KR20200141066A - 2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론을 제조하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화합물 (I)을 제조하는 방법, 화합물 (I), 상기 화합물 및 그의 결정질 형태 A의 제조를 위한 중간체의 용도를 제공한다.

Description

2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론을 제조하는 방법

본 발명은 2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론 화합물을 제조하는 방법, 신규 중간체 화합물, 및 상기 2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론 화합물을 제조하는 방법에서의 그의 용도를 제공한다.

급성 골수성 백혈병 (AML)은 5년 생존율이 단지 약 30%인, 인간에서 가장 흔한 급성 백혈병이다. AML 관리에 대한 화학요법 표준은 지난 수십년에 걸쳐 유의하게 변경된 바 없으며 신규 요법의 필요성이 강조되어 왔다. AML의 약 10%는 ATRA 또는 삼산화비소로 치료되는 급성 전골수구성 백혈병 (APL) 하위유형에 속하며 환자 생존율이 극적으로 증가되어, 전체 생존율이 70%를 초과했으나, 불행하게도 발생률이 더 높은 비-APL AML에 대한 필적하는 분화 요법은 여전히 부족하다. 따라서, 새로운 요법은 높은 관심 및 의료 필요의 대상이다.

혈액학 및 고형 암 적응증에서 DHODH 억제제의 이점을 보여주는 몇몇 전임상 연구가 존재한다. 레플루노미드는 백혈병 분화와 관련이 있고, 또한 브레퀴나르는 백혈병 마우스 모델에 대하여 생체내 효능을 나타냈다 (CPEC는 CTP 고갈 및 p38 MAP 키나제를 통해 인간 골수성 백혈병 K562 세포의 적혈구분화를 유도함 (문헌 [Huang M. et al., Leukemia 2004, 18, 1857-1863]; 또한 [Dexter D.L. et al., Cancer Research 1985, 45, 5563-5568]).

DHODH는 미토콘드리아에 위치하며, 디히드로오로테이트를 오로테이트로 전환시키는 신생 피리미딘 합성에서 4번째 속도 제한 단계를 담당하는 효소이다 (Dihydroorotat-ubiquinone oxidoreductase links mitochondria in the biosynthesis of pyrimidine nucleotides, Loeffler M. et al., Molecular and Cellular Biochemistry 1997, 174, 125-129).

피리미딘 생산은 DNA 및 RNA 합성에 필수적이기 때문에, DHODH는 세포 증식에서 매우 중요하다. 상기 효소는 암, 면역, 기생충성 및 바이러스성 질환에 대한 매력적인 약물 표적인 것으로 여겨진다.

일부 2,4,5-트리아졸론 화합물은 US 6444613 B1, WO199802422, US 2016/0251341, WO2010/077686, WO 2013/186692에 공지되어 있다. 본원에 개시된 바와 같은 DHODH 억제제는 DHODH를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 언급된 비-APL AML 환자에 대한 격차를 커버하기 위한 개발에 유익한 약리학적 특성을 갖는 것으로 보인다.

WO 99/54315, WO 11/129133, WO 2013/186692, WO 2014/089140 and WO2018/077923 (PCT/EP2017/077252)에 트리아졸론 화합물의 제조 방법이 공지되어 있으며, 다른 것들 외에 하기 경로가 개시되어 있다.

합성 경로 1

반응식 1

화학식 (II), (IV), (VI) 및 (X)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공공 도메인으로부터의 이용가능한 절차에 따라 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해가능한 바와 같이, 화학식 (III)의 tert-부틸 벤조에이트는 공공 도메인으로부터의 이용가능한 절차에 따라 화학식 (II)의 벤조산 유도체로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (III)의 tert-부틸 벤조에이트는 화학식 (II)의 벤조산 유도체로부터 상응하는 산 클로라이드의 계내 형성 및 tert-부탄올과의 후속 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (II)의 벤조산으로부터의 산 클로라이드의 계내 형성은 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있고, 상기 시약은 둘 다 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 사용된다.

화학식 (V)의 tert-부틸 벤조에이트의 형성은 염기의 존재 하에서의 화학식 (IV)의 트리아졸리논과 화학식 (III)의 tert-부틸 벤조에이트의 반응에 의해 달성될 수 있다. 80℃에서 아세토니트릴 중에서 유기 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 사용하는 것이 바람직한 것으로 고려되었다.

화학식 (VIII)의 벤조산의 형성은 염기의 존재 하에서의 화학식 (V)의 tert-부틸 벤조에이트와 화학식 (VI)의 알콜의 반응 및 생성된 화학식 (VII)의 에스테르의 후속 비누화에 의해 달성될 수 있다.

화학식 (V)의 tert-부틸 벤조에이트와 화학식 (VI)의 알콜의 반응은 또한 예컨대 화학식 (V)의 tert-부틸 벤조에이트의 tert-부톡시드 모이어티가 화학식 (VI)의 알콜의 알콕시드 R³CH(CH₃)O 모이어티에 의해 대체될 수 있는 에스테르교환을 유도할 수 있다. 화학식 (VIII)의 벤조산을 수득하기 위해서는, 후속 에스테르 가수분해가 요구된다. 에스테르 가수분해는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 방법, 예를 들어 에스테르를 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 1,4-디옥산, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물 중에서 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하는 것에 의해 이루어질 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은

- 화학식 (IX)의 상응하는 산 클로라이드의 계내 형성 및 화학식 (X)의 아민과의 후속 반응에 의하거나 또는

- 화학식 (VIII)의 벤조산과 화학식 (X)의 아민의 아미드 커플링에 의한

화학식 (VIII)의 벤조산과 화학식 (X)의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.

합성 경로 2

반응식 2

다시, 화학식 (XI), (IV), (VI) 및 (X)의 출발 물질 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이해가능한 바와 같이 공공 도메인으로부터의 이용가능한 절차에 따라 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 화학식 (XII)의 니트릴은 공공 도메인으로부터의 이용가능한 절차에 따라 화학식 (XI)의 니트릴과 화학식 (VI)의 알콜로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 충분히 높은 산성도의 알콜의 경우, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직했다.

화학식 (XIII)의 벤조에이트의 형성은 강산 또는 염기를 사용한 화학식 (XII)의 니트릴의 가수분해에 의해 달성될 수 있다. 90℃에서의 에탄올 중 수산화나트륨이 바람직한 것으로 나타났다.

화학식 (XV)의 화합물은

- 화학식 (XIV)의 상응하는 산 클로라이드의 계내 형성 및 화학식 (X)의 아민과의 후속 반응에 의하거나 또는

- 화학식 (XV)의 벤조산과 화학식 (X)의 아민의 아미드 커플링에 의한

화학식 (XIII)의 벤조산과 화학식 (X)의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 전이 금속을 촉매로 사용하여 화학식 (XV)의 할라이드 및 화학식 (IV)의 트리아졸론으로부터 제조될 수 있다.

화학식 (XV)의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 탄산세슘, 및 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 예를 들어 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온-팔라듐의 존재 하에, 적합한 리간드, 예컨대 예를 들어 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)의 존재 하에, 적합한 용매계, 예컨대 예를 들어 디옥산 중에서, 실온 내지 각각의 용매의 비점 범위의 온도에서 화학식 (IV)의 적합한 트리아졸론, 예컨대 예를 들어 3-에틸-4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온과 반응할 수 있고, 바람직하게는 반응은 100℃에서 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다.

합성 경로 3

반응식 3

관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해가능한 바와 같이, 화학식 (XVI), (IV), (VI) 및 (X)의 화합물은 또한 상업적으로 입수가능하거나, 공공 도메인으로부터의 이용가능한 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (XVII)의 니트릴은 염기의 존재 하에 화학식 (XVI)의 니트릴과 화학식 (IV)의 트리아졸리논으로부터 제조될 수 있다. 80℃에서 아세토니트릴 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직한 것으로 고려되었다.

화학식 (XVIII)의 벤조에이트의 형성은 강산 또는 염기를 사용한 화학식 (XVII)의 니트릴의 가수분해에 의해 달성될 수 있다. 85℃에서 에탄올 중 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직한 것으로 고려되었다.

화학식 (XIX)의 화합물은 아미드 커플링에 의한 화학식 (XVIII)의 벤조산과 화학식 (X)의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 커플링 시약이 제안되어 있다.

화학식 (I)의 화합물의 형성은 염기의 존재 하에 화학식 (XIX)의 아미드와 화학식 (VI)의 알콜의 반응에 의해 달성될 수 있다. 화학식 (XIX)의 아미드와 화학식 (VI)의 알콜의 반응을 위해 사용될 수 있는 염기는 예를 들어 수소화나트륨, 소듐 tert-부탄올레이트, 포타슘 tert-부탄올레이트 또는 탄산세슘이다. 수소화나트륨이 유기 염기로서 바람직하게 사용되는 것으로 고려되었다.

WO2018/077923 (PCT/EP2017/077252)에는 화학식 (I)의 범위에 속하는 화합물 (I)이 공지되어 있다.

화합물 (I)은 상기 언급된 경로 중 하나에 따라 합성될 수 있지만, 이들 합성 경로 모두는 특히 더 큰 규모에서 문제가 되는 심각한 단점을 가지고 있다.

산업적 실행 및 더 많은 킬로그램 양의 제조를 위해, 상기 기재된 제조 방법 및 경로는 제한된 정도에서만 적합하다. 화합물 (I)을 합성하는데 적합한 빌딩 블록을 사용하여, 가장 심각한 단점을 하기와 같이 약술할 수 있다.

합성 경로 1:

- 제1 단계에서의 비보호된 히드록시-치환된 트리아졸론 (IV)으로의 치환은 화합물의 혼합물을 제공하였다.

- 제2 친핵성 치환 단계는 제2 단계 (90℃의 온도에서 염기로서 인산칼륨 및 용매로서 DMSO를 사용한 24시간 동안의 반응)에서의 트리플루오로이소프로판올 (VI)로의 치환에 대해 가장 편리한 조건 하에서도 매우 느리다. 그러나, 상기 반응은 출발 물질 (V) 뿐만 아니라 반응 생성물 (VII) 중의 tert-부틸 에스테르의 가수분해를 수반하였다.

- 산 클로라이드 형성을 위한 표준 시약, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드는 염화수소를 용이하게 형성하고, 이는 산-불안정성 보호기의 (부분적) 탈보호 및 유리 히드록시 기의 잠재적 염소화로 이어진다. 또한, 이들 시약과 조합하여 촉매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하면, 공지된 발암물질인 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드의 형성이 야기되는데, 이는 적절한 규제 가이드라인에 따라 제약 제품에 필요한 정도로 제어되어야 할 필요가 있으나 심지어 일소되지 않을 수도 있다.

- 모든 합성 중간체가 오일로서 수득되었다. 따라서, 불순물은 크로마토그래피와 같은 광범위한 정제 노력에 의해서만 일소될 수 있었다. 이는 특히 산업적 규모에서 추가의 노력, 비용, 및 수율의 유의한 감소로 이어진다.

합성 경로 2:

- 출발 물질 (XI)은 트리플루오로-치환된 출발 물질에 비해 비교적 더 고가이다. 키랄 트리플소프로판올 (xxx6)의 경우, 출발 물질 (VI)이 매우 고가임에도 제1 합성 단계에 도입된다. 이는 후속 단계에서의 물질 손실로 인해 상당한 비용을 야기하며, 따라서 경제적으로 불리한 방법을 나타낸다.

- 산 클로라이드 형성을 위한 표준 시약, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 촉매로서의 N,N-디메틸포름아미드와 조합하여 사용하면 공지된 발암물질인 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드의 형성이 야기되는데, 이는 적절한 규제 가이드라인에 따라 제약 제품에 필요한 정도로 제어되어야 할 필요가 있으나 심지어 일소되지 않을 수도 있다.

- 고가의 균질 촉매 (리간드 및 귀금속)를 사용한 (IV) 및 (XV)의 팔라듐-매개 커플링은 최종 단계에서 착물 반응 생성물 혼합물을 생성한다. 따라서, 이러한 불순물은 정제용 역상 HPLC 분리와 같은 광범위한 정제 노력에 의해서만 일소될 수 있었다. 이는 특히 산업적 규모에서 상당한 노력, 폐기물 생성 및 비용으로 이어진다. 또한, 최종 생성물 중의 팔라듐 수준은 적절한 규제 가이드라인에 따라 제약 제품에 필요한 정도로 제어되어야 할 필요가 있으나 심지어 일소되지 않을 수도 있다.

합성 경로 3:

- 아미드의 비교적 낮은 친전자성에 기인하여 일치환된 아미드 (XIX)로부터 원하는 생성물 (I)로의 전환율은 매우 낮기 때문에, 합성 경로 3의 유용성은 산업적 용도에서 제한적이며, 이는 부산물 형성 및 광범위한 정제 노력을 야기한다. 이는 특히 산업적 규모에서 추가의 노력, 비용 및 수율의 매우 현저한 감소로 이어진다.

따라서, 이러한 단점을 피하고 대규모 생산에 적합한 새로운 합성을 개발하는 것이 바람직했다.

따라서, 본 발명의 목적은 최신 기술에 의해 제공된 바 없으며 동시에 상기 요약된 단점을 갖지 않는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

하기에 보다 상세히 기재되는 방법 및 중간체는 최신 기술에 의해 커버되거나, 주장되거나, 개시되지 않았다.

따라서, 본원에 기재된 바와 같은 2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론 화합물 (I), N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[4-에틸-3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤즈아미드를 제조하는 방법은 최신 기술에 개시된 방법과 상이할 뿐만 아니라 예기치 않게 유리하고, 매우 재현가능하며, 높은 수율 및 품질을 가져오는 것으로 밝혀졌다.

발명의 설명

제1 측면에 따라, 본 발명은 DHODH 억제제 화합물 (I), N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[4-에틸-3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤즈아미드 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 염, 호변이성질체의 염 또는 N-옥시드의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 적합한 비양성자성 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약을 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 보호기를 절단하기 위한 시약을 첨가하거나, 또는 화합물 (A9)를 단리한 다음 보호기를 절단하기 위한 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

(여기서 PG는 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), 1-에톡시에틸 (EE), tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM)로부터 선택된 보호기임)

제2 측면에 따라, 본 발명은 임의로 화합물 (I)을 N-옥시드, 염 또는 N-옥시드의 염으로 추가로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 반응식 4에 따른 DHODH 억제제 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

반응식 4

제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 실시예의 개시내용에 따른 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 적합한 용매 중에서, 임의로는 적합한 작용제를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성 하에 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 보호기를 절단함으로써, 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제3 측면에서, 본 발명은 화합물 (I), N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[4-에틸-3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤즈아미드의 결정질 형태 (이는 결정질 형태 A임), 그를 제조하는 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 과다증식성 장애, 특히 암의 치료를 위한 그의 용도를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

정의

복수 형태의 단어로서의 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등이 본원에서 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 포함하는 것으로 간주된다.

본원에서 정의되는 임의의 범위에 대해서는, 범위 내의 하한 및 상한 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.

용어 "카르복실산 기의 활성화"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 아미드 커플링을 용이하게 하는 임의의 시약, 예컨대, 예를 들어, COMU® (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오르포스페이트), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 카르보닐 디이미다졸, 카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 프로필포스폰산 무수물 (T3P)®의 첨가를 의미하고, 문헌 [Montalbetti et al.; Tetrahedron, 61(205), 10827-10852]을 참조한다.

용어 "결정화"는 오일 또는 부산물을 함유하는 혼합물로서 초기에 수득된 생성물이, 예를 들어 용해, 냉각, 또는 생성물이 용해되지 않는 또 다른 용매의 첨가, 또는 일부 조 결정의 첨가 또는 용매 일부의 증발에 의해 결정화되도록 하는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 절차를 의미한다.

용어 "재결정화"는 고체가 이미 수득되었더라도 고체를 예를 들어 다시 용해시키고 냉각시키거나, 생성물이 용해되지 않는 또 다른 용매를 첨가하거나, 용매의 일부를 증발시키는 것을 의미한다.

용어 "내부 온도"는 반응 혼합물 내부로부터 측정된 온도를 의미한다.

용어 "정제"는 증류, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피를 포함한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]를 참조한다.

용어 "실온"은 20℃ 내지 24℃의 범위 내에 있는 것을 의미한다.

화학적 합성과 관련하여 용어 "단기간의 시간"은 5 내지 30분, 바람직하게는 10 내지 20분을 의미한다.

중간체 산 클로라이드 (A8)의 제조의 맥락에서 용어 "적합한 작용제"는 포스포릴 클로라이드, 고세즈(Ghosez) 시약 (1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "술폰산"은 예를 들어 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 다우엑스(Dowex) 수지를 포함한다.

용어 "통상의 후처리" 또는 "단리"는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 단리하는 것을 의미하며, 이는 예를 들어 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 유기 상을 예를 들어 알칼리 황산염, 예컨대 황산나트륨 또는 황산칼륨 또는 황산마그네슘 또는 황산칼슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 다시 용해시키고, 냉각시켜 결정화하고, 임의로 추가의 정제 단계를 추가하는 등의 단계들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 단계가 명백히 언급된 경우, 상기 방법은 본 발명의 일부일 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, (필요한 경우) 공정을 위한 일반적으로 허용되는 비양성자성 용매는 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸-포름아미드 (DMF) 또는 N 메틸피롤리디논 (NMP)일 수 있다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.

상세한 설명

일반적으로, 중앙 페닐 고리 모이어티에 치환기를 첨가하여 다음과 같이 예시된 화학식 (I)의 최종 화합물을 생성하기 위한 가능한 반응 단계의 순서에 대해 몇 가지 가능성이 있다.

중앙 페닐 모이어티에 성분 A를 첨가하는 것으로 출발하여, 이어서 성분 B 및 후속적으로 성분 C를 첨가하거나 또는 성분 B의 첨가로 출발하여 성분 C 및 최종적으로 성분 A 등을 첨가할 수 있다. 일부 경로가 배경 섹션에서 상기 약술된 바와 같이 이미 공지되어 있다. 본 발명에 개시된 경로는 아직 최신 기술에 개시되지 않았다.

본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같은 하기 방법을 제공함으로써 달성된다.

본 발명의 합성 경로의 원리를 예시하는 매우 일반적인 설명으로서, 적합하게 히드록시-보호된 화합물 (A4) (성분 C)를 중앙 테트라 치환된 페닐 고리, 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴에 첨가하고, 이어서 알콜 치환기 (성분 B)를 첨가하여 화학식 (A6)의 중간체 화합물을 생성하고, 이를 산화시켜 화합물 (A8)에 도달하고, 후속적으로 디할로겐화된 제2 페닐 고리 (성분 A)와의 아미드를 형성한다.

반응식 4에 따른 합성 경로의 보다 상세한 설명:

상기 기재된 반응식 4의 합성의 제1 단계를 위해 필요한 중간체 화합물 A4를 반응식 5에 예시된 바와 같은 경로에 의해 제조한다.

Ia) 중간체 (A4)의 합성:

반응식 5

단계 1: (xxx1) → (A1):

부틸-히드록시아세테이트를 비양성자성 용매, 특히 톨루엔, 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 20℃ 내지 41℃의 온도 범위에서, 적절한 산성 조건 하에, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS), 염산, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산, (또는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis ISBNs: 0-471-16019-9 (Hardback); 0-471-22057-4 (Electronic), pp. 49]에 기재된 다른 적합한 작용제) 하에 3,4-디히드로-2H-피란과 반응시켰다. 유기 상의 통상의 건조 공정 및 증발에 의해 수득된 조 생성물 (A1)은 진공에서의 증류 (대략 0.5 mbar에서 79℃ 내지 85℃의 비점)에 의해 정제될 수 있거나, 바람직하게는 조 생성물로서 후속 반응 단계에 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 반응기에 디클로로메탄을 충전하고, 부틸-히드록시아세테이트를 실온에서 첨가하고, 이어서 4-톨루올술폰산을 실온에서 첨가하고, 이어서 3,4-디히드로-2H-피란을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 냉각시킨다.

단계 2: (A1) → (A2)

A1을 약간의 환류 조건에서 히드라진 수화물과 반응시킨다. 반응은 임의로 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, n-부탄올 중에서 수행될 수 있다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 바람직하게는 후속 단계에 직접 도입한다. 생성물 (A2, 또한 DE 2156472 참조)은 임의로 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르를 사용한 수성 후처리에 의해 수득될 수 있다.

단계 3: (A2) → (A3)

조 생성물 (A2) 및 물의 수성 혼합물을 제조하고, 약 8℃ 내지 15℃로 냉각시킨다. 에틸이소시아네이트를 서서히 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이로써 생성된 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하거나, 여과에 의해 단리할 수 있다.

단계 4: (A3) → (A4)

단계 3에서 수득된 조 반응 혼합물에, 수산화나트륨의 수용액, 바람직하게는 50% 수산화나트륨을 함유하는 용액을 혼합물의 온도를 실온에서 유지하면서 서서히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 바람직하게는 75℃ 내지 79℃, 가장 바람직하게는 79℃ (환류)로 가열한다. 반응 시간의 말기에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 강한 양성자성 산, 예컨대 HCl, HNO₃, 술폰산, CH₃COOH 및 H₂SO₄, 바람직하게는 1N 염산을 첨가하여 pH를 중성 (pH 약 6-8), 바람직하게는 pH=7.3으로 조정한다. 적합한 용매를 첨가하고, 바람직하게는 디클로로메탄을 첨가하고, 현탁액을 추가의 단기간의 시간 동안 교반하고, 후속적으로 통상의 후처리를 수행한다. 생성된 잔류물을 예를 들어, 시클로헥산, 디이소프로필 에테르, 바람직하게는 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 20℃ 내지 25℃로 서서히 냉각시킨다. 놀랍게도, 생성물은 잘 결정화되고, 여과에 의해 단리될 수 있는 반면, 관련 불순물은 모액 중에 남게되고 따라서 분리된다.

중간체 (A4)는 신규하고, 따라서 본 발명의 한 측면은 중간체 (A4) 및 화합물 (I)의 제조를 위한 그의 용도이다.

Ib) 중간체 (A4)에 대한 대안적 경로 선택:

대안적으로 화학식 A4의 중간체 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.

반응식 6

상기 기재된 반응식 및 절차는 화합물 (I)의 제조를 위한 반응식 4의 합성 경로에서의 출발 물질인 중간체 화합물 (A4)에 대한 대안적인 합성 경로를 예시한다.

A:

페닐 클로로포르메이트를 적합한 용매, 예를 들어 물 중에서 에틸아민과 반응시켜 페닐에틸카르바메이트를 생성하고, 이어서 이를 히드라진과 반응시켜 N-에틸히드라진카르복스아미드를 수득한다. 상기 조 반응 생성물을 적합한 용매, 특히 2-프로판올 중에서 히드록시아세트산 또는 히드록시아세트산 에스테르 예컨대 예를 들어 히드록시아세트산 메틸 에스테르, 히드록시아세트산 에틸 에스테르, 히드록시아세트산 프로필 에스테르, 히드록시아세트산 부틸 에스테르와 반응시켜 N-에틸-2-글리콜로히드라진카르복스아미드를 수득할 수 있고, 이를 4-에틸-5-(히드록시메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (수산화나트륨, 물)로 고리화할 수 있다. 상기 개시된 조건 (예를 들어 디클로로메탄 (DCM), HCl) 하에 3,4-디히드로-2H-피란과의 후속 반응에 의해 화합물 (A4)를 수득한다.

B:

페닐페닐카르바메이트를 상기 개시된 단계 2에 의해 수득된 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세토히드라지드 (A2)와 반응시켜 화합물 (A3)을 수득할 수 있고, 이를 단계 3에 개시된 바와 같이 에틸이소시아네이트와 반응시켜 화합물 (A4)를 생성할 수 있다.

C:

경로 A에 의해 수득가능한 N-에틸히드라진카르복스아미드를 단계 1에 의해 수득된 부틸 (테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세테이트 (A1)와 반응시켜 화합물 (A3)을 수득할 수 있고, 이를 단계 3에 개시된 바와 같이 에틸이소시아네이트와 반응시켜 화합물 (A4)를 생성할 수 있다.

D:

경로 A에 의해 수득가능한 N-에틸히드라진카르복스아미드를 (테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세트산과 반응시켜 화합물 (A3)을 수득할 수 있고, 이를 단계 3에 개시된 바와 같이 에틸이소시아네이트와 반응시켜 화합물 (A4)를 생성할 수 있다.

II. 중간체 화합물 (A4)를 사용한 화합물 (I)의 합성

단계 5: (A4) → (A5)

4-에틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (A4)을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMSO, DMF, 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (CAS 번호 98349-22-5, 시그마-알드리치)과 반응시키고, 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 탄산칼륨, 탄산세슘, 포타슘 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 인산칼륨, 바람직하게는 인산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 82℃, 바람직하게는 70 내지 73℃에서 18 내지 28시간, 바람직하게는 20시간의 시간 주기 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다시 10 내지 20분 동안, 바람직하게는 15분 동안 교반하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 바와 같은 후처리를 수행하였다. 수득된 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 물을 첨가하고, 용액을 18 내지 32시간, 바람직하게는 21시간의 시간 주기 동안 교반하고, 고체를 단리하고, 건조시켜 4-{4-에틸-5-옥소-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-2,5-디플루오로벤조니트릴을 수득하고, 임의로 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제를 달성할 수 있었다.

이러한 반응에 적합한 시약 및 반응 조건 (염기, 용매, 온도)에 대한 조사는 중요하였고, 수많은 실패를 감수하였다.

- 친핵성 방향족 치환에 대한 (xxx5)의 반응성은 (A5)의 형성을 위한 최적의 선택성에서 높은 전환율에 대해 균형을 이루어야 했다.

- 우수한 순도로의 중간체 (A5)로의 완전한 전환을 제공하기 위해 적절하게 보호된 히드록시-치환된 트리아졸론으로의 치환이 필요하였다. 실질적인 실험 후, (하기 논의되는 바와 같이) THP는 합성 전체에 걸쳐 적절한 히드록시 보호기로서 기능한다는 것이 확인되었다.

- 생성물 A5는 고체로서 수득하고, 관련 불순물, 예컨대 모액에 남아있는 미반응 출발 물질 (xxx5), 및 (A5)의 원치않는 반응으로부터 생성된 불순물은 제거하는 것이 매우 중요했는데, 그렇지 않으면 후속 단계에서 복잡한 불순물 프로파일이 생성되었다.

본원에 개시된 이러한 단계에 대한 조건을 찾기 위한 작업은 통상의 기술자가 수행하는 통상의 실험 이상이었다.

단계 6: (A5) → (A6)

중간체 화합물 (A5)를 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 DMSO, 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 중에 용해시키고, (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 및 인산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 90℃, 바람직하게는 73℃로 가열하고 16시간 내지 32시간, 바람직하게는 24시간의 시간 주기 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 추가의 단기간의 시간 동안 교반하였다. 통상의 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였고, 임의로 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제를 달성할 수 있었다.

- 카르복실산 치환기, 예컨대 카르복실산 에스테르에 대해 시험된 합성 등가물 중에서, 단지 벤조니트릴 (A5)만이 (A6)에 대하여 높은 전환율과 조합된 충분한 반응성 및 반응 선택성을 나타낸다.

- 상기 반응에 적합한 시약 및 반응 조건 (염기, 용매, 온도)에 대한 조사는 중요하였고, 친핵성 방향족 치환에 대한 (A5) 및 (xxx6)의 반응성이 낮고, 높은 전환율 및 선택성이 요구되었기 때문에, 수많은 실패를 감수해야 했다. 역시, 본원에 개시된 이러한 단계에 대한 조건을 찾기 위한 작업은 통상의 기술자가 수행하는 통상의 실험 이상이었다.

단계 7: (A6) → (A7)

조물질 (A6)을 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 바람직하게는 에탄올에 용해시키고, 강염기, 예컨대 예를 들어 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 다른 수산화물, 예컨대 예를 들어 알칼리 토류 수산화물, 예컨대 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘, 바람직하게는 수산화나트륨에 의해 1N 내지 4N, 바람직하게는 2N의 농도로 형성된 수성 수산화물 용액을 첨가하고, 혼합물을 65℃ 내지 80℃, 바람직하게는 70℃에서 24시간 내지 40시간, 바람직하게는 28시간의 시간 주기 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 임의의 적합한 농도, 구체적으로는 사용된 수산화물 용액의 농도와 동일한 농도의 강한 양성자성 산 예컨대 HNO₃, 술폰산, CH₃COOH, 아세트산, 시트르산 및 H₂SO₄, 염산, 바람직하게는 염산, 바람직하게는 2N 염산을 사용하여 혼합물을 pH 3 내지 6, 바람직하게는 pH 4로 산성화시키고, 적합한 비-수혼화성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 바람직하게는 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 단기간의 시간 동안 교반하였다. 통상의 후처리를 수행하였다. 잔류물을 55℃ 내지 65℃, 바람직하게는 60℃에서 디이소프로필 에테르 중에 용해시키고 실온으로 서서히 냉각시키고, 14 내지 18시간 동안, 바람직하게는 16시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (THF)을 첨가하고, 현탁액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 50 내지 70분, 바람직하게는 1시간의 추가의 시간 주기 동안 교반하였다. (A7)의 고체를 단리하고 건조시켰다.

이러한 반응에 적합한 반응 및 후처리 조건에 대한 조사는 중요하였고, 수많은 실패를 감수해야 했다:

- 벤즈아미드 중간체를 목적 생성물로 완전히 전환시키기 위해서는 충분한 반응 시간이 필요하다.

- pH>6에서의 (A7)의 상당한 수용해도 때문에 효율적인 수성 후처리는 산성 pH에서만 가능하다. 놀랍게도, 생성물 (A7)은 바람직한 후처리 조건 (pH 4) 하에서 안정하지만, THP 보호기는 산성 조건 하에서는 불안정한 것으로 공지되어 있다.

- 의약품 규제 가이드라인에 따른 최종 제품 품질을 달성하는데 필요한 정도로 상기 주요 중간체의 충분한 품질에 도달하기 위해, 생성물 (A7)을 고체로서 얻어, 이전 공정 단계에서 남은 불순물을 고갈시키는 것은 매우 중요했다. 비통상적인 결정화 용매 혼합물 (디이소프로필 에테르, THF)을 사용하면, 놀랍게도 공용매가 없는 디이소프로필 에테르에 대해 관찰된 점착성 잔류물을 피하면서 적절한 품질의 고체 생성물을 제공하였다.

단계 8a): (A7) → (A8) → (A9)

방법 A

제1 용기에서 중간체 (A7)를 0 내지 25℃에서, 바람직하게는 실온에서, 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민을 첨가하고, 혼합물을 30분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 동안 교반하였다. 이렇게 수득된 (A8)의 조 생성물 용액을 하기 기재된 제2 용기의 용액과 합하였다.

제2 용기에서 2-클로로-6-플루오로아닐린 ((A7)에 대해 1.2 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1.5 당량)을 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다.

제1 용기의 내용물을 기재된 바와 같이 제조된 제2 용기에 서서히 첨가하고, 생성된 완전한 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후, 임의로 가열에 의해 실온으로 가온하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 단기간의 시간 동안 다시 교반하고, 통상의 후처리를 수행하였다. 이렇게 수득된 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, [a] 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 조 생성물 (A9)을 후속 단계에 사용하였다. 임의로, 조 생성물을 [b] 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 증발시켜 정제된 생성물 (A9)을 수득하였다.

본원에 개시된 이러한 단계에 대한 조건을 찾기 위한 적합한 반응 및 후처리 조건에 대한 조사는 매우 어려웠으며, 통상의 기술가 수행하는 통상의 실험 이상이었다:

- 매우 제한된 용매 세트만이 목적하는 변환 및 실질적 양의 원치않는 부산물 형성의 방지 둘 다를 효율적으로 용이하게 하는데 적합하다.

- 시험된 시약의 범위 내에서, 매우 비통상적인 시약 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민만이 스케일-업 시 산-불안정성 THP 보호기를 보존하면서 (A8)로의 목적하는 변환을 효율적으로 촉진하는 것으로 밝혀졌다.

- 과화학량론적 양의 2-클로로-6-플루오로아닐린의 첨가 및 저온에서의 반응은 (A8)에 의한 (A9)의 원치않는 제2 아세틸화에 의해 형성되는 이미드 불순물의 형성을 방지하는데 중요하였다.

단계 8b): (A7) → (A9)

방법 B

(A7)을 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 톨루엔/아세토니트릴, 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시키고, 피리딘 및 2-클로로-플루오로아닐린을 실온에서 첨가하였다. 적합한 커플링제 (카르복실산 활성화제), 예를 들어 COMU®, 프로필포스폰산 무수물 (T3P)®, 2-브로모-1-에틸-피리디늄 테트라플루오로보레이트, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 바람직하게는 COMU®를 첨가하고, 혼합물을 가열하고 (30 내지 40℃), 바람직하게는 40℃로 가열하고, 1 내지 4일, 바람직하게는 4일 동안 교반하였다. 냉각 후, 통상의 후처리를 수행하고, 조 물질 (A9)을 수득하였다.

- 놀랍게도, 제한된 용매 세트만이, 카르복실산의 활성화 및 2-클로로-플루오로아닐린에의 커플링을 통해 (A9)를 형성하는 것 둘 다를 효율적으로 용이하게 하면서, 동시에 실질적 양의 원치않는 부산물의 형성을 방지하는데 적합한데, 광범위한 비양성자성 용매에 대한 이러한 커플링 시약의 일반적인 상용성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 허용된다.

- 놀랍게도, 목적하는 변환은 카르복실산 (A7), 2-클로로-플루오로아닐린 및 염기의 반응 혼합물에 아미드 커플링제를 최종 성분으로서 첨가하는 것에 의해 효율적으로 용이해지는데, 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 있어서 예비-활성화는 예컨대 COMU를 카르복실산 (A7) 및 염기에 첨가한 후에 2-클로로-플루오로아닐린을 첨가하는 것이 선호된다.

- 놀랍게도, 시험된 염기의 범위 내에서, 피리딘만이 (A9)로의 목적하는 변환을 효율적으로 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 통상적으로, 아미드 커플링 반응은 실온에서 다소 빠르게 수분 내지 수시간의 지속기간 내에 진행된다. 친핵체 2-클로로-플루오로아닐린의 경우, 40℃ 이하에서의 매우 긴 반응 시간은 목적하는 반응을 촉진하였지만, 짧은 표준 반응 시간 및 표준 조건 하에서의 반응은 생성물 쪽으로의 유의한 전환을 나타내지 않았다.

단계 9a) (A9) → 화합물 (I)

방법 A

단계 8a)에서 수득된 중간체 화합물 (A9)를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 바람직하게는 에탄올에 넣고 (대안적으로 8b로부터 수득된 (A9)를 사용할 수 있음), 강한 양성자성 산을 첨가하고, 예를 들어, 톨루엔술폰산, 아세트산, 황산, 염산, 인산, 바람직하게는 85% 인산을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 내지 60℃에서, 바람직하게는 57℃ 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안, 보다 구체적으로는 16 내지 21시간 동안, 바람직하게는 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 임의의 적합한 농도의 강한 양성자성 산, 예컨대 술폰산, 아세트산, 황산, 인산, 염산, 바람직하게는 염산, 임의로 비-극성 용매, 예컨대 디이소프로필에테르 뿐만 아니라 수성 염화나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 단기간의 시간 동안 교반하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상의 후처리를 수행하였다. 단리된 조 고체를 [a] 에탄올, n-부탄올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 2-부타논, 바람직하게는 2-부타논과 같은 적합한 용매 중에 현탁시키고, 55℃ 내지 60℃, 바람직하게는 60℃로 가열하고, 다시 여과하고, 필터 케이크를 세척하고, 합한 여과물을 증발시켜 화합물 (I)을 수득하였다.

임의로, 조 생성물을 [b] 용리액으로서 n-헵탄/5-50% 아세톤을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 증발시켜 정제된 화합물 (I)을 수득하였다.

단계 9b) (A7) → 화합물 (I)

방법 B

단계 7로부터 상기 수득한 화합물 (A7)을 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 바람직하게는 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 피리딘 ((A7)에 대해 3몰 당량 이상, 바람직하게는 3.5 당량) 및 2-클로로-6-플루오로아닐린 ((A7)에 대해 1.2 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 포스포릴 클로라이드 ((A7)에 대해 1몰 당량 이상, 바람직하게는 1.1 당량)를 단기간의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 60분 동안 교반하고, 메탄올 및 85% 인산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 다시 약 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로 용매를 제거하고, 남아있는 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 약 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 추가로 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하고, 고체를 단리하고, 임의로 1회 이상 세척하고 건조시켰다. 임의로 추가 정제는 고체를 무수 에탄올 중에 현탁시키고, 60℃로 가열하고, 여과하고, 임의로 필터 케이크를 세척하고, 여과물을 합하고, 용매의 일부를 제거하고, 혼합물을 냉각시키고, 임의로 혼합물을 시딩하고, 추가로 약 0℃ 내지 5℃로 냉각시킴으로써 달성할 수 있었다. 화합물 (I)이 고체로서 수득되었다.

- 놀랍게도, 목적하는 변환은 단지 아미드 커플링제를 카르복실산 (A7) 및 2-클로로-플루오로아닐린에 첨가함으로써 효율적으로 용이하게 할 수 있는데, 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원치않는 반응을 피하기 위해 산 클로라이드 (A8)로의 예비-활성화를 선호한다. 이러한 경우에, 이러한 일반적으로 바람직한 첨가 순서는 불량한 결과를 제공한다.

- 놀랍게도, 다소 특이한 아미드 커플링 시약인 포스포릴 클로라이드만이 카르복실산의 활성화 및 2-클로로-플루오로아닐린에의 커플링을 통해 (A9)를 형성하는 것 둘 다를 효율적으로 용이하게 하면서, 동시에 실질적인 양의 원치않는 부산물의 형성을 방지하는데 적합하다. 예를 들어, 통상적인 활성화 시약인 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드는 제한된 정도로만 목적하는 반응을 촉진한다 (HPLC 방법 1에서 9 내지 16 면적%의 중간체 (A8)). 단계 8b), 방법 B에 예시된 표준 아미드 커플링 시약과 비교하여, 포스포릴 클로라이드는 보다 활성이고, 저렴하고, 용이하게 입수가능하다.

- 놀랍게도, 시험된 염기의 범위 내에서, 피리딘만이 (A9)로의 목적하는 변환을 효율적으로 촉진하는 것으로 밝혀졌다.

- 놀랍게도, 매우 제한된 용매 세트만이 카르복실산의 활성화 및 2-클로로-플루오로아닐린에의 커플링을 통해 (A9)를 형성하는 것 둘 다를 효율적으로 용이하게 하면서, 동시에 실질적인 양의 원치않는 부산물의 형성을 방지하는데 적합하다.

- THP 보호기는 수많은 수성 후처리 조건 하에서 불안정하고, (A9)는 매우 집중적인 조사에도 불구하고 고체로서 효율적으로 단리될 수 없었기 때문에, 조 THP-보호된 중간체 (A9) 용액의 직접 전환은 중요한 것으로 밝혀졌다.

- 조 화합물 (I)은 반응 혼합물의 농축 시 원-포트(one-pot) 반응으로 높은 수율로 용이하게 단리되었고, 상 분리를 통한 수성 후처리는 필요하지 않았다. 놀랍게도, 무기 부산물을 제거하는 수성 후처리가 필요하지 않다. 화합물 (I)은 산업적으로 유용한 농도의 다양한 범위의 2상 후처리 혼합물로부터 침전되므로, 효율적인 제조 공정의 설계를 위해서는 물 사용을 피하는 것이 중요하였다.

- 고체 화합물 (I)이 다양한 범위의 용매로부터 수득될 수 있기 때문에 특별히 많은 실험이 수행되어야 했지만, 매우 제한된 용매 세트/조건만이 구조적으로 관련된 공정 불순물의 효율적인 일소에 적합하다.

단계 10 마이크로화

상기 단계 9a) 또는 9b)에서의 방법 A 또는 방법 B에 의해 수득된 화합물 (I)은 마이크로화된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 마이크로화는 실시예 9, 보다 구체적으로는 실시예 9-1 또는 9-2에 개시된 바와 같은 조건에 따라 수행된다.

본 발명의 한 실시양태는 화합물 (I)을 마이크로화하는 단계를 포함하는, 하기 개시된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 한 실시양태는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.1 μm - 100 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.3 μm - 100 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.3 μm - 20 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.3 μm - 5 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.6 μm - 4 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.6 μm - 3.8 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 0.6 μm - 3 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

히드록시 보호기로서의 THP는 전체 공정 전체에 걸쳐 우수한 성능을 나타낸다. 이는 매우 재현가능한 변환 결과를 지원하고, 고수율 및 우수한 순도로 단리되는 고체 주요 중간체를 가능하게 한다.

히드록시 보호기로서 THP를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 당연한 것이 아니었다. 주어진 공정에서 이러한 보호기를 구현하기 위해서는 산성 조건 하에서의 고유한 불안정성으로 인해 상당한 실험을 필요로 했다. 특히, 부분적인 히드록시 탈보호는 산 클로라이드 형성 시 데히드록시-염소화, 원치않는 알킬클로라이드 부산물, 공정 불순물 및 수율 손실로 이어질 것으로 예상되었다.

THP의 선택 전에, 하기 보호기를 고려하였다:

- 벤질 (Bn): 최종 중간체로의 합성 경로 전반에 걸쳐 필적할만하게 기능하지만, 가수소분해 시도 시 (예를 들어, Pd/C, H₂ 또는 전달 수소화 조건 하에) 클로라이드의 상당한 손실 또는 강산성 조건 하에서의 분해로 인해 최종 단계의 모든 탈보호 시도가 실패하였다.

- tert-부틸-디페닐실릴 (TBDPS), 아세틸 (Ac), 피발로일 (Piv)은 원칙적으로 아미드 커플링 조건 하에 사용될 수 있고, 온화한 조건 (예를 들어, 메탄올 중 탄산칼륨) 하에 탈보호될 수 있지만, 이들 보호기는 선행 단계의 친핵성 치환 조건에 대해 안정하지 않다. 또한, 벤조일 (Bz)을 고려하였지만, 모델 반응에 기초할 때 Piv 및 Ac에 대한 것과 유사한 문제가 예상되었다.

- tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM) 에테르의 사용은 원칙적으로 보다 산-안정성인 중간체를 초래하겠지만, 이러한 친지성 중간체의 합성 및/또는 결정화 및 필요한 훨씬 더 가혹한 탈보호 조건은 현재의 방법보다 열등한 것으로 생각된다.

- THP와 유사한 반응성을 갖지만 산성 조건 하에서 약간 더 높은 불안정성을 갖는 보호기로서의 테트라히드로푸라닐 (THF) 및 1-에톡시에틸 (EE).

제1 측면에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 적합한 비양성자성 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약을 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 보호기를 절단하기 위한 시약을 첨가하거나, 또는 화합물 (A9.1)을 단리한 다음 보호기를 절단하기 위한 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

(여기서 PG는 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), 1-에톡시에틸 (EE), tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM)로부터 선택되는 보호기임)

제2 측면에 따라, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 반응식 4에 따른 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약을 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가하거나, 또는 화합물 (A9)를 단리한 다음 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 PG가 테트라히드로피라닐에테르이고, 보호기 테트라히드로클로로에테르를 절단하기 위한 시약으로의 산성 조건을 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 THP 에테르를 절단하기 위한 산성 조건이 인산 및 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올의 첨가에 의해 달성되는 것인, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 THP 에테르를 절단하기 위한 산성 조건이 인산 및 메탄올의 첨가에 의해 달성되는 것인, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시켜 화학식 (A9)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 적합한 염기는 피리딘인, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시켜 화학식 (A9)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로, 카르복실산의 활성화 또는 화학식 (A8)의 산 클로라이드의 생성을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시켜 화학식 (A9)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화합물 (I)을 제조하는 방법으로, 산 클로라이드 (A8)의 생성을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 A7의 활성화를 위한 시약이 포스포릴 클로라이드인, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 산 클로라이드 또는 활성화된 산이 계내 생성되는 것인, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화합물 (A9)를 단리한 다음 보호기를 절단하는 것을 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 반응은 원-포트-반응으로 수행되는 것인, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화합물 (A7)로부터 출발하여 화합물 (I)을 얻는 원-포트 반응을 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화합물 (I)의 단리 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화합물 (I)의 정제 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 마이크로화 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다. 제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화합물 (I)의 단리 및 정제 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A6)의 화합물을 임의로 극성 양성자성 용매, 예컨대 알콜 중에서 임의로 수성 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액의 추가의 첨가에 의해 화학식 (A7)의 화합물로 전환시키고, 임의로 화합물 (A7)을 단리하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A6)의 화합물을 임의로 극성 양성자성 용매, 예컨대 알콜 중에서 임의로 수성 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액의 추가의 첨가에 의해 화학식 (A7)의 화합물로 전환시키고, 임의로 화합물 (A7)을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (A5)를 임의로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산칼륨의 첨가에 의해 화합물 (xxx6)과 반응시킴으로써 화학식 (A6)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화합물 (A5)를 임의로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산칼슘의 첨가에 의해 화합물 (xxx6)과 반응시킴으로써 화학식 (A6)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A4)의 화합물을 임의로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (xxx5)과 반응시킴으로써 화학식 (A5)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 및 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A4)의 화합물을 임의로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (xxx5)과 반응시킴으로써 화학식 (A5)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약, 예컨대 예를 들어 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약, 예컨대, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해, 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로 예컨대 예를 들어 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

보호기 THP의 절단에 적합한 것으로 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" ISBNs: 0-471-16019-9 (Hardback); 0-471-22057-4 (Electronic), pp. 49]에 개시된 바와 같은 산성 조건이 이 단계에 사용될 수 있다는 것을 본 발명에서 발견하였다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약 예컨대 예를 들어 COMU, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약, 예컨대 예를 들어 COMU, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태, 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약, 예컨대 예를 들어, COMU, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해, 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 화합물 (A9)를 단리하고, 임의로, 예를 들어, 강한 양성자성 산, 예컨대 예를 들어 술폰산, 아세트산, 황산, 인산, 염산, 바람직하게는 염산의 첨가에 의한 산성 조건 하에, 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 화합물 (A9)를 단리하고, 임의로, 예를 들어, 강한 양성자성 산, 예컨대 예를 들어, 술폰산, 아세트산, 황산, 인산, 염산, 바람직하게는 염산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 화합물 (A9)를 단리하고, 임의로, 예를 들어, 강한 양성자성 산, 예컨대, 예를 들어, 술폰산, 아세트산, 황산, 인산, 염산, 바람직하게는 염산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 제조에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 예를 들어 강한 양성자성 산, 예컨대 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 예를 들어 강한 양성자성 산, 예컨대 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로, 예를 들어 강한 양성자성 산, 예컨대 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대, 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로, 예를 들어 강한 양성자성 산, 예컨대 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 재결정화로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 예를 들어 강한 양성자성 산, 예컨대 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 제거하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 재결정화로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 예를 들어 강한 양성자성 산, 예컨대 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 제거하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 재결정화로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 예를 들어 무기산의 첨가에 의한, 보다 구체적으로는 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 재결정화로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 예를 들어 무기산의 첨가에 의한, 보다 구체적으로는 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 재결정화로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 임의로 예를 들어 무기산의 첨가에 의한, 보다 구체적으로는 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 재결정화로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 상기 화합물 (I)을 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 상기 화합물 (I)을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

화합물 (I)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같이 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 화합물 (I)의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.

추가로, 화합물 (I)은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은, 유기 또는 무기 부가염인 임의의 염, 특히 제약에서 통상적으로 사용되거나 또는 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용되는 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.

화합물 (I)의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산, 또는 질산, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.

추가로, 충분히 산성인 화합물 (I)의 또 다른 적합하게 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸엔디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올으로부터 유래한 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.

추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 (I)의 산 부가염이 임의의 다수의 공지된 방법을 통한 화합물 (I)과 적절한 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 제조되는 것이 가능함을 인지할 것이다. 대안적으로, 화합물 (I)의 산성 부분의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 화합물 (I)을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.

본 발명은 모든 가능한 화합물 (I)의 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염들의 임의의 혼합물로서 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 예를 들어 강한 양성자성 산의 첨가에 의한, 보다 구체적으로는 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 예를 들어 강한 양성자성 산의 첨가에 의한, 보다 구체적으로는 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 작용제, 예컨대 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 포스포릴 클로라이드를 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 임의로 상기 산 클로라이드를 단리하고, 예를 들어 강한 양성자성 산의 첨가에 의한, 보다 구체적으로는 인산의 첨가에 의한 산성 조건 하에 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (I)을 마이크로화하는 단계를 포함하는, 하기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

본원에 언급된 바와 같은 제1 또는 제2 측면의 한 실시양태에서, 적합한 염기는 피리딘이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 CH₃CN 중에서 피리딘 및 포스포릴 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올 중의 인산을 사용한 산성 조건 하에 보호기를 절단함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하고, 임의로 결정화 및 재결정화로부터 선택된 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 CH₃CN 중에서 피리딘 및 포스포릴 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올 중의 인산을 사용한 산성 조건 하에 보호기를 절단함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하고, 임의로 결정화 및 재결정화로부터 선택된 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 CH₃CN 중에서 피리딘 및 포스포릴 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올 중의 인산을 사용한 산성 조건 하에 보호기를 절단함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하고, 임의로 결정화 및 재결정화로부터 선택된 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 CH₃CN 중에서 피리딘 및 포스포릴 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올 중의 인산을 사용한 산성 조건 하에 보호기를 절단함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 CH₃CN 중에서 피리딘 및 포스포릴 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올 중의 인산을 사용한 산성 조건 하에 보호기를 절단함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 CH₃CN 중에서 피리딘 및 포스포릴 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올 중의 인산을 사용한 산성 조건 하에 보호기를 절단함으로써 화합물 (I)을 제공하고, 이어서 임의로 상기 화합물 (I)을, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 N-옥시드 또는 염, 또는 N-옥시드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 임의로 예를 들어 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피로부터 선택되는 하나 이상의 정제 단계 및 임의로 수득된 생성물을 마이크로화하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

제1 또는 제2 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 계내에서의 산 클로라이드 형성 또는 카르복실산 활성화를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.

본원에 정의된 바와 같은 임의의 측면 및 실시양태의 추가의 실시양태는, 산 클로라이드의 형성 동안 사용되는 용매가 극성 용매, 예컨대, DMSO, CH₃CN, 바람직하게는 CH₃CN인 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 임의의 측면 및 실시양태의 추가의 실시양태는, 정제된 화합물 (I)을 수득하는데 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 에탄올을 사용하는 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 측면 및 실시양태의 추가의 실시양태는 (A7) → (A8) → (A9) → 화합물 (I)로의 반응이 (A8) 또는 (A9) 둘 다의 단리 없이 하나의 반응 용기에서 수행되는 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 측면 및 실시양태의 추가의 실시양태는 (A7) → (A8) → (A9) → 화합물 (I)로의 반응이 (A8) 또는 (A9) 둘 다의 단리 없이 하나의 반응 용기에서 수행되고, (A8) 또는 유사하게 활성화된 카르복실산이 계내 생성되는 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 임의의 측면 및 실시양태의 또 다른 실시양태에서, (A7) → (A8) → (A9)의 반응은 (A8)의 단리 없이 하나의 반응 용기에서 수행된다.

본원에 정의된 바와 같은 임의의 측면 및 실시양태의 또 다른 실시양태에서, (A7) → (A8) → (A9)의 반응은 (A8)의 단리 없이 하나의 반응 용기에서 수행되고, (A8) 또는 유사하게 활성화된 카르복실산이 계내 생성된다.

본 발명의 실시양태는 본원의 실험 섹션에 기재된 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법이다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명의 실시양태는 화합물 (I), 특히 화합물 (A4), (A5), (A6), (A7), (A8) 및 (A9)의 제조에 유용한 중간체 화합물이다.

한 측면으로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A9.1)을 제공한다.

여기서 PG는 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), 1-에톡시에틸 (EE), tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM)로부터 선택되는 보호기이다.

특정 실시양태로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A9)를 제공한다.

추가의 측면으로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A7.1)을 제공한다.

여기서 PG는 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), 1-에톡시에틸 (EE), tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM)로부터 선택되는 보호기이다.

추가의 특정한 실시양태로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A7)을 제공한다.

추가의 측면으로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A6.1)을 제공한다.

여기서 PG는 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), 1-에톡시에틸 (EE), tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM)로부터 선택되는 보호기이다.

추가의 특정한 실시양태로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A6)을 제공한다.

추가의 측면으로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A5.1)을 제공한다.

여기서 PG는 테트라히드로피라닐 (THP), 테트라히드로푸라닐 (THF), 1-에톡시에틸 (EE), tert-부틸 (t-Bu), tert-부톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 (MEM)로부터 선택되는 보호기이다.

추가의 특정한 실시양태로서, 본 발명은 중간체 화합물 (A5)를 제공한다.

추가의 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 제조를 위한 상기 중간체 화합물의 용도를 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 중간체 화합물을 제공한다.

본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은 화합물 (I), N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[4-에틸-3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤즈아미드의 결정질 형태 (이는 결정질 형태 A임)이다.

본 발명의 추가의 측면은 화합물 (I)의 결정질 형태 A이다.

화합물 (I)의 상기 결정질 형태는 본원에 기재된 방법에 의해 수득된다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 하기 기재된 방법에 의해 수득가능한 화합물 (I)이다.

제3 측면의 실시양태 및 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따라, 본 발명은 하기 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은 실험 섹션에서 지시된 바와 같은 IR 밴드를 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정질 형태 A이다.

본 발명의 추가의 측면은 그의 마이크로화된 형태의 화합물 (I)이다.

본 발명의 추가의 측면은 0.1 μm - 100 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 화합물 (I)이다.

본 발명의 상기 측면의 실시양태는 0.3 μm - 20 μm (X10-X90)의 입자 크기를 갖는 화합물 (I)이다.

본 발명의 실시양태는 (X10-X90): 0.6 - 3.8 μm 크기 범위 내의 화합물 (I)의 마이크로화된 입자이다.

본 발명의 실시양태는 (X10-X90): 0.6 - 3 μm 크기 범위 내의 화합물 (I)의 마이크로화된 입자이다.

화합물 (I)의 결정질 형태 A는 하기와 관련하여 그의 무정형 형태에 비해 유익한 특성을 나타낸다:

- 약물 제제화 능력

- 기계적 제제화 안정성

일반적으로 화합물의 상이한 형태는 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정 (DSC), IR-, 라만-, NIR-, FIR- 및 13C-고체-상태-NMR-분광분석법에 의해 구별될 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태 A는 적어도 하기 밴드: 1699, 1688, 1511, 바람직하게는 적어도 하기 반사: 1699, 1511, 1453, 1246, 1202 cm^-1, 보다 바람직하게는 적어도 하기 반사: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1202 cm^-1, 가장 바람직하게는 적어도 하기 반사: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1246, 1202, 1095 및 1049 cm^-1 (각각은 밴드 최대 (cm^-1)로서 제시됨)를 나타내는 적외선 스펙트럼에 의해 명확히 특성화될 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태 A는 또한 도 1에 나타낸 바와 같은 적외선 스펙트럼에 의해 명확히 특성화될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적외선 스펙트럼의 적어도 3개의 가장 강하고/거나 특징적인 밴드가 다음에서 관찰된다: 1699, 1688, 1511.

추가의 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적어도 5개의 가장 강하고/거나 특징적인 밴드가 다음에서 관찰된다: 1699, 1688, 1511, 1453, 1202.

추가의 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적어도 7개의 가장 강하고/거나 특징적인 밴드가 다음에서 관찰된다: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1202.

추가의 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적어도 10개의 가장 강하고/거나 특징적인 밴드가 다음에서 관찰된다: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1246, 1202, 1095 및 1049 cm^-1.

본 발명의 추가의 측면은 25℃에서 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용하여 측정된 X선 분말 회절도가 적어도 하기 2θ 값±0.2°로 제시되는 반사: 17.2, 18.3, 19.1, 21.0, 25.2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정질 형태 A이다.

본 발명의 추가의 측면은 25℃에서 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용하여 측정된 X선 분말 회절도가 적어도 실험 섹션에 나타낸 바와 같은 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정질 형태 A이다.

화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 A는 적어도 하기 반사를 나타내는 X선 분말 회절도 (25℃에서 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용함)에 의해 명확히 특성화될 수 있다: 적어도 하기 반사: 17.2, 21.0, 25.2, 바람직하게는 적어도 하기 반사: 17.2, 18.3, 19.1, 21.0, 22.5 및 25.2, 보다 바람직하게는 적어도 하기 반사: 8.6, 17.2, 18.3, 19.1, 21.0, 22.5, 25.2; 가장 바람직하게는 적어도 하기 반사: 8.6, 17.2, 18.3, 19.1, 20.6, 21.0, 22.5, 25.2, 25.9 및 29.4 (각각은 2θ 값 ± 0.2°로 제시됨). 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 또한 도 2에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절도 (25℃에서 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용함)에 의해 명확히 특성화될 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태 A는 또한 도 4에 나타낸 바와 같은 결정질 마이크로화된 화합물 (I)의 DSC 곡선에 의해 명확히 특성화될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 단독으로 또는 제약상 허용되는 부형제와 조합되어 사용될 수 있다.

따라서, 결정질 형태 A는 제약 분야에서 사용하기에 적합하고, 특히 제약 조성물에 적합하다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 제약 조성물의 제조를 위한 결정질 형태 A의 용도이다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 포함하는 제약 조성물이다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 포함하고, 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 추가의 측면은 제약 조성물의 제조를 위한 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 용도이다.

본 발명의 또 다른 측면은 과다증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 언급된 제약 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 과다증식성 질환, 예컨대 암의 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 언급된 제약 조성물의 용도이다.

본 발명의 추가의 측면은 암의 치료를 위한, 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 포함하고 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도이며, 여기서 암 질환은 유방암; 뇌암; 소화관암; 안암; 두경부암; 백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함한 혈액 악성종양; 간암; 부갑상선암 및 그의 원격 전이; 기도암; 생식 기관암; 요로암; 육종; 피부암; 갑상선암으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 주로 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 포함하고 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함하되, 화합물 (I)의 또 다른 형태의 유의한 분획을 추가로 포함하지 않는 제약 조성물이다.

화합물 (I)은 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

이들 투여 경로에 대하여, 화합물 (I)이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.

경구 투여의 경우, 화합물 (I)을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 것으로 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅에 의함), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.

비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.

다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 폼, 스팟-온, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.

화합물 (I)은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 (허용가능한) 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 실시될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:

- 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),

- 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),

- 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),

- 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드, 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),

- 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스팬(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),

- 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),

- 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),

- 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),

- 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),

- 붕해제 (예를 들어 변형 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),

- 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),

- 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해하는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),

- 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),

- 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),

- 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),

- 침투 증진제,

- 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),

- 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),

- 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),

- 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.

본 발명에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있고, 인간 및 동물에서의 장애의 예방 및 치료, 보다 구체적으로는 과다증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태는 과다증식성 장애, 특히 암의 치료에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 사용하여 질환, 특히 과다증식성 질환, 특히 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 사용하여 과다증식성 질환, 예컨대 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

과다증식성 장애 (질환)는 예를 들어 건선, 켈로이드 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 또한 백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양 및 육종을 포함한다.

본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화학 반응 및 임의로 결정화 및/또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및/또는 그의 마이크로화된 형태의 암의 치료를 위한 용도이다.

본 발명의 한 측면은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학 반응 및 임의로 결정화 및/또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및/또는 그의 마이크로화된 형태 뿐만 아니라, 본원에 기재된 바와 같은 화학 반응 및 임의로 결정화 및/또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및/또는 그의 마이크로화된 형태의 특정 양을 투여하는 것을 포함하는 암 질환의 치료 방법이다.

유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 신경교종, 교모세포종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암 및 편평 세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

림프종은 AIDS-관련 림프종, 만성 림프구성 림프종 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), T-비-호지킨 림프종 (T-NHL), NHL의 하위유형 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLBCL), 활성화 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 림프종 DLBCL, 더블-히트 림프종(double-hit lymphoma) 및 이중-발현자 림프종(double-expressor lymphoma); 역형성 대세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨병, 외투 세포 림프종 (MCL), 중추 신경계의 림프종, 소림프구성 림프종 및 만성 림프구성 림프종 및 세자리 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

육종은 연부 조직의 육종, 신경교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

백혈병은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 단핵구성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군 (MDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

DHODH의 억제는 또한 혈액 종양 및 고형 암, 특히 백혈병에서의 종양 개시 세포의 분화를 유도할 수 있다.

본 발명은 또한 과도하고/거나 비정상적인 혈관신생과 연관된 질환을 포함하는 혈관신생 장애의 치료 방법을 제공한다.

혈관신생의 부적절하고 이소성인 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 이질 혈관의 성장과 연관되어 있다. 이들은, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 (AMD) (문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여, 급속한 종양 확장 및 전이로 이어진다. 더욱이, 종양에서의 새로운 혈관 및 림프관의 성장은 변질 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여, 암의 전이 및 결과적으로 확산을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성의 억제 및/또는 감소; 내피 세포 증식 또는 혈관신생에 수반되는 다른 유형의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스의 유발에 의해 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 대상체에게 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 대상체 (예를 들면, 인간, 래트 등)에서 암을 제어 (예를 들면, 치료, 예방 등을 통하여)하는 방법이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약이 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 의약이 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체의 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방 방법은 대상체에게 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 과다증식성 장애는, 예를 들어, 암, 상기 정의된 바와 같은 암 유형, 보다 특히 백혈병, 림프종, 고형 종양, 예컨대 예를 들어 뇌암, 결장직장 암종, 폐암, 난소암, 췌장암, 신암, 보다 더 특히 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 백혈병, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암 및 신세포 암종일 수 있다.

한 실시양태에서, 과다증식성 장애는, 예를 들어, 암이고, 암 유형은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 결구 & 경부암, 간세포성 암종, 백혈병, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 및 육종으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 과다증식성 장애는, 예를 들어, 암, 보다 특히 림프종일 수 있고, 여기서 림프종은 AIDS-관련 림프종, 만성 림프구성 림프종 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), T-비-호지킨 림프종 (T-NHL), NHL의 하위유형 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLBCL), 활성화 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 림프종 DLBCL, 더블-히트 림프종 및 이중-발현자 림프종; 역형성 대세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨병, 외투 세포 림프종 (MCL), 중추 신경계의 림프종, 소림프구성 림프종 및 만성 림프구성 림프종으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 과다증식성 장애는, 예를 들어, 암, 보다 특히 백혈병일 수 있고, 여기서 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 대상체의 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방 방법은 대상체에게 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 과다증식성 장애는 예를 들어 암 (예를 들어, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 혼합 계열 백혈병 (MLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 림프종, 교모세포종, 전립선암 또는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 다른 암 적응증)일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 백혈병, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암 및 신세포 암종으로부터 선택된 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 백혈병, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암 및 신세포 암종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병, 유방암, 뇌암, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 백혈병, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 및 육종으로부터 선택된 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 급성 골수성 백혈병, 뇌암, 유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 백혈병, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 및 육종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 T-세포 림프모구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, B-세포 림프종, 유방암, 버킷 림프종, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 육종 및 T-세포 림프종으로부터 선택된 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 급성 T-세포 림프모구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, B-세포 림프종, 뇌암, 유방암, 버킷 림프종, 만성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 육종 및 T-세포 림프종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 폐암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신경교육종, 결장직장 암종, 두경부암, 간세포성 암종, 다발성 골수종, 림프종, 유방암, 신경모세포종, 난소암, 위암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 및 육종으로부터 선택된 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 백혈병, 림프종, 육종 및 고형 종양으로부터 선택된 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 백혈병, 림프종, 육종 및 고형 종양으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 결장직장암, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 결장직장암, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 결장직장암, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 결장직장암, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 암 유형의 치료를 위한 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 1종 이상의 암 유형을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 ALL, AML, APL, CMML, DLBCL, MDS, MCL, T-NHL, 결장직장암, 흑색종 및 난소암으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 ALL, AML, APL, CMML, DLBCL, MDS, MCL, T-NHL, 결장직장암, 흑색종 및 난소암으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 암 유형의 치료를 위한 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 암은

급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 T-세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군 (MDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 백혈병,

AIDS-관련 림프종, 만성 림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), T-비-호지킨 림프종 (T-NHL), NHL의 하위유형 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLBCL), 활성화 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 림프종 DLBCL, 더블-히트 림프종 및 이중-발현자 림프종; 역형성 대세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨병, 외투 세포 림프종 (MCL), 중추 신경계의 림프종, 소림프구성 림프종 및 만성 림프구성 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 림프종;

연부 조직의 육종, 신경교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 육종;

및

뇌암, 유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 고형 종양

으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은

급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 T-세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군 (MDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 백혈병,

AIDS-관련 림프종, 만성 림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), T-비-호지킨 림프종 (T-NHL), NHL의 하위유형 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLBCL), 활성화 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 림프종 DLBCL, 더블-히트 림프종 및 이중-발현자 림프종; 역형성 대세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨병, 외투 세포 림프종 (MCL), 중추 신경계의 림프종, 소림프구성 림프종 및 만성 림프구성 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 림프종;

연부 조직의 육종, 신경교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 육종;

및

뇌암, 유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 고형 종양

으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태를 세포와 접촉시킴으로써 세포 증식 또는 생존율을 억제하는 것을 포함하는, 암 세포에서 세포 증식 또는 생존율을 억제하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태를 DHODH와 접촉시킴으로써 DHODH 효소적 활성을 억제하는 것을 포함하는, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH) 효소적 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태의 유효량을 투여함으로써 림프종을 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 대상체에서 상기에 언급된 림프종을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 림프종은 군 AIDS-관련 림프종, 만성 림프구성 림프종 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), T-비-호지킨 림프종 (T-NHL), NHL의 하위유형 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLBCL), 활성화 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 림프종 DLBCL, 더블-히트 림프종 및 이중-발현자 림프종; 역형성 대세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨병, 외투 세포 림프종 (MCL), 중추 신경계의 림프종, 소림프구성 림프종 및 만성 림프구성 림프종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 화학 반응 및 임의로 결정화 또는 재결정화에 의해 수득되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A 또는 그의 마이크로화된 형태의 유효량을 투여함으로써 백혈병을 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 백혈병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 백혈병은 군 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군으로부터 선택된다.

추가의 실시양태는 과다증식성 질환, 보다 특히 암의 치료를 위한, 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 포함하는 제약 조성물의 용도이다.

추가의 실시양태는 하기의 치료를 위한, 화합물 (I)의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도이다:

급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 T-세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군 (MDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 백혈병,

AIDS-관련 림프종, 만성 림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), T-비-호지킨 림프종 (T-NHL), NHL의 하위유형 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLBCL), 활성화 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 림프종 DLBCL, 더블-히트 림프종 및 이중-발현자 림프종; 역형성 대세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨병, 외투 세포 림프종 (MCL), 중추 신경계의 림프종, 소림프구성 림프종 및 만성 림프구성 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 림프종;

연부 조직의 육종, 신경교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 육종;

및

뇌암, 유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경교육종, 두경부암, 간세포성 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 고형 종양.

추가의 실시양태는 암 치료를 위한 0.1 μm - 100 μm, 바람직하게는 0.1 μm - 50 μm, 보다 바람직하게는 0.3 μm - 20 μm의 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도이다.

추가의 실시양태는 0.3 μm - 4 μm의 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도이다.

추가의 실시양태는 0.6 μm - 3.8 μm의 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도이다.

추가의 실시양태는 0.6 μm - 3 μm의 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도이다.

본 발명에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 단독으로 또는 필요한 경우 다른 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 임의로 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하며,

- 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히 항암제

를 추가로 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 용도이다.

따라서, 본 발명은 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 하나 이상의 추가의 활성 물질, 예를 들어 항암제를 함유하는 의약품에 관한 것이다. 적합한 다른 활성 물질로서 하기를 언급할 수 있다:

131I-chTNT, 아바렐릭스, 아베마시클립, 아비라테론, 아칼라브루티닙, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아팔루타미드, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시캅타겐 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 부세렐린, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십, 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 두르발루맙, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 에나시데닙, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 루테튬 루 177 도타테이트, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미도스타우린, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 엠바시, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네라티닙, 네리드론산 산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니라파립, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사릴루맙, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐 라허파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 티사겐렉류셀, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.

본 발명의 또 다른 측면은 임의로 마이크로화된 형태인 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 추가의 항암제와 함께 포함하는 키트이다.

실험 섹션

NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 대로 명시되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려되지 않았다.

화학 명칭은 ACD/랩스로부터 ACD/명칭 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/명칭 생성명 대신 사용하였다.

하기 표 1은 본문에서 설명되지 않는, 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.

표 1: 약어

하기 표는 본원에서 사용된 약어를 열거한다.

본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 제공된 실시예에 제한되지 않는다.

실험 섹션 - 일반적 부분

실험 파트에 합성에 대하여 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기지의 화합물이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 기지의 화합물로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 스냅 카트리지(Biotage SNAP cartidges) KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와의 조합으로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성이거나 산성인 관능기를 보유하는 본 발명의 이들 화합물을 염 형태로, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염 형태로, 또는, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염 형태로 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리된 바와 같은 및 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정한 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.

입자 크기 분포는 입자 크기의 레이저 광 회절 측정으로부터 얻었다. X 다음의 숫자는 누적 언더사이즈 분포 (부피 기준)의 특정 백분율에 상응하는 입자 직경에 대해 사용되는 표기이다. 따라서, 예를 들어, [y μm] X90은 입자 집단의 90%가 그보다 아래에 있는 입자 직경 y이다. 계산의 근거는 실시예 9-1 및 9-2에 개시된 바와 같은 기기 설정이다.

LCMS (방법 1): HSST3

기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208 - 400 nm.

LCMS (방법 3): MCW-FT-MS-M1

기기: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS UHPLC+ 시스템; 써모 사이언티픽 얼티메이트(UltiMate) 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/ 최적 통합 경로 210-300 nm

GCMS (방법 1): DSQ-II

기기: 써모 사이언티픽 DSQII, 써모 사이언티픽 트레이스 GC 울트라 시스템; 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (유지 시간 3.33분).

HPLC 방법 1:

시스템: 고성능 액체 크로마토그래프 (구배 펌프, UV 검출기 & 부속된 데이터 기록기 및 인테그레이터 소프트웨어가 구비됨); 칼럼: 조르박스 포로쉘(Zorbax Poroshell) 120-SB C18 (50*4.6 mm, 2.7μm); 유량: 2.5 mL/분; 칼럼 온도: 45℃; 주입 부피 3μL, 검출 210 nm, 실행 시간: 30분; 이동상 A: 5L 밀리(mili)-Q 물 중 6.8g KH2PO4 및 3.8g H3PO4 (85%); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배 프로그램 (T/ % B): 0/5, 4/80, 5/80.

실험 섹션 - 실시예

실시예 1

2-테트라히드로피란-2-일옥시아세토히드라지드 (A1)

450 g (3.40 mol) 부틸-히드록시아세테이트 (xxx1)를 초기에 2250 ml 디클로로메탄에 충전하였다. 4-톨루올술폰산 일수화물 5.5 g (0.03 mol)을 20℃에서 첨가하였다. 3,4-디히드로-2H-피란 (309 g, 3.68 mol) (xxx2)을 30분의 기간에 걸쳐 내부 온도 35℃ 미만에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 16시간 동안 추가로 교반하였다.

1125 ml의 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 초기에 50℃ 조 온도/3 mbar의 감압 하에 증발시켜 암오렌지색 오일 751 g을 수득하였다. 불순물을 제거하기 위한 추가의 증류 (80℃ 조 온도/0.25 mbar)로 659 g (A1)을 증류 잔류물로서 암오렌지색 오일로서 89%의 수율로 수득하였다.

조 생성물을 직접 후속 단계로 전달하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.33 (dq, J=14.93, 7.41 Hz, 2 H) 1.39 - 1.79 (m, 10 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.74 (ddd, J=11.34, 8.41, 3.36 Hz, 1 H) 4.00 - 4.20 (m, 2 H) 4.66 (t, J=3.24 Hz, 1 H)

GCMS (방법 1): R_t = 4.63분; MS m/z = 215 (M-H)⁺, 105, 101, 85

실시예 2

4-에틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-온 (A4)

단계 1:

375 g (1.734 mol)의 중간체 (A1)를 20℃에서 반응기에 충전하고, 104.2 g (2.081 mol)의 히드라진 수화물을 첨가하고, 혼합물을 57℃의 내부 온도로 3시간 동안 가열하였다 (약간의 환류). 혼합물을 후속적으로 22℃로 냉각시켰다.

조 중간체 (A2)를 후속 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 (A2)는 이전에 DE 2156472 (시바 가이기(Ciba Geigy) 1971)에 기재되었다.

단계 2:

물 (906 ml)을 중간체 (A2)에 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 에틸 이소시아네이트 (172.6 g, 2.428 mol)를 10-15℃ 내부 온도에서 50분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 혼합물을 30분 내에 20℃로 가온하였다.

중간체 (A3)의 조 반응 혼합물을 후속 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3:

50% 수성 수산화나트륨 (34.7 g, 0.434 mol)을 20-25℃에서 5분에 걸쳐 중간체 (A3)의 조 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 내부 온도 79℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 20-25℃로 냉각시켰다.

1N 염산 (약 315 mL)을 첨가하여 pH 7.3으로 조정하였다. 디클로로메탄 (3020 ml)을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 탁한 유기 상을 분리하였다 (약 2800 ml).

탁한 수성 상을 여과하고, 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 세척하고 (각각 100 mL), 여과물을 합하고, 생성된 제2 유기 상을 분리하였다 (1000 ml).

합한 유기 상 (약 3800 ml)을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 여과물을 70℃ 조 온도/20 mbar의 감압 하에 증발시켜 370.6 g의 유성 증류 잔류물을 수득하였다.

조 온도를 50℃로 낮추고, 디이소프로필 에테르 (500 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 20-25℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 현탁액을 22℃에서 밤새 교반하였다.

고체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 차가운 (0-5℃) 디이소프로필 에테르 (100 mL) (294.8 g 습윤 중량)로 3회 세척하고, 35℃에서 진공 하에 건조시켜 225.7 g (A4)을 회백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.84 - 0.89 (m, 3 H) 1.25 - 1.43 (m, 4 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 4.30 (t, J=5.20 Hz, 1 H)

HPLC (방법 1): R_t = 1.47 분

LCMS (방법 1): R_t = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H)⁺

실시예 3

4-[4-에틸-5-옥소-3-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]-2,5-디플루오로-벤조니트릴 (A5)

중간체 (A4) (250 g, 1.10 mol) 및 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (xxx5) (190 g, 1.21 mol)을 아세토니트릴 (2500 mL) 중에서 교반하고, 인산칼륨 (467 g, 2.20 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 73℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다.

물 (1200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 염화나트륨 (1200 mL)으로 세척하고, 40℃ 조 온도에서 감압 하에 증발시켜, 갈색 점성 오일 414 g을 수득하였다.

잔류물을 40℃에서 무수 에탄올 (915 mL) 중에 용해시키고, 이어서 25℃로 냉각시켜 결정화를 개시시켰다. 물 (1250 mL)을 첨가하고, 현탁액을 22℃에서 교반하였다.

16시간 동안 교반한 후, 고체를 단리하고, 에탄올/물 (3:4 v/v, 245 mL)로 2 회 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 (A5) (367 g, 1.01 mol, 91% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.27 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.51 (br d, J=7.46 Hz, 4 H) 1.69 (br d, J=9.05 Hz, 2 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 3 H) 4.50 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.96 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 7.88 (dd, J=9.29, 5.75 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=9.66, 5.38 Hz, 1 H)

LCMS (방법 3): R_t = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)⁺

실시예 4

4-[4-에틸-5-옥소-3-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]벤조니트릴 (A6)

중간체 (A5) (250 g, 686 mmol)를 아세토니트릴 (1250 mL) 중에서 교반하였다. (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 (117 mL, 1.03 mol)을 첨가한 후, 인산칼륨 (291 g, 1.37 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 73℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 22℃로 냉각시켰다. 물 (750 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다.

유기 상을 분리하고, 10% 수성 염화나트륨 (750 mL)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 증발시켜 조 생성물 (A6) (320 g, 686 mmol)을 점성 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.

조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.28 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.45 - 1.57 (m, 7 H) 1.69 (br d, J=8.56 Hz, 2 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.78 (q, J=6.93 Hz, 3 H) 4.51 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 5.48 (spt, J=6.26 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.90 Hz, 1 H)

LCMS (방법 1): R_t = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)⁺

실시예 5

4-[4-에틸-5-옥소-3-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]벤조산 (A7)

이전 단계로부터의 조 생성물 (A6) (320 g, 686 mmol)을 에탄올 (960 mL)에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 (2N, 1048 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 28시간 동안 교반하였다. 22℃로 냉각시킨 후, 2N 염산 (1245 mL)을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다 (pH 4). tert-부틸 메틸 에테르 (1600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르 (640 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 (단계-방식으로 50℃/20 mbar까지) 증발시켜, 응고된 오일 (328 g)을 수득하였다.

증류 잔류물을 60℃에서 디이소프로필 에테르 (656 mL)에 용해시킨 다음, 22℃로 서서히 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (49 mL)을 첨가하고, 현탁액을 0-5℃로 냉각시켰다.

1시간 동안 교반한 후, 고체를 단리하고, 차가운 디이소프로필 에테르/테트라히드로푸란 (20:1 v/v, 120 mL)으로 2회 세척하고, 35℃에서 진공 하에 건조시켜 (A7) (210 g, 0.44 mol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.37 - 1.45 (m, 3 H) 1.45 - 1.61 (m, 4 H) 1.69 (br d, J=8.93 Hz, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.77 (q, J=7.01 Hz, 3 H) 4.39 - 4.70 (m, 2 H) 4.79 (br s, 1 H) 5.25 (dt, J=12.84, 6.42 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 13.04 - 13.60 (m, 1 H)

HPLC (방법 1): R_t = 2.82 분

LCMS (방법 3): R_t = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)⁺

실시예 6

4-[4-에틸-5-옥소-3-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]벤조일 클로라이드 (A8)

및

N-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-4-[4-에틸-5-옥소-3-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]벤즈아미드 (A9)

화합물 (A8)을 방법 A 및 방법 B 하에 하기 기재된 바와 같은 방법의 중간체로서 수득하여, 단리하거나 정제하지 않고, 화합물 (A9)를 수득하기 위한 후속 반응 단계에 직접 도입하였다.

방법 A:

실시예 5로부터 수득된 바와 같은 중간체 (A7) (71 g, 148 mmol)를 22℃에서 디클로로메탄 (355 mL)에 용해시켰다. 고세즈 시약 (1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민)을 첨가하고 (25 mL, 186 mmol, CAS-번호 26189-59-3, 시그마-알드리치로부터 입수, 제품 코드 498270), 단리되지 않은 중간체 (A8)를 함유하는 혼합물을 30분 동안 교반하였다.

제2 반응 용기에서, 2-클로로-6-플루오로아닐린 (32.5 g, 223 mmol, 콤비블록스(Combiblocks)로부터 입수, CAS-번호 363-51-9, 카탈로그 제품 코드 OS-7812; 대안적으로 2-클로로-6-플루오로아닐린의 제조가 US 4,089,958, 실시예 XVIII에 기재됨)을 디클로로메탄 (370 mL) 중에 용해시켰다. 피리딘을 첨가하고 (120 mL, 149 mol), 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 제1 용기의 내용물을 제2 용기에 천천히 (약 30분) 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 22℃로 가열한 후, 물 (737 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분에 걸쳐 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 연속적으로 물 (737 mL) 및 10% 수성 염화나트륨 (737 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (250 g) 상에 두고, 실리카 층을 디클로로메탄 (1500 mL)으로 용리시키고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물 (A9) (139.7 g [155%], 148 mmol, 100% 수율에 대한 계산치) (유성 잔류물)을 수득하였다.

조 생성물을 후속 단계 (실시예 7, 방법 A)에 직접 전달하였다.

HPLC (방법 1): R_t = 3.64 분 (68 면적%)

방법 B:

디클로로메탄 (180 mL) 중의 실시예 5로부터 수득된 바와 같은 (A7) (20.0 g, 41.9 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (10.2 mL, 126 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로아닐린 (9.15 g, 62.8 mmol, 콤비블록스로부터 입수된 CAS-번호 363-51-9, 제품 코드 OS-7812; 대안적으로 2-클로로-6-플루오로아닐린의 제조가 US 4,089,958, 실시예 XVIII에 기재됨)을 22℃에서 첨가하였다. (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU®, 22.4 g, 52.3 mmol, CAS-번호 1075198-30-9, 시그마-알드리치 제품 코드 712191)를 첨가하고, 혼합물을 92시간 동안 40℃로 가열하였다.

22℃로 냉각시킨 후, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분에 걸쳐 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 연속적으로 물 (150 mL) 및 10% 수성 염화나트륨 (150 mL)으로 2회 세척하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물 (A9) (41.1 g [162%], 41.9 mmol, 100% 수율에 대한 계산치)을 유성 잔류물로서 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t = 3.63 분 (62 면적%)

조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계 (실시예 7, 방법 A)에 직접 전달할 수 있다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.39 - 1.58 (m, 7 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 1 H) 3.72 - 3.90 (m, 3 H) 4.42 - 4.57 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 1 H) 4.77 - 4.85 (m, 1 H) 5.20 - 5.46 (m, 1 H) 7.27 - 7.48 (m, 3 H) 7.54 - 7.69 (m, 2 H) 10.03 (s, 1 H)

LCMS (방법 1): R_t = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)⁺

실시예 7

N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[4-에틸-3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-5-플루오로-2-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤즈아미드, 화합물 (I)

방법 A

실시예 6, 방법 A)로부터의 조 유성 잔류물 (A9) (139.7 g, 148 mmol, 100% 수율에 대한 계산치)을 무수 에탄올 (450 mL) 중에 용해시키고, 85% 인산 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 57℃ 조 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 2상 현탁액을 22℃로 냉각시켰다. 염산 (1N, 140 mL), 디이소프로필 에테르 (700 mL), 물 (280 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (140 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디이소프로필 에테르 (150 mL)로 2회 세척하고, 여과물을 10% 수성 염화나트륨 (560 mL)과 함께 22℃에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 디이소프로필 에테르 (150 mL)로 2회 세척하였다. 단리된 고체를 2-부타논 (100 mL) 중에 현탁시키고, 60℃로 가열하고, 뜨거운 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 2-부타논 (30 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 (I)을 고체 생성물 (24.0 g, 46.1 mmol)로서 31% 수율로 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t = 2.81 분 (96 면적%)

방법 B:

a) 아세토니트릴 (180 mL) 중의 실시예 5로부터 수득된 (A7) (60.0 g, 126 mmol)의 교반 현탁액에 피리딘 (35.6 mL, 440 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로아닐린 (27.4 g, 188 mmol, 콤비블록스로부터 수득한 CAS-번호 363-51-9, 제품 코드 OS-7812; 대안적으로 2-클로로-6-플루오로아닐린의 제조가 US 4,089,958, 실시예 XVIII에 기재되어 있음)을 22℃에서 첨가하였다. 탁한 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 포스포릴 클로라이드 (21.2 g, 138 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 메탄올 (360 mL) 및 85% 인산 (12.8 mL, 189 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다.

반응 용매를 증류 (95℃ 조, 64-72℃ 내부 온도)에 의해 부분적으로 제거하여 420 mL 증류물을 수득하였다. 증류 잔류물을 22℃로 서서히 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 단리하고, 2-프로판올 (30 mL)로 2회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 조 생성물 화합물 (I)을 백색 고체 (55 g, 106 mmol)로서 84% 수율로 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t = 2.81 분 (> 98 면적%)

b) 반응 생성물 (30.0 g, 57.6 mmol)을 무수 에탄올 (450 mL) 중의 현탁에 의해 추가로 정제하고 60℃로 가열하였다. 생성된 투명한 용액을 여과하고, 필터 케이크를 고온 무수 에탄올 (30 mL)로 2회 세척하고, 100℃ 조 온도에서 용매의 증류 (270 mL 증류물)에 의해 여과물을 농축시켰다. 용액을 50℃로 냉각시키고, (I) (0.3 g)을 시딩하고, 0-5℃로 4시간에 걸쳐 단계적으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 단리하고, 무수 에탄올 (15 mL)로 2회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜, 화합물 (I)을 백색 고체 (25.7 g, 49.3 mmol)로서 조 화합물 (I)로부터 86% 수율로 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t = 2.81 분 (> 99 면적%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.29 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 3.80 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 5.36 (dt, J=12.78, 6.33 Hz, 1 H) 5.80 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.66 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H)

LCMS (방법 1): R_t = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 521 (M+H)⁺

임의로, 재결정화 전에 수득된 생성물 (실시예 7B, a) 참조)을 공기 제트 밀에서 마이크로화하였다 (실시예 9-1 참조).

실시예 8

실시예 7, 방법 B a) 및 b)와 유사하게, 각각 하기로부터 출발하는 두 실험을 수행하였다.

이들 두 실험으로부터 수득된 생성물 화합물 (I) 배치를 합하고 (527 g), 실시예 9-2에 개시된 방법을 이용하여 마이크로화하여 485 g의 마이크로화된 물질을 수득하였다.

실시예 9 - 마이크로화

실시예 9-1

실시예 7, 방법 B, a)로부터 수득된 조 화합물 (I) 24.4 g을 실시예 7, 방법 A 또는 B에 의해 수득된 화합물 (I)의 다른 충전물과 합하고, 실시예 7, 방법 B, b)에 기재된 방법을 이용하여 재결정화하였다.

재결정화 후 수득된 생성물을 공기 제트 밀에서 마이크로화하였다.

a) 사용된 장치:

b) 분쇄 파라미터

c) 수득된 마이크로화된 생성물은 하기 특성을 가졌다:

입자 크기 분포 (X10/X50/X90): 0.6/1.4/3.8 μm.

입자 크기 분석을 위한 기기 설정:

레이저 회절 패턴 분석기 (심파텍(Sympatec) HELOS, H1970 & RODOS, R3:0.5/0.9.... 175 μm),

100 mm 초점 길이,

4 bar에서의 건조 분산 (RODOS),

수학적 모델 (LD 5.9.0.0) - 심파텍 코드, 기초 프라운호퍼 회절

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 0.6 μm - 3.8 μm (X10-X90) 크기 범위 내의 화합물 (I)의 마이크로화된 입자이다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 (X10/X50/X90): 0.6/1.4/3.8 μm 크기 범위 내의 화합물 (I)의 마이크로화된 입자이다.

수득된 생성물은 특유의 불순물 핑거프린트를 특징으로 한다. 이러한 핑거프린트는

를 포함한다.

실시예 9-2

재결정화 후 실시예 8로부터 수득된 생성물 (합하여 527 g)을 나선형 제트 밀에서 마이크로화하여 485 g의 마이크로화된 물질을 수득하였다 (92% 수율):

a) 장치

b) 분쇄 파라미터

c) 수득된 마이크로화된 생성물은 하기 특성을 가졌다:

3개의 샘플을 취하여 분석하였다. 하기 파라미터는 3회 측정으로부터의 평균 값이다:

입자 크기 분포 (X10/X50/X90): 0.6 / 1 / 3 μm

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 0.6 / 1 / 3 μm (X10/X50/X90) 범위 내의 화합물 (I)의 마이크로화된 입자이다.

입자 크기 분석을 위한 기기 설정:

레이저 회절 패턴 분석기 (심파텍 헬로스, H1970 & RODOS, R3:0.5/0.9.... 175 μm),

100 mm 초점 길이,

4 bar에서의 건조 분산 (RODOS),

수학적 모델 (LD 5.9.0.0) - 심파텍 코드, 기초 프라운호퍼 회절

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 0.6 μm 내지 3 μm 범위 내의 화합물 (I)의 마이크로화된 입자이다.

실시예 10

실시예 9-1 (도 1a 참조) 또는 실시예 9-2 (도 1 참조)로부터 수득된 결정질 마이크로화된 화합물 (I)의 적외선 분광분석법

표 1:

도 1에 나타낸 바와 같은 화합물 (I)의 IR 스펙트럼의 밴드 최대 값을 표 1에 열거하였다. 가장 강한 밴드는 1699, 1511, 1453, 1246 및 1202 cm^-1에서 관찰된다.

3, 5, 7, 및 10개의 가장 강하고/거나 특징적인 밴드가 하기에서 관찰된다:

1699, 1688, 1511;

1699, 1688, 1511, 1453, 1202;

3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1202,

3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1246, 1202, 1095 및 1049 cm^-1, 각각

표 1에 열거된 밴드 및 도 1에 개시된 바와 같은 그래프로서의 IR 스펙트럼을 얻기 위한 화합물 (I)의 IR 측정을 위한 기기 설정은 다음과 같았다:

샘플 제조: 실시예 9-2에 의해 수득된 생성물 샘플을, 스패튤라 팁으로 물질을 취해, 이를 마노 사발에서 약 200 내지 400배 양의 건조 브로민화칼륨 분말과 혼합 및 균질화하여 KBr 디스크로서 제조하였다. 프레스를 사용하여 혼합물을 균일한 투명성을 갖는 디스크로 제조하였다.

장치: FT-IR 분광측정계 (브루커 베르텍스(Bruker Vertex) 80v)

스캔: 32

분해능: 2 cm^-1

기술: 투과

표 1에 열거된 밴드 및 도 1a에 개시된 바와 같은 그래프로서의 IR 스펙트럼을 얻기 위한 화합물 (I)의 IR 측정을 위한 기기 설정은 다음과 같았다:

실시예 9-1의 생성물 샘플의 IR 측정을 위한 기기 설정

샘플 제조: 없음

장치: FT-IR 분광측정계 (ATR 부속물을 갖는 브루커 알파(Bruker alpha))

스캐닝: 24

분해능: 4 cm^-1

기술: 감쇠 전반사

실시예 11

실시예 9-2에서 수득된 결정질 마이크로화된 화합물 (I)의 X선 분말 회절 (도 2)

표 2:

도 2에 나타낸 바와 같은 화합물 (I)의 회절도의 회절 피크 값 (여기서, 17.2, 18.3, 19.1, 21.0, 22.5 및 25.2에서 보다 강한 회절 피크가 관찰됨).

회절도를 얻기 위한 기기 설정은 다음과 같았다:

샘플 제조: 분말을 실시예 9-2에서 수득된 화합물 (I)의 두개의 필름 사이의 박층으로서 제조하였다.

장치: X선 분말 회절측정기 (STOE STADI P)

발생기: 40 kV / 40 mA

검출기: 선형 위치 감지 검출기

방사선: 게르마늄-단색화 CuK_α1-방사선

기술: 투과

스캐닝 범위: 2° ≤ 2θ ≤ 40°

스텝폭: 0.5°

측정 시간: 15초/스텝

실시예 12

결정질 마이크로화된 화합물 (I)의 온도기록도

실시예 9-2에서 수득된 화합물 (I)의 열중량 분석 (TGA) 곡선은 도 3에 개시되어 있다.

TGA 곡선을 얻기 위한 기기 설정은 다음과 같았다:

샘플 제조: 분말을 100 μl 알루미늄 팬 및 뚜껑에 크림핑하였다. 뚜껑은 실험 시작 직전에 천공시켰다.

장치: 열중량 분석기 (메틀러 톨레도(Mettler Toledo) TGA/DSC1)

온도 범위: 25 - 210℃

가열 속도: 10 K.min^-1

기체: 질소

기체 유량: 50 ml.min^-1

실시예 13

실시예 9-2에서 수득된 화합물 (I)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도 4에 나타내었다.

DSC 곡선을 얻기 위한 기기 설정:

샘플 제조: 분말을 400μl 알루미늄 팬에 천공된 뚜껑으로 크림핑하였다.

장치: 시차 주사 열량계 (메틀러 톨레도 DSC822e)

온도 범위: -10 - 210℃

가열 속도: 20 K.min^-1

기체: 질소

기체 유량: 50 ml.min^-1

실시예 14

무정형 형태의 제조

화합물 (I) (200 mg, 0.38 mmol)을 피리딘 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고 (0.2 μm 레지스트(ReZist)® 필터, 와트만(Whatman)), 제2 바이알로 옮겼다. 용매를 열선총을 사용하여 115℃에서 증발시키거나 또는 대안적으로 85℃/5 mbar의 진공 중에서 증발시켜 수득하여 화합물 (I)의 무정형 형태를 응고된 오일 또는 폼(foam)으로서 수득할 수 있었다.

화합물 (I)의 무정형 형태의 분석: 실시예 15 내지 17

실시예 15

무정형 화합물 (I)의 적외선 분광분석법

표 3:

도 5에 나타낸 바와 같은 화합물 (I)의 IR 스펙트럼의 밴드 최대의 2θ 값을 표 3에 열거하였다.

표 3:

표 3에 열거된 밴드 및 도 5에 개시된 바와 같은 그래프로서의 IR 스펙트럼을 얻기 위한 무정형 화합물 (I)의 IR 측정을 위한 기기 설정은 다음과 같았다:

샘플 제조: 소량의 화합물 (I)을 막자 사발을 사용하여 수동으로 분쇄하였다.

장치: 써모 사이언티픽 니콜렛(Thermo Scientific Nicolet) iS10

스캐닝: 64

분해능: 2 cm^-1

기술: FTIR

실시예 16

무정형 화합물 (I)의 X선 분말 회절

도 6은 무정형 상의 X선 분말 회절도를 나타낸다.

회절도를 수득하기 위한 기기 설정은 다음과 같았다:

샘플 제조: 실시예 9-2에서 수득한 소량의 화합물 (I)을 막자 사발을 사용하여 수동으로 분쇄하고, 표준 유리 모세관을 사용하였다 (직경 = 0.7 mm).

장치: D8 브루커 어드밴스 회절계(Bruker Advance Diffractometer)

발생기: 40 kV 및 40 mA

검출기: 링크스아이(LynxEye)

방사선: Cu-Kα1= 1.54059 Å

기술: 투과

스캐닝 범위: 4-50°

스텝폭: 0.009°

측정 시간: 2시간

실시예 17

실시예 14로부터 수득된 무정형 화합물 (I)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도 7에 나타내었다.

DSC 곡선을 수득하기 위한 기기 설정:

샘플 제조: 실시예 14에서 수득한 화합물 (I)의 샘플을 1개의 핀홀을 갖는 알루미늄 팬에 밀봉하였다.

장치: 네취 페닉스(Netzsch Phoenix) DSC 204 F1

온도 범위: -20℃ → 200℃

가열 속도: 10℃/분

기체: N₂

기체 유량: 20 mL/분

Claims (30)

1. 화학식 (A7.1)의 중간체 화합물을 임의로 적합한 비양성자성 용매 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약을 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 중간체 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가하거나, 또는 화합물 (A9.1)을 단리한 다음 보호기를 절단하기 위한 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법.
   

   

   
   (여기서 PG는 테트라히드로피라닐 기 (THP), 테트라히드로푸라닐 기 (THF), 1-에톡시에틸 기 (EE), tert-부틸 기 (t-Bu), tert-부톡시메틸 기 및 메톡시에톡시메틸 기 (MEM)로부터 선택된 보호기임)
   

   

   
   

   

   
   

   
2. 제1항에 있어서, 화학식 (A7)의 중간체 화합물을 임의로 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 적합한 염기의 첨가에 의해, 임의로는 적합한 시약을 사용한 카르복실산 기의 활성화 하에 또는 산 클로라이드의 생성을 통해 화학식 (xxx7)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가하거나, 또는 화합물 (A9)를 단리한 다음 보호기를 절단하기 위한 1종 이상의 시약을 첨가함으로써 화합물 (I)을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법.
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PG가 테트라히드로피라닐에테르이고, 보호기 테트라히드로피라닐에테르를 절단하기 위한 시약으로 산성 조건을 추가로 포함하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 산성 조건이 인산 및 메탄올의 첨가에 의해 달성되는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적합한 염기가 피리딘인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산 클로라이드의 생성을 추가로 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 산 클로라이드를 생성하기 위한 시약이 포스포릴 클로라이드인 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 산 클로라이드 또는 활성화된 산이 계내 생성되는 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A9)를 단리한 다음 보호기를 절단하는 것을 포함하는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A7)로부터 화합물 (I)로의 원-포트(one-pot) 반응을 포함하는 방법.
    

    

    
    

    
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)의 단리 단계를 추가로 포함하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 화합물 (I)의 정제 단계를 추가로 포함하는 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로화 단계를 추가로 포함하는 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A6)의 화합물을 임의로 극성 양성자성 용매, 예컨대 알콜 중에서 수성 알칼리 금속 수산화물- 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액의 추가의 첨가에 의해 화학식 (A7)의 화합물로 전환시키고, 임의로 화합물 (A7)을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    

    

    
    

    
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A5)를 임의로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산칼슘의 첨가에 의해 화합물 (xxx6)과 반응시킴으로써 화학식 (A6)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    

    

    
    

    

    
    

    
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (A4)의 화합물을 임의로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (xxx5)과 반응시킴으로써 화학식 (A5)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    

    

    
    

    

    
    

    
17. 화합물 (I)의 결정질 형태 A.
    

    
18. 제17항에 있어서, 25℃에서 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용하여 측정된 X선 분말 회절도가 적어도 하기 2θ 값±0.2°로 제시되는 반사: 17.2, 18.3, 19.1, 21.0, 25.2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물의 형태.
19. 제17항에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 포함하고, 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
20. 과다증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 위한, 제19항에 따른 제약 조성물의 용도.
21. 제20항에 있어서, 암 질환이 유방암; 뇌암; 소화관암; 안암; 두경부암; 백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함한 혈액 악성종양; 간암; 부갑상선암 및 그의 원격 전이; 기도암; 생식 기관암; 요로암; 육종; 피부암; 갑상선암으로부터 선택되는 것인 용도.
22. 제19항에 따른 제약 조성물의 제조를 위한, 제17항에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 용도.
23. 하기를 추가로 포함하는 제19항에 따른 제약 조성물의 제조를 위한, 제17항에 따른 화합물 (I)의 결정질 형태 A 용도:
    - 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히 항암제.
24. 암의 치료를 위한, 제23항에 따른 제약 조성물의 용도.
25. 중간체 화합물 (A9).
    

    
26. 중간체 화합물 (A7).
    

    
27. 중간체 화합물 (A6).
    

    
28. 중간체 화합물 (A5).
    

    
29. 화학식 (A4)의 중간체 화합물.
    

    
30. 화합물 (I)의 제조를 위한, 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항의 중간체 화합물의 용도.
    

    

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