiini- 10.11- dietanolia ja 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappo-kloridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5-etyyli-5H-dibentso(b,f)atsepiiniä, sul.p. 140-143° (to-lueenista).
Esimerkki 14: 3-allyyli-10-etyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso-(b,f)atsepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 23,3 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5-etyyli-5H-dibentso(b,f)atsepiinia, 3,4 g:sta (0,06 moolia) allyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyli-amiinia 3-allyyli-10-etyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(b, f) -atsepino(4,5-d)atsepiinia, sul.p. 100-101° (heksaanista); hydroklo-ridin sul.p. 245-248° (abs. etanoli/asetonista).
Esimerkki 15: 3-metyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(b,f)atsepino (4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 21.9 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibentso (b,f)atsepiinia, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyy-liamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamii-nia 3-metyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(b,f)atsepino (4,5-d)-atsepiinia, sul.p. 121-124° (metanolista); metaanisulfonaatin sul.p. 263-266° (abs. etanoli/asetonista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 37.9 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-5H-dibentso(b,f)atsepiini- 10.11- dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta litiumaluminium-hydridiä 1 litrassa abs. dietyylieetteriä 5H-dibentso(b,f)atsepii-ni-10,11-dietanolia, sul.p. 180-182° (asetonista); 28,1 g:sta (0,1 moolia) 5H-dibentso(b,f)atsepiini-10,11-dietanolia ja 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappokloridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibentso(b,f)atsepiiniä sul.p. 140-142° (tolueenista).
Esimerkki 16: 3-(syklopentyylimetyyli)-1,2,3,4,5,10-heksahydro-di-bentso (b,f)atsepino[4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa: 21.9 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibentso(b,f)atsepiinia, 6,0 g:sta (0,06 moolia) (amino-metyyli)-syklopentaania ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyy- 24 6 4 5 8 2 li-etyyliamiinia 3-(syklopentyylimetyyli)-1,2,3,4,5,1O-heksahydro- dibentso (b,f)atsepino (4,5-d)atsepiinia, sul.p. 72-75° (pentaanis- ta); metaanisulfonaatin sul.p. 271-274° (metanolista).
Esimerkki 17: 7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini
Seosta, jossa on 16,2 g (0,05 moolia) 7-metoksi-3-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia (valmistettu esimerkin 7 mukaan ) ja 40 ml 48 %:sta vesipitoista bromivetyhappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia samalla hämmentäen ja jäähdytetään sitten 20°:seen. 7-hydroksi-3-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinin saostunut hydrobromidi suodatetaan pois ja liuotetaan 160 ml:aan 60 %:sta vesipitoista metanolia. Liuos tehdään fenoftaleiinialka-liseksi lisäämällä vTkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta, jolloin vapaa 7-hydroksi-3- 25 64582 metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepii-ni kiteytyy. Tuote sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonit-riilistä 216-218°:ssa.
Emäksen muuttamiseksi metaanisulfonaatiksi liuotetaan 9,3 g (0,03 moolia) emästä 380 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään samalla hämmentäen 2,8 g (0,03 moolia) metaanisulfonihappoa, jolloin 7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino- (4,5-d)atsepiinimetaanisulfonaatti kiteytyy, sul.p. 282-286°.
_ . . io 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1F-dibentso-
Esimerkki 18= (2> 3.6 j7)tiepii0(4,5-d)atsepiini
Seosta, jossa on 18,6 g (0,05 moolia) 7-bromi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia (valmistettu esimerkin 10 mukaan) ja 10,7 g (0,12 moolia) kupari-I-syanidia 20 ml: ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään typpiatmosfäärissä 22 tuntia samalla hämmentäen 180°:seen. Sen jälkeen jäähdytetään 30°:seen, laimennetaan 100 ml:11a metyleenikloridia ja siihen lisätään 50 ml 50 %:sta vesipitoista etyleenidiamiiniliuosta. Sen jälkeen orgaaninen faasi liuotetaan, pestään vedellä, ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Kiteinen jäännös, 7-syano-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini, sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen heksaani/etikkahappoetyyliesteris-tä 154-157°:ssa.
Emäksen muuttamiseksi metaanisulfaatiksi liuotetaan 9,6 g (0,03 moolia) emästä 50 ml:aan asetonia ja tähän liuokseen lisätään Saimalla hämmentäen 2,88 g (0,03 moolia) metaanisulfonihappoa, jolloin 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino (4,5-d)- atsepiini-metaanisulfonaattia kiteytyy, sul.p. 247-250°.
3-(3-oktanoyylioksipropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-Esimerkki 19: dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Liuokseen, jossa on 16,9 g (0,05 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-_ , -> , ' (valmistettu esimerkin 32 mukaisesti) dibentso (2,3:6,7 Jtiepino(4,5-d Jatsepiini-3-propanolia/50 ml:ssa abs.
pyridiiniä, lisätään 15 minuutin kuluessa samalla hämmentäen 12,2 g (0,07 moolia) oktanoyylikloridia, jolloin lämpötila pidetään välillä 0 ja 5°. Sen jälkeen hämmennetään edelleen 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla se haihdutetaan täydellisesti, öljy-mäisenä jäännöksenä saadaan 3-(3-oktanoyylioksipropyylj)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-dibentso (2,3:6,7 )tiepino (4,5-d) atsepiinia.
21,5 g raakaa emästä liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja siihen lisätään liuos, jossa on 4,2 g (0,047 moolia) vedetöntä oksaalihappoa 26 64582 22 mltssa abs. alkoholia, jolloin 3-(3-oktanoyylioksipropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-oksalaattia kiteytyy, joka uudelleen kiteyttämisen jälkeen etanolista sulaa 157-162°:ssa.
Samalla tavalla voidaan valmistaa. piini B) 3- (3-asetoksipropyyli )-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibentso (2,3:6,7) tiepino (4,5-d) atse-/ 16,9 g:sta (0,05 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)- tiepino(4,5-d)atsepiini-3-propanolia 50 mltssa abs. pyrdiiniä ja 5,9 g:sta (0,075 moolia) asetyylikloridia3-(3-aeetoksipropyyli>-2,3,4,5- tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia. Oksalaatin sulamispiste 156-160° (etanolista).
on 3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino-Esimerkki (4,5-d)atsepiini 75 ml:aan 7,4 %:sta etyyliaminoliuosta abs. etanolissa (vastaa 0,012 moolia) lisätään 3,25 g (0,025 moolia) di-isopropyylietyyliamii-nia, 50 ml abs. etanolia ja 4,5 g (0,01 moolia) 10,11-bis-(2-(metyy-lisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä (valmistettu esimerkin 5 mukaan) ja seosta kuumennetaan suljetussa putkessa 20 tuntia 85-90°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos huuhdellaan 250 ml:n kanssa metyleenikloridia erotussuppiloon ja ravistellaan peräkkäin kulloinkin 50 ml:11a 2n natriumhydroksidia ja vettä. Metyleeniklori-diliuos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja raakana saatava 3-etyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini muutetaan seuraavalla tavalla hydrokloridiksi: 3,1 g jäännöstä, joka on ruskea sitkeäjuoksuinen öljy, liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisätään 3 ml 4n eetteristä kloorivetyliuosta. 3-etyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-hydro- kloridi seostetaan eetterillä, imusuodatetaan ja kiteytetään uudes-, sul.p. 271°, hajoten, taan kerran etanoli-eetterista;/metaanisulronaatin sulamispiste 212-
Ai jO
3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tie-Esimerkki 21: pino(4,5-d)atsepiini
Suspensioon., jossa on 14,6 g (0,38 moolia) litiumaluminiumhyd-ridiä 1 litrassa absoluuttista dietyylieetteriä, lisätään samalla hämmentäen typpiatmosfäärissa 20 minuutin kuluessa suspensioon, jossa on 32,1 g (0,1 moolia) 3-metyyli-l,5-dihydro-2H-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia 500 mltssa abs. dietyylieetteriä, jolloin lämpötila pidetään 20-30°:ssa. Sen jälkeen reaktio-seosta keitetään vielä 15 tuntia palautusjäähdyttäen ja jäähdytetään sitten 0-5°:seen. Siihen lisätään varovaisesti tipoittain 75 ml etikkahappodietyyliesteriä ja sen jälkeen 150 ml vettä jolloin ylimääräinen litiumaluminiumhydridi hajoaa. Sen jälkeen orgaaninen faa- 64582 27 si erotetaan ja uutetaan useita kertoja 5 %:sella metaanisulfonihapol-la. Happamet uutteet tehdään fenolftaleiinialkalisiksi väkevällä ammoniakilla, jolloin raaka 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini erottuu öljynä. Raaka emäs uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, ja haihdutetaan täysin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan petrolieetteriä ja jäähdytetään 0°:seen, jolloin puhdas emäs, jonka sulamispiste on 83-86°, kiteytyy. Metaanisulfonaa-tin sulamispiste: 256-258°.
Lähtöaine, 3-metyyli-l,5-dihydro-2H-dibentso(2,3:6,7)tiepino-(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dioni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 30,7 g (0,1 moolia) 1,5-dihydro-2H-dibent-so(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia (valmistettu esimerkin 22 mukaan) ja 16,6 g (0,12 moolia) metyylijodidia 1 litrassa metyleenikloridia lisätään samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 28,5 g (0,11 moolia) tetrabutyyli-ammoniumhydroksidia 45 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila nousee 20:stä 25°:seen. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja siihen lisätään sitten 250 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla se haihdutetaan täydellisesti. Kiteinen jäännös hämmennetään 50 ml:n kanssa abs. etanolia, imusuodatetaan ja jälkipestään absoluuttisella etanolilla. Tuote, 3-metyyli-l,5-dihydro-2H-dibent-so(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dioni, sulaa kuivaamisen jälkeen 216-222°:seen.
Esimerkki 22· 2'3·4·5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)--’ atsepiini Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4 g (0,03 moolia) alu-miniumkloridia 100 ml:ssa abs. dietyylieetteriä, lisätään samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten typpiatmosfäärissä hitaasti suspensio, jossa on 1,14 g (0,03 moolia) litiumaluminiumhydridiä 75 ml:ssa abs. dietyylietteriä siten, että reaktiolämpötila ei nouse yli 5°. Sen jälkeen siihen lisätään suspensio, jossa on 2,93 g (0,01 moolia) l,3,4,5-tetrahydro-2H-dibentso(2,3:6,7)tiepino 4,5-d atsepin- 2-onia 50 ml:ssa abs. dietyylieetteriä ja seosta keitetään 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen 0-5°:seen ylimääräinen aluminiumhydridi hajotetaan lisäämällä varovasti tipoittain 10 ml vettä. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa kulloinkin 30 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibe itso (2,3:6,7)- 28 64582 tiepino(4,5-d)atsepiinia joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metano-lista sulaa 142-143°:ssa. Metaanisulfonaatin sulamispiste 305-307°.
Lähtöaine, 1,3,4,5-tetrahydro-2H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepin-2-oni, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 198 g )0,5 moolia) 10,11-bis-(bromimetyyli)-dibentso(b,f) tie-piiniä liuotetaan samalla hämmentäen typpiatomisfäärissä 50°:ssa 2,5 litraan asetonitriiliä. Tähän liuokseen lisätään 10 minuutin sisällä liuos, jossa on 59 g natriumsyanidia 180 ml:ssa tislattua vettä tipoittain, jolloin sisälämpötila pidetään samalla jäähdyttäen 50°: ssa. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 30 minuuttia tässä lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen 1,5 litraan jäävettä, jolloin dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriili kiteytyy. Harmaat kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja sen jälkeen asetonitriilil-lä ja kuivataan lopuksi tyhjössä 60°:ssa, sul.p. 205-207°.
145 g (0,05 moolia) dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitrii-liä liuotetaan samalla häämentäen 2,75 ml:aan metyleenikloridia. Tähän liuokseen johdetaan samalla jäällä jäähdyttäen 5-7°:ssa 30 minuutin sisällä kuivaa bromivetyä, jolloin jonkin ajan kuluttua reaktio-seoksesta erottuu keltaisia kiteytä. Sen jälkeen bromivedyn lisääminen lakkautetaan ja hämmennetään vielä 30 minuuttia 5-7°:ssa. Sen jälkeen reaktioseoksesta tislataan noin puolet liuottimesta pois tyhjössä, jäljellä oleva kidepuuro imusuodatetaan, pestään huolellisesti metyleenikloridilla ja heikosti kellertävät kiteet kuivataan alennetussa paineessa 60°:ssa. Näin saatua 2-amino-4-bromi-lH-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-hydrobromidia käsitellään edelleen raakatuotteena.
90 g:aan (0,2 moolia) 2-amino-4-bromi-lH-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini-hydrobromia, 1,5 litraa dimetyyliformamidia ja 1,3 litraa vettä keitetään samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 90-100°:ssa 800 ml:11a vettä ja jäähdytetään sitten jäillä 5°:seen, jolloin 1,5-dihydro-2H-dibentso (2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia kiteytyy, joka imusuodatetaan ja pestään huolellisesti vedellä ja asetonilla. Kuivaamisen jälkeen 100°:ssa alennetussa paineessa raakatuote sulaa 253-256°:ssa.
Suspensioon, jossa on 22,8 g (0,6 moolia) litiumaluminiumhydri-diä 3,5 litrassa abs. dietyylieetteriä ja 350 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 30 minuutin sisällä suspensio, jossa on 61,4 g (0,2 moolia) 1,5- 29 64582 dihydro-2H-dibentso (2,3:6,7) tiepino (4,5-d) atsepiini-2,4 (3H) -dionia 200 ml:ssa abs. dietyylieetteriä, jolloin lämpötila pidetään 20-30°: ssa. Sen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä 24 tuntia palautus-jäähdyttäen ja jäähdytetään sitten 0-5°:seen. Ylimääräinen litium-aluminiumhydridi hajotetaan lisäämällä varovaisesti tipoittain 150 ml etikkahappoetyyliesteriä ja sen jälkeen 300 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään ensin 2n suolahapolla ja sen jälkeen toistuvasti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan täysin. Jäännöksestä saadaan 1,3,4,5-tetrahydro-2H-dibentso (2,3:6,7)tiepino-(4,5-d)atsepin-2-onia, sul.p. 195-198°.
Esimerkki 23· 3-metyyli-2 #3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tie--' pino(4,5-d)atsepiini 8.38 g (0,03 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)- tiepino(4,5-d)atsepiinia liuotetaan samalla hämmentäen 6 ml:aan 85 %:sta muurahaishappoa 40-50°:ssa. Tähän liuokseen lisätään ensin 2,4 ml 35 %:sta formaldehydiliuosta ja hämmennetään sen jälkeen 12 tuntia 95-100°:n sisälämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 20°:seen, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja tehdään fenolfta-leiinialkaliseksi väkevällä ammoniakilla, jolloin raakaa 3-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia erottuu öljynä. Tämä raakaemäs uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään kahdesti vedellä ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla täydellisesti. Emäs muutetaan seuraavalla tavalla metaanisulfonaatiksi: 8,4 g raakaa emästä liuotetaan 40 ml:aan asetonia ja siihen lisätään varovasti 2,6 g metaanisulfonihappoa, jolloin 3-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-metaa-nisulfonaattia kiteytyy, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen abs. etanolista sulaa 256-258°:ssa.
„ . ... 3-etyyli-2, 3,4,5-tetrahydro-1 H-dibentso (2,3: 6,7) tie-
Esimerkk1 24: pino(4,5-d)atsepiini 8.38 g (0,03 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiinia liuotetaan samalla hämmentäen 80 ml:aan 50 %:sta etikkahappoa. Tähän liuokseen lisätään yhdellä kertaa 8,16 g (0,08 moolia) etikkahappoanhydridiä ja annetaan seistä 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan täysin pyörivässä haihduttimessa, jäännös liuotetaan eetteriin, eetteriliuos pestään kerran suolahapolla, kerran 2n natriumhydroksidilla ja kahdesti vedellä. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla eetteriliuos haihdutetaan täysin, jolloin 3-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibent-so (2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia jää jäljelle keltaisena öljynä.
30 64582 9,4 g raakaa asetyyliyhdistettä liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista dietyylieetteriä ja tämä liuos lisätään tipoittain tunnin sisällä suspensioon, jossa on 1,6 g (0,042 moolia) litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa abs. dietyylieetteriä, jolloin reaktioseos alkaa kiehua. Sen jälkeen keitetään vielä 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen 0-5°:seen reaktioseokseen lisätään 40 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan; pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla täydellisesti. öljymäinen jäännös liuotetaan 10 ml:aan asetonia ja jäähdytetään -10°:seen, jolloin 3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepii-nia kiteytyy, sul.p. 106-107°. Metaanisulfonaatti valmistetaan esimerkin 18 mukaan; sul.p. 212-214° (abs. etanolista).
Esimerkki 25:
Esimerkkiä 21 vastaavasti voidaan käyttämällä sopivia lähtöaineita valmistaa seuraavia yhdisteitä: A) 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-di-bentso(2,3:6,7)tiepino(4,5—djatsepiini 39,3 g:sta (0,1 moolia) 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,5-dihydro-2H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia ja 14,6 g:sta (0,38 moolia) litiumaluminiumhydridiä abs. dietyyli-eetterissä 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia raakatuotteena ? dihydro-kloridin sulamispiste 285-289° (hajoten).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 30,7 g (0,1 moolia) 1,5-dihydro-2H-di-bentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia 14,6 g:ssa (0,12 moolia) vastatislattua 3-(dimetyyliamino)-propyylikloridia ja 31 64582 600 ml abs. tolueenia, lisätään tipoittain samalla hämmentäen ja keittäen palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 2 tunnin sisällä suspensio, jossa on 2,3 g (0,1 moolia) litiumaluminiumhydridiä 6,9 ml:ssa abs. tolueenia. Sen jälkeen reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä, erotetaan orgaaninen faasi ja uutetaan tämä kolme kertaa kulloinkin 50 ml:11a 10 %:sta metaanisulfonihappoa. Happamet uutteet tehdään fenolftaleiinialkalisiksi väkevällä ammoniakilla, jolloin 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,5-dihydro-2H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia erottuu kiteisenä joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteri/pentaanista sulaa 102-103°:ssa.
Metaanisulfonaatti valmistetaan seuraavalla tavalla: 30 g emästä (0,076 moolia) liuotetaan 75 ml:aan asetonia ja siihen lisätään varovasti 7,3 g metaanisulfonihappoa (0,076 moolia), jolloin 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,5-dihydro-2H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini-2,4(3H)-dioni-metaanisulfonaattia kiteytyy, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista sulaa 270-275°:ssa hajoten.
B) 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiini 37,4 g:sta (0,1 moolia) 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-5,10- 32 6 4 5 8 2 dihydro-dibentso (3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiini-2,4(3H)-dionia ja 14,6 g:sta (0,38 moolia) litiumaluminiumhydridiä abs. dietyyli-eetterissä 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiiniä, sul.p. 80-82° (pen-taanista); dihydrokloridin sul.p. n. 315° (hajoten).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 28,9 g:sta (0,1 moolia) 5,1O-dihydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta (1,2-d)atsepiini-2,4(1H,3H)-dionia, 14,6 g:sta (0,12 moolia) 3-(dimetyyliamino)-propyylikloridia ja 2,3 g:sta (0,1 moolia) li-tiumamidia 3-(3-(dimetyyliamino)-propyyli)-5,10-dihydro-dibentso-(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiini-2,4(1H,3H)-dionia, sul.p. 113-115° (heksaanista); hydrokloridin sul.p. 265-168° (etanolista).
5,1O-dihydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(l,2-d)atsepiini-2,4-(1H,3H)-dioni valmistetaan seuraavien vaiheiden kautta: 189 g:sta (0,5 moolia) 10,11-bis-(bromimetyyli)-5H-dibentso-(a,d)sykloheptaania (DOS 2 125 654) 2,5 litrassa asetonitriiliä ja 59 g:sta (1,2 moolia) natriumsyanidia 5H-dibentso(a,d)syklohepten- 10,11-diasetonitriiliä, sul.p. 217-220° (asetonitriilistä); 135 g:sta (0,5 moolia) 5H-dibentso(a,d)syklohepten-10,11-diasetonitriiliä 2,75 litrassa metyleenikloridia kuivalla bromivedyl-lä 2-amino-4-bromi-1,1O-dihydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)-atsepiini-hydrobromidia, raakatuote; 86,5 g:sta (0,2 moolia) 2-amino-4-bromi-1,1O-dihydro-dibentso (3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiini-hydrobromidia, 1,5 litrasta dimetyyliformamidia ja 1,3 litrasta vettä 5,10-dihydro-dibentso-(3,4:6,7)syklohepta(l,2-d)atsepiini-2,4(1H,3H)-dionia, sul.p. 265-268° (asetonista).
Esimerkki 26: 3-butyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22,7 g:sta (0,5 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 4,4 g:sta (0,06 moolia) n-butyyli-amiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyylietyyliamiinia abs. etanolissa 3-butyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiinia, sul.p. 107-108° (asetonista); metaanisul-fonaatin sul.p. 218-220° (abs. etanolista).
33 6 4 5 8 2
Esimerkki 27; 3-allyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia läh-täaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 3,4 g:sta (0,06 moolia) allyyli-amiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-allyyli-2,3,4,5-tetrahydro1H-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiinia raakatuotteena; metaanisulfonaatin sul.p. 225-227° (abs. etanolista).
Esimerkki 28; 3-propinyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso (2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia läh-täaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 3,3 g:sta (0,06 moolia) propargyy-liamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-propinyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia raakatuotteena; metaanisulfonaatin sul.p. 218-221° (abs. etanolista).
Esimerkki 29; 3-(sykJopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 6,0 g:sta (0,06 moolia) (aminome-tyyli)-syklopentaania ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiiniä sul.p. 113-115° (abs. etanolista); metaanisulfonaatin sul.p. 248-252° (abs. etanolista).
Esimerkki 30: 3-(sykloheksyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso (2 , 3 : 6 ,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso b,f tiepiiniä, 6,7 g:sta (0,06 moolia) (aroinome-tyyli)-sykloheksaania ja 16,5 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-(sykloheksyylimetyyli )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiiniä, sul.p. 113-115° (asetonista); metaanisulfonaatin sul.p. 256-258° (abs. etano- 34 64582 lista).
Esimerkki 31: 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiini-3-etanoli
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso b,f tiepiiniä, 3,7 g:sta (0,06 moolia) etanoliamii-nia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)at-sepiini-3-etanolia, sul.p. 157-159° (asetonista); metaanisulfonaa-tin sul.p. 194-198° (abs. etanolista).
Esimerkki 32; 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiini-3-propanoli
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso b,f tiepiiniä, 4,5 g:sta (0,06 moolia) 3-aminopro-panolia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibentso(2,3:6,7)tiepino-(4,5-d)atsepiini-3-propanolia, sul.p. 120-132° (asetonista); metaa-nisulfonaatin sul.p. 181-183° (abs. etanolista).
Esimerkki 33; 3-(3-metoksipropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso b,f tiepiiniä, 5,4 g:sta (0,06 moolia) 3-metoksi-propyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-(3-metoksipropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia raakatuotteena, metaa-nisulfonaatin sul.p. 213-216° (abs. etanolista).
Esimerkki 34; 3-(3-(metyylitio)-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso (2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 6,3 g:sta (0,06 moolia) 3-(metyyli-tio)-propyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-(3-(metyylitio)-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia raakatuot- 64582 teenä; metaanisulfonaatin sul.p. 212-214° (abs. etanolista).
Esimerkki 35: 3-(2-(metyylitio)-etyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-bentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 22,7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 5,5 g:sta (0,06 moolia) 2-(metyylitio) -etyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-(2-(metyylitio)-etyyli)-2,3,4,5-tet-rahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiiniä, sul.p. 91-92° (pentaanista); metaanisulfonaatin sul.p. 218-220° (abs. etanolista).
Esimerkki 36: 7-kloori-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 24,5 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-kloori-dibentso(b,f)tiepiiniä, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyli-amiini metanolissa 7-kloori-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibent-so (2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia raakatuotteena; hydrokloridin sul.p. 266-268° (abs. etanolista).
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan valmistaa lähtöaine seuraa-valla tavalla: 43,1 g:sta (0,1 moolia) 2-kloori-10,11-bis-(bromimetyyli)-di-bentso (b,f)tiepiiniä ja 11,8 g:sta natriumsyanidia 500 ml:ssa ase-tonitriiliä 2-kloori-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, sul.p. 207-210° (kloroformista); 32.3 g:sta (0,1 moolia) 2-kloori-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-diasetonitriiliä, 400 mlssta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 2-kloori-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahap-po-dimetyyliesteriä, sul.p. 111-113° (metanolista); 38,9 g:sta (0,1 moolia) 2-kloori-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta (0,2 moolia) litiumalu-miniumhydridiä 1 litrassa abs. dietyylieetteriä 2-kloori-dibentso-(b,f)tiepiini- 10,11-dietanolia, sul.p. 152-154° (etikkahappodi-etyyliesteristä); ja 33.3 g:sta (0,1 moolia) 2-kloori-dibentso(b,f)tiepiini-10,11-dietanolia, 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappokloridia 36 64582 120 ml:ssa pyridiiniä, 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)- 2-kloori-dibentso(b,f)tiepiiniä, sul.p. 118-120° (dietyylieetteris-tä) .
Esimerkki 37; 7-kloori-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 5 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa: 24.5 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-kloori-dibentso(b,f)tiepiiniä, 6,7 g:sta (0,06 moolia) (aminometyyli)-syklopentaania ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-iso-propyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 7-kloori-3-(syklopentyyli-metyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atse-piinia, sul.p. 123-126° (asetonista); metaanisulfonaatin sul.p. 195-198° (abs. etanolista).
Esimerkki 38: a) 3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-oksepino (4,5-d)atsepiini
Liuokseen, jossa on 21,9 g (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyy-lisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)oksepiinia 250 ml:ssa abs. etanolia, lisätään 6 g (0,06 moolia) aminometyyli-syklopentaania ja 16,25 g (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia ja reaktioseos-ta keitetään 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteen avulla erottuu kiteitä, jotka imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä isopropanolia ja pentaania. Suodatusjäännöksenä on 3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-oksepino(4,5-d)atsepiinia, sul.p. 99-101°. Metaanisulfonaatin sul.p. 280°, hajoten.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: b) 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibents(2,3:6,7)oksepino (4,5-d)atsepiini- 3-propanoli 21,9 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibents (b,f)oksepiinia, 4,5 g:sta (0,06 moolia) 3-amino-propanolia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 1,2,4,5-tetrahydro-3H-dibents(2,3:6,7)oksepino-(4,5-d)atsepiini-3-propanolia, sul.p. 59-61° (pentaanista); metaanisulfonaatin sul.p. 188-192° (abs. etanolista).
Esimerkki 39: 3,10-dimetyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibents(b,f)-atsepino(4,5-d)atsepiini 27.6 g (0,1 moolia) 3-metyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibents- 64582 37 (b,f)atsepino(4,5-d)atsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 130 ml heksametapolia ja 130 ml abs. tolueenia, samalla hämmentäen. Tähän liuokseen lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa suspensio, jossa on 7,8 g (0,2 moolia) natriumamidia 24 ml:ssa abs. tolueenia, ja lämpötila pidetään 18-20°:ssa samalla heikosti jäähdyttäen; samanaikaisesti johdetaan reaktioliuoksen läpi kuiva typpikaasuvirta muodostuneen ammoniakin poistamiseksi. Tiputtamisen päätyttyä hämmennetään vielä 30 minuuttia ja lisätään sitten tipoittain liuos, jossa on 14,2 g (0,1 moolia) metyylijodidia 100 ml:ssa abs. tolueenia 15 minuutin kuluessa, jolloin lämpötila pidetään jäällä jäähdyttämällä 18-20°:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään vielä 1 5 minuuttia ja kaadetaan se sitten hitaasti seokseen, jossa on 2 litraa vettä ja 400 ml tolueenia. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään vedellä ja haihdutetaan kaliumkarbonaatilla kuivaamisen jälkeen täydellisesti tyhjössä. Kiteinen jäännös, 3,10-dimetyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibents(b,f)atsepino(4,5-d)-atsepiini, kiteytetään uudestaan etanolista ja se sulaa 197-199°: ssa; metaanisulfonaatin sul.p. 231-133° (abs. etanolista).
Lähtöaine voidaan esimerkkiä 13 vastaavasti valmistaa seuraa-valla tavalla: 42,1 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-10,11-bis-(bromimetyyli)-5H-dibents (b,f)atsepiinia ja 11,8 g:sta (0,24 moolia) natriumsya-nidia 500 ml:ssa asetonitriiliä 5-asetyyli-5H-dibents(b,f)atsepii-ni-10,11-diasetonitriili, sul.p. 183-185° (bentseenistä); 31,3 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-5H-dibents(b,f)atsepiini- 10.11- diasetonitriiliä, 400 ml:sta metanolia, 3,8 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 5-asetyyli-5H-dibents(b,f)atsepiini-10,11-dietikkahappo-dimetyyliesteri, sul.p. 123-124° (tolueenista); 37.9 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-5H-dibents(b,f)atsepiini- 10.11- dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania 5-etyyli-5H-dibents-(b,f)atsepiini-10,11-dietanolia, sul.p. 102-105° (eetteristä); 30.9 g:sta (0,1 moolia) 5-etyyli-5H-dibents(b,f)atsepiini- 10.11- dietanolia ja 25,2 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappo-kloridia 120 ml:ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyyli-oksi)-etyyli)-5-etyyli-5H-dibents(b,f)atsepiini, sul.p. 140-143° (tolueenista); 38 64582 37.9 g:sta (0,1 moolia) 5-asetyyli-5H-dibents (b,f)atsepiini- 10.11- dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 7,6 g:sta litiumaluminium-hydridiä 1 litrassa abs. dietyylieetteriä 5H-dibents (b,f)atsepiini- 10.11- dietanoli, sul.p. 180-182° (asetonista); 28,1 g:sta (0,1 moolia) 5H-dibents(b,f)atsepiini-10,11-di-etanolia ja 25,3 g:sta (0,22 moolia) metaanisulfonihappokloridia 120 ml;ssa pyridiiniä 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibents (b,f)atsepiini, sul.p. 140-142° (tolueenista); 21.9 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-5H-dibents(b,f)atsepiinia, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyy-liamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamii-nia 3-metyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibents(b,f)atsepino(4,5-d)-atsepiini, sul.p. 121-124° (metan91ista); metaanisulfonaatin sul.p. 263-266° (abs. etanolista/asetonista).
Esimerkki 40; 7-kloori-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiini
Esimerkkiä 11 vastaavasti voidaan käyttämällä vastaavia lähtöaineita valmistaa seuraavia yhdisteitä: 23,6 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-kloori-dibents(b,f)oksepiinia, 1,85 g:sta (0,06 moolia) metyyliamiinia ja 16,25 g:sta di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 7-kloori-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)-oksepino(4,5-d)atsepiini, sul.p. 174-176° (tolueenista); hydroklo-ridin sul.p. 279-281° (abs. etanolista).
Lähtöaine, 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-kloori-dibents(b,f)oksepiini voidaan esimerkkiä 11 vastaavasti valmistaa seuraavalla tavalla.
a) 20,7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(bromimetyyli)-2-kloo-ri-dibents(b,f)oksepiinia ja 5,9 g:sta (0,12 moolia) natriumsyani-dia 250 ml:ssa asetonitriiliä 2-kloori-dibents(b,f)oksepiini-10,11-diasetonitriili, sul.p. 227-230° (metanolista); b) 15,3 g:sta (0,05 moolia) 2-kloori-dibents(b,f)oksepiini- 10.11- diasetonitriiliä, 200 ml;sta metanolia, 1,9 ml:sta vettä ja kuivasta kloorivedystä 2-kloori-dibents(b,f)oksepiini-10,11-dietik-kahappo-dimetyyliesteri, raakatuote (öljy); c) 18,7 g:sta (0,05 moolia) 2-kloori-dibents(b,f)oksepiini- 10.11- dietikkahappo-dimetyyliesteriä ja 3,8 g:sta (0,1 moolia) li-tiumaluminiumhydridiä 500 ml:ssa dietyylieetteriä 2-kloori-dibents-(b,f)oksepiini-10,11-etanoli, raakatuote (öljy); ja 64582 39 d) 15,8 g:sta (0,05 moolia) 2-kloori-dibents(b, f)oksepiini- 10,11-dietanolia, 12,6 g:sta (0,11 moolia) metaanisulfonihappoklo-ridia 60 ml:ssa pyridiiniä, 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-kloori-dibents(b,f)oksepiini, raakatuote (öljy).
Esimerkki 41 ;
Esimerkkejä 5 ja 10 vastaavasti, käyttämällä vastaavia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: A) 3-propyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiini 22.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-dibentso(b,f)tiepiiniä, 3,3 g:sta (0,06 moolia) propyyli-amiinia ja 16,25 g:sta di-isopropyyli-etyyliamiinia abs. etanolissa 3-propyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)-atsepiini, sul.p. 128-130° (asetonista); metaanisulfonaatin sul.p. 181-183° (abs. etanolista).
B) 7-bromi-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini 26.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-bromi-dibentso(b,f)tiepiiniä, 6,0 g:sta (0,06 moolia) (aminometyyli)-syklopentaania ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia 7-bromi-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini, sul.p. 12ΟΙ 23° (etanolista); C) 7-bromi-3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino-(4,5-d)atsepiini 26.7 g:sta (0,05 moolia) 10,11-bis-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli)-2-bromi-dibentso(b,f)tiepiiniä, 2,7 g:sta (0,06 moolia) etyyliamiinia ja 16,25 g:sta (0,125 moolia) di-isopropyyli-etyyli-amiinia 7-bromi3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepiini, raakatuote.
Esimerkki 42: 7-syano-3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini
Seosta, jossa on 19,3 g (0,05 moolia) 7-bromi-3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti), 10,7 g (0,12 moolia) kupari-I-syanidia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lämmitetään typpiatmosfäärissä 22 tuntia samalla hämmentäen 180°:ssa. Sen jälkeen se jäähdytetään 30°:seen, laimennetaan 100 ml:11a metyleenikloridia ja siihen lisätään 50 ml 50 %:sta vesipitoista etyleenidiamiiniliuosta. Sen jäi- 40 64582 keen orgaaninen faasi erotetaan, pesään vedellä ja kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös, 7-syano-3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso (2,3:6,7)tiepino-(4,5-d)atsepiini sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen heksaani/etik-kahappoetyyliesteristä 154-156°:ssa.
Emäksen muuttamiseksi metaanisulfonaatiksi liuotetaan 10 g (0,03 moolia) emästä 50 ml:aan asetonia ja tähän liuokseen lisätään samalla hämmentäen 2,88 g (0,03 moolia) metaanisulfonihappoa, jolloin 7-syano-3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino-(4,5-d)atsepiini-metaanisulfonaatti kiteytyy, sul.p. 220-223°. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: B) 7-syano-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini 22 g:sta (0,05 moolia) 7-bromi-3-(syklopentyylimetyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia, 10,7 g:sta (0,12 moolia) kupari-I-syanidia 20 ml:ssa dimetyyli- formamidia 7-syano-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiini, sul.p. 170-172° (metano- lista); metaanisulfonaatin sul.p. 203-206° (abs. etanolista).

Claims (6)

64582 41
1. Menetelmä kiihtymysolotilojen käsittelemiseksi sopivien 1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepi i-nien ja niiden analogien valmistamiseksi, joiden 10-asemassa on -O-, -S- tai -NR^-# joiden kaava on ?1 N Il (I), O0> x x ' jossa tarkoittaa vetyä, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alempial-kyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylialempi-alkyyliä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alempialkenyyliä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alempialkinyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää dialempialkyyliaminoalempialkyyliä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää hydroksialempialkyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää alempialkoksialempialkyyliä, enintään 11 hiiliatomia sisältävää alkanoyylioksialempialkyyliä, enintään 10 hiiliatomia sisältävää alempialkyylitioalempialkyy-liä tai mahdollisesti kloorilla, metyylillä tai nietoksilla subs-tituoitua fenyylialempialkyyliä, ja R2 tarkoittaa vetyä, klooria, bromia, enintään 3 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, hydroksia, enintään 3 hiiliatomia sisältävää alempialkoksia, enintään 3 hiiliatomia sisältävää alempi-alkyylitioa, tai syaania, X tarkoittaa epoksia, epitioa, metyleeniä, tai kaksiarvoista tähdettä, jonka rakenne on \ / N ' (Ia) R3 42 64582 jossa tarkoittaa vetyä tai enintään 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä/ ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) dietanolin reaktiokykyinen diesteri, jonka kaava on E-CH CH,-E I i I ά jossa E tarkoittaa vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon happo-tähdettä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1 N (III) H H tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tarkoittaa ryhmää R^j, joka tarkoittaa samaa kuin R1 alkanoyylioksi-alempialkyyliä lukuunottamatta, yhdiste, jonka kaava on *i /N v ^ [ (IV) jossa vähintään toinen symboleista ja tarkoittaa happiatomia ja toinen mahdollisesti kahta vetyatomia, pelkistetään, ja haluttaessa - saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa vetyä, muutetaan joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^llä on jokin muu edellä mainituista merkityksistä, 64582 43 - saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa hydroksialem-pialkyyliryhmää, asyloimalla muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 tarkoittaa alkanoyylioksialempialkyyliryhmää, - saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa fenyylialem-pialkyyliryhmää, hydrogenolyysillä muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa vetyä, - saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa kaksiarvoista tähdettä, jonka rakenne on *3 jossa R^ tarkoittaa vetyä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa alempialkyyliä, - saatu yhdiste, jossa substituentti R2 tarkoittaa alempialkoksia, keittämällä bromivetyhapon kanssa muutetaan yhdisteeksi, jossa renkaan substituenttina on hydroksi, - saatuun yhdisteeseen liitetään substituentiksi R2 syaani, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/ tai haluttaessa erotetaan saatu isomeeriseos isomeereihin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso-(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso-(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyli-7—syano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibentso(2,3:6,7)tiepino(4,5-d)atsepiinia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyli-1,2,3,4,5,10-heksahydro-dibentso-(3,4:6,7)syklohepta(1,2-d)atsepiinia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso(2,3:6,7)-tiepino(4,5-d)atsepin-3-yy1i)-propanolia. 44 64582
FI771651A 1976-05-26 1977-05-24 Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av agitationstillstaond laempliga 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenso-(3,4:6,7)cyklohepta(1,2-d)azepiner och analoger med -o- -s- eller -nr3- i 10-staellningen FI64582C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH665076 1976-05-26
CH665076A CH624105A5 (en) 1976-05-26 1976-05-26 Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771651A FI771651A (fi) 1977-11-27
FI64582B FI64582B (fi) 1983-08-31
FI64582C true FI64582C (fi) 1983-12-12

Family

ID=4312888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771651A FI64582C (fi) 1976-05-26 1977-05-24 Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av agitationstillstaond laempliga 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenso-(3,4:6,7)cyklohepta(1,2-d)azepiner och analoger med -o- -s- eller -nr3- i 10-staellningen

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS52144687A (fi)
AR (2) AR227608A1 (fi)
AT (1) AT356114B (fi)
AU (1) AU510471B2 (fi)
BE (1) BE855009A (fi)
CA (1) CA1104566A (fi)
CH (2) CH624105A5 (fi)
CS (2) CS225106B2 (fi)
CY (1) CY1211A (fi)
DD (1) DD131169A5 (fi)
DE (1) DE2723105A1 (fi)
DK (1) DK150301C (fi)
ES (1) ES459070A1 (fi)
FI (1) FI64582C (fi)
FR (1) FR2352816A1 (fi)
GB (1) GB1578266A (fi)
GR (1) GR72092B (fi)
HK (1) HK8784A (fi)
HU (1) HU177417B (fi)
IE (1) IE45204B1 (fi)
IL (1) IL52168A (fi)
KE (1) KE3339A (fi)
MY (1) MY8500099A (fi)
NL (1) NL7705707A (fi)
NO (1) NO148489C (fi)
NZ (1) NZ184191A (fi)
PT (1) PT66588B (fi)
SE (1) SE427354B (fi)
SG (1) SG63683G (fi)
ZA (1) ZA773161B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030916B1 (de) * 1979-12-10 1984-08-29 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische Carbonitrile

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
CH592095A5 (fi) * 1974-02-22 1977-10-14 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
CH624106A5 (en) 1981-07-15
FI64582B (fi) 1983-08-31
PT66588A (en) 1977-06-01
DK150301B (da) 1987-02-02
IL52168A0 (en) 1977-07-31
FI771651A (fi) 1977-11-27
IL52168A (en) 1981-07-31
DE2723105A1 (de) 1977-12-15
CS225103B2 (en) 1984-02-13
NO771830L (no) 1977-11-29
NZ184191A (en) 1979-12-11
DD131169A5 (de) 1978-06-07
SG63683G (en) 1984-07-27
GR72092B (fi) 1983-09-13
FR2352816A1 (fr) 1977-12-23
JPH0141627B2 (fi) 1989-09-06
NO148489B (no) 1983-07-11
IE45204B1 (en) 1982-07-14
ATA372577A (de) 1979-09-15
SE427354B (sv) 1983-03-28
IE45204L (en) 1977-11-26
AU2547377A (en) 1978-11-30
PT66588B (en) 1978-10-23
NL7705707A (nl) 1977-11-29
KE3339A (en) 1983-11-25
ES459070A1 (es) 1978-04-16
HK8784A (en) 1984-02-10
AR227608A1 (es) 1982-11-30
SE7706120L (sv) 1977-11-27
FR2352816B1 (fi) 1980-01-18
AT356114B (de) 1980-04-10
GB1578266A (en) 1980-11-05
CY1211A (en) 1984-04-06
AR228124A1 (es) 1983-01-31
JPS52144687A (en) 1977-12-02
DK150301C (da) 1988-01-04
DE2723105C2 (fi) 1987-03-12
HU177417B (en) 1981-10-28
AU510471B2 (en) 1980-06-26
DK229977A (da) 1977-11-27
ZA773161B (en) 1978-04-26
CS225106B2 (en) 1984-02-13
MY8500099A (en) 1985-12-31
BE855009A (fr) 1977-11-25
NO148489C (no) 1983-10-19
CA1104566A (en) 1981-07-07
CH624105A5 (en) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78473C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyloxi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bensazepinderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
SK279058B6 (sk) Substituovaný n-[(2-morfolynyl)alkyl]banzamidový d
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
US4434171A (en) Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them
EP0005365B1 (en) Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2006228426A1 (en) Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US4002632A (en) Tetracyclic piperidino derivatives
FI64582C (fi) Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av agitationstillstaond laempliga 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenso-(3,4:6,7)cyklohepta(1,2-d)azepiner och analoger med -o- -s- eller -nr3- i 10-staellningen
US3068222A (en) Trifluoromethyl substituted dibenzxze-
FI83775B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensazepinderivat.
KR100433609B1 (ko) 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린
FI86725B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner.
PL136930B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine
US3980797A (en) Hexahydro-diazepino-indole derivatives
NZ195079A (en) 10-(piperid-4-yl)-10,11-dihydro-(dibenzo(b,f)(1,4)(oxa or thia)zepines or 5h-dibenzo(b,c)(1,4)diazepines)
US3431257A (en) Basically substituted derivatives of 5,6-dihydro - dibenzo - (b,e) - azepine - 6,11-dione-11-oxime
US4707476A (en) Treating states of agitation with azatetracyclic compounds
US4125538A (en) Substituted 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepines
AT356119B (de) Verfahren zur herstellung von neuen azepin- derivaten und deren saeureadditionssalzen und isomeren
GB2055372A (en) Texahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
IE59757B1 (en) 5-Aminoalkyl- beta -carboline derivatives, their production and their use as durgs
EP0118566B1 (en) INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES
US4263315A (en) Azatetracyclic carbonitriles
US4492691A (en) Azatetracyclic carbonitriles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG