Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepin-derivaten sowie ihren Säureadditionssalzen.
Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen For
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in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder
Methylthiogruppe, sowie ihre Additionssalze mit an organischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die hergestellten Verbindungen wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antimetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzeimittelforschung 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X und Y unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac der Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, l2ithoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässerig-alkanolischen Alkalihydroxydlösung, z. B.
durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglycol und dessen niedere Mono alkyl äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 /0iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 480/oiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 700 C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel TTT.
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in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzyl gruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise eine Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw.
Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem tSber- schuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgefühtrt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher R eine niedere Alkyl-, die Allyl- und die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Bis-Brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-Brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden.
Der Ausgangsstoff, 2-Methoxy-10,1 1-bis-bromme- thyl-dibenzo[b,f]thiepin, welcher unter die allgemeine Formel IV fällt, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man geht von 8-Methoxy-dibenzo[b,f] thiepin-1 0- (11H)-on (vgl. Spofa, französische Patentschrift Nummer 1 484 332) aus, welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid des 8-Methoxy-1 1-methyl- dibenzo [b,f]thiepin-10(1 1H)-on liefert.
Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyljodid in Gegenwart von Magnesium zum 8-Methoxy-1 0,1 1-di- methyl-10, 1 1-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-1 0-ol umgesetzt, welches nach Kochen mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Kaliumhydroxyd unter Abspaltung von Wasser in das 2-Methoxy-1 0,1 1-dimethyl- dibenzo[b,f]thiepin übergeht. Die erhaltene Dimethylverbindung wird schliesslich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd bromiert. Weitere Thiepin- oder Oxepin-derivate der allgemeinen Formel IV können analog hergestellt werden, beispielsweise das 10,1 1-Bis-brnmmethyl-dibenzo [b,f] thiepin durch Bromieren von 10,1 1-Dimethyldibenzo [b,f] thiepin [vgl.
M. M. Urberg und E. T. Kaiser, J. Am. Chem. Soc. 89, 5931 (1967)], ferner das 2-Chlor-10,11-bis-bromme thyldibenzo [b,f] thiepin ausgehend von 8-Chlor-diben zo[b,f]thiepin-l0(11H)-on (vgl. Geigy, deutsche Auslegeschrift Nr. 1 228 272) über die Zwischenprodukte 8 Chlor-1 0,1 1-dimethyl-1 0,1 1-dihydrodibenzo [b,f]thiepin- 10-ol und 2-Chlor-10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin sowie das 10,11 -Bis-brommethyl-dib enzo [b,f] oxepin ausgehend von Dibenzo[b,f]oxepin-10(llH)-on [vgl.
R. H. F. Manske und A. E. Ledingham, J. Am. Chem.
Soc. 72, 4797 (1950)] über die Zwischenprodukte 11 Methyl-dibenz[b,f] oexpin-10(1 1H)-on, 10,11-Dimethyl- 10,1 1-dihydro-dibenz[b,f] oxepin-10-ol und 10,1 1-Dime- thyl-dibenz[b,f]oxepin.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säu ren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschte Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 O/o einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Barbit, Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kernen überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 72 g 2-Allyl-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7]- thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 525 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 31 g Chlorameisensäureäthylester in 525 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Benzollösung wird mit 2-n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro- 1H-di benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom Smp. 121 bis 123 auskristallisiert; b) 60 g 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 600 ml abs. Äthanol 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 600 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedämpft.
Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro-1H-di benzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück; 35 g der erhaltenen Base werden in 100 ml abs.
Aceton gelöst und vorsichtig 10,4 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 220-223 schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bezw. Endprodukt her: aus 13 g 2 Allyl-5-chlor-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3: 6,7]thiepino- [4,5-c]pyrrol und 4,5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-chlor-2,3-dihydro-1H dibenzo[2,3: 6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol, Smp. 161-1640 (aus Äthanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-dibenzo :6,7]- thiepino[4,5-c]pyrrol. Das daraus hergestellte Methansulfonat schmilzt bei 252-255" (aus Methanol).
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 13 g 2 Allyl-5 -methyl-2,3 -dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7]thiepi- no[4,5-c]pyrrol und 4,8 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dihy dro-1H-dibenzo [2,3: 6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol, Smp. 124 bis 1260 (aus Äthanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methyl-2,3-dihydro-dibenzo [2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol, Smp 84-86 (aus Essigsäureäthylester); Methansulfonat Smp. 212-215 (aus abs. Äthanol).
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 15 g 2 Allyl-5-methoxy-2,3 -dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7] thiepi- no[4,5-c]pyrrol und 5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methoxy-2,3-di hydro-1H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Smp.
119-120 (aus Methanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methoxy-2,3-dihydro 1H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol; Hydrochlorid, Smp. 27im2740 (aus Äthanol).
Process for the preparation of new thiepin and oxepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new thiepin and oxepine derivatives and their acid addition salts.
Thiepin and oxepine derivatives of the general For
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in which X is oxygen or sulfur, Y is hydrogen, chlorine, the methyl, the methoxy or
Methylthio groups and their addition salts with organic or organic acids have not yet become known.
The compounds prepared have a central depressant effect when administered perorally, rectally and parenterally, e.g. B. they reduce the motility, potentiate the effect of analgesics and narcotics, antagonize the effect of amphetamine, act in the test de la traction, have an antimetic, serotonin-antagonistic effect and lower body temperature. They also have antihistamine effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) and W. Theobald and R. Domenjoz, Arzeimittelforschung 8, 18 (1958)], characterize the compounds as being suitable for the treatment of voltage and states of excitement.
Compounds of general formula I are obtained by adding a compound of general formula II,
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in which X and Y have the meaning given under formula I and Ac denotes the acyl radical of an organic acid, hydrolyzed and a compound of the general formula I obtained is optionally converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
In the starting materials of the general formula II, Ac is in particular the acyl radical of cyanic acid, chloroformic acid, a carbonic acid or thiocarbonic acid half ester, a lower alkanecarboxylic acid or an arenecarboxylic acid. Examples of acyl radicals Ac are the cyano, chlorocarbonyl, methoxycarbonyl, l2ithoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxythiocarbonyl, methylthio-thiocarbonyl, acetyl and benzoyl groups.
The hydrolysis of compounds of the general formula II is carried out, for example, by heating such compounds for several hours in an alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide solution, e.g. B.
by boiling in a mixture of potassium or sodium hydroxide with ethanol or methanol and a little water. Instead of lower alkanols, other solvents containing hydroxyl groups, such as ethylene glycol and its lower mono-alkyl ethers, can also be used. Furthermore, compounds of the general formula IV in which Ac is represented by CN, the acyl radical of cyanic acid, in particular, can also be obtained by heating with a mineral acid in an organic-aqueous or aqueous medium, e.g. B. by boiling for several hours in a mixture of 85/0 phosphoric acid and formic acid, or by heating for several hours in 480% hydrobromic acid to about 60 to 700 ° C. hydrolyze.
The starting materials of the general formula II for their part are, for example, compounds of the general formula TTT.
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in which X and Y have the meaning given under formula I, and R is a lower alkyl group, the allyl or benzyl group, prepared by adding an organic acyl halide, for example a cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, further phosgene to the compounds mentioned , a chloroformic acid alkyl ester, the chloroformic acid phenyl ester or benzyl ester, the chloride or bromide of a lower alkanoic acid or benzoic acid, in particular acetyl chloride, acetyl bromide or benzoyl chloride, can act at room temperature or elevated temperature, whereby according to the von Braun reaction, the desired acylation with release of the group R2 corresponding to alkyl, allyl or
Benzyl halide enters. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as. B. chloroform or benzene, or optionally also carried out in an excess of an acyl halide suitable as a reaction medium.
Starting materials of the general formula III are prepared by adding a compound of the general formula IV,
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with an amine of the general formula V,
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in which R is a lower alkyl, the allyl and the benzyl group, converts.
The bis-bromomethyl compounds of the general formula IV are reacted with the free bases of the general formula V in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or Diethyl ketone.
When one molar equivalent of bis-bromomethyl compounds is reacted with one molar equivalent of free bases, two molar equivalents of hydrogen bromide are split off. The hydrogen bromide is bound to excess base of the general formula V.
The starting material, 2-methoxy-10,1 1-bis-bromomethyl-dibenzo [b, f] thiepin, which falls under the general formula IV, can, for. B. be manufactured according to the following process:
The starting point is 8-methoxydibenzo [b, f] thiepin-10- (11H) -one (cf. Spofa, French patent specification number 1,484,332), which with methyl iodide in the presence of sodium amide of 8-methoxy-1 Provides 1-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (1 1H) -one.
According to Grignard, this intermediate product is reacted with methyl iodide in the presence of magnesium to form 8-methoxy-1 0.1 1-dimethyl-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol, which after boiling with dilute hydrochloric acid and then with potassium hydroxide with elimination of water into the 2-methoxy-1 0,1 1-dimethyldibenzo [b, f] thiepin. The dimethyl compound obtained is finally brominated with N-bromosuccinimide in the presence of dibenzoyl peroxide. Further thiepin or oxepine derivatives of the general formula IV can be prepared analogously, for example the 10,1 1-bis-brnmmethyl-dibenzo [b, f] thiepin by brominating 10,1 1-dimethyldibenzo [b, f] thiepin [ see.
M. M. Urberg and E. T. Kaiser, J. Am. Chem. Soc. 89, 5931 (1967)], furthermore the 2-chloro-10,11-bis-bromome thyldibenzo [b, f] thiepin starting from 8-chloro-diben zo [b, f] thiepin-10 (11H) -one ( see Geigy, German Auslegeschrift No. 1 228 272) on the intermediates 8 chloro-1 0.1 1-dimethyl-1 0.1 1-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-ol and 2-chloro-10, 11-dimethyl-dibenzo [b, f] thiepin and the 10,11-bis-bromomethyl-dib enzo [b, f] oxepine starting from dibenzo [b, f] oxepin-10 (IIH) -one [cf.
R. H. F. Manske and A. E. Ledingham, J. Am. Chem.
Soc. 72, 4797 (1950)] via the intermediates 11 methyl-dibenz [b, f] oexpin-10 (1 1H) -one, 10,11-dimethyl- 10,1 1-dihydro-dibenz [b, f] oxepin- 10-ol and 10,1 1-dimethyldibenz [b, f] oxepin.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-200 mg of an active ingredient obtainable according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1-90% of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt of such. To produce them, combining the active ingredient z. B.
with solid, powdery carriers, such as lactose, sucrose, barbit, mannitol; Starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The dragee cores are coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish that is dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 72 g of 2-allyl-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2.3: 6.7] -thiepino [4,5-c] pyrrole are dissolved in 525 ml of abs. Dissolved benzene and heated to boiling while stirring. Within one hour a solution of 31 g of ethyl chloroformate in 525 ml of abs. Benzene was added dropwise and at the same time the allyl chloride formed was distilled off. After the end of the dropwise addition, the mixture is refluxed for a further hour and then cooled to room temperature.
The benzene solution is washed with 2N hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a small volume, whereupon the 2-carbethoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2.3: 6.7 ] thiepino [4,5-c] pyrrole of melting point 121 to 123 crystallized out; b) 60 g of 2-carbethoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole with a solution of 60 g of potassium hydroxide in 600 ml of abs. Ethanol refluxed for 6 hours. The ethanol is then distilled off from the reaction mixture in a rotary evaporator. 600 ml of water are added to the residue and the suspension obtained is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue that remains is the 2,3-dihydro-1H-di benzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole as a crude product; 35 g of the base obtained are abs in 100 ml.
Dissolved acetone and carefully added 10.4 g of methanesulfonic acid, whereupon the methanesulfonate crystallizes out, which after recrystallization from abs. Ethanol melts at 220-223.
Example 2
Analogously to Example 1 a) and b) one provides the following intermediate BEZW. End product: from 13 g of 2 allyl-5-chloro-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3: 6,7] thiepino- [4,5-c] pyrrole and 4.5 g of ethyl chloroformate the intermediate product 2 -Carbethoxy-5-chloro-2,3-dihydro-1H dibenzo [2,3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole, m.p. 161-1640 (from ethanol); and by subsequent saponification the end product 5-chloro-2,3-dihydro-1H-dibenzo: 6,7] - thiepino [4,5-c] pyrrole. The methanesulfonate produced from it melts at 252-255 "(from methanol).
Example 3
The following intermediate or end product is prepared analogously to Example 1 a) and b): from 13 g of 2-allyl-5-methyl-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4 , 5-c] pyrrole and 4.8 g of ethyl chloroformate, the intermediate 2-carbethoxy-5-methyl-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole , M.p. 124 to 1260 (from ethanol); and by subsequent saponification the end product 5-methyl-2,3-dihydro-dibenzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole, mp 84-86 (from ethyl acetate); Methanesulfonate m.p. 212-215 (from absolute ethanol).
Example 4
The following intermediate or end product is prepared analogously to Example 1 a) and b): from 15 g of 2-allyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4 , 5-c] pyrrole and 5 g of ethyl chloroformate, the intermediate 2-carbethoxy-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole, m.p. .
119-120 (from methanol); and by subsequent saponification the end product 5-methoxy-2,3-dihydro 1H-dibenzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole; Hydrochloride, m.p. 27 in 2740 (from ethanol).