BR112020020596A2 - Método para a preparação de uma 1,2,4-triazolona trissubstituída em 2,4,5 - Google Patents

Abstract

a presente invenção proporciona métodos para a preparação do composto (i): composto (i), o uso de intermediários para a preparação do dito composto e a sua forma cristalina a.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA 1,2,4-TRIAZOLONA TRISSUBSTITUÍDA EM 2,4,5".

[001] A presente invenção proporciona um método para a preparação de um composto de 1,2,4-triazolona trissubstituída em 2,4,5, novos compostos intermediários e seu uso nos métodos para a preparação do dito composto de 1,2,4-triazolona trissubstituída em 2,4,5.

ANTECEDENTES

[002] A leucemia mieloide aguda (LMA) é a leucemia aguda mais comum nos seres humanos, com uma sobrevida de 5 anos de apenas 30%. O padrão de tratamento de quimioterapia para a LMA não mudou significativamente nas últimas décadas, destacando a necessidade de novas terapias. Cerca de 10% da LMA pertencem a um subtipo de leucemia promielocítica aguda (LPA) que está sendo tratada com ATRA ou trióxido arsênico, levando a um aumento dramático da sobrevida do paciente, com taxas de sobrevida globais de mais de 70%, infelizmente ainda falta uma terapia de diferenciação comparável para a maior incidência de LMAs que não sejam LPA. Portanto, novas terapias são de grande interesse e necessidade médica.

[003] Existem vários estudos pré-clínicos que indicam o benefício dos inibidores da DHODH em indicações de câncer hematológico e sólido. A leflunomida foi ligada à diferenciação de leucemia e também o Brequinar mostrou eficácia in vivo em modelos de camundongos com leucemia (CPEC induces erythroid differentiation of human myeloid leukemia K562 cells through CTP depletion and p38 MAP kinase, Huang M. et al, Leukemia 2004, 18, 1857-1863; também Dexter D.L. et al, Cancer Research 1985, 45, 5563-5568).

[004] A DHODH está localizada nas mitocôndrias e é a enzima responsável pela 4ª etapa limitante da taxa na síntese da pirimidina de novo, convertendo o di-hidro-orotato em orotato (Dihydroorotat- ubiquinone oxidoreductase links mitochondria in the biosynthesis of pyrimidine nucleotides, Löffler M. et al, Molecular and Cellular Biochemistry 1997, 174, 125-129).

[005] Como a produção de pirimidina é essencial para a síntese de DNA e RNA, a DHODH é altamente importante para a proliferação celular. A enzima é considerada um alvo de fármaco atraente para câncer, doenças imunológicas, parasitárias e virais.

[006] Alguns compostos de 2,4,5-triazolona são conhecidos da US 6444613 B1, WO199802422, US 2016/0251341, WO2010/077686, WO 2013/186692. Verificou-se que o inibidor da DHODH, conforme divulgado neste documento, inibe efetivamente a DHODH e, desse modo, parece ter propriedades farmacológicas valiosas a serem desenvolvidas para cobrir a lacuna para os pacientes com LMAs que não sejam LPA mencionados acima.

[007] A partir de WO 99/54315, WO 11/129133, WO 2013/186692, WO 2014/089140 e WO2018/077923 (PCT/EP2017/077252), os métodos para a preparação dos compostos de triazolona são conhecidos, além de outras, são divulgadas as seguintes rotas: Rota sintética 1

(IV) (II) (III) (V) (VI) (VII) (VIII) (X) (I) (IX) Esquema 1

[008] Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV), (VI) e (X) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos disponíveis do domínio público.

[009] Os benzoatos de terc-butila de fórmula geral (III) podem ser preparados a partir de derivados de ácido benzóico de fórmula geral (II), de acordo com os procedimentos disponíveis do domínio público, conforme compreensível para o especialista na técnica. Em alternativa, os benzoatos de terc-butila de fórmula geral (III) podem ser preparados a partir de derivados de ácido benzóico de fórmula geral (II), por formação in situ dos cloretos de ácido correspondentes e subsequente reação com terc-butanol. A formação in situ de cloretos de ácido a partir de ácidos benzoicos de fórmula geral (II) pode ser realizada, por exemplo, usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila, ambos os reagentes usados na presença de quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida.

[0010] A formação de benzoatos de terc-butila de fórmula geral (V) pode ser realizada pela reação de triazolinonas de fórmula geral (IV) com benzoatos de terc-butila de fórmula geral (III), na presença de uma base. O uso de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno como base orgânica em acetonitrila, a 80°C, foi considerado preferível.

[0011] A formação de ácidos benzoicos de fórmula geral (VIII) pode ser realizada por reação de benzoatos de terc-butila de fórmula geral (V) com álcoois de fórmula geral (VI), na presença de uma base, e subsequente saponificação do éster resultante de fórmula geral (VII).

[0012] A reação de benzoatos de terc-butila de fórmula geral (V) com álcoois de fórmula geral (VI) também pode resultar em transesterificação, tal como a parte de terc-butóxido dos benzoatos de terc-butila de fórmula geral (V) pode ser substituída pela parte de alcóxido R3CH(CH3)O dos álcoois de fórmula geral (VI). A fim de obter os ácidos benzoicos de fórmula geral (VIII), é necessária a hidrólise do éster subsequente. A hidrólise do éster pode ser obtida por vários métodos que são bem conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por tratamento dos ésteres com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em solventes, tais como, por exemplo, água, 1,4-dioxana, etanol ou tetraidrofurano ou suas misturas.

[0013] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados pela reação dos ácidos benzoicos de fórmula geral (VIII) com aminas de fórmula geral (X) por

[0014] • formação in situ dos cloretos de ácido correspondentes de fórmula geral (IX) e reação subsequente com aminas de fórmula geral (X),

[0015] ou por

[0016] • ligação de amida dos ácidos benzoicos de fórmula geral

(VIII) com aminas de fórmula geral (X). Rota sintética 2 (VI) (XI) (XII) (XIII) (X) (IV) (I) (XV) (XIV) Esquema 2

[0017] Mais uma vez, os compostos de material de partida de fórmulas gerais (XI), (IV), (VI) e (X) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos disponíveis do domínio público, conforme compreensível para o especialista na técnica.

[0018] As nitrilas de fórmula geral (XII) podem ser preparadas a partir de nitrilas de fórmula geral (XI) e com álcoois de fórmula geral (VI) de acordo com procedimentos disponíveis do domínio público, conforme compreensível para o especialista na técnica. Alternativamente, para os álcoois de acidez suficientemente elevada, o uso de carbonato de potássio foi preferível.

[0019] A formação de benzoatos de fórmula geral (XIII) pode ser realizada por hidrólise de nitrilas de fórmula geral XII usando ácidos ou bases fortes. O hidróxido de sódio em etanol, a 90°C, foi indicado preferível.

[0020] Os compostos de fórmula geral (XV) podem ser preparados pela reação dos ácidos benzoicos de fórmula geral (XIII) com aminas de fórmula geral (X) por

[0021] • formação in situ dos cloretos de ácido correspondentes de fórmula geral (XIV) e reação subsequente com aminas de fórmula geral (X),

[0022] ou por

[0023] • ligação de amida dos ácidos benzoicos de fórmula geral (XV) com aminas de fórmula geral (X).

[0024] Os compostos de acordo com a invenção de fórmula geral (I) podem ser preparados a partir de halogenetos de fórmula geral (XV) e a partir de triazolonas de fórmula geral (IV), usando metais de transição como catalisadores.

[0025] Os intermediários de fórmula geral (XV) podem ser reagidos com uma triazolona adequada de fórmula geral (IV), como, por exemplo, a 3-etil-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, o carbonato de césio, e um catalisador de paládio adequado, tal como, por exemplo, o (1E,4E)-1,5- difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paládio, na presença de um ligante adequado, tal como, por exemplo, a (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenil-fosfina), em um sistema de solvente adequado, tal como, por exemplo, a dioxana, em uma faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até o ponto de ebulição do respectivo solvente, de preferência a reação é realizada a 100°C para proporcionar os compostos de fórmula geral (I). Alternativamente, podem ser usados catalisadores de paládio. Rota sintética 3:

(IV) (XVI) (XVII) (XVIII) (X) (VI) (XIX) (I) Esquema 3

[0026] Os compostos de fórmulas gerais (XVI), (IV), (VI) e (X) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos disponíveis do domínio público, conforme compreensível para o especialista na técnica.

[0027] As nitrilas da fórmula geral (XVII) podem ser preparadas a partir das nitrilas da fórmula geral (XVI) e triazolinonas da fórmula geral (IV), na presença de uma base. O uso de carbonato de potássio como base em acetonitrila, a 80°C, foi considerado preferível.

[0028] A formação de benzoatos de fórmula geral (XVIII) pode ser realizada por hidrólise de nitrilas de fórmula geral XVII, usando ácidos ou bases fortes. O uso de hidróxido de sódio em etanol, a 85°C, foi considerado preferível.

[0029] Os compostos de fórmula geral (XIX) podem ser preparados pela reação dos ácidos benzoicos de fórmula geral (XVIII) com aminas de fórmula geral (X) por ligação de amida. São propostos reagentes de ligação adequados.

[0030] A formação de compostos de fórmula geral (I) pode ser realizada por reação de amidas de fórmula geral (XIX) e álcoois de fórmula geral (VI), na presença de uma base. As bases que podem ser empregadas para a reação de amidas de fórmula geral (XIX) com álcoois de fórmula geral (VI) são, por exemplo, o hidreto de sódio, o terc- butanolato de sódio, o terc-butanolato de potássio ou o carbonato de césio. O hidreto de sódio foi considerado ser preferivelmente usado como base orgânica.

[0031] A partir de WO2018/077923 (PCT/EP2017/077252), é conhecido o Composto (I) que incide no escopo da fórmula (I).

[0032] O Composto (I) pode ser sintetizado de acordo com uma das rotas mencionadas acima, porém todas essas rotas sintéticas sofrem de desvantagens significativas que apresentam problemas especialmente em maior escala:

[0033] Para a implementação industrial e a produção de quantidades maiores de quilogramas, os processos e as rotas preparativos descritos acima são adequados apenas em uma extensão limitada. Pelo emprego de blocos de construção adequados para sintetizar o Composto (I), as desvantagens mais significativas podem ser resumidas da seguinte forma:

[0034] Rota sintética 1:

[0035] A substituição com a triazolona substituída no hidróxi desprotegida (IV) na primeira etapa deu uma mistura de compostos.

[0036] A segunda etapa de substituição nucleofílica é muito lenta, mesmo sob as condições mais convenientes para a substituição o com trifluorisopropanol (VI) na segunda etapa (uma reação por 24 h, com o fosfato de potássio como uma base e o DMSO como um solvente, a uma temperatura de 90°C). No entanto, esta reação foi acompanhada por hidrólise do éster de terc-butila no material de partida (V), bem como no produto da reação (VII).

[0037] Os reagentes padrão para a formação de cloreto de ácido, por exemplo, o cloreto de oxalila ou o cloreto de tionila, formam facilmente o cloreto de hidrogênio, o que leva à desproteção (parcial)

dos grupos de proteção instáveis em ácido e potencialmente à cloração do grupo hidróxi livre. Além disso, o uso de N,N-dimetilformamida como catalisadores em combinação com esses reagentes leva à formação de cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla, um carcinógeno conhecido, que precisa ser controlado e mesmo não pode ser purificado na proporção que é necessária para os produtos farmacêuticos, de acordo com as diretrizes reguladoras apropriadas.

[0038] Todos os intermediários sintéticos foram obtidos como óleo. Consequentemente, as impurezas só poderiam ser purificadas por extensos esforços de purificação, como a cromatografia. Isso leva a um esforço adicional, custo e redução significativa do rendimento - especialmente em escala industrial.

[0039] Rota sintética 2:

[0040] O material de partida (XI) é comparativamente mais caro para um material de partida substituído com triflúor. No caso do trifluorisopropanol quiral (xxx6), o material de partida (VI) é muito caro, porém introduzido nas primeiras etapas de síntese. Isso leva a um custo significativo devido à perda de material nas etapas subsequentes e, portanto, representa um processo economicamente desfavorável.

[0041] Os reagentes padrão para a formação de cloreto de ácido, por exemplo, o cloreto de oxalila ou o cloreto de tionila, em combinação com o uso de N,N-dimetilformamida como catalisador leva à formação de cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla, um carcinógeno conhecido, que precisa ser controlado e mesmo não pode ser purificado na proporção que é necessária para produtos farmacêuticos, de acordo com as diretrizes reguladoras apropriadas.

[0042] A ligação mediada por paládio de (IV) e (XV) pelo uso de um catalisador homogêneo caro (ligante e metal precioso) e leva a uma mistura complexa de produtos de reação no estágio final. Portanto, essas impurezas só poderiam ser purificadas por extenso esforço de purificação, como a separação por HPLC de fase reversa preparativa. Isso leva a um esforço significativo, desperdício gerado e custo - especialmente em escala industrial. Além disso, os níveis de Paládio no produto precisam ser controlados e mesmo não podem ser purificados na proporção que é necessária para produtos farmacêuticos, de acordo com as diretrizes reguladoras apropriadas.

[0043] Rota sintética 3:

[0044] A usabilidade da rota sintética 3 é de uso industrial limitado devido à conversão muito baixa de amida monossubstituída (XIX) no produto desejado (I) devido à eletrofilicidade comparativamente baixa da amida, o que leva à formação de produtos laterais e a extensos esforços de purificação. Isso leva a um esforço adicional, custo e redução muito significativa do rendimento - especialmente em escala industrial.

[0045] Era, portanto, desejável desenvolver uma nova síntese, que contornasse essas desvantagens e fosse adequada para a produção em larga escala.

[0046] Assim, o objetivo da presente invenção é proporcionar um método para a preparação do Composto (I), o qual não fosse proporcionado pelo estado da técnica e, ao mesmo tempo, não sofresse das desvantagens como resumidas acima.

Composto Compound(I) (I)

[0047] O processo, conforme descrito em mais detalhes abaixo, não é coberto, nem os intermediários conforme reivindicados são divulgados no estado da técnica.

[0048] Verificou-se, assim, que os métodos para preparar o Composto (I) de 1,2,4-triazolona trissubstituída em 2,4,5, N-(2-cloro-6- fluorfenil)-4-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1- il]-5-flúor-2-{[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2-il]óxi}benzamida, conforme descritos neste documento, não apenas diferem dos métodos conforme divulgados no estado da técnica, como são inesperadamente vantajosos, bem reproduzíveis e resultam em altos rendimentos e qualidade.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0049] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona métodos para a preparação do inibidor da DHODH Composto (I), N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-5-flúor-2-{[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2- il]óxi}benzamida ou um tautômero, um N-óxido, um sal, um sal de um tautômero ou um sal de um N-óxido dele, compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7.1),

[0050] em que PG é um grupo de proteção selecionado a partir de Tetra-hidropiranila (THP), Tetra-hidrofuranila (THF), 1-Etoxietila (EE), terc-Butila (t-Bu), terc-Butoximetila, Metoxietoximetila (MEM),

[0051] reaja com um composto de fórmula (xxx7):

(xxx7),

[0052] opcionalmente em um solvente aprótico adequado, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, e adicionar um reagente para clivar o grupo de proteção ou isolar o composto (A9) (A9.1)

[0053] e, subsequentemente, adicionar um reagente para clivar o grupo de proteção,

[0054] proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[0055] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona métodos para a preparação do inibidor da DHODH Composto (I), de acordo com o seguinte Esquema 4:

O F F C H3 N N

HN N O (A1)-(A4) N CH3 O + F N N Step 1-Etapa Etapa 1-Step 44 O F Step Etapa55 F N (A4) (xxx5) O (A5) O

OH Etapa Step 66 F3 C C H3 (xxx6) C H3 CH3 CH3 O O CF3 Etapa 8a) O CF3 Step 8a) O O CF3 Etapa 7 Step 7 N Cl O O

HO O C H3 C H3 N N C H3 N N

N N F N F N F N

O O O (A7) O (A6)

O (A8) O Etapa 8b) Step 8b) Cl Etapa Step 9b)9b) (xxx7) NH 2 (xxx7) viavia (A9) (A9)

F (xxx7) C H3 Cl CH3 O O CF3 F O O CF3

N O F H C H3 N O N H C H3 N Step 9a) Etapa 9a) Cl

F N N N

O F N (A9) O OH (I) , Esquema 4

[0056] opcionalmente convertendo ainda o Composto (I) em um N- óxido, um sal ou um sal de um N-óxido.

[0057] Em uma modalidade do segundo aspecto, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) de acordo com a divulgação dos exemplos.

[0058] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos, a presente invenção proporciona métodos para a preparação do Composto (I) que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7),

[0059] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[0060] opcionalmente em um solvente adequado, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, opcionalmente a clivagem do grupo de proteção,

[0061] proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[0062] Em um terceiro aspecto, a invenção proporciona uma forma cristalina do Composto (I), N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-5-flúor-2-{[(2S)- 1,1,1-trifluorpropan-2-il]óxi}benzamida, que é a forma cristalina A, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo a dita forma cristalina e seu uso para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, especialmente o câncer.

DEFINIÇÕES

[0063] Onde a forma plural da palavra compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes for usada neste documento, isso é considerado como incluindo também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou semelhantes.

[0064] Para quaisquer faixas que estejam sendo definidas neste documento, pretende-se incluir tanto o limite inferior quanto o superior dentro da faixa.

[0065] O termo "ativação do grupo ácido carboxílico" significa a adição de qualquer reagente que facilite a ligação de amida que seja conhecido pelo versado na técnica, como, por exemplo, o COMU® (Hexafluorfosfato de 1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenamino- óxi)dimetilamino-morfolino-carbênio), o HATU (Hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametilurônio), o HBTU (Hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio), o TBTU (tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio), o carbonil di-imidazol, as carbodi-imidas, o iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, o anidrido propilfosfônico (T3P®) e é feita referência a Montalbetti et al; Tetrahedron, 61(205), 10827-10852.

[0066] O termo "cristalização" significa qualquer procedimento conhecido para alguém com habilidade comum para permitir que um produto obtido inicialmente como um óleo ou uma mistura contendo produtos laterais cristalize, por exemplo, por dissolução, resfriamento ou adição de outro solvente no qual o produto não é solúvel, ou adição de alguns cristais brutos ou evaporação de parte do solvente.

[0067] O termo "recristalização" significa que um sólido já tinha sido obtido, porém o sólido foi, por exemplo, dissolvido novamente e resfriado, adicionando outro solvente no qual o produto não é solúvel, ou evaporando parte do solvente.

[0068] O termo "temperatura interna" significa a temperatura conforme medida de dentro de uma mistura de reação.

[0069] O termo "purificação" inclui a destilação, a cristalização, a recristalização e a cromatografia.

[0070] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver SM Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

[0071] O termo "temperatura ambiente" se destina a estar dentro de uma faixa de 20°-24°C.

[0072] O termo "curto período", no contexto de uma síntese química, significa 5-30 min, de preferência 10-20 min.

[0073] O termo "agentes adequados", no contexto da preparação de um cloreto de ácido, intermediário (A8) inclui, porém não está limitado ao, cloreto de fosforila, reagente de Ghosez (1-cloro-N,N,2- trimetil-1-propenilamina).

[0074] O termo "ácidos sulfônicos" inclui, por exemplo, o ácido metanossulfônico, o ácido p-toluenossulfônico, a resina Dowex.

[0075] O termo "preparação usual" ou "isolamento" significa isolar o produto de reação da mistura de reação por métodos de um versado na técnica compreendendo, porém não se limitando às, etapas como, por exemplo, separar a fase orgânica da fase aquosa, secar a fase orgânica com, por exemplo, sulfatos alcalinos, tais como o sulfato de sódio ou o sulfato de potássio, ou o sulfato de magnésio ou o sulfato de cálcio, filtrar e evaporar o solvente para obter o produto bruto, dissolver novamente o produto bruto e resfriar para cristalizar e, opcionalmente, adicionar outras etapas de purificação. Se essas etapas forem expressamente mencionadas, o método pode fazer parte da invenção.

[0076] Salvo observação em contrário, os solventes apróticos em geral aceitáveis para o processo (quando necessário) podem ser, por exemplo, os éteres, tais como éter dietílico, o éter terc-butil metílico, o tetraidrofurano (THF), a 1,4-dioxana ou o 1,2-dimetoxietano, os hidrocarbonetos, tais como o benzeno, o tolueno, o xileno, o hexano ou o ciclo-hexano, os hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, o triclorometano, o tetracloreto de carbono, o 1,2- dicloroetano, o tricloroetileno ou o clorobenzeno, ou outros solventes, tais como a acetona, a acetonitrila, o acetato de etila, a piridina, o sulfóxido de dimetila (DMSO), a N,N-dimetilformamida (DMF) ou a N metilpirrolidinona (NMP). Também é possível usar as misturas desses solventes. Descrição Detalhada

[0077] Em geral, existem várias possibilidades para a ordem das etapas de reação possíveis para adicionar os substituintes da parte do anel de fenila central, resultando no composto final de fórmula (I) ilustrado como se segue:

[0078] Pode-se começar com o componente A à parte de fenila central, em seguida, adicionando o componente B e subsequentemente o componente C ou começando com a adição do componente B, adicionando o componente C e finalmente o componente A etc. Algumas rotas já são conhecidas, conforme resumido acima na seção de antecedentes. A rota conforme divulgada na invenção não tinha ainda sido divulgada no estado da técnica.

[0079] O objetivo da invenção é obtido pelo fornecimento do método a seguir conforme descrito neste documento.

[0080] Como uma descrição muito geral que ilustra o princípio da rota de síntese da invenção, um composto adequadamente protegido em hidróxi (A4) (componente C) é adicionado ao anel de fenila tetrassubstituído central, 3,4,5-trifluorbenzonitrila, então o substituinte de álcool (componente B) é adicionado, resultando em um composto intermediário de fórmula (A6), o qual é oxidado para chegar ao composto (A8) e subsequentemente formando a amida com o segundo anel de fenila di-halogenado (componente A). Descrição da rota de síntese de acordo com o Esquema 4 em mais detalhes:

[0081] O composto intermediário A4, necessário para a primeira etapa da síntese do Esquema 4 descrito acima, é preparado pela rota conforme ilustrada no Esquema 5. Ia). Síntese do intermediário (A4): (xxx3) Etapa Step 1 1 (xxx1) Step22 Etapa (xxx2) (A1) (xxx4) Step Etapa 3 3 Step Etapa4 4 (A2) (A3) (A4) Esquema 5 Etapa 1: (xxx1) a (A1):

O O OH + H 3C O (xxx1) (xxx2)

[0082] O hidroxiacetato de butila foi reagido com o 3,4-di-hidro-2H-

pirano, sob condições ácidas apropriadas, por exemplo, ácido p- toluenossufônico, p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS), ácido clorídrico, de preferência o ácido p-toluenossufônico (ou outros agentes adequados como descritos em: Protective Groups in Organic Synthesis ISBNs: 0-471-16019-9 (livro encadernado); 0-471-22057-4 (Eletrônico), pp. 49), em um solvente aprótico, por exemplo, tolueno, diclorometano, preferivelmente o diclorometano, a uma faixa de temperaturas de 20°- 41°C. O produto bruto (A1), conforme obtido por processo de secagem usual e evaporação da fase orgânica, pode ser purificado por destilação em vácuo (ponto de ebulição 79°-85°C, em torno de (49 Pa (0,5 mbar)) ou pode ser preferivelmente usado como produto bruto para a etapa de reação seguinte.

[0083] Em uma modalidade preferida, um reator é carregado com o diclorometano, o hidroxiacetato de butila é adicionado na temperatura ambiente, subsequentemente o ácido 4-toluolsulfônico é adicionado na temperatura ambiente e subsequentemente o 3,4-di-hidro-2H-pirano é adicionado e a mistura de reação é agitada e resfriada até a temperatura ambiente. Etapa 2: (A1) a (A2) (A1) (A2)

[0084] A1 é reagido com o hidrato de hidrazina em condições de refluxo leve. A reação pode ser opcionalmente executada em um solvente adequado, por exemplo, metanol, n-butanol. A mistura é subsequentemente resfriada até a temperatura ambiente e preferivelmente introduzida diretamente na etapa seguinte. O produto (A2, ver também DE 2156472) pode opcionalmente ser obtido por preparação aquosa com um solvente adequado, por exemplo, tolueno, éter terc-butil metílico.

Etapa 3: (A2) a (A3) (A2) (A3)

[0085] Uma mistura aquosa é produzida do produto bruto (A2) e a água e é resfriada até cerca de 8°-15°C. O isocianato de etila é adicionado lentamente. Em seguida, a mistura de reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente e a mistura assim resultante é usada diretamente para a etapa seguinte ou pode ser isolada por filtração. Etapa 4: (A3) a (A4) (xxx4) (A3) (A4)

[0086] À mistura de reação bruta conforme obtida na Etapa 3 é adicionada lentamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio, de preferência uma solução contendo hidróxido de sódio a 50%, mantendo a temperatura da mistura na temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação é aquecida, preferivelmente para 75°- 79°C, mais preferivelmente para 79°C (refluxo). No final do tempo de reação, a mistura é resfriada para a temperatura ambiente, o seu pH é ajustado para neutro (pH ca. 6-8), preferivelmente para pH = 7,3, por adição de um ácido prótico forte, tal como HCl, HNO3, ácidos sulfônicos, CH3COOH e H2SO4, preferivelmente o ácido clorídrico a 1N. Um solvente adequado é adicionado, preferivelmente o diclorometano, e a suspensão é agitada por um curto período adicional e subsequentemente uma preparação usual é efetuada. O resíduo resultante é dissolvido em, por exemplo, ciclo-hexano, éter di- isopropílico, preferivelmente o éter di-iusopropílico, e lentamente resfriado para 20°-25°C. Surpreendentemente, o produto cristaliza bem e pode ser isolado por filtração, enquanto as impurezas relevantes permanecem no líquido-mãe e são, assim, separadas.

[0087] O intermediário (A4) é novo e, desse modo, um aspecto da invenção é o intermediário (A4), bem como o seu uso para a preparação do Composto (I).

(A4). Ib) Opções de rotas alternativas para o intermediário (A4):

[0088] Alternativamente, o composto intermediário de fórmula A4 pode ser preparado seguindo o Esquema 6: (xxx4) (A3) (A4)

ROTA D

ROUTE D (A2) (A1) (xxx2)

ROTA C ROUTE C ROTA

ROUTEBB ou or

ROUTE

ROTA AA (xxx1) Esquema 6

[0089] Os esquemas e procedimentos descritos acima ilustram as rotas de síntese alternativas para o composto intermediário (A4), o material de partida na rota de síntese do esquema 4 para a preparação do Composto (I). A:

[0090] O cloroformato de fenila é reagido com a etilamina em um solvente adequado, por exemplo, a água, para produzir o carbamato de feniletila que subsequentemente é reagido com a hidrazina para obter a N-etil-hidrazinacarboxamida. Este produto de reação bruto pode ser reagido com o ácido hidroxiacético ou um éster de ácido hidroxiacético, como, por exemplo, o éster metílico de ácido hidroxiacético, o éster etílico de ácido hidroxiacético, o éster propílico de ácido hidroxiacético, o éster butílico de ácido hidroxiacético, em um solvente adequado, por exemplo, o 2-propanol, para obter a N-etil-2-glicoloil- hidrazinacarboxamida, que pode ser ciclizada em 4-etil-5-(hidroximetil)- 2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (hidróxido de sódio, água). Por reação subsequente com o 3,4-di-hidro-2H-pirano, sob as condições conforme divulgadas acima (por exemplo, diclorometano (DCM), HCl), é obtido o composto (A4). B:

[0091] O carbamato de feniletila pode ser reagido com a 2-(tetra- hidro-2H-piran-2-ilóxi)aceto-hidrazida (A2), que é obtida pela Etapa 2 conforme divulgada acima, para obter o composto (A3) que, por sua vez, pode ser reagido com o isocianato de etila, conforme divulgado na etapa 3, para produzir o composto (A4). C:

[0092] A N-etil-hidrazinacarboxamida conforme obtenível pela rota A pode ser reagida com o (tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi acetato de butila (A1), conforme obtido pela etapa 1, para obter o composto (A3) que, por sua vez, pode ser reagido com isocianato de etila, conforme divulgado em etapa 3, para produzir o composto (A4). D:

[0093] A N-etil-hidrazinacarboxamida conforme obtenível pela rota A pode ser reagida com o ácido (tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)acético para obter o composto (A3) que, por sua vez, pode ser reagido com o isocianato de etila, conforme divulgado na etapa 3, para produzir o composto (A4). II. Síntese do Composto (I) usando o composto intermediário (A4) Etapa 5: (A4) a (A5) (A4) (xxx5) (A5)

[0094] A 4-etil-5-[(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]-2,4-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona (A4) foi deixada reagir com a 2 4,5-trifluorbenzonitrila (CAS no. 98349-22-5, Sigma-Aldrich), em um solvente polar aprótico, como, por exemplo, o THF, o DMSO, a DMF, a acetonitrila, de preferência a acetonitrila, e uma base adequada, como, por exemplo, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o carbonato de potássio, o carbonato de césio, o terc-butóxido de potássio, o hidreto de sódio, o fosfato de potássio, preferivelmente o fosfato de potássio foi adicionado. A mistura foi agitada a 60°-82°C, preferivelmente a 70°-73°C, durante um período de 18-28 h, preferivelmente 20 h, e deixada resfriar até a temperatura ambiente. A água foi adicionada e a mistura foi novamente agitada durante 10-20 min, de preferência durante 15 min. Foi realizada uma preparação conforme conhecida por uma pessoa com habilidade comum na técnica. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol, a água foi adicionada e a solução agitada por um período de 18-32 h, de preferência 21 h, os sólidos isolados, secos para obter a 4-{4-etil-5-oxo- 3-[(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}- 2,5-difluorbenzonitrila, opcionalmente, uma purificação pode ser conseguida usando cromatografia preparativa.

[0095] A busca por reagentes adequados e por condições de reação (base, solvente, temperatura) para esta reação foi fundamental e uma série de falhas foram aceitas, tais como

[0096] a reatividade de (xxx5) para a substituição nucleofílica aromática teve que ser equilibrada em relação à renovação alta na seletividade ótima para a formação de (A5).

[0097] A substituição por uma triazolona substituída em hidróxi protegida apropriadamente foi necessária para dar uma conversão limpa em intermediário (A5) em boa pureza. A THP foi identificada, após experimentação substancial, servir como um grupo de proteção de hidróxi apropriado ao longo da síntese (como discutido mais adiante).

[0098] Foi extraordinariamente fundamental obter o produto A5 como um sólido e ser capaz de remover as impurezas relevantes, como o material de partida não reagido (xxx5) e as impurezas que resultam de reações indesejadas de (A5) que permanecem no licor-mãe e que, de outra forma, resultariam em perfis de impureza complexos nas etapas subsequentes.

[0099] O trabalho para encontrar as condições para esta etapa divulgada neste documento foi mais do que uma experimentação usual que uma pessoa com habilidade comum estivesse conduzindo. Etapa 6: (A5) a (A6) (xxx6) (A5) (A6)

[00100] O composto intermediário (A5) foi dissolvido em um solvente polar aprótico, por exemplo, o DMSO, a acetonitrila, preferivelmente em acetonitrila, o (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol e o fosfato de potássio foram adicionados. A mistura foi aquecida para 70°-90°C, de preferência para 73°C, e agitada por um período de 16 h-32 h, preferivelmente por 24 h, depois resfriada para a temperatura ambiente, a água foi adicionada e a mistura agitada por curto período adicional. A preparação usual foi realizada. O produto bruto foi usado para a etapa de reação seguinte, sem purificação adicional, opcionalmente, a purificação pode ser conseguida usando cromatografia preparativa.

[00101] Entre os equivalentes sintéticos testados para os substituintes do ácido carboxílico, como os ésteres do ácido carboxílico, apenas a benzonitrila (A5) exibe reatividade e seletividade de reação suficientes em combinação com alta conversão para (A6).

[00102] A busca por reagentes adequados e por condições de reação (base, solvente, temperatura) para esta reação foi fundamental e uma série de falhas foram aceitas, visto que a reatividade de (A5) e (xxx6) para a substituição aromática nucleofílica é baixa, e foram desejadas renovação e seletividade altas. Novamente, o trabalho para encontrar as condições para esta etapa divulgada foi mais do que uma experimentação usual que uma pessoa com habilidade comum estivesse conduzindo. Etapa 7: (A6) a (A7) (A6) (A7)

[00103] O (A6) bruto foi dissolvido em um solvente prótico polar, como o metanol, o etanol, o propanol, de preferência o etanol, uma solução aquosa de hidróxido formada por uma base forte, como, por exemplo, os hidróxidos alcalinos, como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou um outro hidróxido, como, por exemplo, os hidróxidos alcalino-terrosos, como o hidróxido de cálcio ou o hidróxido de magnésio, de preferência o hidróxido de sódio, a uma concentração de 1N-4N, de preferência 2N, foi adicionada e a mistura agitada a 65°-80°C, preferivelmente a 70°C, por um período de 24 h-40 h, preferivelmente por 28 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada para pH 3-6, preferivelmente pH 4, usando um ácido prótico forte, como o HNO3, os ácidos sulfônicos, o CH3COOH, o ácido acético,

o ácido cítrico e o H2SO4, o ácido clorídrico, preferivelmente o ácido clorídrico, em qualquer concentração adequada, especificamente a uma concentração igual à concentração da solução de hidróxido usada, de preferência um ácido clorídrico a 2N, e um solvente não miscível em água adequado foi adicionado, por exemplo, o acetato de etila, o éter terc-butil metílico, preferivelmente o éter terc-butil metílico, e a mistura agitada por um curto período. A preparação usual foi realizada. O resíduo foi dissolvido em éter di-isopropílico, a 55°-65°C, preferivelmente 60°C, lentamente resfriado para a temperatura ambiente e agitado durante 14-18 h, preferivelmente durante 16 h. O tetraidrofurano (THF) foi adicionado e a suspensão resfriada para 0°- 5°C e agitada durante outro período de 50-70 min, preferivelmente 1 h. Os sólidos de (A7) foram isolados e secos.

[00104] A busca por uma reação adequada e por condições de preparação para esta reação foi fundamental, e uma série de falhas foram aceitas:

[00105] É necessário um tempo de reação suficiente para converter totalmente o intermediário de benzamida no produto desejado.

[00106] A preparação aquosa eficiente só é possível em pH ácido, devido à solubilidade aquosa substancial de (A7) em pH>6. Surpreendentemente, o produto (A7) é estável sob as condições de preparação preferidas (pH4), embora se saiba que o grupo de proteção THP é instável sob condições ácidas

[00107] Foi extraordinariamente fundamental obter o produto (A7) como um sólido para eliminar as impurezas remanescentes das etapas do processo anteriores, para obter uma qualidade suficiente deste intermediário-chave até a proporção que é necessária para atingir a qualidade do produto final, de acordo com as diretrizes reguladoras farmacêuticas. O uso de uma mistura incomum de solventes de cristalização (éter di-isopropílico, THF) surpreendentemente deu um produto sólido de qualidade apropriada, ao mesmo tempo evitando os resíduos pegajosos como observados para o éter di-isopropílico sem o cossolvente. Etapa 8a): (A7) a (A8) a (A9) Método A (A7) (A8) (A9)

[00108] Em um primeiro recipiente, o intermediário (A7) foi dissolvido em um solvente aprótico adequado, tal como o tolueno, o diclorometano, preferivelmente o diclorometano, a 0-25°C, preferivelmente na temperatura ambiente. A 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina foi adicionada e a mistura agitada durante 30 min a 2 h, de preferência 30 min. A solução de produto bruto assim obtida de (A8) foi combinada com uma solução do segundo recipiente descrito abaixo.

[00109] Em um segundo recipiente, a 2-cloro-6-fluoranilina (1,2 a 10 equivalentes molares para (A7), preferivelmente 1,5 equivalente) foi dissolvida em um solvente aprótico adequado, tal como o diclorometano, o tolueno, preferivelmente o diclorometano. A piridina foi adicionada e a mistura foi resfriada para 0°-5°C.

[00110] O conteúdo do primeiro recipiente foi adicionado lentamente ao segundo recipiente preparado como descrito e a mistura completa resultante foi agitada durante cerca de uma hora, subsequentemente aquecida até temperatura ambiente, opcionalmente por aquecimento. A esta mistura foi adicionada a água, a mistura foi novamente agitada durante um curto período e foi realizado uma preparação usual. O produto bruto assim obtido foi diluído com diclorometano e [a] filtrado através de sílica gel. O filtrado foi evaporado e o produto bruto (A9)

usado para a próxima etapa. Opcionalmente, o produto bruto foi [b] purificado adicionalmente por cromatografia sobre sílica gel, com n- heptano/acetato de etila como eluente. As frações combinadas contendo o produto foram evaporadas para obter o produto purificado (A9).

[00111] A busca por uma reação adequada e condições de preparação, a fim de encontrar as condições para esta etapa divulgada neste documento, foi extraordinariamente difícil e foi mais do que uma experimentação usual que uma pessoa com habilidade comum estivesse conduzindo:

[00112] Apenas um grupo muito limitado de solventes é adequado para facilitar com eficiência ambas as transformações desejadas, ao mesmo tempo evitando a formação de quantidades substanciais de subprodutos indesejados.

[00113] Dentro da faixa de reagentes testados, apenas o reagente bastante incomum 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina foi verificado promover eficientemente a transformação desejada em (A8), ao mesmo tempo preservando o grupo de proteção de THP instável em ácido após o aumento de escala.

[00114] A adição de uma quantidade estequiométrica excessiva de 2-cloro-6-fluoranilina e a reação em baixa temperatura foram fundamentais para evitar a formação de uma impureza imida formada por uma segunda acetilação indesejada de (A9) por (A8).

[00115] Etapa 8b): (A7) a (A9) Método B

[00116] O (A7) foi dissolvido em um solvente aprótico adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, tolueno/acetonitrila, diclorometano, de preferência o diclorometano, e a piridina e a 2-cloro-fluoranilina foram adicionadas na temperatura ambiente. Um agente de ligação adequado (agente de ativação de ácido carboxílico), por exemplo, COMU®,

anidrido propilfosfônico (T3P®), Tetrafluorborato de 2-bromo-1-etil- piridínio, Iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, de preferência o COMU®, foi adicionado, a mistura foi aquecida (30-40°C), preferivelmente 40°C, e agitada durante 1-4 dias, preferivelmente 4 dias. Após o resfriamento, a preparação usual foi realizada e o (A9) bruto foi obtido.

[00117] Surpreendentemente, apenas um grupo limitado de solventes é adequado para facilitar de forma eficiente tanto a ativação do ácido carboxílico quanto a ligação à 2-cloro-fluoranilina para formar o (A9), ao mesmo tempo evitando a formação de quantidades substanciais de subprodutos indesejados, já que a compatibilidade geral desses reagentes de ligação a uma ampla gama de solventes apróticos é tolerado, como é sabido por um especialista.

[00118] Surpreendentemente, a transformação desejada é eficientemente facilitada pela adição do agente de ligação de amida, como o último componente, à mistura de reação de ácido carboxílico (A7), 2-cloro-fluoranilina e base, já que, em geral, a pré-ativação seria preferida por um versado na técnica, como a adição do COMU ao ácido carboxílico (A7) e à base, em seguida, a adição de 2-cloro-fluoranilina.

[00119] Surpreendentemente, dentro da gama de bases testadas, apenas a piridina foi verificada promover eficientemente a transformação desejada em (A9). Normalmente, as reações de ligação de amida ocorrem de forma bastante rápida, com duração de minutos a horas, na temperatura ambiente. No caso do nucleófilo 2-cloro- fluoranilina, os tempos de reação extraordinariamente longos, a 40°C ou abaixo, promoveram a reação desejada, ao passo que a reação em tempos de reação padrão curtos e sob condições padrão não indicou renovação significativa em relação ao produto. Etapa 9a) (A9) ao Composto (I)

(A9) Composto Compound (I) (I) Método A

[00120] O composto intermediário (A9), conforme obtido na Etapa 8a), foi colocado em um solvente prótico polar, tal como o metanol, o etanol, o propanol, de preferência o etanol (alternativamente, pode ser usado o (A9) obtido a partir de 8b)), um ácido prótico forte foi adicionado, por exemplo, o ácido toluenossulfônico, o ácido acético, o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico, o ácido fosforoso, de preferência o ácido fosforoso a 85% foi adicionado, e a mistura aquecida a 50°-60°C, de preferência a 57°-60°C, durante 1-24 h, mais especificamente durante 16-21 h, de preferência durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, um ácido prótico forte, como os ácidos sulfônicos, o ácido acético, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido clorídrico, de preferência o ácido clorídrico, em qualquer concentração adequada, opcionalmente, um solvente apolar, tal como éter di- isopropílico, foi adicionado, bem como o cloreto de sódio aquoso. A mistura resultante foi novamente agitada durante um curto período. Foi realizada uma preparação usual conhecida por um especialista. O sólido bruto isolado foi [a] suspenso em um solvente adequado, tal como o etanol, o n-butanol, a acetona, o éter di-isopropílico, a 2-butanona, de preferência a 2-butanona, aquecido para 55°-60°C, de preferência para 60°C, e novamente filtrado, a torta de filtro lavada e os filtrados combinados evaporados para produzir o Composto (I).

[00121] Opcionalmente, o produto bruto foi [b] adicionalmente purificado por cromatografia sobre sílica gel, com n-heptano/5-50% de acetona como eluente. As frações combinadas contendo o produto foram evaporadas para obter o Composto (I) purificado. Etapa 9b) (A7) ao Composto (I) (A7) Compound (I) Composto (I) (A9) Método B

[00122] O composto (A7), conforme obtido acima a partir da etapa 7, é suspenso em um solvente aprótico adequado, tal como, por exemplo, a acetonitrila, o diclorometano, o tetraidrofurano, de preferência a acetonitrila, e a piridina (3 ou mais equivalentes molares para (A7), de preferência 3,5 equivalentes) e a 2-cloro-6-fluoranilina (1,2 a 10 equivalentes molares para (A7), de preferência 1,5 equivalente) foram adicionados, na temperatura ambiente. A solução foi resfriada para 0°- 5°C e o cloreto de fosforila (1 ou mais equivalentes molares para (A7), de preferência 1,1 equivalente) foi adicionado durante um curto período. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 60 min, o metanol e o ácido fosfórico a 85% foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida para cerca de 60°C e agitada novamente, dessa vez por cerca de 2 h. Subsequentemente, o solvente foi removido, o resíduo remanescente foi resfriado até a temperatura ambiente e agitado por cerca de 16 h. A mistura resultante foi ainda resfriada para 0°-5°C, agitada por mais 2 h e o sólido isolado, opcionalmente lavado uma ou mais vezes e seco. Opcionalmente, a purificação adicional poderia ser obtida suspendendo o sólido em etanol anidro, aquecendo para 60°C, filtrando, opcionalmente lavando a torta de filtro, combinando os filtrados, removendo parte do solvente por destilação, resfriando a mistura, opcionalmente semeando a mistura e resfriando ainda mais para cerca de 0°-5°C. O Composto (I) foi obtido como um sólido.

[00123] Surpreendentemente, a transformação desejada é apenas eficientemente facilitada pela adição do agente de ligação de amida ao ácido carboxílico (A7) e à 2-cloro-fluoranilina, já que, em geral, a pré- ativação para o cloreto de ácido (A8) seria preferida por um especialista para evitar reações indesejadas. Neste caso, esta ordem de adição em geral preferida dá resultados inferiores.

[00124] Surpreendentemente, apenas o reagente de ligação de amida bastante exótico cloreto de fosforila é adequado para facilitar de forma eficiente tanto a ativação do ácido carboxílico quanto a ligação à 2-cloro-fluoranilina para formar (A9), ao mesmo tempo evitando a formação de quantidades substanciais de substâncias indesejadas. produtos. Por exemplo, os reagentes de ativação comuns cloreto de tionila e cloreto de oxalila de fato promovem a reação desejada apenas até uma proporção limitada (9-16% de área do intermediário (A8) pelo método de HPLC 1). Em comparação com os reagentes de ligação de amida padrão, conforme exemplificados na Etapa 8b), método B, o cloreto de fosforila é mais ativo, barato e está prontamente disponível.

[00125] Surpreendentemente, dentro da gama de bases testadas, apenas a piridina foi verificada promover eficientemente a transformação desejada em (A9).

[00126] Surpreendentemente, apenas um grupo limitado de solventes é adequado para facilitar de forma eficiente tanto a ativação do ácido carboxílico quanto a ligação à 2-cloro-fluoranilina para formar (A9), ao mesmo tempo evitando a formação de quantidades substanciais de subprodutos indesejados

[00127] A conversão direta da solução do intermediário protegido com THP bruto (A9) foi verificada ser fundamental, pois o grupo de proteção de THP é instável sob uma série de condições de preparação aquosa, e (A9) não pôde ser isolado de forma eficiente como sólido, apesar da investigação muito intensiva.

[00128] O Composto bruto (I) foi facilmente isolado em alto rendimento, em uma reação em um único recipiente, após a concentração da mistura de reação, e não é necessária uma preparação aquosa com separações de fases. Surpreendentemente, não é necessária uma preparação aquosa para remover os subprodutos inorgânicos. Como o Composto (I) precipita a partir de uma gama de misturas de preparação bifásicas, em concentrações industrialmente úteis, a evitação do uso de água foi fundamental para o projeto de um processo de produção eficiente.

[00129] Um grande número incomum de experimentos teve que ser realizado sólido para a cristalização final, uma vez que o Composto (I) pode ser obtido a partir de uma gama de solventes, porém apenas um grupo muito limitado de solventes/condições é adequado para a purificação eficiente de impurezas do processo estruturalmente relacionadas. Etapa 10 Micronização

[00130] O Composto (I), conforme obtido pelo método A ou pelo método B na etapa 9a) ou 9b) acima, é micronizado.

[00131] Em uma modalidade da invenção, a micronização é realizada de acordo com as condições conforme divulgadas no exemplo 9, mais especificamente de acordo com o exemplo 9-1 ou 9-2.

[00132] Uma modalidade da invenção proporciona um processo para a preparação do composto (I) como divulgado infra, compreendendo uma etapa onde o composto (I) é micronizado.

[00133] Uma modalidade da invenção é o Composto (I) na sua forma micronizada.

[00134] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,1 μm-100 μm (X10-X90).

[00135] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,3 μm-100 μm (X10-X90).

[00136] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,3 μm-20 μm (X10-X90).

[00137] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,3 μm - 5 μm (X10-X90).

[00138] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,6 μm - 4 μm (X10-X90).

[00139] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,6 μm - 3,8 μm (X10-X90).

[00140] Uma outra modalidade da invenção é o Composto (I) em sua forma micronizada tendo um tamanho de partícula de 0,6 μm - 3 μm (X10-X90).

[00141] A THP, como grupo de proteção de hidróxi, apresenta desempenho superior em todo o processo. Suporta transformações bem reproduzíveis de resultados e permite intermediários-chave sólidos que são facilmente isolados com alto rendimento e pureza excelente.

[00142] A escolha pela THP como grupo de proteção de hidróxi não foi direta para um especialista. A implementação deste grupo de proteção no processo dado exigiu experimentação substancial devido à instabilidade intrínseca sob condições ácidas. Em particular, seria de esperar que a desproteção parcial do hidróxi levasse à desidróxi- cloração após a formação de cloreto de ácido, a subprodutos indesejáveis de cloreto de alquila como impurezas do processo e à perda de rendimento.

[00143] Antes da seleção da THP, foram considerados os seguintes grupos de proteção:

[00144] Benzila (Bn): funciona comparável ao longo da rota sintética até o intermediário final, porém todas as tentativas de desproteção no estágio final falharam devido à perda substancial do cloreto nas tentativas de hidrogenólise (por exemplo, Pd/C, H2 ou sob condições de hidrogenação de transferência) ou à decomposição sob condições fortemente ácidas.

[00145] terc-Butil-difenilsilila (TBDPS), acetila (Ac), pivaloíla (Piv) podem, em princípio, ser empregadas sob as condições de ligação de amida e podem ser desprotegidas sob condições brandas (por exemplo, carbonato de potássio em metanol), porém esses grupos de proteção não são estáveis em relação às condições de substituição nucleofílica nas etapas anteriores. Além disso, a benzoíla (Bz) foi considerada, porém problemas semelhantes como para a Piv e a Ac foram previstos com base nas reações de modelo.

[00146] O uso de Éteres terc-butílicos (t-Bu), terc-butoximetílicos, metoxietoximetílicos (MEM) levaria, em princípio, a intermediários mais estáveis em ácido, porém a síntese e/ou a cristalização desses intermediários lipofílicos e as condições de desproteção muito mais severas necessárias são consideradas serem inferiores ao processo atual.

[00147] Tetra-hidrofuranila (THF) e 1-Etoxietila (EE) como grupo de proteção com reatividade semelhante à THP, porém uma instabilidade ligeiramente maior sob condições ácidas.

[00148] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7.1),

[00149] em que PG é um grupo de proteção selecionado a partir de Tetra-hidropiranila (THP), Tetra-hidrofuranila (THF), 1-Etoxietila (EE), terc-Butila (t-Bu), terc-Butoximetila, Metoxietoximetila (MEM).

[00150] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00151] opcionalmente em um solvente aprótico adequado, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, e adicionar um reagente para clivar o grupo de proteção ou isolar o composto (A9.1) (A9.1)

[00152] e, subsequentemente, adicionar um reagente para clivar o grupo de proteção,

[00153] proporcionando, assim, o Composto (I):

[00154] Composto (I).

[00155] De acordo com um segundo aspecto, a invenção proporciona métodos de preparação do Composto (I) de acordo com o Esquema 4 como descritos supra.

[00156] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00157] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00158] opcionalmente em um solvente aprótico adequado, tal como a acetonitrila, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido usando um reagente adequado, e adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção ou isolar o composto (A9) (A9)

[00159] e, subsequentemente, adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção,

[00160] proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[00161] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), em que PG é um éter tetra-hidropiranílico e compreende ainda condições ácidas como reagentes para clivar o grupo de proteção éter tetra- hidropiranílico.

[00162] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), em que as condições ácidas para clivar o éter THP são realizadas pela adição de ácido fosfórico e um álcool, por exemplo, metanol, etanol ou 2-propanol.

[00163] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), em que as condições ácidas para clivar o éter THP são realizadas pela adição de ácido fosfórico e metanol.

[00164] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7) reaja com um composto de fórmula (xxx7), dando um composto de fórmula (A9), em que a base adequada é a piridina.

[00165] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7) reaja com um composto de fórmula (xxx7), dando um composto de fórmula (A9), compreendendo ainda a ativação do ácido carboxílico ou a geração de um cloreto de ácido de fórmula (A8).

[00166] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7) reaja com um composto de fórmula (xxx7), dando um composto de fórmula (A9), compreendendo ainda a geração de um cloreto de ácido de fórmula (A8).

[00167] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), em que o reagente para a ativação de A7 é o cloreto de fosforila.

[00168] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), em que o cloreto de ácido ou um ácido ativado é gerado in situ.

[00169] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), que compreende isolar o composto (A9) e subsequentemente clivar o grupo de proteção.

[00170] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7) reaja com um composto de fórmula (xxx7), dando o Composto (I), pelo que a reação é realizada como uma reação em um único recipiente.

[00171] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), que compreende iniciar a reação em um único recipiente a partir do composto (A7) (A7) até o

Composto (I).

[00172] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa para o isolamento do Composto (I).

[00173] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa para a purificação do Composto (I).

[00174] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa de micronização.

[00175] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa para o isolamento e a purificação do Composto (I).

[00176] Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo uma etapa de conversão de um composto de fórmula (A6) (A6) em um composto de fórmula (A7)

(A7)

[00177] opcionalmente em um solvente prótico polar, tal como um álcool, e por adição adicional de um hidróxido de metal alcalino aquoso ou solução de hidróxido de metal alcalino-terroso e opcionalmente o isolamento do composto (A7).

[00178] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa de conversão de um composto de fórmula (A6) (A6)

[00179] em um composto de fórmula (A7)

(A7)

[00180] opcionalmente em um solvente prótico polar, tal como um álcool, e por adição adicional de um hidróxido de metal alcalino aquoso ou solução de hidróxido de metal alcalino-terroso e opcionalmente o isolamento do composto (A7).

[00181] Em outra modalidade, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo uma etapa de reação de um composto (A5) (A5)

[00182] com um composto (xxx6) (xxx6)

[00183] opcionalmente em um solvente polar aprótico, como a acetonitrila, e por adição de um fosfato de metal alcalino, como o fosfato de potássio, dando, assim, um composto de fórmula (A6)

(A6).

[00184] De acordo com uma modalidade do primeiro e segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa de reação de um composto (A5) (A5) com um composto (xxx6) (xxx6)

[00185] opcionalmente em um solvente polar aprótico, como a acetonitrila, e por adição de um fosfato de metal alcalino, como o fosfato de potássio, dando, assim, um composto de fórmula (A6)

(A6).

[00186] Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo uma etapa de reação de um composto de fórmula (A4) (A4)

[00187] opcionalmente em um solvente polar aprótico, comoa acetonitrila, com a 2,4,5-trifluorbenzonitrila (xxx5) (xxx5)

[00188] dando, assim, um composto de fórmula (A5) (A5).

[00189] De acordo com uma modalidade do primeiro e do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), compreendendo ainda uma etapa de reação de um composto de fórmula (A4) (A4)

[00190] opcionalmente em um solvente polar aprótico, como a acetonitrila, com a 2,4,5-trifluorbenzonitrila (xxx5) (xxx5)

[00191] dando, assim, um composto de fórmula (A5) (A5).

[00192] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7) (A7),

[00193] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00194] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção

[00195] dando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[00196] De acordo com uma modalidade do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7) (A7),

[00197] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00198] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção

[00199] dando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[00200] De acordo com uma modalidade do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7) (A7),

[00201] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00202] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção

[00203] dando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[00204] É a descoberta atual que as condições ácidas, conforme divulgado em "Protective Groups in Organic Synthesis" ISBNs: 0-471- 16019-9 (Livro encadernado); 0-471-22057-4 (Eletrônico), pp. 49 como sendo adequadas para clivar o grupo de proteção THP, podem ser usadas para esta etapa.

[00205] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00206] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00207] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, como, por exemplo, o COMU, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção

[00208] dando, assim, o Composto (I):

Composto (I).

[00209] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00210] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00211] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, como, por exemplo, o COMU, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção

[00212] dando, assim, o Composto (I):

Composto (I).

[00213] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspectos e qualquer modalidade divulgada neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00214] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00215] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, como, por exemplo, o COMU, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção

[00216] dando, assim, o Composto (I):

Composto (I).

[00217] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00218] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00219] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente isolar o composto (A9),

(A9)

[00220] e, opcionalmente, adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, tal como, por exemplo, os ácidos sulfônicos, o ácido acético, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido clorídrico, de preferência o ácido clorídrico,

[00221] proporcionando, assim, o Composto (I):

[00222] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00223] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00224] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente isolar o composto (A9), (A9)

[00225] e, opcionalmente, adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, tal como, por exemplo, os ácidos sulfônicos, o ácido acético, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido clorídrico, de preferência o ácido clorídrico,

[00226] proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I).

[00227] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e qualquer modalidade divulgada neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7),

[00228] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00229] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente isolar o composto (A9), (A9)

[00230] e, opcionalmente, adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, tal como, por exemplo, os ácidos sulfônicos, o ácido acético, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido clorídrico, de preferência o ácido clorídrico,

[00231] proporcionando, assim, o Composto (I):

[00232] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00233] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00234] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, como o ácido fosfórico, proporcionando, assim, o Composto (I):

Composto (I).

[00235] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00236] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00237] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, como o ácido fosfórico, proporcionando, assim,

o Composto (I): Composto (I).

[00238] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e qualquer outra modalidade divulgada neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7) : (A7),

[00239] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00240] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, como o ácido fosfórico, proporcionando, assim, o Composto (I):

[00241] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00242] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00243] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, tal como o ácido fosfórico, proporcionando, assim, o Composto (I):

Composto (I)

[00244] opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cromatografia, cristalização, recristalização.

[00245] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00246] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00247] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, tal como o ácido fosfórico, proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I)

[00248] opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cromatografia, cristalização, recristalização.

[00249] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00250] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00251] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, tal como o ácido fosfórico, proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I)

[00252] opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cromatografia, cristalização, recristalização.

[00253] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00254] reaja com um composto de fórmula (xxx7):

(xxx7),

[00255] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido inorgânico, mais especificamente por adição de ácido fosfórico,

[00256] proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00257] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e, opcionalmente, compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização, cromatografia.

[00258] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7),

[00259] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00260] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido inorgânico, mais especificamente por adição de ácido fosfórico,

[00261] proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00262] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii)

as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização, cromatografia.

[00263] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00264] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00265] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido, opcionalmente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido inorgânico, mais especificamente por adição de ácido fosfórico,

[00266] proporcionando, assim, o Composto (I):

Composto (I),

[00267] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização, cromatografia.

[00268] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de conversão do dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes.

[00269] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I), o dito método compreendendo a etapa de conversão do dito Composto (I) em um sal usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes.

[00270] O Composto (I) pode ser convertido em qualquer sal, de preferência um sal farmaceuticamente aceitável, como descrito neste documento, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. Da mesma forma, qualquer sal de um Composto (I) pode ser convertido no composto livre, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica.

[00271] Além disso, é possível que o Composto (I) exista na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitteríon, ou exista na forma de um sal. O dito sal pode ser qualquer sal, um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, que seja normalmente utilizado em farmácia, ou que seja usado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.

[00272] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do Composto (I) pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção contendo um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja suficientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou "ácido mineral", como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoracético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglicônico, 3-hidróxi-2- naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiônico, piválico, 2- hidroxietanossulfônico, itacônico, trifluormetanossulfônico, dodecilsulfúrico, etanossulfônico, benzenossulfônico, para- toluenossulfônico, metanossulfônico, 2-naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, canforassulfônico, ácido cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glicônico, mandélico, ascórbico, glico-heptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico ou tiociânico, por exemplo.

[00273] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável adequado do Composto (I), o qual é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou um de zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina orgânica primária, secundária ou terciária tendo 1 a 20 átomos de carbono, tal como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,

trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilenodiamina, N- metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetil-glucamina, N-etil- glucamina, 1,6-hexanodiamina, glicosamina, sarcosina, serinol, 2- amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3- butanotriol, ou um sal com um íon amônio quaternário tendo 1 a 20 átomos de carbono, tal como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra(n- propil)amônio, tetra(n-butil)amônio, N-benzil-N,N,N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.

[00274] Os versados na técnica reconhecerão ainda que é possível que um sal de adição de ácido do Composto (I) seja preparado por reação do Composto (I) com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado, por meio de quaisquer de diversos métodos conhecidos. Alternativamente, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos de uma parte ácida do Composto (I) podem ser preparados reagindo o Composto (I) com a base apropriada, por meio de uma variedade de métodos conhecidos.

[00275] A presente invenção inclui todos os sais possíveis do Compostos (I) como um único sal ou como qualquer mistura dos ditos sais, em qualquer proporção.

[00276] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7),

[00277] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00278] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido e adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, mais especificamente por adição de ácido fosfórico,

[00279] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00280] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização e cromatografia e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00281] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00282] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00283] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido e adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, mais especificamente por adição de ácido fosfórico,

[00284] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00285] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii)

as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização e cromatografia e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00286] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00287] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00288] opcionalmente em um solvente, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou geração de um cloreto de ácido intermediário usando um agente adequado, tal como, por exemplo, a 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina, o cloreto de fosforila, opcionalmente isolar o dito cloreto de ácido e adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção sob condições ácidas, por exemplo, por adição de um ácido prótico forte, mais especificamente por adição de ácido fosfórico,

[00289] dando, assim, o Composto (I):

Composto (I),

[00290] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização e cromatografia e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00291] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) como definido infra, o dito método compreendendo a etapa de micronizar o Composto (I).

[00292] Em uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, como mencionado neste documento, a base adequada é a piridina.

[00293] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00294] reaja com um composto de fórmula (xxx7):

(xxx7),

[00295] em CH3CN, por adição de piridina e cloreto de fosforila e clivagem do grupo de proteção sob condições ácidas, usando o ácido fosfórico em um álcool, por exemplo, o metanol, o etanol ou o 2- propanol, de preferência o metanol,

[00296] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00297] e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de cristalização e recristalização e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00298] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00299] reaja com um composto de fórmula (xxx7):

(xxx7),

[00300] em CH3CN, por adição de piridina e cloreto de fosforila e clivagem do grupo de proteção sob condições ácidas, usando o ácido fosfórico em um álcool, por exemplo, o metanol, o etanol ou o 2- propanol, de preferência o metanol,

[00301] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00302] e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de cristalização e recristalização e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00303] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7) : (A7),

[00304] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00305] em CH3CN, por adição de piridina e cloreto de fosforila e clivagem do grupo de proteção sob condições ácidas, usando o ácido fosfórico em um álcool, por exemplo, o metanol, o etanol ou o 2- propanol, de preferência o metanol,

[00306] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00307] e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de cristalização e recristalização e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00308] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00309] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00310] em CH3CN, por adição de piridina e cloreto de fosforila e clivagem do grupo de proteção sob condições ácidas, usando o ácido fosfórico em um álcool, por exemplo, o metanol, o etanol ou o 2- propanol, de preferência o metanol,

[00311] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00312] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização e cromatografia e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00313] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7):

(A7),

[00314] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00315] em CH3CN, por adição de piridina e cloreto de fosforila e clivagem do grupo de proteção sob condições ácidas, usando o ácido fosfórico em um álcool, por exemplo, o metanol, o etanol ou o 2- propanol, de preferência o metanol,

[00316] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00317] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização e cromatografia e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00318] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula (A7): (A7),

[00319] reaja com um composto de fórmula (xxx7): (xxx7),

[00320] em CH3CN, por adição de piridina e cloreto de fosforila e clivagem do grupo de proteção sob condições ácidas, usando o ácido fosfórico em um álcool, por exemplo, o metanol, o etanol ou o 2- propanol, de preferência o metanol,

[00321] dando, assim, o Composto (I): Composto (I),

[00322] então, opcionalmente, converter o dito Composto (I) em um N-óxido ou sal ou um sal de um N-óxido usando (i) os solventes e/ou (ii) as bases ou os ácidos correspondentes e opcionalmente compreendendo ainda uma ou mais etapas de purificação selecionadas a partir de, por exemplo, cristalização, recristalização e cromatografia e opcionalmente micronizar o produto obtido.

[00323] De acordo com uma modalidade do primeiro ou do segundo aspecto e quaisquer modalidades divulgadas neste documento, a presente invenção proporciona um método de preparação do Composto (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a formação de cloreto de ácido ou a ativação do ácido carboxílico in situ.

[00324] Uma outra modalidade de quaisquer dos aspectos e modalidades como definidos neste documento é que o solvente usado é um solvente polar, tal como, por exemplo, o DMSO, a CH3CN, preferivelmente a CH3CN, durante a formação do cloreto de ácido.

[00325] Uma outra modalidade de quaisquer dos aspectos e modalidades como definidos neste documento é que um álcool, como o metanol ou o etanol, de preferência o etanol, é usado para obter o Composto (I) purificado.

[00326] Uma outra modalidade dos aspectos e modalidades como definidos neste documento é que a reação de (A7) a (A8) a (A9) até o Composto (I) é feita em um recipiente de reação sem o isolamento de (A8) nem de (A9).

[00327] Uma outra modalidade dos aspectos e modalidades como definidos neste documento é que a reação de (A7) a (A8) a (A9) até o Composto (I) é feita em um recipiente de reação sem o isolamento de (A8) nem de (A9) e o (A8) ou um ácido carboxílico ativado de forma semelhante é gerado in situ.

[00328] Em outra modalidade de quaisquer dos aspectos e modalidades como definidos neste documento, a reação de (A7) a (A8) a (A9) é feita em um recipiente de reação sem o isolamento de (A8).

[00329] Em outra modalidade de quaisquer dos aspectos e modalidades como definidos neste documento, a reação de (A7) a (A8)

a (A9) é feita em um recipiente de reação sem o isolamento de (A8) e o (A8) ou um ácido carboxílico ativado de forma semelhante é gerado in situ.

[00330] Uma modalidade da presente invenção são os métodos de preparação do Composto (I), os ditos métodos compreendendo as etapas conforme descritas na Seção Experimental aqui contida.

[00331] De acordo com um outro aspecto, uma modalidade da presente invenção são os compostos intermediários que são úteis para a preparação do Composto (I), especialmente os compostos (A4), (A5), (A6), (A7), (A8) e (A9).

[00332] Como um aspecto, a invenção proporciona o composto intermediário (A9.1): (A9.1),

[00333] em que PG é um grupo de proteção selecionado a partir de Tetra-hidropiranila (THP), Tetra-hidrofuranila (THF), 1-Etoxietila (EE), terc-Butila (t-Bu), terc-Butoximetila, Metoxietoximetila (MEM).

[00334] Como uma modalidade particular, a invenção proporciona o composto intermediário (A9): (A9).

[00335] Como outro aspecto, a invenção proporciona o composto intermediário (A7.1): (A7.1),

[00336] em que PG é um grupo de proteção selecionado a partir de Tetra-hidropiranila (THP), Tetra-hidrofuranila (THF), 1-Etoxietila (EE), terc-Butila (t-Bu), terc-Butoximetila, Metoxietoximetila (MEM).

[00337] Como outra modalidade particular, a invenção proporciona o composto intermediário (A7): (A7).

[00338] Como outro aspecto, a invenção proporciona o composto intermediário (A6.1): (A6.1),

[00339] em que PG é um grupo de proteção selecionado a partir de Tetra-hidropiranila (THP), Tetra-hidrofuranila (THF), 1-Etoxietila (EE),

terc-Butila (t-Bu), terc-Butoximetila, Metoxietoximetila (MEM).

[00340] Como outra modalidade particular, a invenção proporciona o composto intermediário (A6): (A6).

[00341] Como outro aspecto, a invenção proporciona o composto intermediário (A5.1): (A5.1),

[00342] em que PG é um grupo de proteção selecionado a partir de Tetra-hidropiranila (THP), Tetra-hidrofuranila (THF), 1-Etoxietila (EE), terc-Butila (t-Bu), terc-Butoximetila, Metoxietoximetila (MEM).

[00343] Como outra modalidade particular, a invenção proporciona o composto intermediário (A5): (A5).

[00344] De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso dos ditos compostos intermediários para a preparação do Composto (I) como definido supra.

[00345] Ainda como outra modalidade, a presente invenção proporciona os compostos intermediários que são divulgados na Seção de Os exemplos deste texto, infra.

[00346] A presente invenção proporciona qualquer subcombinação, dentro de qualquer modalidade ou aspecto da presente invenção, do processo como definido neste documento.

[00347] Um outro aspecto da invenção é a forma cristalina do Composto (I), N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-5-flúor-2-{[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2- il]óxi}benzamida, que é a forma cristalina A.

[00348] Um outro aspecto da invenção é a forma cristalina A do Composto (I).

[00349] A dita forma cristalina do Composto (I) é obtida pelo processo como descrito neste documento.

[00350] Assim, outro aspecto da invenção é o Composto (I) obtenível pelo processo como descrito infra.

[00351] De acordo com uma modalidade do terceiro aspecto e qualquer modalidade divulgada neste documento, a invenção proporciona uma forma cristalina A do Composto (I) Composto (I).

[00352] Um outro aspecto da invenção é a forma cristalina A do Composto (I), caracterizada por suas bandas de VR, conforme indicado na seção experimental.

[00353] Um outro aspecto da invenção é o Composto (I) na sua forma micronizada.

[00354] Ainda um outro aspecto da invenção é o Composto (I) tendo um tamanho de partícula de 0,1 μm - 100 μm (X10-X90).

[00355] Uma modalidade do aspecto anterior da invenção é o Composto (I) tendo um tamanho de partícula de 0,3 μm - 20 μm (X10- X90).

[00356] Uma modalidade da invenção são as partículas micronizadas do Composto (I) dentro de uma faixa de tamanhos de (X10-X90): 0,6 - 3,8 μm.

[00357] Uma modalidade da invenção são as partículas micronizadas do Composto (I) dentro de uma faixa de tamanhos de (X10-X90): 0,6 - 3 μm.

[00358] A forma cristalina A do Composto (I) mostra propriedades benéficas sobre a sua forma amorfa no que diz respeito à:

[00359] - capacidade de formulação de fármacos

[00360] - estabilidade da formulação mecânica

[00361] Em geral, as diferentes formas de um composto podem ser distinguidas por difração de raios X de pó, calorimetria de varredura diferencial (DSC), espectroscopia no IV, Raman, NIR, FIR e RMN 13C em estado sólido.

[00362] A forma cristalina A do Composto (I) pode ser caracterizada de forma inequívoca por um espectro no Infravermelho que mostra pelo menos as seguintes bandas: 1699, 1688, 1511, de preferência pelo menos as seguintes reflexões: 1699, 1511, 1453, 1246, 1202 cm-1, mais preferivelmente pelo menos as seguintes reflexões: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1202 cm-1, mais preferivelmente pelo menos as seguintes reflexões: [3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1246, 1202, 1095 e 1049 cm-1, cada uma citada como Máximos da banda (cm-1).

[00363] A forma cristalina A do Composto (I) também pode ser caracterizada de forma inequívoca pelo Espectro no Infravermelho, como mostrado na Figura 1.

[00364] Em uma outra modalidade, pelo menos as 3 bandas mais intensas e/ou características do Espectro no infravermelho da forma cristalina A do composto (I) são observadas em: 1699, 1688, 1511.

[00365] Em uma outra modalidade, pelo menos as 5 bandas mais intensas e/ou características da forma cristalina A do composto (I) são observadas em: 1699, 1688, 1511, 1453, 1202.

[00366] Em uma outra modalidade, pelo menos as 7 bandas mais intensas e/ou características da forma cristalina A do composto (I) são observadas em: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1202.

[00367] Em uma outra modalidade, pelo menos as 10 bandas mais intensas e/ou características da forma cristalina A do composto (I) são observadas em: 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1246, 1202, 1095 e 1049 cm-1.

[00368] Um outro aspecto da invenção é a forma cristalina A do Composto (I) caracterizada por seu difratograma de raios X de pó, medida a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação, que exibe pelo menos as seguintes reflexões, citadas como valor 2Ɵ ± 0,2°: 17,2, 18,3, 19,1, 21,0, 25,2.

[00369] Um outro aspecto da invenção é a forma cristalina A do Composto (I) caracterizada por seu difratograma de raios X de pó, medida a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação, que exibe pelo menos as reflexões conforme indicadas na seção experimental.

[00370] A forma cristalina A do composto de fórmula (I) pode ser caracterizada de forma inequívoca por um difratograma de Raios X de pó (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação) que exibe pelo menos as seguintes reflexões: 17,2, 21,0, 25,2, de preferência pelo menos as seguintes reflexões: 17,2, 18,3, 19,1, 21,0, 22,5 e 25,2, mais preferivelmente pelo menos as seguintes reflexões: 8,6, 17,2, 18,3,

19,1, 21,0, 22,5, 25,2; mais preferivelmente pelo menos as seguintes reflexões: 8,6, 17,2, 18,3, 19,1, 20,6, 21,0, 22,5, 25,2, 25,9 e 29,4, cada uma cotada como valor 2Ɵ ± 0,2°. A forma cristalina A do Composto (I) também pode ser caracterizada de forma inequívoca pelo difratograma de Raios X de pó (a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação), como mostrado na Figura 2.

[00371] A forma cristalina A do Composto (I) também pode ser caracterizada de forma inequívoca pela curva de DSC do Composto (I) micronizado cristalino, como mostrado na Figura 4.

[00372] A forma cristalina A do Composto (I) de acordo com a invenção pode ser usada sozinha ou em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00373] A forma cristalina A é, portanto, adequada para uso no campo farmacêutico, em particular adequada para composições farmacêuticas.

[00374] Assim, uma modalidade da invenção é o uso da forma cristalina A para a preparação de uma composição farmacêutica.

[00375] Assim, um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina A do Composto (I).

[00376] Assim, um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina A do Composto (I) e, opcionalmente, compreendendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00377] Ainda um aspecto adicional da invenção é o uso da forma cristalina A do Composto (I) para a preparação de uma composição farmacêutica.

[00378] Outro aspecto da invenção é a composição farmacêutica mencionada neste documento para uso no tratamento de uma doença hiperproliferativa, como o câncer.

[00379] Outro aspecto da invenção é o uso de uma composição farmacêutica mencionada neste documento para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa, como o câncer.

[00380] Ainda um outro aspecto da invenção é o uso de uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina A do Composto (I) e, opcionalmente, compreendendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de câncer, em que a doença de câncer é selecionada de cânceres de mama; cérebro; trato digestivo; olho; cabeça e pescoço; neoplasias hematológicas, incluindo leucemias, linfomas, mielomas múltiplos; fígado; paratireoide e suas metástases distantes; trato respiratório; órgãos reprodutores; trato urinário; sarcomas; pele; tireoide.

[00381] Uma modalidade preferida da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina A do Composto (I) principalmente e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis que não compreendem ainda frações significativas de outra forma do Composto (I).

[00382] É possível que o Composto (I) tenha atividade sistêmica e/ou local. Para este fim, eles podem ser administrados em uma forma adequada, tal como, por exemplo, por meio da rota oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica ou como um implante ou stent.

[00383] Para estas rotas de administração, é possível que o Composto (I) seja administrado em formas de administração adequadas.

[00384] Para a administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção em formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam o Composto (I) rapidamente e/ou em um modo modificado, como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos entéricos ou de liberação controlada que se dissolvem com um retardo ou são insolúveis), comprimidos que se desintegram oralmente, filmes/pastilhas, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas gelatinosas duras ou moles), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, pelotas, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida nas ditas formas de dosagem.

[00385] A administração parenteral pode ser realizada com a evitação de uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intra- arterial, intracardial, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, as preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.

[00386] Os exemplos que são adequados para outras rotas de administração são as formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, sprays nasais; comprimidos/filmes/pastilhas/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, unguentos para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para os ouvidos, pós para os ouvidos, enxágues para os ouvidos, tampões para os ouvidos; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, mixturae agitandae), suspensões lipofílicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents.

[00387] O Composto (I) pode ser incorporado nas formas de administração divulgadas. Isto pode ser efetuado em um modo conhecido per se misturando com excipientes farmaceuticamente adequados (aceitáveis). Os excipientes farmaceuticamente adequados incluem, inter alia,

[00388] cargas e veículos (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)),

[00389] bases para unguentos (por exemplo, petrolato, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, álcoois de cera de lã, lanolina, unguento hidrofílico, polietileno glicóis),

[00390] bases para supositórios (por exemplo, polietileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura),

[00391] solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, triglicerídeos de tamanho de cadeia médio, óleos graxos, polietileno glicóis líquidos, parafinas),

[00392] tensoativos, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, dodecil sulfato de sódio), lecitina, fosfolipídios, álcoois graxos (tais como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitan (tais como, por exemplo, Span®), ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitan (tais como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno (tais como, por exemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, éteres de álcoois graxos de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de glicerol, poloxâmeros (tais como, por exemplo, Pluronic®),

[00393] tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina),

[00394] agentes de isotonicidade (por exemplo, glicose, cloreto de sódio),

[00395] adsorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersas),

[00396] agentes de aumento da viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona,

metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose-sódio, amido, carbômeros, poli()ácidos acrílicos (tais como, por exemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),

[00397] desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose-sódio, amido glicolato de sódio (tal como, por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelose- sódio (tais como, por exemplo, AcDiSol®)),

[00398] reguladores de fluxo, lubrificantes, deslizantes e agentes de liberação de molde (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente dispersas (tais como, por exemplo, Aerosil®)),

[00399] materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de filme para filmes ou membranas de difusão que se dissolvem rapidamente ou em uma forma modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas (tais como, por exemplo, Kollidon®), poli(álcool vinílico), hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, poliacrilatos, polimetacrilatos, tais como, por exemplo, Eudragit®)),

[00400] materiais da cápsula (por exemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose),

[00401] polímeros sintéticos (por exemplo, polilactídeos, poliglicolídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (tais como, por exemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (tais como, por exemplo, Kollidon®), poli(álcoois vinílicos), poli(acetatos de vinila), poli(óxidos de etileno), polietileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em blocos),

[00402] plastificantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetila, ftalato de dibutila),

[00403] intensificadores de penetração,

[00404] estabilizantes (por exemplo, antioxidantes, tais como, por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, galato de propila),

[00405] conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio),

[00406] corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio),

[00407] aromatizantes, adoçantes, agentes de mascaramento de sabor e/ou odor.

[00408] A forma cristalina A do Composto (I), de acordo com a invenção, pode ter propriedades farmacológicas úteis e pode ser empregada para a prevenção e o tratamento de distúrbios em seres humanos e animais, mais especificamente para o tratamento de doenças hiperproliferativas, como o câncer.

[00409] As formas cristalinas do Composto (I) podem ser usadas para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, especialmente o câncer.

[00410] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere ainda a um método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular doenças hiperproliferativas, particularmente o câncer, usando uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I) de acordo com a invenção.

[00411] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere ainda a um método para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença hiperproliferativa, como o câncer, usando uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I) de acordo com a invenção.

[00412] Os distúrbios (doenças) hiperproliferativos incluem, porém não estão limitados à, por exemplo: psoríase, queloides e outras hiperplasias que afetam a pele, hiperplasia benigna da próstata (BPH), tumores sólidos, como os cânceres de mama, trato respiratório, cérebro,

órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireoide, paratireoide e suas metástases distantes. Esses distúrbios também incluem os sarcomas e as neoplasias hematológicas, incluindo, porém não limitadas às, leucemias, linfomas, mielomas múltiplos.

[00413] Um aspecto da invenção é o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização e/ou recristalização e/ou em sua forma micronizada para o tratamento de câncer.

[00414] Um aspecto da invenção é a forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização e/ou recristalização e/ou em sua forma micronizada para uso no tratamento de câncer, bem como um método de tratamento de doenças de câncer que compreende a administração de uma quantidade específica da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização e/ou recristalização e/ou na sua forma micronizada.

[00415] Os exemplos de cânceres de mama incluem, porém não estão limitados ao, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.

[00416] Os exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém não estão limitados ao, carcinoma de pulmão de células pequenas e células não pequenas, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.

[00417] Os exemplos de cânceres do cérebro incluem, porém não estão limitados ao, glioma tronco cerebral e hipoftálmico, glioma, glioblastoma, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodérmico e pineal.

[00418] Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem,

porém não estão limitados ao, câncer de próstata e testicular.

[00419] Os tumores dos órgãos reprodutivos femininos incluem, porém não estão limitados ao, câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.

[00420] Os tumores do trato digestivo incluem, porém não estão limitados aos, cânceres anais, do cólon, colorretais, esofágicos, da vesícula biliar, gástricos, pancreáticos, retais, do intestino delgado e da glândula salivar.

[00421] Os tumores do trato urinário incluem, porém não estão limitados aos, cânceres de bexiga, pênis, rim, pelve renal, ureter, uretrais e renais papilares humanos.

[00422] Os cânceres oculares incluem, porém não estão limitados ao, melanoma intraocular e retinoblastoma.

[00423] Os exemplos de cânceres de fígado incluem, porém não estão limitados ao, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do ducto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

[00424] Os cânceres de pele incluem, porém não estão limitados ao, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel e câncer de pele que não é melanoma.

[00425] Os cânceres de cabeça e pescoço incluem, porém não estão limitados ao, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, câncer de lábio e cavidade oral e célula escamosa.

[00426] Os linfomas incluem, porém não estão limitados ao, linfoma relacionado à AIDS, linfoma linfocítico crônico (CLL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin T (T-NHL), subtipos de NHL, como Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), DLBCL tipo células B ativadas, DLBCL tipo linfoma de células B do centro germinativo, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico e síndrome de Sezary.

[00427] Os sarcomas incluem, porém não estão limitados a, sarcoma do tecido mole, gliossarcoma, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.

[00428] As leucemias incluem, porém não estão limitadas à, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia monocítica aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia mielomonocítica bifenotípica B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas e também a síndrome mielodisplásica (MDS), que pode evoluir para uma leucemia mieloide aguda.

[00429] A inibição da DHODH também pode levar à diferenciação de células iniciadoras de tumor em cânceres hematológicos e sólidos, especialmente as leucemias.

[00430] A presente invenção também proporciona métodos de tratamento de distúrbios angiogênicos, incluindo as doenças associadas à angiogênese excessiva e/ou anormal.

[00431] A expressão inadequada e ectópica da angiogênese pode ser nociva para um organismo. Diversas condições patológicas estão associadas ao crescimento de vasos sanguíneos estranhos. Estas incluem, por exemplo, a retinopatia diabética, a oclusão isquêmica da veia retiniana e a retinopatia da prematuridade [Aiello et al., New Engl.

J. Med., 1994, 331, 1480; Peer et al., Lab. Invest., 1995, 72, 638], a degeneração macular relacionada à idade (AMD) [Lopez et al., Invest. Opththalmol. Vis. Sci., 1996, 37, 855], o glaucoma neovascular, a psoríase, as fibroplasias retrolentais, o angiofibroma, a inflamação, a artrite reumatoide (AR), a reestenose, a reestenose intra-stent, a reestenose de enxerto vascular etc. Além disso, o suprimento sanguíneo aumentado, associado ao tecido canceroso e neoplásico, estimula o crescimento, levando ao rápido aumento do tumor e à metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfáticos em um tumor proporciona uma rota de fuga para as células renegadas, estimulando a metástase e a consequente disseminação do câncer. Assim, os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir quaisquer dos distúrbios da angiogênese acima mencionados, por exemplo, inibindo e/ou reduzindo a formação de vasos sanguíneos; inibindo, bloqueando, reduzindo, diminuindo etc. a proliferação de células endoteliais ou outros tipos envolvidos na angiogênese, bem como causando a morte celular ou a apoptose de tais tipos de células.

[00432] Outro aspecto da invenção é um método para controlar o câncer (por exemplo, através de tratamento, profilaxia etc.) em um paciente (por exemplo, ser humano, rato etc.) pela administração de uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ao paciente.

[00433] Em algumas modalidades, o paciente pode ser administrado com um medicamento, compreendendo a forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00434] Em algumas modalidades, o paciente pode ser administrado com um medicamento, compreendendo a forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada e um ou mais veículos, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[00435] Em algumas modalidades, o método de tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio hiperproliferativo em um paciente pode compreender a administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou na sua forma micronizada.

[00436] Em uma modalidade, o distúrbio hiperproliferativo pode ser, por exemplo, o câncer, os tipos de câncer conforme definidos supra, mais particularmente a leucemia, o linfoma, os tumores sólidos, tais como, por exemplo, o câncer cerebral, o carcinoma colorretal, o câncer de pulmão, o câncer de ovário, o câncer pancreático, o câncer renal, ainda mais particularmente, por exemplo, a leucemia mieloide aguda, o carcinoma colorretal, a leucemia, o câncer de pulmão, o linfoma, o mieloma múltiplo, o câncer de ovário, o câncer pancreático e carcinoma de células renais.

[00437] Em uma modalidade, o distúrbio hiperproliferativo pode ser, por exemplo, o câncer, os tipos de câncer são selecionados de leucemia mieloide aguda, câncer de mama, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00438] Em uma modalidade, o distúrbio hiperproliferativo pode ser,

por exemplo, o câncer, mais particularmente o linfoma, em que o linfoma é selecionado a partir do grupo linfoma relacionado à AIDS, linfoma linfocítico crônico (CLL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin T (T-NHL), subtipos de NHL, tais como Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), DLBCL tipo células B ativadas, DLBCL tipo células B do centro germinativo, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico.

[00439] Em uma modalidade, o distúrbio hiperproliferativo pode ser, por exemplo, o câncer, mais particularmente a leucemia, em que a leucemia é selecionada a partir do grupo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica bifenotípica B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas e também a síndrome mielodisplásica, que pode evoluir para uma leucemia mieloide aguda.

[00440] Em algumas modalidades, o método de tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio hiperproliferativo em um paciente pode compreender a administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou na sua forma micronizada. O distúrbio hiperproliferativo pode ser, por exemplo, o câncer (por exemplo, câncer de pulmão, leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda

(LPA), leucemia de linhagem mista (MLL), leucemia mieloide crônica (CML), síndrome mielodisplásica (MDS), linfoma, glioblastoma, câncer de próstata ou qualquer outra indicação de câncer como definida neste documento).

[00441] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de uma doença.

[00442] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de leucemia mieloide aguda, carcinoma colorretal, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer pancreático e carcinoma de células renais.

[00443] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos de tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster dele, onde o câncer é selecionado de leucemia mieloide aguda, carcinoma colorretal, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer pancreático e carcinoma de células renais.

[00444] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química,

como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de leucemia mieloide aguda, câncer de mama, câncer cerebral, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00445] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos para o tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, onde o câncer é selecionado de leucemia mieloide aguda, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00446] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielomonocítica bifenotípica B, linfoma de células B, câncer de mama, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide crônica, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma,

câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais, sarcoma e linfoma de células T.

[00447] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos de tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, onde o câncer é selecionado de leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mielomonocítica bifenotípica B, linfoma de células B, câncer cerebral, câncer de mama, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide crônica, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais, sarcoma e linfoma de células T.

[00448] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de câncer de pulmão, leucemia, leucemia mieloide aguda, gliossarcoma, carcinoma colorretal, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiplo, linfoma, câncer de mama, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00449] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de leucemias, linfomas, sarcomas e tumores sólidos.

[00450] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos para o tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em que o câncer é selecionado de leucemias, linfomas, sarcomas e tumores sólidos.

[00451] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos para o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer e métodos de tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de câncer colorretal, leucemia e linfoma. Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos para o tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em que o câncer é selecionado de câncer colorretal, leucemia e linfoma.

[00452] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de câncer e métodos de tratamento de câncer, câncer esse que é selecionado de câncer colorretal, leucemia e linfoma.

[00453] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos de tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em que o câncer é selecionado de câncer colorretal, leucemia e linfoma.

[00454] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de um ou mais tipos de câncer e métodos de tratamento de um ou mais tipos de câncer, onde o câncer é selecionado de LLA, LMA, LPA, CMML, DLBCL, MDS, MCL, T-NHL, câncer colorretal, melanoma e câncer de ovário.

[00455] Em outro aspecto, a invenção proporciona métodos para o tratamento de câncer, compreendendo a administração da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, onde o câncer é selecionado de LLA, LMA, LPA, CMML, DLBCL, MDS, MCL, T-NHL, câncer colorretal, melanoma e câncer de ovário.

[00456] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de um ou mais tipos de câncer, onde o câncer é selecionado de

[00457] leucemias, incluindo, porém não limitadas à, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia aguda de células T, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia mielomonocítica bifenotípica B, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia linfocítica granular grande e síndrome mielodisplásica (MDS), que pode evoluir para uma leucemia mieloide aguda,

[00458] linfomas, incluindo, porém não limitados ao, linfoma relacionado à AIDS, linfoma linfocítico crônico, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin T (T-NHL), subtipos de NHL, como Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), DLBCL tipo células B ativadas, DLBCL tipo células B do centro germinativo, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico;

[00459] sarcomas, incluindo, porém não limitados ao, sarcoma do tecido mole, gliossarcoma, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma;

[00460] e

[00461] tumores sólidos, incluindo, porém não limitados ao, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00462] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em sua forma micronizada, onde o câncer é selecionado de

[00463] leucemias, incluindo, porém não limitadas à, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia aguda de células T, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica bifenotípica B, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia linfocítica granular grande e síndrome mielodisplásica (MDS), que pode evoluir para uma leucemia mieloide aguda,

[00464] linfomas, incluindo, porém não limitados ao, linfoma relacionado à AIDS, linfoma linfocítico crônico, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin T (T-NHL), subtipos de NHL, como Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), DLBCL tipo células B ativadas, DLBCL tipo células B do centro germinativo, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico;

[00465] sarcomas, incluindo, porém não limitados ao, sarcoma do tecido mole, gliossarcoma, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma;

[00466] e

[00467] tumores sólidos, incluindo, porém não limitados ao, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma colorretal, câncer gástrico,

gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00468] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a proliferação ou a viabilidade celular em uma célula cancerosa, o método compreendendo o contato da célula com a forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou na sua forma micronizada, inibindo assim a proliferação ou a viabilidade celular.

[00469] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para inibir a atividade enzimática da Di-hidro-orotato Desidrogenase (DHODH), o método compreendendo o contato da DHODH com a forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou em seu forma micronizada, inibindo assim a atividade enzimática da DHODH.

[00470] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de linfoma em um paciente, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou na sua forma micronizada, tratando assim o linfoma.

[00471] Ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de linfoma mencionado acima em um paciente, em que o linfoma é selecionado do grupo linfoma relacionado à AIDS, linfoma linfocítico crônico (CLL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin T (T-NHL), subtipos de NHL, como Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), DLBCL tipo células B ativadas, DLBCL tipo células B do centro germinativo, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico.

[00472] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de leucemia em um paciente, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz da forma cristalina A do Composto (I), conforme obtida por reação química, como descrito neste documento, e, opcionalmente, cristalização ou recristalização ou na sua forma micronizada, tratando assim a leucemia.

[00473] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de leucemia mencionada acima, em que a leucemia é selecionada do grupo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica bifenotípica B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica granular grande, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas e também a síndrome mielodisplásica aguda, que pode evoluir para uma síndrome mieloide aguda.

[00474] Ainda outra modalidade é o uso da composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina A do Composto (I) para o tratamento de doenças hiperproliferativas, mais particularmente o câncer.

[00475] Ainda outra modalidade é o uso da composição farmacêutica que compreende a forma cristalina do Composto (I) para o tratamento de

[00476] leucemias, incluindo, porém não limitadas à, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia aguda de células T, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica bifenotípica B, leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia linfocítica granular grande e síndrome mielodisplásica (MDS), que pode evoluir para uma leucemia mieloide aguda,

[00477] linfomas, incluindo, porém não limitados ao, linfoma relacionado à AIDS, linfoma linfocítico crônico, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin T (T-NHL), subtipos de NHL, como Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), DLBCL tipo células B ativadas, DLBCL tipo células B do centro germinativo, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico;

[00478] sarcomas, incluindo, porém não limitados ao, sarcoma do tecido mole, gliossarcoma, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma;

[00479] e

[00480] tumores sólidos, incluindo, porém não limitados ao, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário,

câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.

[00481] Ainda outra modalidade é o uso da composição farmacêutica que compreende a forma cristalina do Composto (I) tendo um tamanho de partícula de 0,1 μm - 100 μm, de preferência 0,1 μm - 50 μm, mais preferivelmente 0,3 μm - 20 μm para o tratamento do câncer.

[00482] Ainda outra modalidade é o uso da composição farmacêutica que compreende a forma cristalina do Composto (I) tendo um tamanho de partícula de 0,3 μm - 4 μm.

[00483] Ainda outra modalidade é o uso da composição farmacêutica que compreende a forma cristalina do Composto (I) tendo um tamanho de partícula de 0,6 μm - 3,8 μm.

[00484] Ainda outra modalidade é o uso da composição farmacêutica que compreende a forma cristalina do Composto (I) tendo um tamanho de partícula de 0,6 μm - 3 μm.

[00485] A forma cristalina A do Composto (I) de acordo com a invenção pode ser usada sozinha ou em combinação com outras substâncias ativas, se necessário.

[00486] Assim, um aspecto da invenção é o uso da forma cristalina A do Composto (I) para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente compreendendo ainda excipientes farmaceuticamente aceitáveis e compreendendo ainda:

[00487] um ou mais ingredientes ativos adicionais em agentes anticâncer particulares.

[00488] Assim, a presente invenção refere-se ainda a produtos medicinais contendo a forma cristalina A do Composto (I) de acordo com a invenção e uma ou mais outras substâncias ativas, por exemplo, agentes anticâncer, em particular para o tratamento e/ou a profilaxia das doenças acima mencionadas. Como outras substâncias ativas adequadas, podem ser mencionadas as que seguem:

131I-chTNT, abarelix, abemaciclib, abiraterona, acalabrutinib, aclarubicina, adalimumab, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alectinib, alemtuzumab, ácido alendrônico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, aminolevulinato de hexila, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol ditioletiona, anetumab ravtansina, angiotensina II, antitrombina III, apalutamida, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trióxido arsênico, asparaginase, atezolizumab, avelumab, axicabtagene ciloleucel, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecano, bendamustina, besilesomab, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, blinatumomab, bortezomib, bosutinib, buserelina, brentuximab vedotina, brigatinib, bussulfano, cabazitaxel, cabozantinib, calcitonina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, capromab, carbamazepina carboplatina, carboquone, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, ceritinib, cetuximab, clorambucil, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ácido clodrônico, clofarabina, cobimetinib, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daratumumab, darbepoetina alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumab, depreotida, deslorelina, dianidrogalactitol, dexrazoxano, cloreto de dibrospídio, dianidrogalactitol, diclofenac, dinutuximab, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, dronabinol, durvalumab, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptínio, elotuzumab, eltrombopag, enasidenib, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustina, etinilestradiol, etoposida, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanil, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina,

fluorouracil, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidase, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetron, fator estimulador de colônia de granulócitos, dicloridrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, sementes de I-125, lansoprazol, ácido ibandrônico, ibritumomab tiuxetano, ibrutinib, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfano, indisetron, ácido incadrônico, mebutato de ingenol, inotuzumab ozogamicina, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, iobitridol, iobenguan (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecano, Itraconazol, ixabepilona, ixazomib, lanreotida, lansoprazol, lapatinib, Iasocolina, lenalidomida, lenvatinib, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisurida, lobaplatina, lomustina, lonidamina, dotatato de lutécio Lu 177, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalano, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsaleno, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, midostaurina, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, mvasi, nabilona, nabiximóis, nafarelina, naloxona + pentazocina, naltrexona, nartograstim, necitumumab, nedaplatina, nelarabina, neratinib, ácido neridrônico, netupitant/palonosetron, nivolumab, pentetreotida, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nintedanib, niraparib, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreotida, ofatumumab, olaparib, olaratumab, mepessuccinato de omacetaxina, omeprazol, ondansetron, oprelvecina, orgoteína, orilotimod, osimertinib, oxaliplatina, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia do gene p53, paclitaxel, palbociclib,

palifermina, sementes de paládio-103, palonosetron, ácido pamidrônico, panitumumab, panobinostat, pantoprazol, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetina beta (metóxi PEG-epoetina beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pembrolizumab, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanil, pilocarpina, pirarrubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polivinilpirrolidona + hialuronato de sódio, polissacarídeo-K, pomalidomida, ponatinib, porfímero sódico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloreto de rádio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustina, rasburicase, razoxano, refametinib, regorafenib, ribociclib, ácido risedrônico, etidronato de rênio-186, rituximab, rolapitant, romidepsina, romiplostim, romurtida, rucaparib, samário (153Sm) lexidronam, sargramostim, sarilumab, satumomab, secretina, siltuximab, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol sódico, sonidegib, sorafenib, estanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, talimogene laherparepvec, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, tecnécio (99mTc) nofetumomab merpentano, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotida, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposida, testosterona, tetrofosmina, talidomida, thiotepa, timalfasina, tirotropina alfa, tioguanina, tisagenlecleucel, tocilizumab, topotecano, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trametinib, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treossulfano, tretinoína, trifluridina + tipiracil, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoetina, triptofano, ubenimex, valatinib, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de vidro de ítrio-90, zinostatina, zinostatina estimalamer, ácido zoledrônico,

zorrubicina.

[00489] Outro aspecto da invenção são os kits que compreendem o Composto (I) na forma cristalina A opcionalmente na forma micronizada juntamente com outros agentes anticâncer.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

[00490] As formas de pico de RMN são descritas conforme aparecem no espectro, os possíveis efeitos de ordem superior não foram considerados.

[00491] Os nomes químicos foram gerados usando o software ACD/Name da ACD/Labs. Em alguns casos, os nomes em geral aceitos dos reagentes comercialmente disponíveis foram usados no lugar dos nomes gerados pelo ACD/Name.

[00492] A tabela 1 a seguir lista as abreviações usadas neste parágrafo e na seção Exemplos, desde que não sejam explicadas no corpo do texto. As outras abreviaturas têm os seus significados habituais per se para o especialista. Tabela 1: Abreviações

[00493] A tabela a seguir lista as abreviações usadas neste documento. Ac acetila aq. aquosa (solução) br. amplo (sinal da RMN ¹H) Bu butila cat. catalítico conc. concentrado COMU® (Hexafluorfosfato de 1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenamino- óxi)dimetilamino-morfolino-carbênio d dublete (sinal da RMN ¹H) DCI ionização química direta (MS) DCM diclorometano

DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DSC Calorimetria de Varredura por Diferenciação EI ionização por impacto de elétrons (MS) eq. equivalente(s) ESI ionização por eletrospray (MS) Et etila EtOAc acetato de etila GCMS espectroscopia de massa acoplada com cromatografia gasosa h hora(s) Hal halogênio RMN ¹H espectroscopia de prótons por ressonância magnética nuclear HPLC cromatografia líquida de alto desempenho iPr isopropila LCMS espectroscopia de massa acoplada com cromatografia líquida Me metila MeOH metanol min minuto(s) MS espectroscopia de massa m/z razão de massa para carga (MS) n-Bu n-butila de teor. de teoria (rendimento químico) Ph fenila q quarteto (sinal da RMN ¹H) quant.

Quantitativo (rendimento) RP fase reversa (HPLC)

ta temperatura ambiente Tr tempo de retenção (HPLC) s singlete (sinal da RMN ¹H) sat. saturada (solução) t triplete (sinal da RMN ¹H) tert terciário TGA Análise Termogravimétrica THF tetraidrofurano TLC cromatografia em camada fina

[00494] Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilustrados pelos exemplos a seguir, os quais não pretendem limitar a invenção de forma alguma.

[00495] Os experimentos de teste de exemplo descritos neste documento servem para ilustrar a presente invenção e a invenção não está limitada aos exemplos dados. SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL

[00496] Todos os reagentes, para os quais a síntese não é descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser formados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos por um especialista na técnica.

[00497] Os compostos e os intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem requerer purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida do especialista na técnica e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, nenhuma purificação pode ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas para fora usando um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente a cromatografia em coluna flash,

usando, por exemplo, cartuchos de sílica gel pré-acondicionados, por exemplo, cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH®, em combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes, como os gradientes de hexano/acetato de etila ou DCM/metanol. Em alguns casos, os métodos de purificação conforme descritos acima podem proporcionar aqueles compostos da presente invenção que possuem uma funcionalidade suficientemente básica ou ácida na forma de um sal, tal como, no caso de um composto da presente invenção que seja suficientemente básico, um sal de trifluoracetato ou formato por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, um sal de amônio por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado na sua forma de base livre ou ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos do especialista na técnica, ou ser usado como sais em ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por exemplo, sal, base livre etc.) de um composto da presente invenção como isolado e como descrito neste documento não é necessariamente a única forma na qual o dito composto pode ser aplicado a um ensaio para quantificar a atividade biológica específica.

[00498] As distribuições de tamanho de partícula foram obtidas a partir de medições por difração de luz a Laser do tamanho de partícula. X seguido por um número é a notação usada para o diâmetro de partícula que corresponde a uma certa porcentagem da distribuição cumulativa de tamanho inferior (em base por volume). Assim, por exemplo, [y μm] X90 é o diâmetro de partícula y abaixo do qual 90% da população de partículas se encontram. A base para o cálculo é a configuração instrumental, conforme divulgado nos exemplos 9-1 e 9-2. LCMS (método 1): HSST3

[00499] Instrumento: Sistema ACQUITY SQD UPLC da Waters; coluna: Acquity UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 µm 50 x 1 mm; eluente A:

1 L de água + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A → 1,2 min 5% de A → 2,0 min 5% de A; vazão: 0,40 ml/min; Detecção de UV: 208 - 400 nm. LCMS (método 3): MCW-FT-MS-M1

[00500] Instrumento: Sistema FT-MS UHPLC+ da Thermo Scientific; UltiMate 3000 da Thermo Scientific; coluna: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C18 1,8 µm; eluente A: 1 L de água + ácido fórmico a 0,01%; eluente B: 1 L de acetonitrila + ácido fórmico a 0,01%; gradiente: 0,0 min 10% de B → 2,5 min 95% de B → 3,5 min 95% de B; forno: 50°C; vazão: 0,90 ml/min; Detecção de UV: 210 nm/Caminho de Integração Ideal 210- 300 nm. GCMS (método 1): DSQ-II

[00501] Instrumento: DSQII da Thermo Scientific, sistema Trace GC Ultra da Thermo Scientific; coluna: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; fluxo constante de hélio: 1,20 ml/min; forno: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min → 300°C (tempo de retenção 3,33 min). Método 1 da HPLC:

[00502] Sistema: Cromatógrafo líquido de alto desempenho equipado com bombas de gradiente, detector de UV e conectado com registrador de dados e software integrador; coluna: Poroshell 120-SB C18 da Zorbax (50*4,6 mm, 2,7 µm); fluxo: 2,5 mL/min; temperatura da coluna: 45°C; volume de injeção 3 µL, detecção 210 nm, tempo de corrida: 30 min; fase móvel A: 6,8 g de KH2PO4 e 3,8 g de H3PO4 (85%) em 5 L de água mili-Q; fase móvel B: acetonitrila; programa de gradiente (T/% de B): 0/5, 4/80, 5/80. SEÇÃO EXPERIMENTAL - Exemplos Exemplo 1 2-Tetra-hidropiran-2-iloxiaceto-hidrazida (A1)

(A1)

[00503] 450 g (3,40 mol) de Hidroxiacetato de butila (xxx1) foram inicialmente carregados em 2250 ml de diclorometano. O ácido 4- toluolsulfônico monoidratado, 5,5 g (0,03 mol), foi adicionado a 20°C. O 3,4-di-hidro-2H-pirano (309 g, 3,68 mol) (xxx2) foi adicionado durante um período de 30 min, a uma temperatura interna abaixo de 35°C. A mistura foi subsequentemente resfriada para 22°C e agitada adicionalmente durante 16 h.

[00504] 1125 ml de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados, a fase orgânica foi separada e inicialmente evaporada sob pressão reduzida, em uma temperatura do banho de 50°C / 294 Pa (3 mbar), para receber 751 g de um óleo laranja escuro. A destilação adicional para a remoção de impurezas (temperatura do banho de 80°C/24,5 Pa (0,25 mbar)) deu 659 g (A1) como um resíduo de destilação, como um óleo laranja escuro, em rendimento de 89 %.

[00505] O produto bruto foi convertido diretamente para o estágio seguinte. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,33 (dq, J=14,93, 7,41 Hz, 2 H) 1,39 - 1,79 (m, 10 H) 3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,74 (ddd, J=11,34, 8,41, 3,36 Hz, 1 H) 4,00 - 4,20 (m, 2 H) 4,66 (t, J=3,24 Hz, 1 H) GCMS (método 1): Tr = 4,63 min; MS m/z = 215 (M-H)+, 105, 101, 85 Exemplo 2 4-Etil-3-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona (A4)

(A4) Estágio 1: (A1) (A2)

[00506] 375 g (1,734 mol) de intermediário (A1) foram carregados para um reator, a 20°C, 104,2 g (2,081 mol) de hidrato de hidrazina foram adicionados e a mistura foi aquecida para uma temperatura interna de 57°C, durante 3 h (refluxo leve). A mistura foi subsequentemente resfriada para 22°C

[00507] O intermediário bruto (A2) foi usado diretamente no estágio seguinte

[00508] O intermediário (A2) foi anteriormente descrito na DE 2156472 (Ciba Geigy 1971). Estágio 2: (A2) (A3)

[00509] A água (906 ml) foi adicionada ao intermediário (A2) e a mistura foi resfriada para 10°C. O isocianato de etila (172,6 g, 2,428 mol) foi adicionado a uma temperatura interna de 10-15°C, durante 50 min. A mistura foi subsequentemente aquecida para 20°C dentro de 30 min.

[00510] A mistura de reação bruta do intermediário (A3) foi usada diretamente no próximo estágio.

Estágio 3: (xxx4) (A3) (A4)

[00511] O hidróxido de sódio aquoso a 50% (34,7 g, 0,434 mol) foi adicionado à mistura de reação bruta do intermediário (A3) durante 5 min, a 20-25°C. A mistura de reação foi aquecida para uma temperatura interna de 79°C, por 16 h, depois resfriada para 20-25°C.

[00512] O ácido clorídrico 1 N (ca. 315 mL) foi adicionado para ajustar o pH 7,3. O diclorometano (3020 ml) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 15 minutos. A fase orgânica turva foi separada (ca. 2800 ml).

[00513] A fase aquosa turva foi filtrada, o resíduo do filtro foi lavado duas vezes com diclorometano (100 mL cada), o filtrado foi combinado e a segunda fase orgânica resultante foi separada (1000 mL).

[00514] As fases orgânicas combinadas (ca. 3800 ml) foram secas sobre sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, a uma temperatura do banho de 70°C / 1960 Pa (20 mbar), para receber 370,6 g de resíduo de destilação oleoso.

[00515] A temperatura do banho foi reduzida para 50°C, o éter di- isopropílico (500 mL) foi adicionado para dar uma solução límpida. A mistura foi lentamente resfriada para 20-25°C e a suspensão resultante foi agitada durante a noite, a 22°C.

[00516] O produto sólido foi isolado por filtração, lavado três vezes com éter di-isopropílico frio (0-5°C) (100 mL) (294,8 g de peso úmido) e seco a 35°C em vácuo para dar 225,7 g de (A4) como um sólido não totalmente branco, em rendimento de 57%.

[00517] RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 - 0,89 (m, 3 H) 1,25 - 1,43 (m, 4 H) 3,32 - 3,41 (m, 2 H) 4,30 (t, J=5,20 Hz, 1 H)

[00518] HPLC (método 1): Tr = 1,47 min

[00519] LCMS (método 1): Tr = 0,55 min; MS (ESIpos): m/z = 228 (M=H)+ Exemplo 3 4-[4-Etil-5-oxo-3-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)-1,2,4-triazol-1-il]-2,5- diflúor-benzonitrila (A5)

[00520] O intermediário (A4) (250 g, 1,10 mol) e a 2,4,5- trifluorbenzonitrila (xxx5) (190 g, 1,21 mol) foram agitados em acetonitrila (2500 mL) e o fosfato de potássio (467 g, 2,20 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70-73°C, durante 20 h, depois deixada resfriar até a temperatura ambiente.

[00521] A água (1200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso a 10% (1200 mL) e evaporada sob pressão reduzida, a uma temperatura do banho de 40°C, para receber 414 g de um óleo viscoso castanho.

[00522] O resíduo foi dissolvido em etanol anidro (915 mL), a 40°C, em seguida, resfriado para 25 °C para iniciar a cristalização. A água (1250 mL) foi adicionada e a suspensão foi agitada a 22°C.

[00523] Após agitação durante 16 h, os sólidos foram isolados, lavados duas vezes com etanol/água (3:4 v/v, 245 mL) e secos a 40°C, em vácuo, para dar (A5) (367 g, 1,01 mol, 91% de rendimento) como um sólido não totalmente branco.

[00524] RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J=7,09 Hz, 3 H) 1,51 (br d, J=7,46 Hz, 4 H) 1,69 (br d, J=9,05 Hz, 2 H) 3,48 - 3,57 (m, 1 H) 3,72 - 3,81 (m, 3 H) 4,50 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=12,96 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 7,88 (dd, J=9,29, 5,75 Hz, 1 H) 8,22 (dd, J=9,66, 5,38 Hz, 1 H)

[00525] LCMS (método 3): Tr = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ Exemplo 4 4-[4-Etil-5-oxo-3-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)-1,2,4-triazol-1-il]-5- flúor-2-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi]benzonitrila (A6) (A6)

[00526] O intermediário (A5) (250 g, 686 mmol) foi agitado em acetonitrila (1250 mL). O (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol (117 mL, 1,03 mol) foi adicionado, seguido por fosfato de potássio (291 g, 1,37 mol). A mistura foi agitada a 73°C, durante 24h, depois resfriada para 22°C. A água (750 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 15 min.

[00527] A fase orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso a 10% (750 mL) e evaporada em vácuo, a 50°C, para dar o produto bruto (A6) (320 g, 686 mmol) como um óleo amarelo viscoso, em rendimento quantitativo.

[00528] O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,45 - 1,57 (m, 7 H) 1,69 (br d, J=8,56 Hz, 2 H) 3,48 - 3,57 (m, 1 H) 3,78 (q, J=6,93 Hz, 3 H) 4,51 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 4,68 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 4,79 (br s, 1 H) 5,48 (spt, J=6,26 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=5,99 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=9,90 Hz, 1 H) LCMS (método 1): Tr= 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 5 Ácido 4-[4-etil-5-oxo-3-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)-1,2,4-triazol-1- il]-5-flúor-2-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi]benzoico (A7)

(A7)

[00529] O produto bruto (A6) do estágio anterior (320 g, 686 mmol) foi dissolvido em etanol (960 mL). O hidróxido de sódio aquoso (2N, 1048 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70°C, durante 28 h. Após resfriamento para 22°C, a mistura foi acidificada (pH 4) por adição de ácido clorídrico 2N (1245 mL). O éter terc-butil metílico (1600 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída novamente com éter terc-butil metílico (640 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo (gradativamente até 50°C/1960 Pa (20 mbar)) para dar um óleo de solidificação (328 g).

[00530] O resíduo da destilação foi dissolvido em éter di-isopropílico (656 mL), a 60°C, então lentamente resfriado para 22°C e agitado durante 16 h. O tetraidrofurano (49 mL) foi adicionado e a suspensão foi resfriada para 0-5°C.

[00531] Após agitação durante 1 h, os sólidos foram isolados, lavados duas vezes com éter di-isopropílico/tetraidrofurano frio (20:1 v/v, 120 mL) e secos a 35°C em vácuo para dar (A7) (210 g, 0,44 mol, 63% de rendimento) como um sólido não totalmente branco.

[00532] RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 - 1,33 (m, 3 H) 1,37 - 1,45 (m, 3 H) 1,45 - 1,61 (m, 4 H) 1,69 (br d, J=8,93 Hz, 2 H) 3,45 - 3,57 (m, 1 H) 3,77 (q, J=7,01 Hz, 3 H) 4,39 - 4,70 (m, 2 H) 4,79 (br s, 1 H) 5,25 (dt, J=12,84, 6,42 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=6,11 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=10,27 Hz, 1 H) 13,04 - 13,60 (m, 1 H)

[00533] HPLC (método 1): Rr = 2,82 min

[00534] LCMS (método 3): Tr = 1,76 min; MS (ESIpos): m/z = 478

(M+H)+ Exemplo 6 Cloreto de 4-[4-etil-5-oxo-3-(tetra-hidropiran-2-iloximetil)-1,2,4- triazol-1-il]-5-flúor-2-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi]benzoíla (A8) e N-(2-cloro-6-flúor-fenil)-4-[4-etil-5-oxo-3-(tetra-hidropiran-2- iloximetil)-1,2,4-triazol-1-il]-5-flúor-2-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metil- etóxi]benzamida (A9) (A9) (A8) e

[00535] O composto (A8) foi obtido como um intermediário do processo conforme descrito abaixo, no Método A e no Método B, sem ser isolado nem purificado, e introduzido diretamente na etapa de reação seguinte para obter o composto (A9).

(xxx7) (A7) (A8) (A9) Método A:

[00536] O intermediário (A7) (71 g, 148 mmol), conforme obtido a partir do exemplo 5, foi dissolvido em diclorometano (355 mL), a 22°C. O reagente de Ghosez (1-Cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina) foi adicionado (25 mL, 186 mmol, CAS no. 26189-59-3, obtido da Sigma- Aldrich, código do produto 498270) e a mistura contendo intermediário não isolado (A8) foi agitada durante 30 min.

[00537] Em um segundo recipiente de reação, a 2-cloro-6-fluoranilina (32,5 g, 223 mmol, CAS no. 363-51-9, obtida da Combiblocks, código de produto do catálogo OS-7812; alternativamente, uma preparação de 2-cloro-6-fluoranilina é descrita na US 4.089.958, exemplo XVIII) foi dissolvida em diclorometano (370 mL). A piridina foi adicionada (120 mL, 149 mol) e a mistura foi resfriada para 0-5°C. O conteúdo do primeiro recipiente foi adicionado lentamente (ca. 30 min) ao segundo recipiente e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. Após aquecimento para 22°C, a água (737 mL) foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada, lavada consecutivamente com água (737 mL) e cloreto de sódio aquoso a 10% (737 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi colocado sobre sílica gel (250 g), o leito de sílica foi eluído com diclorometano (1500 mL) e o filtrado evaporado em vácuo para dar o produto bruto (A9) (139,7 g [155%], 148 mmol calc. para rendimento de 100%) como um resíduo oleoso.

[00538] O produto bruto foi convertido diretamente na etapa seguinte (Exemplo 7, método A).

[00539] HPLC (método 1): Tr= 3,64 min (68% de área) Método B:

[00540] A uma solução agitada de (A7) (20,0 g, 41,9 mmol), conforme obtida a partir do exemplo 5 em diclorometano (180 mL), foram adicionadas a piridina (10,2 mL, 126 mmol) e a 2-cloro-6-fluoranilina (9,15 g, 62,8 mmol, CAS no. 363-51-9 obtida da Combiblocks, código do produto OS-7812; alternativamente, uma preparação de 2-cloro-6-fluoranilina é descrita na US

4.089.958, exemplo XVIII), a 22°C. O hexafluorfosfato de (1-ciano-2-etóxi- 2-oxoetilidenamino-óxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU®, 22,4 g, 52,3 mmol, CAS no. 1075198-30-9, código de produto da Sigma-Aldrich 712191) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 40°C, durante 92 h.

[00541] Após resfriamento para 22°C, a água (150 mL) foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada, lavada consecutivamente duas vezes com água (150 mL) e cloreto de sódio aquoso a 10% (150 mL) e evaporada em vácuo para dar o produto bruto (A9) (41,1 g [162%], 41,9 mmol calc. para rendimento de 100%) como um resíduo oleoso.

[00542] HPLC (método 1): Tr = 3,63 min (62% de área)

[00543] O produto bruto pode ser convertido diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional (Exemplo 7, método A).

[00544] RMN ¹H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 - 1,37 (m, 3 H) 1,39 - 1,58 (m, 7 H) 1,64 - 1,79 (m, 2 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 3,72 - 3,90 (m, 3 H) 4,42 - 4,57 (m, 1 H) 4,62 - 4,73 (m, 1 H) 4,77 - 4,85 (m, 1 H) 5,20 - 5,46 (m, 1 H) 7,27 - 7,48 (m, 3 H) 7,54 - 7,69 (m, 2 H) 10,03 (s, 1 H)

[00545] LCMS (método 1): Tr = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+ Exemplo 7 N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il]-5-flúor-2-{[(2S)-1,1,1-trifluorpropan-2- il]óxi}benzamida, Composto (I) (I) Método A

[00546] O resíduo oleoso bruto do exemplo 6 (A9), método A) (139,7 g, 148 mmol calc. para 100% de rendimento) foi dissolvido em etanol anidro (450 mL), o ácido fosfórico a 85% (50 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida na temperatura do banho de 57°C, durante 16 h. A suspensão bifásica resultante foi resfriada para 22°C. O ácido clorídrico (1 N, 140 mL), o éter di-isopropílico (700 mL), a água (280 mL) e o cloreto de sódio aquoso saturado (140 mL) foram adicionados e a mistura foi vigorosamente agitada durante 15 min. A mistura foi filtrada, a torta de filtro foi lavada duas vezes com éter di-isopropílico (150 mL) e o filtrado foi agitado com cloreto de sódio aquoso a 10% (560 mL), a 22°C. A suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada duas vezes com éter di-isopropílico (150 mL). O sólido isolado foi suspenso em 2-butanona (100 mL), aquecido para 60°C, a suspensão quente foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 2-butanona (30 mL). O filtrado foi evaporado em vácuo para dar (I) como um produto sólido (24,0 g, 46,1 mmol), em 31% de rendimento.

[00547] HPLC (método 1): Tr = 2,81 min (96% de área) Método B:

[00548] a) A uma suspensão agitada de (A7), como obtida a partir do exemplo 5 (60,0 g, 126 mmol) em acetonitrila (180 mL), foram adicionadas a piridina (35,6 mL, 440 mmol) e a 2-cloro-6-fluoranilina (27,4 g, 188 mmol, CAS no. 363-51-9 obtida da Combiblocks, código do produto OS-7812; alternativamente, uma preparação de 2-cloro-6- fluoranilina é descrita na US 4.089.958, exemplo XVIII), a 22°C. A solução turva foi resfriada para 0-5°C e o cloreto de fosforila (21,2 g, 138 mmol) foi adicionado durante um período de 10 min. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, resultando em uma solução límpida. O metanol (360 mL) e o ácido fosfórico a 85% (12,8 mL, 189 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 60°C durante 2 h.

[00549] O solvente da reação foi parcialmente removido por destilação (banho de 95°C, temperatura interna de 64-72°C) para dar 420 mL de destilado. O resíduo da destilação foi lentamente resfriado para 22°C e agitado durante 16 h. A suspensão resultante foi resfriada para 0-5°C e agitada durante 2 h adicionais. O sólido foi isolado, lavado duas vezes com 2-propanol (30 mL) e seco em vácuo, a 50°C, durante 16 h para dar o produto bruto Composto (I) como um sólido branco (55 g, 106 mmol), em 84% de rendimento. HPLC (método 1): Tr = 2,81 min (> 98% de área)

[00550] b) O produto da reação (30,0 g, 57,6 mmol) foi ainda purificado por suspensão em etanol anidro (450 mL) e aquecimento para 60°C. A solução límpida resultante foi filtrada, a torta de filtro foi lavada duas vezes com etanol anidro quente (30 mL) e o filtrado foi concentrado por destilação do solvente (270 mL de destilado) na temperatura do banho de 100°C. A solução foi resfriada para 50°C, semeada (I) (0,3 g) e resfriada gradativamente para 0-5°C, durante 4h. O sólido precipitado foi isolado, lavado duas vezes com etanol anidro (15 mL) e seco em vácuo, a 50°C, durante 16 h, para dar o Composto (I) como um sólido branco (25,7 g, 49,3 mmol), em rendimento de 86% a partir do Composto bruto (I). HPLC (método 1): Tr = 2,81 min (> 99% de área)

[00551] RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,45 (d, J=6,36 Hz, 3 H) 3,80 (q, J=7,09 Hz, 2 H) 4,44 - 4,55 (m, 2 H) 5,36 (dt, J=12,78, 6,33 Hz, 1 H) 5,80 (t, J=5,75 Hz, 1 H) 7,30 - 7,47 (m, 3 H) 7,50 - 7,66 (m, 2 H) 10,05 (s, 1 H) LCMS (método 1): Tr = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 521 (M+H)+

[00552] Opcionalmente, o produto obtido antes da recristalização (ver o exemplo 7B,a)) foi micronizado em um moinho de jato de ar (ver o exemplo 9-1) Exemplo 8

[00553] Em analogia ao exemplo 7, Método B a) e b), dois experimentos foram conduzidos, cada um começando a partir de quantidade composto 335 g (A7) 784 g acetonitrila 193 g piridina 153 g 2-cloro-6-fluoranilina 118 g cloreto de fosforila 1588 g metanol 121 g ácido fosfórico, 85% 265 g 2-propanol 3316 g etanol (para cristalização) 438 g etanol (para lavagens iniciais) 2g Composto (I), forma cristalina A para semear 112 g etanol (para lavagens finais)

[00554] As bateladas do produto Composto (I), obtidas a partir desses dois experimentos, foram combinadas (527 g) e foram micronizadas usando o método divulgado no Exemplo 9-2, para dar 485 g de material micronizado. Exemplo 9 - Micronização Exemplo 9-1

[00555] 24,4 g do composto bruto (I) obtido a partir do exemplo 7, Método B, a), foram combinados com outras cargas do composto (I) obtido pelo exemplo 7, método A ou B, e recristalizados usando o método conforme descrito no exemplo 7, método B,b).

[00556] O produto obtido após a recristalização foi micronizado em moinho de jato de ar. a) Dispositivo Usado:

Dispositivo Moinho moinho de jato em espiral Usado de 50 mm (projeto da Bayer) Dispositivo de dosagem (Tipo) calha vibradora Revestimento da câmara de moagem (material) aço inoxidável (SST) Bico motriz do injetor (diâmetro) 0,9 mm de SST Bico de moagem (diâmetro) 0,6 mm de SST Bico de coleta (diâmetro) 2,5 mm de SST Abertura da saída (diâmetro) 12 mm de SST b) Parâmetros de Moagem Parâmetro de Moagem Valor real Pressão de ar do injetor [kPa (bar)] 441 (4,5) Pressão de ar de moagem [kPa (bar)] 392 (4) Rendimento de produto [g/min] 5,4 Filtro de pressão diferencial, extremidade 4,9 (50) [kPa (mbar)] Tempo total de moagem [min] 21 c) O produto micronizado obtido possui as seguintes propriedades:

[00557] Distribuição de tamanho de partícula (X10/X50/X90): 0,6/1,4/3,8 μm.

[00558] A configuração instrumental para análise do tamanho de partícula:

[00559] Analisador do padrão de difração de laser (Sympatec HELOS, H1970 & RODOS, R3:0,5/0,9.... 175 μm),

[00560] Comprimento focal de 100 mm,

[00561] Dispersão a seco (RODOS) a 392 kPa (4 bar),

[00562] Modelo matemático (LD 5.9.0.0) - Código Sympatec, base Difração de Fraunhofer

[00563] Assim, uma modalidade da invenção são as partículas micronizadas do Composto (I) dentro de uma faixa de tamanhos de 0,6 μm - 3,8 μm (X10-X90).

[00564] Assim, uma modalidade da invenção são as partículas micronizadas do Composto (I) dentro de uma faixa de tamanhos de

(X10/X50/X90): 0,6/1,4/3,8 μm.

[00565] O produto como obtido é caracterizado por uma impressão digital específica de impurezas. Essa impressão digital compreende e e (A9) Exemplo 9-2

[00566] O produto obtido a partir do exemplo 8 após a recristalização (527 g combinados) foi micronizado em um moinho de jato em espiral para dar 485 g de material micronizado (rendimento de 92%): a) Dispositivo Dispositivo Moinho moinho de jato em espiral Usado de 50 mm (projeto da Bayer) Revestimento da câmara de moagem (material) PTFE Bico motriz do injetor (diâmetro) 0,9 mm Bico de moagem (diâmetro) 0,75 mm Bico de coleta (diâmetro) 2,5 mm de PTFE Abertura da saída (diâmetro) 12 mm de PTFE b) Parâmetros de Moagem

Parâmetro de Moagem Valor real Pressão de ar de moagem [kPa (bar)] 490 (5) Rendimento de produto [kg/h] 0,9 Tempo total de moagem [min] 35 c) O produto micronizado obtido possui as seguintes propriedades:

[00567] Três amostras foram obtidas e analisadas. Os seguintes parâmetros são os valores médios a partir das três medições: Distribuição de tamanho de partícula (X10/X50/X90): 0,6 / 1 / 3 μm

[00568] Assim, uma modalidade da invenção são as partículas micronizadas do Composto (I) dentro de uma faixa de 0,6 / 1 / 3 μm (X10/X50/X90).

[00569] A configuração instrumental para análise do tamanho de partícula:

[00570] Analisador do padrão de difração de laser (Sympatec HELOS, H1970 & RODOS, R3:0,5/0,9.... 175 μm),

[00571] Comprimento focal de 100 mm,

[00572] Dispersão a seco (RODOS) a 392 kPa (4 bar),

[00573] Modelo matemático (LD 5.9.0.0) - Código Sympatec, base Difração de Fraunhofer

[00574] Assim, uma modalidade da invenção são as partículas micronizadas do Composto (I) dentro de uma faixa de 0,6 μm - 3 μm. Exemplo 10

[00575] Espectroscopia no infravermelho do Composto (I) micronizado cristalino obtido a partir do exemplo 9-1, ver a FIG1A ou, para 9-2, ver a FIG1, respectivamente. Tabela 1:

[00576] Os valores dos máximos da banda do espectro no IV do Composto (I), conforme mostrado na FIG1, estão listados na tabela 1. As bandas mais intensas são observadas a 1699, 1511, 1453, 1246 e 1202 cm-1.

[00577] As 3, 5, 7 e 10 bandas mais intensas e/ou características são observadas a:

[00578] 1699, 1688, 1511;

[00579] 1699, 1688, 1511, 1453, 1202;

[00580] 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1202,

[00581] 3382, 3265, 1699, 1688, 1511, 1453, 1246, 1202, 1095 e 1049 cm-1, respectivamente. Máximos da banda (cm-1) Máximos da banda (cm-1) 3382 1148 3265 1108 1699 1096 1688 1071 1626 1049 1604 1029 1588 996 1511 931 1486 912 1453 883 1433 875 1421 796 1389 781 1326 773 1306 755 1287 711 1266 619 1246 599 1226 502 1202 1189 1174 1158

[00582] A configuração instrumental para a medição do IV do Composto (I), a fim de obter as bandas listadas na tabela 1 e o espectro no IV como um gráfico, conforme divulgado na FIG1, é a seguinte:

[00583] Preparação da amostra: A amostra do produto obtido pelo exemplo 9-2 é preparada como um disco de KBr pegando uma ponta da espátula da substância, a qual é misturada e homogeneizada com uma quantidade ca. 200 - 400 vezes maior de pó de brometo de potássio seco em um almofariz de ágata. A mistura é preparada por meio de uma prensa, para produzir um disco com transparência uniforme. Aparelho: Espectrômetro FT-IR (Bruker Vertex 80v) Varreduras: 32 Resolução: 2 cm-1 Técnica: transmissão

[00584] A configuração instrumental para a medição do IV do Composto (I), a fim de obter as bandas listadas na tabela 1 e o espectro no IV como um gráfico conforme divulgado na FIG.1A, é a seguinte: Configuração instrumental para a medição do IV de uma amostra do produto do exemplo 9-1, Preparação da amostra: Nenhuma Aparelho: Espectrômetro FT-IR (Bruker alpha com ligação ATR) Varreduras: 24 Resolução: 4 cm-1 Técnica: refletância total atenuada Exemplo 11 Difração de Raios X de Pó do Composto (I) micronizado cristalino obtido no exemplo 9-2 (Fig. 2) Tabela 2:

[00585] Valores dos picos de difração do difratograma do Composto (I), como mostrado na FIG 2, em que os picos de difração mais intensos são observados a 17,2, 18,3, 19,1, 21,0, 22,5 e 25,2.

Ângulo de difração Ângulo de difração Ângulo de difração (2θ, °) (2θ, °) (2θ, °) 7,7 25,2 35,4 8,6 25,7 36,2 10,7 25,9 36,7 12,7 26,2 36,9 13,4 26,5 37,2 14,2 27,0 37,9 14,4 27,6 39,2 15,4 28,1 15,6 28,5 17,2 29,1 17,6 29,4 18,2 29,9 18,3 30,3 19,1 31,2 19,7 31,5 20,6 32,2 21,0 32,5 21,5 33,1 21,6 33,4 22,5 33,7 22,7 34,3 24,0 34,6 24,3 34,8

[00586] A configuração instrumental para a obtenção do difratograma é:

[00587] Preparação da amostra: O pó é preparado como uma camada fina entre duas películas do Composto (I) obtido no exemplo 9-2.

[00588] Aparelho: difratômetro de raios X de pó (STOE STADI P)

[00589] Gerador: 40 kV / 40 mA

[00590] Detector: detector sensível à posição linear

[00591] Radiação: radiação de CuKα1 monocromatizada com germânio

[00592] Técnica: transmissão

[00593] Faixa de varredura: 2° ≤ 2θ ≤ 40°

[00594] Largura do passo: 0,5°

[00595] Tempo de medição: 15 s/passo Exemplo 12 Termogramas do Composto (I) micronizado cristalino

[00596] A Curva de Análise termogravimétrica (TGA) do Composto (I) obtido no exemplo 9-2 é divulgada na FIG 3.

[00597] A configuração instrumental para obter uma curva de TGA é a seguinte: Preparação da amostra: O pó é prensado em uma panela de alumínio de 100 μl com tampa. A tampa é perfurada diretamente antes do início do experimento. Aparelho: Analisador Termogravimétrico (Mettler Toledo TGA/DSC1) Faixa de temperaturas: 25 - 210°C Taxa de aquecimento: 10 K.min-1 Gás: Nitrogênio Fluxo de gás: 50 ml.min-1 Exemplo 13

[00598] A Curva de Calorimetria de Varredura por Diferenciação (DSC) do Composto (I) obtido no exemplo 9-2 é mostrada na FIG 4. Configuração instrumental para obter uma curva de DSC: Preparação da amostra: O pó é prensado em uma panela de alumínio de 400 μl com uma tampa perfurada. Aparelho: Calorímetro de Varredura Diferencial (Mettler Toledo DSC822e) Faixa de temperaturas: -10 - 210°C Taxa de aquecimento: 20 K.min-1 Gás: Nitrogênio Fluxo de gás: 50 ml.min-1 Exemplo 14 Preparação da forma amorfa

[00599] O Composto (I) (200 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em piridina (1,5 mL). A solução foi filtrada (Filtro ReZist® de 0,2 µm, Whatman) e transferida para um segundo Frasco. O solvente foi evaporado a 115°C usando uma pistola de calor ou pode, alternativamente, ser obtido por evaporação em vácuo, a 85°C/490 Pa (5 mbar), para dar a forma amorfa do Composto (I) como óleo solidificado ou espuma. Analítica da forma amorfa do Composto (I): Exemplos 15-17. Exemplo 15 Espectroscopia no infravermelho do Composto (I) amorfo Tabela 3:

[00600] Os valores 2θ dos máximos da banda do espectro no IV do Composto (I), conforme mostrado na FIG5, estão listados na tabela 3. Tabela 3: X (cm-1) Y (% de T) 3378 89,1 2945 92,5 2162 88,0 2034, 88,9 1979, 88,8 1698 70,8 1622 78,2 1585 78,8 1503 60,2 1475 67,6 1448 64,0 1375 67,4 1270 69,1 1241 69,5 1222 70,9 1192 57,9 1161 57,4 1111 65,9 1087 60,7 1045 67,5 1020 65,4 996 70,8

X (cm-1) Y (% de T) 969 73,7 914 65,3 856 70,4 797 60,0 772 59,1 750 60,8 709 61,2 667 64,4 608 60,4 577 59,5 554 56,5 538 56,8 530 54,2

[00601] A configuração instrumental para a medição do IV do Composto (I) amorfo, a fim de obter as bandas listadas na tabela 3 e o espectro no IV como um gráfico, conforme divulgado na FIG5, é a seguinte:

[00602] Preparação da amostra: Uma pequena quantidade do Composto (I) foi moída manualmente usando um almofariz e pilão.

[00603] Aparelho: Nicolet iS10 da Thermo Scientific

[00604] Varreduras: 64

[00605] Resolução: 2 cm-1

[00606] Técnica: FTIR

[00607] Exemplo 16

[00608] Difração de Raios X de Pó do Composto (I) amorfo

[00609] A FIG 6 mostra o difratograma de raios X de pó da fase amorfa.

[00610] A configuração instrumental para a obtenção do difratograma é:

[00611] Preparação da amostra: Uma pequena quantidade de Composto (I) obtido no exemplo 9-2 foi moída manualmente usando um almofariz e pilão, um capilar de vidro padrão é usado (diâmetro = 0,7 mm)

[00612] Aparelho: Difratômetro D8 Bruker Advance

[00613] Gerador: 40 kV e 40 mA

[00614] Detector: LynxEye

[00615] Radiação: Cu-Kα1 = 1,54059 Å

[00616] Técnica: transmissão

[00617] Faixa de varredura: 4-50°

[00618] Largura do passo: 0,009°

[00619] Tempo de medição: 2 horas

[00620] Exemplo 17

[00621] A curva de Calorimetria de Varredura por Diferenciação (DSC) do Composto (I) amorfo obtido a partir do exemplo 14 é mostrada na FIG 7.

[00622] Configuração instrumental para obter uma curva de DSC:

[00623] Preparação da amostra: A amostra do Composto (I) obtido no exemplo 14 Panela de alumínio vedada com um orifício

[00624] Aparelho: Netzsch Phoenix DSC 204 F1

[00625] Faixa de temperaturas: -20°C -> 200°C

[00626] Taxa de aquecimento: 10°C/min

[00627] Gás: N2

[00628] Fluxo de gás: 20 mL/min

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para preparação do Composto (I), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de Fórmula (A7.1): (A7.1), na qual PG é um grupo de proteção selecionado a partir de um grupo tetra-hidropiranila (THP), um grupo tetra-hidrofuranila (THF), um grupo 1-etoxietila (EE), um grupo terc-butila (t-Bu), um grupo terc-butoximetila e um grupo metoxietoximetila (MEM), reaja com um composto de Fórmula (xxx7): (xxx7), opcionalmente, em um solvente aprótico adequado, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido intermediário usando um reagente adequado, e adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção ou isolar o composto (A9.1)

(A9.1) e subsequentemente adicionar um reagente para clivar o grupo de proteção, proporcionando, assim, o Composto (I), Composto (I).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de permitir que um composto intermediário de Fórmula (A7): (A7) (A7), reaja com um composto de Fórmula (xxx7):

(xxx7), opcionalmente, em um solvente aprótico adequado, tal como a acetonitrila, por adição de uma base adequada, opcionalmente sob ativação do grupo ácido carboxílico ou por geração de um cloreto de ácido usando um reagente adequado, e adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção ou isolar o composto (A9), , (A9) e subsequentemente adicionar um ou mais reagentes para clivar o grupo de proteção, proporcionando, assim, o Composto (I): Composto (I).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que PG é um éter tetra-hidropiranílico e compreendendo ainda condições ácidas como reagentes para clivar o grupo de proteção éter tetra-hidropiranílico.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as ditas condições ácidas são realizadas por adição de ácido fosfórico e metanol.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a dita base adequada é a piridina.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a geração de um cloreto de ácido.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o reagente para gerar o cloreto de ácido é o cloreto de fosforila.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o cloreto de ácido ou um ácido ativado é gerado in situ.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende isolar o composto (A9) e subsequentemente clivar o grupo de proteção.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende uma reação em um único recipiente a partir do composto (A7) (A7) até o Composto (I).

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa para o isolamento do Composto (I).

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa para a purificação do Composto (I).

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de micronização.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de conversão de um composto de Fórmula (A6) (A6) em um composto de Fórmula (A7) (A7) opcionalmente, em um solvente prótico polar, tal como um álcool, e por adição adicional de uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino ou de hidróxido de metal alcalino-terroso e opcionalmente isolamento do composto (A7).

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reagir um composto (A5) (A5) com um composto (xxx6) (xxx6) opcionalmente, em um solvente polar aprótico, como a acetonitrila, e por adição de um fosfato de metal alcalino, como o fosfato de potássio, dando, assim, um composto de Fórmula (A6) (A6).

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reagir um composto de Fórmula (A4)

O C H3

HN N

N

O

O (A4)

opcionalmente, em um solvente polar aprótico, como a acetonitrila, com a 2,4,5-trifluorbenzonitrila (xxx5)

F

N

F

F (xxx5) dando, assim, um composto de Fórmula (A5), (A5).

17. Composto, caracterizado pelo fato de que é a forma cristalina A do Composto (I), Composto (I).

18. Forma, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que apresenta um difratograma de raios X de pó medida a 25°C e com Cu-K alfa 1 como fonte de radiação exibindo pelo menos as seguintes reflexões, citadas como valor 2Ɵ ± 0,2°: 17,2, 18,3, 19,1, 21,0, 25,2.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina A do Composto (I), como definida na reivindicação 17 ou 18, e, opcionalmente, compreendendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que é para tratamento de uma doença hiperproliferativa, como o câncer.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a doença de câncer é selecionada a partir de cânceres de mama; cérebro; trato digestivo; olho; cabeça e pescoço; neoplasias hematológicas, incluindo as leucemias, os linfomas, os mielomas múltiplos; fígado; paratireoide e suas metástases distantes; trato respiratório; órgãos reprodutores; trato urinário; sarcomas; pele; tireoide.

22. Uso da forma cristalina A do Composto (I), como definida na reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, para o tratamento de câncer.

23. Uso da forma cristalina A do Composto (I), como definida na reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, que compreende ainda um ou mais ingredientes ativos adicionais em agentes anticâncer particulares.

24. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (A9): (A9).

25. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (A7):

(A7).

26. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (A6): (A6).

27. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (A5): (A5).

28. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (A4)

O C H3

HN N

N

O

O (A4).

29. Uso dos compostos intermediários como definidos em qualquer uma das reivindicações 24 a 28, caracterizado pelo fato de que é para preparação do Composto (I), .

30. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende o Composto (I), na forma cristalina A, como definida na reivindicação 17 ou 18, ou obtida pelo método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, opcionalmente na forma micronizada, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, junto com agentes anticâncer adicionais.

31. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende o Composto (I), na forma cristalina A, como definido na reivindicação 17 ou 18, ou obtido por um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, opcionalmente na forma micronizada, em combinação com excipientes farmacêuticos aceitáveis.