HU195479B - Process for producing (/alkyl-sulfonamido/-phenyl)-alkyl-amines - Google Patents

Process for producing (/alkyl-sulfonamido/-phenyl)-alkyl-amines Download PDF

Info

Publication number
HU195479B
HU195479B HU853969A HU396985A HU195479B HU 195479 B HU195479 B HU 195479B HU 853969 A HU853969 A HU 853969A HU 396985 A HU396985 A HU 396985A HU 195479 B HU195479 B HU 195479B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
phenyl
alkyl
butyl
preparation
Prior art date
Application number
HU853969A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38610A (en
Inventor
Bryan B Molloy
Mitchell I Steinberg
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT38610A publication Critical patent/HUT38610A/hu
Publication of HU195479B publication Critical patent/HU195479B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás új sz.ulfonamido-származekok előállítására, amelyek antiarrhytmiás hatással rendelkeznek.
A 4 289.787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fenil-alkil-kvaterncr-ammónium sókat írtak le, amelyek antiarrliytmiás hatásúak és a szívszövetben a meghosszabbított aktív potenciál hatást fejtenek ki. Ezek közül egy vcgyületet,N,N-dictil-N-heptil-4-(4-klór-fenil)-butil-ammónium foszfátot széleskörű biológiai vizsgálatoknak vetettek elá, és általános néven clofilium néven ismert. A vegyület hatásosságának összefoglalását tartalmazza a New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Vol. 2, 103, Szerk.: Alexander Scriabine. Raven Press, New York (1984) közlemény.
A clofiliumról és hasonló szerkezetű kvaterner ammónium sókról kimutatták, hogy igen hatásos antiarrhytmiás szerek, de klinikai alkalmazásukat részben korlátozza, hogy csak kis orális biológiai hatással rendelkeznek. Kimutatták, hogy az alacsony orális bioaktivitás részben a molekula kvaterner ammónium egységének változása miatt áll fenn. Ugyan a 4,289,787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt kvaterner ammónium sók sokkal nagyobb potenciális antiarrhytmiás hatással rendelkeznek, mint a nekik megfelelő szekunder- vagy tercier-aminok, de néhány szekunder- és tercier-amin nem vártan jó antiarrhytmiás hatást mutat a clofilium típusú hatóanyagokkal összehasonlítva; lásd a 4,336,269 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Ezen vegyületek a fenti szabadalmi leírásban leírt fenil-alkil-aminok, amelyekben a fenil-csoport para-nitro-szubsztituenst tartalmaz.
Ugyan a (para-nitro-fenil)-alkil-aminok igen hatásos antiarrhytmiás szerek, amelyek a szívszövetben az aktív potenciál időtartamát növelik, kimutatták, hogy bizonyos biológiai rendszerekben, így például tudatos kutya modelleken igen gyorsan lebontanak és igen csökkent hatású anyagokká alakulnak. A mctabolizmus egyik lehetséges terméke lehet a megfelelő amino-szubsztituált fenil-alkil-amin, ami antiarrhytmiás hatás szempontjából lényegében inaktív.
Felfedeztük, hogy bizonyos fenil-alkil-aminok, amelyek potenciális antiarrhytmiás szerek, jó orális bioaktivitással rendelkeznek, és nem inaktiválódnak gyorsan in vivő mctabolizmus során, mint a fent leírt anyagok. A találmány tárgya eljárás ú fenil-alkil-aminok előállítására, amelyek klinikailag visszatérő szív arrhytmia esetében ennek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás új alkil-szulfonamido-csoporttal szubsztituált, fenil-alkil-aminok előállítására. A találmány tárgya részletesebben,eljárása az (I) általános kcpletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése 1 —4 szénatomszámú alkilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése 1-9 szénatomszámú alkilcsoport, n jelentése 2,3,4 vagy 5.
A kapott vegyületből gyógyszerészeti készítmény állítható elő, amely a fenti (I) általános képletű vegyüo lelet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat, bígítóanyagokat vagy adalékanyagokat tartalmaz.
Az I. általános kcpletű vegyületeket tartalmazó készítmények emlősök szív arrhytmiája kezelésére alkalmazhatók úgy. bog)· az arrli) tintában szenvedő emlősöknek, vagy feltételezetten arrhytmia kifejlődés! stádiuméban levő emlősöknek az (I) általános képletű. a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet adagoljuk.
Az általános képletben az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egy.....négy szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. Ilyen alkilcsoportok például a metilcsoport. az etilcsoport. a propilcsoport, az. izopropilcsoport. a butil-csoport, a szek-butil-csoport vagy az izopentil-csoport.
Az 1—3 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metiicsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot és izopropilcsoportot értünk.
Az 1 —6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokat, mint például metiicsoportot, etilcsoportot, izopropil-csoportot vagy hcxil-csoportot értünk.
Az 1—9 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt példáid metiicsoportot, etilcsoportot, pentil-csoportot, izohexil-csoportot, 2-etil-heptil-csoportot, lieptil-csoportot, 3-metil-heptil-csoportot, 1,2-dimetil-hcptil-csoportot, 1,2-dimetil-oktil-csoportot, 1,1 -dimetil-heptilcsoportot, monil-csoportot és hasonló alkilcsoportokat értünk.
A találmány szerinti eljárás előnyös alkalmazása során az általános képletben R jelentése metilcsoport, n jelentése 3, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hiderogénatom, R3 jelentése 2—4 szénatomszámú alkilcsoport, és R4 jelentése 2-9 szénatomszámú alkilcsoport. Az R3 jelentése ideális esetben etilcsoport vagy butilcsoport és R4 jelentése előnyösen heptil-csoport. A szulfonamid-csoport előnyösen a fenilcsoport 4-helyzetében található.
Amint előbb leírtuk a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására is. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szekunder- vagy tercier-aminok, ezek bázikusak és számos szerves vagy szervetlen savval reagálnak és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só képeznek. Ilyen alkalmazható ásványi savak például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, mint a para-toluol-szulfonsav, a metánszulfonsav, az oxálsav, a pra-bróm-fenil-szulfonsav, a szénsav, a borkősav, a citromsav, a benzoesav és az ecetsav, valamint hasonló szervetlen és szerves savak. Előnyös a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerész.etileg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogénbromiddal, valamint szerves savakkal, mint például oxálsavval és citromsavval képzett sók.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (II) általános képletű megfelelő nitro-sz.ármazék (111) általános képletű amino-származékká történő redukciójával, majd ennek alkil-szulfonil-acílező szerrel történő acilezésével állítjuk elő a megadott reakciővázlat szerint, ahol az általános képletekben R, R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott és X jelentése hasadócsoport, mint például I alogénatom, ami lehet klóratom vagy brómatom.
195 479
A leírt reakciósor első lépésében a (11) általános képletű nitro-fenil-származékot a megfelelő. (III) általános képletű amino-fenil-származékká alakítjuk a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével. Λ nitrovegyületet jellemzően katalitikusán, megfelelő mennyiségű katalizátor, mint például Raney nikkel, aktív szénre felvitt platina és különösen aktív szénre felvitt palládium, jelenlétében hidrogénezéssel alakíthatjuk az aminó-származékká. A katalizátor katalitikusán elegendő mennyisége körülbelül egy súlycgyscgnyi katalizátor mennyiségre vonatkoztatva körülbelül 1/10-10 súlyrész hidrogénezendő nitrovegyület súlyarány alkalmazása. Megjegyzendő, hogy nagyobb, vagy kisebb mennyiség katalizátor alkalmazása is lehetséges, amennyiben speciális körülmények azt megkívánják.
A reakciót hidrogén jelenlétében, általában atmoszférikus nyomás és körülbelül 68,9 bar nyomás közötti érték alkalmazásával végezzük. A reakció lényegében körülbelül 1 —24 óra alatt befejeződik, amennyiben azt körülbelül 15 °C - 100 °C. előnyösen körülbelül 20 °C-50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a terméket szokásos eljárásokkal izolálhatjuk a reakcióelegyből. Jellemzően a reakcióelegyet szűrési segédanyagon leszűrjük, és a maradék katalizátort eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a megfelelő amino-fenil-származékot kapjuk. Az így izolált terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. Számos szakirodalomban ismert eljárást, mint például közönséges oldószerekből, például etilacetátból vagy kloroformból történő átkristályosítást, vagy szilikagélen vagy alumíniumoxídon végzett oszlopkromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk.
Az amino-fenil közbenső termék megfelelő alkil-szulfonamido-csoporttal szubsztituált fenil-alkil-aminná történő átalakítása az irodalomban ismert eljárásokkal történhet. Az amino-fenil-származékot előnyösen savkötőként alkalmazott megfelelő bázis jelenlétében, szerves oldószerben alkil-szulfonil-halogeniddcl reagáltatjuk. Jellemzően alkalmazható szerves oldószerek például a kloroform, a diklórmctán, a dimetilformamid, a benzol, a toluol és más hasonló aprotikus oldószerek. Megfelelően alkalmazható bázisok például a szerves bázisok, mint például a trietil-amin, és a szervetlen bázisok, mint például a nátriumhidrogénkarbonát vagy a káliumkarbonát. Amennyiben olyan oldószert alkalmazunk, mint például a piridin, amint ez előnyösen alkalmazható, nem szükséges további savmegkötő bázis alkalmazása a reakcióban. A reakció jellemzően 1-72 óra alatt lényegében befejeződik, amennyiben azt körülbelül 0 °C — 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kapott terméket a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel elegyítjük. Az iszapos elegyet meglúgosítjuk például valamilyen bázis, mint például ammóniumhidroxid hozzáadásával és pH értékét 8-10-re állítjuk be. A termék ezután megfelelően izolálható vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint például etilacetáttal vagy kloroformmal végrehajtott extrakció segítségével, majd az oldószer extraktumból való elpárologtatásával. Az izolált termék tovább tisztítható, például nagynyomású folyadékkromatográfia, vagy kristályosítás segítségével.
A találmány szerinti eljárással előállított alkil-szulfonamido-csoporttal szubsztituált (I) általános képletű fenil-alkil-aminok számos más általános kémiai eljárással is előállíthatók. Jellemző eljárás például, amelynek során először a szekunder vagy primer alkil-szulfonamido-csoporttal szubsztituált fenil-alkil-amint acilezzük, majd a megfelelő amidot redukálószerrel, mint például diboránnal, nátriumborhidriddel, lítiumaluminiumhidriddel vagy hasonlókkal redukáljuk. Például egy amint, mint például a N-[-4-(4-/metil-amino/-butil-fenil]-metánszulfonamidot acilezőszerrel, mint például acetilkloriddal acilczhetünk és a megfelelő acctamidszármazékot állíthatjuk elő. Az amid redukálásával a találmány szerinti N-[4-(4-/metil-etil-amino/-butil- fenil J-metánszlfonamid állítható elő. Más eljárásokban például a heptil-amint acilezhetjiik fenil-alkanoil-halogenid, mint például 3-(4-/etil-szulfonamjdo/-fenil)-propanoil-klorid segítségével és a megfelelő propionamid-származékot állíthatjuk elő. Ennek redukciója a találmány szerinti amint szolgáltatja. További alkalmas acilezőszerrel. mint például acetil-bromiddal végrehajtott redukció, majd redukció a találmány szerinti tercier-amint például a N-[4-(3-/etil-heptil-amino/-propil)-fenilj-metánszulfonamidot adja termékül.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított szekunder- vagy tercier-amin és ekvimoláris vagy feleslegben alkalmazott sav reakciójával állítjuk elő. A reaktánsokat jellemzően valamilyen közös oldószerben, mind például dietiléterben vagy benzolban elegyítjük és a só szokásos esetben az oldatból csapadékként 1 óra - 10 nap múlva kiválik, ami után szűréssel izolálható.
A találmány szerinti előnyös eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű nitro-fenil-származékok előállítására a szakirodalomban megtalálható például a 4,288.787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak. A további kiindulási anyagok vagy kereskedelemben kaphatók, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
N-[4-(4-)etil-heptil-aminoj-butil)-fenil]-metánszu!fonamid etándioát előállítása
A. N-etil-N-heptiI-4-(4-nitro-fenil)-butánamid
500 ml-es adagolótölcsérrel és kálciumkloridos csővel ellátott gömblombikba 8,0 g (0,03 mól) 4-(4-nitro-feni,)-butánsavat és 180 ml széntetrakloridot mérünk. A kevert oldathoz 16,5 ml (0,19 mól) oxalilkloridot csepegtetünk, majd a csepegtetőtölcsért eltávolítjuk és visszafolyó hűtőre cseréljük. A reakcióelegyet 3 óráig visszafolyás mellett forraljuk, majd a felesleg oxalilkloridot vákuumban elpárologtatjuk. A maradék oldathoz körülbelül 100 ml száraz dietilétert adunk, majd jéggel lehűtjük. A hideg oldathoz 16,3 g (0.115 mól) etíl-heptil-amin 60 ml dietíléterben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és dietiléter elegyével hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, sósavval, ismét vízzel (2 X). majd 10%-os vizes nátriumkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfáton meg3
-3195 479 szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 12.847 g N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fcnil)-butánamidot kapunk olajként.
B. N-ctjI-N-beptil-4-(4-nitro-fcnil)-butiJ-ammónium oxalát
500 ml-es, háromnyakú, üveggyapotos szárítócsővel, hőmérővel cs adagolótölcsérrel ellátott lombikba 114 ml (0.114 mól) diboránt mérünk tetrahidrofurános oldatként (Aldrich Chemical). Az oldathoz a reakcióelegy hőmérsékletének 30 °C alatti tartásával (külső hűtőfürdő alkalmazásával) 12.847 g (0.038 mól) N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)-butánamid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéggel lehűtjük. A jéggel hűtött oldathoz annyi 2 n sósavat adunk, hogy a felesleg diboránt elbontsuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 150 ml 2 n sósavval elegyítiük, és körülbelül 30 percig visszafolyás mellett forraljuk. A keveréket lehűtjük és 5 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor dietiléterrel extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, kétszer vízzel, kétszer 2 n kénsavval, négyszer vízzel, egyszer 5 n nátriumhidroxiddal és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist száraz nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 2.33 g maradékot kapunk, amit eldobunk. A kénsavas extraktumot 5 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, és száraz nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk és 10.547 g maradékot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint két komponenst tartalmazó anyag. A maradékot 60 ml ecetsavanhidridben oldjuk, és 10 csepp ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 1.5 óráig visszafolyás mellett forraljuk, lehűtjük és lassan 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd 5 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszor dietiléterrel extraháljuk, és a szerves extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. 10.334 g N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)-butilamint kapunk olajként. A terméket etilacetátban oldjuk és 2.92 g oxálsav etilacetátos oldatával elegyítjük. A kiváló csapatékot leszűrjük és körülbelül 300 ml etilacetátból átkristályosítjuk. 8.963 g N-etil-N-licptil-4-(4-nitro-fenil)-butil-ammónium oxalátot kapunk, o.p.: 115-117 °C.
Elemanalízis a C2 ; H34N206 képlet alapján: számított: C, 61.44; H, 8.35; N, 6.82;
mért: C, 61.67; H, 8.48·, N,6.98.
C N-etil-N-heptil-4-(4-amino-fenil)-butiIamin
4.4 g előtt előállított N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)-butil-ammónium oxalátot ammóniumhidrixiddal szabad bázissá alakítunk. A vizes oldatot dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk, így 3.466 g szabad bázist kapunk. A bázist 95 ml etanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten, 1 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. 100% hidrogénfelvételt tapasztalunk. A reakcióelegyet Cellit szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.
3.114 g \'-etiI-\’-licptil-4-(4-amino-feniI)-butilamint kapui k. További fenti anyagot is előállíthatunk a fenti eljárással.
Σ). 250 ml-es hőmérővel, adagolótölcsérrel, és kálciu nszulfátos szárítócsővel ellátott háromnyakú gömblombikba 4.292 g (0.015 mól) N-etil-N-lieptil-4-(4-amino-fenil)-bitulamint és 50 ml piridint mérünk. A reakcióelegyet körülbelül 10 °C-ra hűtjük és 1.5 ml (0.019 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és a szuszpenzió pH értékét körülbelül 5.5 értékről körülbelül 9.5 értékre állítjuk be tömény ammóniumhidroxid segítségével. A bázikus elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. 5.916 g terméket kapunk, ami N-[4-(4-/etiI-heptil-arriino/-butil)-fenilj-metánszulfonamid. Olajos anyag, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint nem taralmaz kiindulási anyagot.
A fent előállított 5.916 g anyagot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk. Az eluens diklórmetán, majd 2.5% metanolt és 1% ammóniumhidroxidot tartalmazó diklórmetán. A 26-32 frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 4.069 g anyagot kapunk, amit etilacetátban oldunk és 1 g (0.012 mól) etilacetátban oldott oxálsavat adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. 3.845 g terméket kapunk, o.p.: 118122 °C. A terméket etilacetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 3.667 g N-[4-(4-/etil-heptil-aniino/-butil)-fenil]-metánszulfonamid etándioátot kapunk, o.p.: 120-122 °C.
Elemanalízis a C22H3ijN2O6S képlet alapján: számított: C, 57.62; H, 8.35·, N, 6,11; S, 6.99:
mért C, 57.71; H. 8.22,· N, 5.92; S, 6,92.
2. példa \-[4-(4-/etil-heptiI-amino/-pentil-fenil]-metánszulfonadinid 2 hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát
A. 4-nitro-sztirol
500 ml-es hőmérővel és vízgőzdesztilláló feltéttel ellátott háromnyakú gömblombikba 12.5 g (0.054 mól) 4-nitro-fenil-etilbromidot 75 ml trietanol-amint és 50 ml vizet mérünk. A reakcióelegyet visszafolyás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük és lassan vízgő/.desztilláljuk. A kapott desztillátumhoz a polimerizáció megakadályozására körülbelül 100 mg hidrokinii t adunk. A desztillátumot háromszor dietiléterrel exTraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízzel, 1 n sósavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist száraz nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 7.193 g 4-nitro-sztirolt kapunk olajos anyagként, amely hűtés során kristályosodik. A fenti eljárással további anyagmennyiséget is előállíthatunk.
B. a-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-butáiisav etilészter
500 ml-es, hőmérővel, hűtővel és kálciumszulfátos szárítócsővel ellátott négynyakú gömblombikban 700 mg fémnátriumot oldunk nitrogén atmoszférában 65
Ί
195 479 ml száraz etanolban. Az elegyet körülbelül 70 °C-ra melegítjük, hogy az. oldó ást teljessé tegyük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 19.5 g (0 091 mól) etil-acctoacetátot és 14.1 g (0.095 mól) 4-nitro-sztirolt adunk. Λ reakcióelegyet körülbelül 6 óráig visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 liter vízbe öntjük, amely 4 ml tömény sósavat tartalmaz. A vizes oldatot háromszor dietilétcrrel cxtraháljuk, és a szerves oldatokat egyesítjük Az extraktumot kétszer vízzel, majd egyszer telített sóoldattal mossuk, száraz nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 26 101 g olajos terméket kapunk. Az olajat 100 ml dietiléterben oldjuk és körülbelül 60 óráig 0 °C-on tartjuk Kis mennyiségű kivált szilárd anyagot kapunk, amit leszűrünk és a szürletet vákuumban bepároljuk. 22 3 g a-acetil-4-(4-iiitro-fenil)-butánsav etilésztert kapunk tisztított olajos formában.
C 5-(4-nitro-fenil)-2-pentanon
22.3 g (0.080 mól) a-acetil-4-(4-nitro-fenil)-butánsav etilésztert 500 ml tetrahidrofuránban oldunk és 250 ml 6 n sósavat adunk hozzá, majd az elegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és háromszor dietilétcrrel extraháljuk A szerves extraktumokat kétszer 1 n nátriumhidroxiddal, háromszor vízzel és egyszer telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, hogy a 4-klór-butanolt eltávolítsuk. A desztillátum maradékát tovább desztilláljuk 6 hüvelyk magas Vigreux kolonna alkalmazásával és a második frakció 6.681 g 5-(4-nitro-fenil)-2-pentanont ad termékül.
D. N-etil-l-metil-4-(4-nitro-fenil)-butilamin
300 ml-es kálciumszulfátos szárítócsővel ellátott gömblombikba 6.681 g (0.0322 mól) 5-(4-nitro-fenil)-2-pentanont és 100 ml metanolt mérünk. Az elegyhez 13.2 g (0.161 mól) etilamin hidrokloridot és 2.03 g (0 0322 mól) na'triumcianobórhidridet adunk A szuszpenziót három napig (körülbelül 72 óráig) szobahőmérsékleten keverjük majd tömény sósavval megsavanyítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban elpáro logtatjuk és a maradékhoz 300 ml vizet adunk. Az elegyet kétszer dietiléterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot eldobjuk. A vizes fázist 5 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. majd az oldószert elpárologtatjuk. 6.838 g Nc til -1 metiI-4-(4-nitro-fenil)-butilamint kapunk.
E N-etil-N-( 1 - me ti l-4-/4-nitro-fenil/-bu ti I)-he ptá n amid
500 ml hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott, háromnyakú gömblombikba 7.65 g nátriumkarbonátot és 70 ml vizet mérünk. Az elegyhez 6.8 g (0.029 mól) N-etil 1 -metil-4-(4-nitro-fenil)-butiIamin 70 ml aceton bán készült oldatát adjuk. A keveréket 25 °C alatti hőfokra hűljük cs 4.5 ml (0.029 mól) heptanoil-klorid 70 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá, miközben a bőmérsékletet körülbelül 20-25 °C értéken tartjuk. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, cs háromszor dictiléteirel extrabáljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel. 2 n sósavval, kétszer vízzel majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 7.723 g N-etil-N-(l-metil-4/-4 nitro-fenil/-butil)-heptánamidot kapunk olajos anyagként.
E. N-etil-N-heptil-l -metil-4-(4-nitro-fenil)-butilamin ml-cs hűtővel és üveggyapotos szárítócsővel ellátott háromnyakú gömblombikba 60 ml 1 mólos diborán tetrahidrofurános oldatot mérünk, majd 7.7 g (0.022 mól) N-eti]-N-(l-metil-4-/4-nitro-feniI/-butil)-heptánamid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 25 ml 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, hogy a felesleg diboránt elbontsuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és további 150 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig visszafolyás mellett forraljuk, majd 5 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszor dietiléterrel cxtraháljuk. az éteres oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. 7.389 g N-etil-N-heptil-l -metil-4-(4-nitro-fenil)-butilarnint kapunk olajos anyagként.
G. N-etil-N-heptil-l-metil-4-(4-amino-fenil)-butilamin
7.389 g (0.022 mól) N-etil-N-heptil-l-metil-4-(4-nitro-fenil)-butilamin 92 ml etanolban készült oldatát 0.74 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük éjszakán át szobahőmérsékleten . Az elvi hidrogénmennyiség 87%-nak felvételét észleljük. A reakcióelegyet Celit szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 6.312 g N-etil-N-heptil-l -metil-4-(4-aniino-fenil)-butiIamint kapunk olajos anyagként.
H. 250 ml-es. hőmérővel, adagolótölcsérrel és kálciumszulfát szárítócsőve] ellátott, háromnyakú gömblombikba 6.3 g (0.021 mó ) N-etil-N-lieptil-1 -metil-4-(4 amino-fenil)-butilamint és 90 ml piridint mérünk. Az elegyet külső jeges fürdővel 15 °C-ra hűtjük és 2.2 ml (0.026 mól) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül 15 °C alatt tartjuk. A külső hűtést eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az elegy pH értékét 5.7-ró'l 9 értékre állítjuk be telített ammóniumhidroxid segítségével, majd háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Fekete olajos anyagot kapunk amelynek súlya 9.045 g.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk. A 31—35 frakciókat, amelyek 5
195 479
3.289 g anyagot tartalmaznak 1.98 g citromsav monoliidráttal etil-acetátban reagáltatjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanol/accton oldószerelegyből (95:5 térfogatarány) átkristályosítjuk. Így 4.516 g N-[4-(4/'ctil-hcptíl-amino/-peiitil)-fcnil]-metánsz.ulfonamid 2hidroxi-1 2 3-propán-trikarboxiIátot kapunk, o. p.: 73 76 °C.
Elemanalízis a C27H38N2U9S képlet alapján: számított: C. 56.43: H, 8.07; N, 4.87; S. 5.58;
mért: C, 56.70; H, 7.86: N, 4.76; S, 5.34.
3. példa
N-[4-(4-/butil-heptil-amino/-butil)-fenil]-mctánszulfonamid ctándioát
A. N-butil-N-heptiI-4-(4-amino-fcnil)-butilamin
N-butil-N-heptil4-(4-nitro-fenil)-butilammónium oxalátot (12.01 g, 0.027 mól) szabad bázissá alakítunk dietiléterben ammóniumhidroxid segítségével. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. 9.519 g (0.027 mól) szabad bázist kapunk. Ezt az anyagot 139 ml metanollal elegyítjük és 1 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén felvétel az elvi 88%-a. A reakcióelegyet Celit szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 8.584 g N-butil-N-licptil-4-(4-amino-fcnil)-butilamint kapunk.
B 250 ml-es, hőmérővel, adagolótölcsérrel és kálciumszulfát szárítócsővel ellátott háromnyakú gömblombikba 8.5 g (0.027 mól) N-butiI-N-heptil-4-(4-amino-fenil)-butilamint és 90 ml piridint mérünk. A reakcióelegyet körülbelül 10 — 15 °C-ra hűtjük és 2.6 ml (0.034 mól) metánsz.ulfonil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül 1 5 °C alatt tartjuk. A külső jeges hűtőfürdőt elvátolítjuk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet és annyi telített ammóniumhidroxidot adunk, hogy pH értéke körülbelül 9 legyen. A vizes oldatot négyszer kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatokat egyesítjük, telített vizes sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A szerves fázist bepároljuk és 12.246 g N-[4-(4-/butil-heptil-amino/-butil)-fenil]-metánszulfonamidot kapunk olajos anyagként.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségéve] tisztítjuk. A 26 32 frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 6.01 g anyagot kapunk, amit etilacetátban oldunk, és 1.43 g oxálsav etilacetátos oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük cs kétszer etilacetátból átkristályosítjuk. 2.934 g N-[4-(4-/butil-hcptil-amino/-butil)-fenill-metánszulfonamid etándioátot kapunk, o.p.: 49-52 °C.
Elcmenalízis a C24 EI42N2O6S képlet alapján: számított: C, 59.23; H, 8.70; N, 5.76; S, 6.59;
mért: C, 59.47,- H, 8.48; N. 5.74,- S, 6.58.
4. példa
N-[4-(4-/butil-heptil-amino/-pcntil)-fenil]-mctánszulfonamid
A. N-butil-N-heptil-1-metil-4-(4-amino-(enil) -butilamin
10.2 g (0.045 mól) N-buiil-N-heptil-l-metil-4-(4-nitro-fenilj-butilamin 182 ml etanolban készült oldatát
1.6 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén felvétel az elvi 74#-a. Az elegyet Celit szűrési segédanyagon leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradék vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint egykomponensű. 13.56 g olajos N-butil-N-heptil-1 -mctil-4-(4-amino-fenil)-butilamint kapunk.
B. 250 ml-es, hőmérővel, kálciumszulfátos szárítóesővel és adagolótölcsérrel ellátott, háromnyakú, görnblombiKba 13.56 g (0.041 mól) N-butil-N-heptil-l-metil-4-(4-amino-fenil)-butilamint és 175 ml piridint mérünk. Az elegy hőmérsékletét körülbelül 15°C-ra állítjuk be, és 4.15 ml (0.052 mól) metánsz.ulfonil-kloridot adago’unk hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül 1 5 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, és pH értékét 5.4-ről körülbelül 10 értékre állítjuk be tömény ammóniumhidroxid segítségével. Ezután a vizes oldatot háromszor kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatokat egyesítjük. A szerves fázist kétszer annyi vízzel, egyszer telített sóoldattal mossuk, vízme ites nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ’ákuumban elpárologtatjuk. 23.159 g olajos anj'agot kapunk.
Az olajos terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk. A fő terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 0.02 Hgmm nyomáson desztilláljuk és a körülbelül 225—240 °C közötti frakciót egyesítjük. 4.619 g N-[4-f4-/butil-bcptil-amino/-pentil)-feniI]-metánszulfonamidot kapunk.
Elemanalízis a C23H42N2O2S képlet alapján: számított: C, 67.27; H, 10.31; N, 6.82; S, 7.81;
mért: C, 67.09; H, 10.08; N, 6.93; S, 7.61.
5. példa
N-[4-(4-/ctiI-heptil-amino/-butil)-fenil]-metánszulfon amid monohidrogén bromid
Az. 1. példa eljárása szerint előállított 5.56 g (0.015 mól) n-[4-(4-/etiI-heptiI-amino/-butiI)-fenil]-metánszlfonamidot dietiléterben oldunk. Az oldatot sz.árazjegcs acetonos fürdővel lehűtjük és hidrogénbromiddal telített dietilétert adunk hozzá. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk. Az oldatot digeráljuk és körülbelül 6 g kristályos anyagot kapunk. A szilárd anyagot izoprcpanolból átkrlstályosítjuk és 2.5 g N-[4-(4-/etil-hepti:-amino/-butil)-fenil]-metánszulfonamid monohidrobro nidot kapunk, o.p.: 98 —100 °C. Termelés 37%. Elemanalízis a C2oH37BrN202S képlet alapján: számított: C, 53.44, H, 8.30, N, 6.23, S, 7.13,
Br, 17.78, mért: C, 53,66, H, 8.57, N, 6.23, S. 7.00,
Br, 17.59.
A fent leírt általános eljárások szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő:
-611
195 479
6. példa
N-[4-(4-,e til-heptil-amino/-butil)-fenil j-nictánszulfon amid 4-mctiI-bcnzolszulfonát, ο. p.: 101 -103 °C. Elcmanalízis a C27H44N2O5S2 képlet alapján: számított: C, 59.79; H, 8.20; N. 5,18; S, 11.86;
mért: C. 60.18; H, 8.03; N, 5.10; S, 11.85.
7. példa
N-[3-(4-/ctil-lieptil-amino/-butil)-fenil]-mctánszulfon amid, fp.: 215 °C/0.03 Hgmm.
Elcmanalízis a C2oH36N202S képlet alapján: számított: C. 65.17; H, 9.85; N, 7.60; S, 8.70;
mert: C, 64,92; H, 9.58,- N, 7.73; S, 8.96.
8. példa
N-[4-(4-/etil-heptil-amino/-butil)-fenil]-metánszulfon amid, f.p.: 205-220 °C/0.03 Hgmm.
Elemanalízis a C2i H3gN2O2S képlet alapján: számított: C, 65.92; H, 10.01; N, 7.32;
mért: C, 65.86; H, 9.82; N, 7.03.
9. példa
N-[4-(3-/dimetiI-amino/-rpopil)-fenil]-metánszulfonamid, o.p.: 108—111 °C.
Elcmanalízis a C,2H28N2O2S képlet alapján: számított: C, 56.22; H, 7.86; N, 10.93;
mért: C, 56.30; H, 7.86; N, 10.86.
10. példa
N-[4-(4-/butil-heptil-amino/pentil)-fenil ]-metánszulfonamid monohidrobromid, 0. p.: 99-101 °C. Elcmanalízis a C23H43BrN2O2S képlet alapján: számított: C, 56.20; H, 8.82; N, 5.70r Br, 16,25;
S, 6.52;
mért: C, 56.39; H, 8.64; N, 5.60; Br, 16,48;
S, 6.46.
11. példa
N-[4-(4-/etil-hcptiI-amino/-butil)-feniI]-mctánszulfonamid monohidrokloris, o.p.: 99—101 °C. Elcmanalízis a C20H37ClN2O2N képlet alapján: számított: C? 59.31; H, 9.21·, N, 6.92; Cl, 8.75;
S, 7.92-, mért: C, 59.55; H, 9.07; N, 7,01,- Cl, 8.95;
S, 8.02.
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak arrhytmia megelőzési és kezelési eljárására. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás emlősök arrhytmiás megbetegedésének kezelésére azzal jellemezve, hogy az arrhytmiában szenvedő és kezelést igénylő, vagy arrhytmia kifejlődésére gyanús emlősöknek a találmány szerinti eljárással előállított vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét adagoljuk.
A fent alkalmazott „gyógyszerészetileg hatásos mennyiség” elnevezés alatt a találmány szerinti eljárással előállított vegyület olyan mennyiséget értjük, amely alkalmas arrhytmia kezelésére, vagy megelőzésére.
Λ vegyület találmány szerinti eljárásban alkalmazott dózisa természetesen a speciális eset függvénye. Befolyásolja, hogy milyen esettel állunk szemben, milyen találmány szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk. milyen az adagolás módja cs hasonló tényezők. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet számos úton. például orálisan, végbélen keresztül, bőrön keresztül, szubkután, intravénás úton, intramuszkuláris úton vagy intranaz.ális úton adagolhatjuk. A találmánj' szerinti eljárással előállított vegyület speciális tulajdonsága, hogy jó orális bioaktivitással rendelkezik, és nem veszti el ilyen adagolás esetén sem arrhytmia elleni hatásosságát. A tipikus egyszeri preventív kezelési dózis körülbelül 0.2 mg/kg—20 mg/kg találmány szerinti eljárással előállított aktív vegyületet tartalmaz orális adagolás esetében. Előnyös orális dózis a körülbelül 0.5 mg/kg-10 mg/kg aktív hatóanyag, és különösen előnyös a körülbelül 1 mg/kg—5 mg/kg aktív hatóanyag tartalmú dózis. Amennyiben a találmánj' szerinti eljárással előállított vegyületet orálisan adagoljuk, adagolása naponta egynél többször, például minden nyolc órában szükséges. A pilulában való adagolás esetében a dózis körülbelül 1.0 mikrogramm/kg- 3000 nrikrogramm/kg, előnyösen körülbelül 50 mikrogramm/ kg—500 mikrogramm/kg közötti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen jelentősek amiatt, hogj' potenciális és szelektív aktivitással rendelkeznek a szívszövetbení feszültség hosszas fenntartására. A vegyületek ennélfogva igen alkalmasak arrhytmia kezelésére, mert csökkentik a szív sebezhetőségét a visszatérő pitvari és kamrai ritmusban és a pitvari és kamrai izomremegésben, mivel megnövelik az elektromos szívösszehúzódás idejét. Mivel a vegyületek javítják a szív elektromos stabilitását, alkalmasak külső elektromos tachoarrhytmia, például kamrai tachocardia és kamrai iz.omreniegés megszüntetésére alkalmazott berendezésekkel kombinációban! használatra is.
A találmánj' szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos anj-agok és képesek a pitvari és kamrai vibrációt, izomremegést vágj' szapora szívverést normális szinusz ritmussá visszalakítani, mert mind a pitvari, mind a kamrai szövetek refrakcióját meghosszabbítják. A vegyületek alkalmazhatók olyan esetekben, amelyekben gyors, nem megfelelő kamrai sebesség áll fenn, különösen kamrai pre-izgalom tachoarrhytmia esetében, alkalmazhatóak. A vegyületeket előnyösen emberek esetében a visszatérő arrhytmia szabályozására alkalmazzák cs kamrai izomremegés hatására beálló gj'ors halál megelőzésére használják. Eszerint a találmánj' szerinti eljárássá, előállított vegyületek legelőnyösebben preventív kezelésben alkalmazhatók.
Jól ismert, hogj' minél homogénebb a depolarizáció, annál kevésbé valószínű, hogy a visszatérő arrhytmiának van valaki kitéve. A különleges meghosszabbítása a Qtc intervallumnak általában a nem homogén repolarizáció jele a szive bi szívszövet sejtekben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem várt előnj'e, hogy intravénásán adagolva képesek a Qtc intervallum prolongálásának csökkentésére egy adott rcfrakció növelésére, szemben más arrhj'tmia ellenes szerekkel, mint például a clofiliummal, amit a 4/289,787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írtak le, és más a 4,277,501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt hatóanyagokkal.
-713
195 479
Λ találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagolás előtt előnyösen formáljuk. A találmány tárgya továbbá eljárás formált gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti eljárással előállított anyagot és gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat, hígítóanyagokat, hordozóanyagokat keverünk össze.
A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakokat a már ismert eljárásokkal jó! ismert és könnyen rendelkezésre álló anyagok felhasználásával készítjük. A találmány szerinti eljárás során a formált alak készítésekor az aktív hatóanyagot hordozóanyagokkal keverjük. hordozóanyaggal hígítjuk vagy hordozóanyagba foglaljuk. A formált alak lehet kapszula, zacskó, vagy más hasonló tartóban.
Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szerepel ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, amely mint az aktív hatóanyag hordozója, közege funkcionálhat. így a készítmény lehet tabletta, pilula, por, pasztilla, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (mint szilárd anyag folyadék közegben), például körülbelül 10 súly% aktív hatóanyagot tartalmazó kenőcs, lágy vagy kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por formájú.
Néhány alkalmazható hordozóanyag, adalékanyag és hígítóanyag, például a laktóz, a dextrzó. a szukróz, a szorbitol, a mamiitól, a keményítő, az akácia, a kálciumfoszfát, az alginátok, a tagakant, a zselatin, a kálciuniszilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinil-pirrolidon, a cellulóz, a víz, a szirup, a metil-cellulóza metil- és oprpil-hidro.xi-benzoátok, a talkum, a magnézium-sztearát és az ásványi olaj. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítő anyagokat, emulzifikálószereket és szuszpenziós segédanyagokat, stabilizáló anyagokat, édesítő és ízesítő adalékanyagokat. A találmány szerinti eljárással készített formált alakok gyors, késleltetett vagy fenntartott hatásúak lehetnek, és ezeket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal készítjük, hogy az aktív hatóanyag kibocsátási idejét és helyét szabályozzuk.
A készítmények előnyösen cgységdózis formában készülnek, amelyek körülbelül 5—500 mg, általában körülbelül 25-300 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózis formált alak elnevezés fizikailag elkülönülő egységeket jelent, amelyek egyenkénti adagolásra alkalmasak emberek vagy más emlősök esetében. Ezek meghatározott aktív hatóanyag mennyiséget, amely a kívánt terápiás hatás kifejtésére elegendő, valamint alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaznak.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a formálási eljárást.
7. Formálás
Kemény zselatin kapszulákat készítünk az alábbi alkotó anyagok felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
N-[4-(4-/ctilheptil-amino)-butil)-fenilj-metánszulfonamid etándioát 250 mg
Szárított keményítő 200 mg
Magncziumsztearát 10 mg
Összesen 460 mg
Az alkotó anyagokat elkeverjük és 460 mg mennyiséget kemény kapszulákba töltjük.
2. Formálás
Az alábbi anyagok felhasználásával tablettákat készítünk:
Mennyiség (mg/tablctta) N-[4-(4-/butil-hcptil-amino/-butil)-fcnjlj-mctánszulfonamid etándioát 250 mg
Mikrokristályos cellulóz 400 mg
Sziliciumdioxid (párologtatott) 10 mg
Sztearinsav 5 mg
Összesen 665 mg
A komponenseket összekeverjük és tablettává sajtoljuk. amelynek súlya egyenként 665 mg.
3. Formálás
Aeroszol oldatot készítünk az alábbi alkotóelemekből:
Súly %
N-[4-(4 /etil-heptil-amíno/-pentil)-fenilj-netánszulfonamid 2-hid roxi-1,2,3-propán-trikarboxilát 0.25
Etanol 29.75
Propellant 22 (klór-difiuor-metán) 70.00
Összese r. 100.00
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük és az elegyet töltő eszközben -30 °C-ra hűtött propellent 22 adaghoz elegyítjük. A kívánt mennyiséget rozsdamentes acél tartályba töltjük és a maradék propelleant 22vel hígítjt k. A szelepeket a tartályra erősítjük.
4. Formálás
60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat
készítünk az. alábbi alkotóelemekből
N-[4-(4-/tutil-hepti!-amino/-pentil)-
-fenil j-metánszulfonamid 60 mg
Keményítő 45 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes
oldata) 4 mg
Nátrium-ka rboximctil-kemcnyítő 4.5 mg
Magnéziumsztearát 0.5 mg
Talkum 1 mg
Összesen 150 mg
Az. aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U.S. szitán átszitáljuk és alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot elkeverjük a por-815 ral cs a keveréket No. 14 mesh U.S. szitán átszitáljuk. A kapott granulátumot 50-60 °C-on szárítjuk és No. 18 mesh U.S. szitán átszitáljuk. A nátrium-karboximetil-keményítőt. magnéziumsztearátot és talkumot No. 60 mesh U.S. szitán szitáljuk és ezután a granulátumhoz keverjük. Az alkotóelemeket jól elkeverjük, majd 150 mg súlyú tablettákat sajtolunk.
5. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk az alábbi alkotóelemekből:
N-[4-(4-/etil-heptil-amÍno/-butíl)-fenilj-metánszulfonamid 80 mg
Keményítő 59 mg
Mikrokristályos cellulóz 59 mg
Magnézium sztearát 2 mg
Összesen 200 mg
Az aktív hatóanyagot a cellulózt, a keményítőt és a magnéziumsztearátot N.45 mesh U.S. szitán átszitáljuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy az egyes kapszulák 200 mg keveréket tartalmazzanak. Ez az orális formált alak jól alkalmazható olyan betegek esetében, akik elektromos izomremegést megszüntető eszközzel kapnak kezelést.
6. Formálás
225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk:
N-[4-(4-/ctil-heptil-amino/-Butil)-fenilj-etánszulfonamid 225 mg
Telített zsírsav gliceridek 2000 mg
Összesen 2225 mg
Az aktív hatóanyagot No. 60 mesh U.S. szintán átszitáljuk, majd előzetesen a minimálisan szükséges hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsav gliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket kúpkészítő berendezésbe töltjük, amelynek névleges kapacitása 2 g, és hagyjuk lehűlni.
7. Formálás ml-es dózisokban 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót készítünk.
N-[4-(3-/dimetil-amÍno/-propil)- fenil ]-metánszulfonamid 50 mg
Nátrium-karboximctil-ccllulóz 50 mg
Szirup 1.25 ml
Benzoesav oldat 0.10 ml ✓
Ízesítőanyag
Színezőanyag
Tisztított víz kiegészítve teljes 5 ml térfogatra.
Az aktív anyagot No.45 mesh U.S. szitán átszitáljuk és elkeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal, így puha pasztát kapunk. A benzoesav oldatot ízesítőanyagot és színezőanyagot kis vízzel hígítjuk és keverés közben az elegyhez adjuk. A megfelelő térfogathoz szükséges vízzel kiegészítjük a keveréket.
8. Formálás
Intravénás formált alakot készítünk.
N-f 3-í4-/etil-heptil-amino(-btitil)-fcnilj-mctánszulfonamid 100 mg izotoniás sóoldat 1000 ml
Fenti alkatrészeket tartalmazó oldatot 1 ml/perc sebességgel intravénásait adagoljuk a kamrai izontrentegésbcn szenvedő betegnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület antiarrhytmiás hatásosságát és standard clektropszichológiai eljárásokkal határoztuk meg, a maradó potenciált, a hatás potenciál amplitúdót, az időtartamot, a növekedés sebességét és refrakciós periódust mértük normál kutya Purkinjc rostok esetében, amelyeket in vitro Ringer oldattal 35 °C-on kezeltünk és konstans 1 Hz frekvenciát alkalmaztunk. Az 1. táblázatban összefoglaltuk a találmány szerinti eljárással előállított néhány anyaggal végzett vizsgálatok értékelt eredményeit. Az adott adat a 95% teljes visszapolarizálódás hatásos potenciál időtartamában tapasztalt növekedés százalékban, W' m koncentráció alkalmazása mellett.
1. táblázat
Vegyület A hatásos potenciál időtartam példaszáma növekedés százaléka
1. 31 ±6
3. 26+4
7. 20+9
8. 19 + 4
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 4.227,501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hatóanyagokkal ellentétben tudatos kutya modelleken is aktívak.
A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyületet halothan-érzéstelenített kutyákon is megvizsgáltuk, hogy megállapítsuk a vegyületek kamrai hatásos refrakciós periódus megnövelésében kifejtett hatásosságát. A 2. táblázatban megadjuk az adott vegyületek mennyiségét mg/kg értekben, amely a fent említett refrakciós periódust 30 mscc-cel megnöveli, intravénás vagy intraduodenalis adagolás esetében.
A vegyületeket a clofiliummal és a N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)-butiIamin etándioáttal is összehasonlítottuk, hogy hatásosságukat kimutassuk.
2. táblázat
Vegyület Intraduo- denális mg/kg Intravé- vénás mg/kg I.D/I.V
1. Példa 2.2 0.29 8
2. Példa 8.0 0.27 30
3. példa 2.4 0.10 24
4. példa 4.0 0.25 16
clofilium 7.0 0.18 39
N-etil-N-heptil- 1.1 0.06 18
-4-(4-nitro-fenil)butilamin etándioát

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű vegyület és gyógy9
    -9195 479 szcrcszetileg elfogadható savaddiciós sói előállítására, ahol az általános képletben R jelentőse 1 4 szénatomszámú alkilcsoport.
    R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szenatomszámú alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomszámú alkilcsoport,
    R4 jelentése 1-9 szénatomszámú alkilcsoport, és n jelentése 2, 3, 4 vagy 5, azza! jellemezve, hogy a (III) általános képletű amint egy (IV) általános képletű alkil-szulfonil reagenssel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R, R,. R2, R3. R4 és n jelentése a fent megadott és X jelentése jó hasadócsoport.' és kívánt esetben a terméket gyószerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése metilcsoport és R], R2, R3 R4 és n az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, és
    R2 jelentése hidrogénatom és R. R3. R4 és n az I. igénypontban megadott, azzal jellemezre, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 4 Azl 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
  5. 5 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 3 és R, Rj. R2. R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve,hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    5. Az 1 —4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    W olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az. alkil-szulfonamid-csoport (RS02XH-) para-helyzetbcn áll. és R, R]. R2, R3. R4 és n az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    15 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4-)'etil-heptil-aniino/-butil)-fenil]-metán-szulfonamid vagy gyógyszerész.eti!eg elfogadható savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezre, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    20 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4-/etil-hcptil-airáno/ -butil)-fenilj-nietán-szulfonanrid-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezre, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU853969A 1984-10-15 1985-10-14 Process for producing (/alkyl-sulfonamido/-phenyl)-alkyl-amines HU195479B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/660,816 US4569801A (en) 1984-10-15 1984-10-15 Alkylsulfonamidophenylalkylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38610A HUT38610A (en) 1986-06-30
HU195479B true HU195479B (en) 1988-05-30

Family

ID=24651088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853969A HU195479B (en) 1984-10-15 1985-10-14 Process for producing (/alkyl-sulfonamido/-phenyl)-alkyl-amines

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4569801A (hu)
EP (1) EP0178874B1 (hu)
JP (1) JPS6197256A (hu)
KR (1) KR880001008B1 (hu)
CN (1) CN1004133B (hu)
AR (1) AR241528A1 (hu)
AT (1) ATE41922T1 (hu)
AU (1) AU586644B2 (hu)
CA (1) CA1291165C (hu)
DK (1) DK164450C (hu)
ES (1) ES8609229A1 (hu)
GR (1) GR852496B (hu)
HU (1) HU195479B (hu)
IL (1) IL76707A0 (hu)
NZ (1) NZ213812A (hu)
PT (1) PT81299B (hu)
SU (1) SU1424730A3 (hu)
ZA (1) ZA857871B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155268A (en) * 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
GB8706662D0 (en) * 1987-03-20 1987-04-23 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
DE3732094A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Basf Ag Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
CA1337128C (en) * 1988-04-08 1995-09-26 David Wayne Robertson Propanamine derivatives
US5238959A (en) * 1988-04-08 1993-08-24 Eli Lilly And Company 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
US5405997A (en) * 1989-07-25 1995-04-11 The Upjohn Company Antiarrhythmic methanesulfonamides
WO1996008471A1 (en) * 1994-09-12 1996-03-21 Pharmacia & Upjohn Company 4-(4-methanesulfonamidophenyl)butylamine derivatives with antiarrhythmic activity
US5874475A (en) * 1995-12-21 1999-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
US6024740A (en) 1997-07-08 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Circumferential ablation device assembly
US6012457A (en) 1997-07-08 2000-01-11 The Regents Of The University Of California Device and method for forming a circumferential conduction block in a pulmonary vein
US5971983A (en) * 1997-05-09 1999-10-26 The Regents Of The University Of California Tissue ablation device and method of use
US6652515B1 (en) 1997-07-08 2003-11-25 Atrionix, Inc. Tissue ablation device assembly and method for electrically isolating a pulmonary vein ostium from an atrial wall
US6966908B2 (en) 1997-07-08 2005-11-22 Atrionix, Inc. Tissue ablation device assembly and method for electrically isolating a pulmonary vein ostium from an atrial wall
US6514249B1 (en) 1997-07-08 2003-02-04 Atrionix, Inc. Positioning system and method for orienting an ablation element within a pulmonary vein ostium
US6869431B2 (en) 1997-07-08 2005-03-22 Atrionix, Inc. Medical device with sensor cooperating with expandable member
US6245064B1 (en) 1997-07-08 2001-06-12 Atrionix, Inc. Circumferential ablation device assembly
US6997925B2 (en) * 1997-07-08 2006-02-14 Atrionx, Inc. Tissue ablation device assembly and method for electrically isolating a pulmonary vein ostium from an atrial wall
US6500174B1 (en) 1997-07-08 2002-12-31 Atrionix, Inc. Circumferential ablation device assembly and methods of use and manufacture providing an ablative circumferential band along an expandable member
US6164283A (en) * 1997-07-08 2000-12-26 The Regents Of The University Of California Device and method for forming a circumferential conduction block in a pulmonary vein
WO2000010557A1 (fr) * 1998-08-25 2000-03-02 Nippon Shinyaku Co.,Ltd. Preparations solides stabilisees
US6607502B1 (en) 1998-11-25 2003-08-19 Atrionix, Inc. Apparatus and method incorporating an ultrasound transducer onto a delivery member
WO2000067832A2 (en) 1999-05-11 2000-11-16 Atrionix, Inc. Balloon anchor wire
US6758830B1 (en) * 1999-05-11 2004-07-06 Atrionix, Inc. Catheter positioning system
EP1296598B1 (en) * 2000-05-16 2007-11-14 Atrionix, Inc. Apparatus incorporating an ultrasound transducer on a delivery member
ATE290827T1 (de) 2000-06-13 2005-04-15 Atrionix Inc Chirurgische ablationssonde zum formen einer ringförmigen läsion
PT1227766E (pt) 2000-09-08 2005-07-29 Atrionix Inc Dispositivo medico que possui um sensor que coopera com um componente expansivel
US6755822B2 (en) 2001-06-01 2004-06-29 Cryocor, Inc. Device and method for the creation of a circumferential cryogenic lesion in a pulmonary vein
JP2005524496A (ja) * 2002-05-08 2005-08-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ カリフォルニア 非破壊性心伝導ブロック形成用システム及び方法
US20040106896A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-03 The Regents Of The University Of California System and method for forming a non-ablative cardiac conduction block
US6932804B2 (en) 2003-01-21 2005-08-23 The Regents Of The University Of California System and method for forming a non-ablative cardiac conduction block
US6786202B2 (en) * 2002-09-24 2004-09-07 Caterpillar Inc Hydraulic pump circuit
US7317950B2 (en) * 2002-11-16 2008-01-08 The Regents Of The University Of California Cardiac stimulation system with delivery of conductive agent
US7247269B2 (en) * 2003-07-21 2007-07-24 Biosense Webster, Inc. Method for making a spiral array ultrasound transducer
US7670335B2 (en) 2003-07-21 2010-03-02 Biosense Webster, Inc. Ablation device with spiral array ultrasound transducer
MXPA06007624A (es) * 2003-12-31 2007-01-30 Johnson & Johnson Montaje de dispositivo de ablacion circunferencial con dos miembros expansibles.
US20060270900A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Chin Albert K Apparatus and methods for performing ablation
US8932208B2 (en) * 2005-05-26 2015-01-13 Maquet Cardiovascular Llc Apparatus and methods for performing minimally-invasive surgical procedures
US20070185479A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Liming Lau Methods and devices for performing ablation and assessing efficacy thereof
US20070225697A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Ketan Shroff Apparatus and methods for cardiac ablation
US20080039879A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Chin Albert K Devices and methods for atrial appendage exclusion
US8728073B2 (en) 2006-10-10 2014-05-20 Biosense Webster, Inc. Multi-region staged inflation balloon
US8512387B2 (en) * 2007-09-07 2013-08-20 Robert S. Fishel Esophageal cooling system for ablation procedures associated with cardiac arrhythmias
EP2209517A4 (en) * 2007-10-05 2011-03-30 Maquet Cardiovascular Llc DEVICES AND METHODS FOR MINIMALLY INVASIVE SURGICAL PROCEDURES
US20090209986A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Stewart Michael C Devices, Tools and Methods for Atrial Appendage Exclusion

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR152F (hu) * 1962-01-24
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
HU173192B (hu) * 1973-08-13 1979-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Sposob poluchenija novykh proizvodnykh fenilglicina
US4277501A (en) * 1977-12-19 1981-07-07 Eli Lilly And Company Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
US4289787A (en) * 1977-12-19 1981-09-15 Eli Lilly And Company Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
DK268579A (da) * 1978-07-03 1980-01-04 Lilly Co Eli Fremgangsmaade til fremstilling af phenetamolaminer
US4336269A (en) * 1979-12-10 1982-06-22 Eli Lilly And Company Para-nitrophenylalkylamines
EP0164865B1 (en) * 1984-05-04 1988-12-21 The Upjohn Company N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0178874B1 (en) 1989-04-05
KR860003210A (ko) 1986-05-21
SU1424730A3 (ru) 1988-09-15
DK164450B (da) 1992-06-29
AU586644B2 (en) 1989-07-20
ES547840A0 (es) 1986-09-01
NZ213812A (en) 1989-01-06
US4569801A (en) 1986-02-11
IL76707A0 (en) 1986-02-28
DK164450C (da) 1992-11-16
GR852496B (hu) 1986-02-18
DK468185A (da) 1986-04-16
ES8609229A1 (es) 1986-09-01
AR241528A1 (es) 1992-08-31
PT81299A (en) 1985-11-01
KR880001008B1 (ko) 1988-06-13
AU4855885A (en) 1986-04-24
PT81299B (pt) 1988-02-17
EP0178874A1 (en) 1986-04-23
JPS6197256A (ja) 1986-05-15
HUT38610A (en) 1986-06-30
DK468185D0 (da) 1985-10-14
CN1004133B (zh) 1989-05-10
CA1291165C (en) 1991-10-22
ATE41922T1 (de) 1989-04-15
CN85107020A (zh) 1986-04-10
ZA857871B (en) 1987-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195479B (en) Process for producing (/alkyl-sulfonamido/-phenyl)-alkyl-amines
US3793365A (en) Amino acid derivatives
EP0288188A1 (en) 1-Phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
FI85266B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
US4277501A (en) Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
IE61505B1 (en) Sulphonamide antiarrhythmic agents
EP0014928A1 (de) Neue Piperidinopropylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0221958B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU211155A9 (en) Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
RU2159227C2 (ru) Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма
EP0194884B1 (en) Anticonvulsant agents
US4684748A (en) Anticonvulsant agents
CZ2001858A3 (en) Use of benzenesulfonyl(thio) ureas for treating and prophylaxis of autonomous nervous system dysfunctions and use of the benzenesulfonyl(thio) ureas in combination with beta-receptor blockers
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
EP0187639B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US4336269A (en) Para-nitrophenylalkylamines
US5310941A (en) Aminoethylthiophene derivatives
AU688117B2 (en) 4-(4-methanesulfonamidophenyl)butylamine derivatives with antiarrhythmic activity
JPH041178A (ja) ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬
FR2710059A1 (fr) Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee