DE3905528A1 - Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3905528A1
DE3905528A1 DE19893905528 DE3905528A DE3905528A1 DE 3905528 A1 DE3905528 A1 DE 3905528A1 DE 19893905528 DE19893905528 DE 19893905528 DE 3905528 A DE3905528 A DE 3905528A DE 3905528 A1 DE3905528 A1 DE 3905528A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
furan
group
carboxylic acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19893905528
Other languages
English (en)
Inventor
Walther Dipl Chem Dr Loesel
Otto Dipl Chem Dr Roos
Gerd Dipl Chem D Schnorrenberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19893905528 priority Critical patent/DE3905528A1/de
Publication of DE3905528A1 publication Critical patent/DE3905528A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue annelierte Indolizine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Die annelierten Indolizine besitzen die allgemeine Formel I
in der
A einen bivalenten Rest der Formel
bedeutet, (wobei A nur dann den Rest (Id) bedeutet, wenn R₂ eine Cyclopropylamino-, tert. Butylamino oder eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylaminogruppe bedeutet);
R₁ eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel -COR₂ bedeutet, worin
R₂ eine Gruppe der Formel -OR₃, -NR₃R₄, -NH-NR₃R₄, oder -NH₃-NHR₄ darstellt, in welchen
R₃ und R₄, die gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff, Cylcopropyl, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Alkyl durch eine endständige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen mit 1 oder 2 Methoxygruppen substituierten Phenylrest substituiert sein kann, stehen.
Durch die FR-A-23 36 132 sind Thieno[2,3-g] und [3,2-g] indolizine mit einer Wirkung gegen die Aggregation von Blutplättchen und einer anti-inflammatorischen Wirkung bekannt. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen, neuen, annelierten Indolizine ausgeprägte zentrale und cardioprotektive Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
A. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus den 3,4-annelierten 2-(3-R₅-oxycarbonyl-furan-4-yl)- 5,6-dihydropyridinen der allgemeinen Formel II
in der A und R₁ wie oben definiert sind, durch eine Umlagerungsreaktion erhalten. Die Umlagerung erfolgt durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II in hochsiedenden, primären oder sekundären Aminen, (z. B. in 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin, Morpholin und/oder Hydroxypropylamin) und/oder Acetonitril bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Nach einer im allgemeinen 1- bis 3stündigen Reaktionszeit wird das Lösungsmittel entfernt und das erhaltene Rohprodukt in üblicher Weise gereinigt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ eine Gruppe der Formel -COOR₃ darstellt, kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin in eine Verbindung der Formel II übergeführt werden, in der R₁ die Gruppe -CONR₃R₄ bedeutet, wobei R₃ und R₄ die oben genannte Bedeutung besitzen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ eine Gruppe der Formel -COOR₃, worin R₃ einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, kann in an sich bekannter Weise durch alkalische Verseifung in eine Verbindung übergeführt werden, worin R₁ die Carboxygruppe bedeutet.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II erhält man aus Furancarbonsäureamiden der allgemeinen Formel III
worin A und R₁ wie oben definiert sind, die nach der bekannten Methode von Bischler-Napieralski mit Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisiert werden. Diese Kondensationsreaktion wird durch Erhitzen auf die Rückflußtemperaturen der Reaktionsgemische durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Acetonitril, Chlorbenzol und Chloroform in Frage.
Ist in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R₁ die Gruppe -CONH₂, so erhält man bei der Durchführung der Umlagerungsreaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches infolge von Wasserabspaltung gleich eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Cyangruppe ist.
B. Verbindungen der Formel I, worin R₁ -CONR₃R₄ bedeutet, können auch aus Verbindungen der Formel II, worin R₁ -COOH bedeutet, hergestellt werden, indem man in einer Eintopfreaktion die Verbindungen II in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) bei Raumtemperatur zuerst mit N,N′-Carbonyl-diimidazol und dann mit einem Amin (z. B. 2-Methoxyethylamin) umsetzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise das Reaktionsprodukt isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise aus einem 3-R₅-Oxycarbonyl-furan-4- carbonsäurehalogenid (vorzugsweise -chlorid) durch Umsetzung mit einem entsprechend substituierten, beispielsweise den 3-Thienylrest in 2-Stellung tragenden Ethylamin erhalten. Diese Umsetzung verläuft bereits bei Raumtemperatur, man verwendet im allgemeinen ein Lösungsmittel wie wasserfreies Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Arzneimittel. Diese Arzneimittel umfassen Tabletten, Dragees und Kapseln, wobei die Wirksubstanz der allgemeinen Formel I in einer Einzelgabe im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 200 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg zugegen ist. Die Herstellung dieser Arzneimittelformen erfolgt in an sich bekannter Weise.
In der EP-A1-190 563 sind Amino-pyridazino[4′,5′ : 3,4]- pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel
sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von analogen Pyridazino-pyrrolo-isochinolinen, Pyridazino-pyrrolo-thieno-pyridinen und Pyridazino- pyrrolo-indolen. Die Herstellung dieser Verbindungen kann analog dem in EP-A1-190 563 beschriebenen Verfahren erfolgen. Diese Verbindungen sind als Wirkstoffe in Arzneimittel zur Bekämpfung der Herzinsuffizienz und von cerebralen Stoffwechselstörungen nützlich.
Der Nomenklatur der spezifisch genannten Verbindungen liegen folgende Strukturen zugrunde:
A. Beispiele zur Herstellung der Ausgangssubstanzen Beispiel 1 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
In eine Lösung von 65 g 3-(2-Aminoethyl)thiophen in 80 ml Triethylamin und 300 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur innerhalb von 60 min eine Lösung von 100 g 4-Ethoxycarbonyl-furan-3-carbonsäurechlorid in 200 ml Tetrahydrofuran eingerührt. Nach 3stündigem Erwärmen auf 50°C wird im Vakuum eingeengt der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Man erhält 144 g der Titelverbindung als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen Verwendung findet.
Beispiel 2 4-Methoxycarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-furan-3- carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 3-(2-Aminoethyl)thiophen und 4-Methoxycarbonyl-furan-3- carbonsäurechlorid.
Beispiel 3 4-Aminocarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
4 g 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(3-thienyl)- ethyl]-furan-3-carbonsäureamid werden in 100 ml NH₃-gesättigtem Ethanol im Autoklaven 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet.
Beispiel 4 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
Analog zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 2-(2-Aminoethyl)-thiophen und 4-Ethoxycarbonyl-furan-3- carbonsäurechlorid
Beispiel 5 4-Methoxycarbonyl-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
Analog zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 2-(2-Aminoethyl)-thiophen und 4-Methoxycarbonyl-furan-3- carbonsäurechlorid
Beispiel 6 4-Aminocarbonyl-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
Analog zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 2-(2-Aminoethyl)-thiophen und 4-Aminocarbonyl-furan- 3-carbonsäureethylester.
Beispiel 7 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(3-indolyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
Eine Mischung von 16 g Tryptamin und 23 g 4-Ethoxycaronyl-furan-3-carbonsäurechlorid in 200 ml Pyridin wird 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Man isoliert die Titelverbindung in einer Ausbeute von 29 g (entspricht 89% der Theorie) als Kristalle vom Schmp. 156-157°C.
Beispiel 8 4-Methoxycarbonyl-N-[2-(3-indolyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
Analog zu Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus Tryptamin und 4-Methoxycarbonyl-furan-3-carbonsäurechlorid
Beispiel 9 4-Aminocarbonyl-N-[2-(3-indolyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid
Analog zu Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus Tryptamin und 4-Aminocarbonyl-furan-3-carbonsäure­ ethylester.
Beispiel 10 4-[2-(3-Thienyl)ethylaminocarbonyl]-furan-N-allyl-3-carbon­ säureamid
8 g 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]- furan-3-carbonsäureamid, erhältlich nach Beispiel 1, werden in 20 ml Alkylamin zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Lösungsmittels wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Man isoliert 7,2 g der Titelverbindung (Ausbeute 87% d. Theorie) als hellgelbes Öl.
Beispiel 11 4-[2-(2-Thienyl)ethylaminocarbonyl]-furan-N-allyl-3- carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 10 erhält man die Titelverbindung durch Umsetzung der nach Beispiel 4 oder 5 erhältlichen Verbindungen mit Allylamin.
Beispiel 12 4-Allylaminocarbonyl-N-[2-(3-indolyl)ethyl]furan-3-carbon­ säureamid
Analog zu Beispiel 10 erhält man die Titelverbindung durch Umsetzung der nach Beispiel 7 oder 8 erhältlichen Verbindungen mit Allylamin.
Beispiel 13 4,5-Dihydro-7-(4-ethoxycarbonyl-furan-3-yl)-thieno[2,3-c]- pyridin
41 g 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-furan-3- carbonsäureamid (erhältlich nach Beispiel 1) werden in 40 ml POCl₃ und 200 ml Acetonitril 90 min zum Sieden erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel und das überschüssige POCl₃ im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (25%ig) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und an Al₂O₃ (neutral, Aktivitätsstufe III) mit Chloroform/Methanol (100 : 2) gereinigt.
Man isoliert 31 g der Titelverbindung (80% der Theorie) als hellgelbes Öl.
Beispiel 14 4,5-Dihydro-7-(4-methoxycarbonyl-furan-3-yl)-thieno[2,3-c]- pyridin
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-Methoxycarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-furan-3- carbonsäureamid (erhältlich nach Beispiel 2).
Beispiel 15 4,5-Dihydro-7-(4-aminocarbonyl-furan-3-yl)-thieno[2,3-c]- pyridin-7-yl)furan-3-carbonitril
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-Aminocarbonyl-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-furan-3-carbonsäure­ amid (erhältlich nach Beispiel 3).
Beispiel 16 6,7-Dihydro-4-thieno[3,2-c]pyridyl-4-)furan-3-carbonsäure­ ethylester
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-furan-3-carbonsäure­ amid (erhältlich nach Beispiel 4).
Beispiel 17 6,7-Dihydro-4-(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-)furan-3-carbonsäure­ methylester
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-Methoxycarbonyl-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-furan-3-carbon­ säureamid (erhältlich nach Beispiel 5).
Beispiel 18 6,7-Dihydro-4(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-furan-3-carbonitril
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-Aminocarbonyl-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-furan-3-carbonsäure­ amid (erhältlich nach Beispiel 6).
Beispiel 19 4,5-Dihydro-4-(thieno[2,3-c]pyridi-7-yl-)N-allyl-furan-3- carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-[2-(3-Thienyl)ethylaminocarbonyl]-N-allyl-furan- 3-carbonsäureamid (erhältlich nach Beispiel 10).
Das Hydrochlorid der Titelverbindung hat einen Schmp. von 199-201°C.
Beispiel 20 6,7-Dihydro-4-thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-N-allyl-furan-3- carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus 4-[2-(2-Thienyl)ethylaminocarbonyl]-furan-N-allyl-3-carbon- säureamid (erhältlich nach Beispiel 11).
Beispiel 21 4,5-Dihydro-4-(thieno[2,3-c]pyrid-7-yl-)furan-3-carbonsäure
Eine Lösung von 91 g 4,5-Dihydro-7-(4-ethoxycarbonyl­ furan-3-yl)-thieno[2,3-c]pyridin (erhältlich nach Beispiel 13) in 200 ml Ethanol wird langsam mit ethanolischer Kalilauge (22,5 g Kaliumhydroxid in 800 ml Etanol) versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt (auf 700 ml), abgesaugt und das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Man trennt rasch von ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab, filtriert über Aktivkohle, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus Methanol/Ether um.
Man isoliert die Titelverbindung als Hydrochlorid in 86% Ausbeute (81 g) als Kristalle vom Schmp. 231-233°C.
Beispiel 22 6,7-Dihydro-4-(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-)furan-3-carbonsäure
Analog zu Beispiel 21 erhält man die Titelverbindung durch Verseifen der nach Beispiel 4 bzw. 5 darstellbaren Ester.
B. Beispiele zur Herstellung der Endstoffe Beispiel 23 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[3,2-g]indolizin-8-carbonsäure­ methylester
39 g 4,5-Dihydro-4-(thieno[2,3-c]pyrid-7-yl-)furan-3- carbonsäuremethylester hergestellt nach Beispiel 14 werden 90 min in 50 ml Morpholin zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit Methylenchlorid und verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Abtrennen und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (100 : 2) gereinigt und aus Essigester umkristallisiert.
Man isoliert 28 g der Titelverbindung (78% der Theorie) als Kristalle vom Schmp. 164°C.
Beispiel 24 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[3,2-g]indolizin-8-carbonsäure­ methylester
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 4,5-Dihydro-4-(thieno[2,3-c]pyrid-7-yl)furan-carbonsäure­ methylester (erhältlich nach Beispiel 13).
Beispiel 25 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[3,2-g]indolizin-8-carbonsäure­ amid
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung in 68%-Ausbeute als Kristalle vom Schmp. 146° ausgehend von 4,5-Dihydro-4-(thieno[2,3-c]pyrid-7-yl-)furan-carbon­ säureamid (erhältlich nach Beispiel 15).
Beispiel 26 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[3,2-g]indolizin-8-carbonsäure
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 4,5-Dihydro-7-[4-(carboxy-furan-3-yl)-thieno [2,3-c]pyridin (darstellbar nach Beispiel 21).
Beispiel 27 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[3,2-g]indolizin-N-allyl-8- carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 4,7-Dihydro-4-furan-(thieno- [2,3-c]pyrid-7-yl-)N-allyl-3-furan-carbonsäureamid (darstellbar nach Beispiel 20).
Beispiel 28 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[2,3-g]indolizin-8-carbonsäure­ ethylester
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung in 91% Ausbeute als Kristalle vom Schmp. 144-146°C durch einstündiges Erhitzen von 6,7-Dihydro-4-(thieno- [3,2-c]pyrid-4-yl-)furan-3-carbonsäureethylester (darstellbar nach Beispiel 16) und Reinigung des Rohprodukts an Al₂O₃ der Aktivitätsstufe III.
Beispiel 29 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[2,3-g]indolizin-8-carbonsäure­ methylester
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 6,7-Dihydro-4-(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-)furan-3-carbon­ säuremethylester (darstellbar nach Beispiel 17).
Beispiel 30 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[2,3-g]indolizin-8-carbonsäure­ amid
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 6,7-Dihydro-4-(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-)furan-3-carbonsäure­ amid (darstellbar nach Beispiel 18).
Beispiel 31 9-Formyl-4,5-dihydro-thieno[2,3-g]indolizin-8-carbonsäure
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 6,7-Dihydro-4-(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-) furan-3-carbonsäure (darstellbar nach Beispiel 22).
Beispiel 32 9-Formyl-4,5-dihydro-N-allyl-aminocarbonyl-thieno- [2,3-g]indolizin-8-carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 23 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 6,7-Dihydro-4-(thieno[3,2-c]pyrid-4-yl-)N-allyl-furan-3- carbonsäureamid (darstellbar nach Beispiel 19).
Beispiel 33 9-Formyl-4,5-dihydro-N-(2-methoxyethyl)thieno[3,2-g]- indolizin-8-carbonsäureamid
5,6 g 4,5-Dihydro-4-(thieno[2,3-c]pyrid-7-yl-)furan-3- carbonsäure-Hydrochlorid (darstellbar nach Beispiel 21) werden zusammen mit 3,5 g N,N′-Carbonyldiimidazol in 50 ml Dimethylformamid 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 10 ml 2-Methoxyethylamin zugegeben und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in üblicher Art aufgearbeitet und an Aluminiumoxid mit Methylenchlorid/Methanol (100 : 1) gereinigt.
Man isoliert die Titelverbindung in 32%iger Ausbeute (1,8 g) als Kristalle vom Schmp. 142°C (aus Essigester).
Beispiel 34 9-Formyl-4,5-dihydro-N-(2-methoxyethyl)thieno[2,3-g]- indolizin-8-carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 33 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 6,7-Dihydro-4-(4-carboxy-furan-3-yl)-thieno [3,2-c]pyrid-4-yl-)furan-3-carbonsäure-Hydrochlorid (darstellbar nach Beispiel 22) und 2-Methoxyethylamin.
Beispiel 35 1-Formyl-5,6-dihydro-11H-indolizino[8,7-b]indol-2- carbonsäureethylester
Eine Lösung von 39,2 g 4-Ethoxycarbonyl-N-[2-(3-indolyl­ ethyl)]-furan-3-carbonsäureamid und 13,2 g Phosphoroxychlorid in 150 ml Acetonitril wird 2 Stunden um Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform/Methanol (600 ml, 1 : 1) aufgenommen, mit 250 ml halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt, aufgekocht und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III) gereinigt.
Man isoliert die Titelverbindung in 73%iger Ausbeute (27,0 g) als Kristalle vom Schmp. 187-188°C (aus Chloroform) Methanol (Ether).
Beispiel 36 1-Formyl-5,6-dihydro-11H-indolizino[8,7-b]indol-2-carbon­ säuremethylester
Analog zu Beispiel 35 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 4-Methoxycarbonyl-N-[2-(3-indolyl)-ethyl]- furan-3-carbonsäureamid (darstellbar nach Beispiel 8).
Beispiel 37 1-Formyl-5,6-dihydro-11H-indolizino[8,7-b]indol-2- carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 35 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 4-Aminocarbonyl-N-[2-(3-indolyl- ethyl)]-furan-3-carbonsäureamid (darstellbar nach Beispiel 9).
Beispiel 38 1-Formyl-5,6-dihydro-N-allyl-11H-indolizino[8,7-b]indol- 2-carbonsäureamid
Analog zu Beispiel 35 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 4-Allylaminocarbonyl-N-[2-(3-indolyl- ethyl)]-furan-3-carbonsäureamid (darstellbar nach Beispiel 12).
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Anspruch 1|30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 30,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Drages werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß Anspruch 1|30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
lösliche Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt, die je 100 mg Wirkstoff enthalten.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Anspruch 1|20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (6)

1) Annelierte Indolizine der allgemeinen Formel I in der
A einen bivalenten Rest der Formel bedeutet, (wobei A nur dann den Rest (Id) bedeutet, wenn R₂ eine Cyclopropylamino-, tert. Butylamino- oder 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylaminogruppe darstellt);
R₁ eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel -COR₂ bedeutet, worin
R₂ eine Gruppe der Formel -OR₃, -NR₃R₄, -NH-NR₃R₄, oder -NH₃-NHR₄ darstellt, in welchen
R₃ und R₄, die gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff, Cylcopropyl, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste durch eine endständige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen mit 1 oder 2 Methoxygruppen substituierten Phenylrest substituiert sein kann, stehen.
2) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A wie in Anspruch 1 definiert ist, R₁ die Gruppe der Formel -COR₂ ist, in der R₂ Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Allylamino oder 2-Methoxyethylamino bedeutet.
3) Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
4) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln mit zentralen und cardioprotektiven Eigenschaften.
5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin A und R₁ wie oben definiert sind, durch Erhitzen in hochsiedenden primären oder sekundären Aminen und/oder in Acetonitril zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umlagert.
6) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₅ die Gruppe -CONH₂ ist, durch Erhitzen auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches direkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgelagert wird, in der der Rest R₁ eine Cyangruppe darstellt.
DE19893905528 1989-02-23 1989-02-23 Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3905528A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893905528 DE3905528A1 (de) 1989-02-23 1989-02-23 Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893905528 DE3905528A1 (de) 1989-02-23 1989-02-23 Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3905528A1 true DE3905528A1 (de) 1990-08-30

Family

ID=6374714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19893905528 Withdrawn DE3905528A1 (de) 1989-02-23 1989-02-23 Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3905528A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
DE3736664A1 (de) Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3001328C2 (de)
EP0407955A1 (de) Neue Hetrazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2411499A1 (de) In der 7- und 3-stellung substituierte 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo- eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu -pyridine und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE60225019T2 (de) Nicht-nucleosidische inhibitoren der reverse transkriptase
DE69920516T2 (de) Substituierte oxime und hydrazone als neurokinin antagonisten
PT98816B (pt) Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE2424811A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2718455A1 (de) 1,3-dihydro-heteroarylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
DE1934172A1 (de) Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0088250B1 (de) Neue basisch substituierte 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2229845B2 (de) 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen
DE3752373T2 (de) Pyridin-derivate
EP0190563B1 (de) Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3905528A1 (de) Annelierte indolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0068240B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
EP0301245B1 (de) 3-Sulfonyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH641800A5 (de) Pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittel.
EP0113911B1 (de) Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
DE3828869C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee