Opis patentowy opublikowano: 89 04 15 145420 Int.Cl.4C07C 91/10 C07C 93/02 C07C 93/12 C07D 233/54 C07D 295/04 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli Przedmiotom wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli, u których stwier¬ dzono wystepowanie aktywnosci biocydalnej, a zwlaszcza pochodnych aminoalkanoli zawieraja¬ cych poliizocykliczny aromatyczny uklad pierscie- niiowy.W Gazz. Chim. ItaL, 93 118 /1963/ opisano spo¬ sób wytwarzania 2-fenylometyloamino-2-metylo- propanodiolu-1,3, jednakze nie ujawniono dla tego zwiazku zadnej aktywnosci przeciwnowotworowej.W Arzneim, Forshc, Drug Res., 32 II, 1013 /1982/ ujawniono dwa analogi nitracyny /l-nitro-9-//3'- -dwumetyloaminoprcpylo/amino/akrydyny/ zawie¬ rajace . ugrupowania 2-amino-2-metyloipropano- diolu 1,3 i tris/hydroksymetylo/metyloaminy, stwierdzajace u nich, w mysich ukladach scre- eningowych, aktywnosc przeciwnowotworowa.Obecnie wynaleziono klase nowych poliizocyk- licznych aromatycznych pochodnych alkanoli, wy¬ kazujacych aktywnosc biocydalna.Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarza¬ nia nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o wzorze 1 i ich eterów jednometylowych lub jedhoetylowych, przy czym zwiazek o wzorze 1, wlaczajac w to je¬ go etery, zawiera ogólem nie wiecej niz 28 ato¬ mów wegla, oraz jego estrów lub soli, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupe taka, jak grupa o wzorze 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma podstawnikami, które razem za¬ wieraja ogólem nie wiecej niz 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne, i oznaczaja chlo^ rowiec, grupe cyjanowa, grupe C^-alkilowa lub Ci_,-alkoksylowa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub C1_2-alkoksylowa, grupe C1_2-alkilowa lub C1_2-alkoksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze S/0/nR5, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a R5 ozna¬ cza grupe C1_2-alkilowa ewentualnieN podstawiona grupe hydroksylowa lub C^-alkoksylowa, albo grupa o symbolu Ar jest ewentualnie podstawio¬ na grupa o wzorze NR6R7, zawierajaca nie wie¬ cej niz 5 atomów wegla, w którym to wzorze R6 i R7 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza gru¬ pe C^s-alkilowa, albo grupa o wzorze NR8R7 two¬ rzy piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny, zawierajacy 0—2 nienasycone wiazania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy, R1 oznacza grupe Cj^al- kilowa podstawiona grupe hydroksylowa, R2 ozna¬ cza wodór, grupe C^s-alkilowa lub hydroksyme- tylowa, Rs i R4 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R1, R2, R8 i R4 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, albo ugrupowanie zawiera¬ jace podstawniki Rj—R4, przedstawione wzorem 9 stanowi grupe o worze 10, w którym ugrupowanie —C—C— oznacza piecioczlonowy lub szescioczlo- 30 nowy nasycony pierscien izocykliczny, zawieraja- 10 15 20 25 145 4203 145 420 4 cy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe mbetylowa lub hydroksymetylowa, Rfl i R10 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydroksymety¬ lowa, przy czym R8, R9, R10, R11 i pierscien —C—-C— razem zawieraja mniej nrz 7 atomów wegla.Korzystnie, w przypadku gdy Ar oznacza 1- lub 9-antracenyl, aromatyczny uklad pierscieniowy jest podstawiony. Korzystnie Ar oznacza 6-chry- zenyl albo 3- lub 7-fluorantenyl. Do szczególnie korzystnych podstawników pierscienia aromatycz¬ nego naleza grupy C1_2-alkilowa lub C1_2-alko- ksylowa; ;;l\a|da^ewentualnie podstawiona chlo¬ rem, grupa hydroksylowa lub metoksylowa, lub grupa o wzorze S/O/^R5, albo chlor, grupa imi- ?dazolil©wa,v morfolinowa, cyjanowa, brom. Korzyst- ln^Al.*pWs^awnikami sa: chlor, grupa 2-chloro- etylowa lub grupa o wzorze OCH^H^R12, w któ¬ rym R12 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze S/O/^CHg, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2. Pod¬ stawniki moga byc przylaczone w kazdej odpo¬ wiedniej pozycji pierscienia aromatycznego. Ko¬ rzystnie, w przypadku gdy grupa o symbolu Ar jest podstawiona, zawiera ona tylko jeden pod¬ stawnik.Dogodnie ugrupowanie o wzorze 9 stanowi gru¬ pe o wzorze U lub grupe o wzorze 12, w którym to wzorze 11 R18 oznacza CH2OH, CH/CH3/|OH lub CH2CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe C1_3-alkilo- wa lub grupe CH2OH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa. Korzystnie R18 oznacza /CH2OH lub CH/CH8/OH. Stosownie R14 oznacza wodór, grupe metylowa, etylowa lub CH2OH. Korzystnie ugrupowanie o wzorze 9 stanowi grupe o wzorze 13, w którym R15 oznacza wodór lub grupe me¬ tylowa, a R18 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, korzystnie grupe metylowa.Sole, których sposób wytwarzania obejmuje za¬ kres niniejszego wynalazku, sa to sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich eterów i estrów.Estry i niedozwolone farmaceutycznie sole zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa uzytecznymi zwiazkami po¬ srednimi przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, to tez wy¬ nalazek niniejszy obejmuje swym zakresem spo¬ sób ich wytwarzania. I tak, do soli zwiazków o wzorze 1, przydatnych w aspekcie niniejszego wynalazku, naleza sole pochodzace od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy i fosforowy, oraz od kwasów organicznych, takich jak kwas 2-hydroksyetano- sulfonowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, salicylowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, mrów¬ kowy, laktobionowy i pantotenowy, organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfono- wy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy i naftalenosulfonowy-2, kwas askorbi¬ nowy i aminokwasy, takie jak glicyna. Do odpo¬ wiednich soli naleza chlorowodorki, metanosulfo- niany i etanosulfoniany, mleczany, cytryniany i izotioniany. Korzystne sa sole dozwolone farma¬ kologicznie i farmaceutycznie, a zwlaszcza te, któ¬ re sa rozpuszczalne w rozpuszczalnikach odpo¬ wiednich do podawania pozajelitowego, takie jak chlorowodorki, metanosulfoniany i izotioniany.Estry zwiazków o wzorze 1 pochodza od kwa¬ sów znanych fachowcom w tej dziedzinie wie¬ dzy z tego, ze sa odpowiednie, do tworzenia estrów. Korzystnymi estrami sa estry pochodzace od kwasów Cj^-alkanokarboksylowych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas n-maslowy i kwas izomaslowy.W tworzeniu estrów moga uczestniczyc wszyst¬ kie lub tylko niektóre grupy hydroksylowe wy¬ stepujace w zwiazkach o wzorze 1.Do specyficznych zwiazków objetych wzorem 1 naleza nizej wymienione zwiazki, dla których na¬ stepujaco okreslono temperatury topnienia: HC1 sól/!°C/CH3SOsH sól/°C/, 2-//6-Chryzenylornetylo/jamino/ n2-metylopropano- diol-1,3 241—243 /239—240/ 2-//9-antracenylomietylo/amino/-2-metylopropa- nodiol-1,3 139—140 2-//1-antracenyloimetyloYanuno/-2-metylopropa- nodiol-1,3 180—191 2-//10-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2nme- tylopropanodiol-1,3 ~ 268—269 1(234—235) 2-//10-bromo-9-antracenylometylo/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 263—264 2-metylp-2-//.10-metylo-9-antracenylometylo/ami- no/propanodiol-1,3 300 2-metylo-2-//lO-metylotio-9-antracenylometylo/ /amino/|propanodiol-l,3 225—226 /193—194/ 2-//10/2-chloroetylo/-9-antracenylometylo/toii- no/-2-metylopropanodiol-l,3 229—231 /210—210,5/ 2-//10-hydroksymetylo/-9-antracenyiometylo/- -amino /-2-metylopropanodiol-1,3 209—210 10-//l,l-bis/hydroksyinetylo/etyloamino/|metylo- -9-antracenokarbonitryl 307—308 2-metylo-2-//llO-metyiosulfinylo-9-antracenylome- tylo/amino/propanodiol-1,3 266—268 2-11lO-metoksy-9-antracenylometyilo/amino/|-2- -metylopropanodio-1,3 173—174 2-//110-bromo-l-antracenylometylo7amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 225—226,5 2-//14,10Hdwuchloro-9-antracenylometylo/amino/- -2-metylopropanodiol-l,3 261—262 2-//4,5-dwuchloro-9-antracenylometylo/(amino/-2- -metylopropanodiol-1,3 239,5—240,5 /252—253/ 2-//2,10^dwuchloro-9-antracenylometylo/amino/- -2-metylopropanodiol-l,3 305—306 2-//3,10-dwuchloro-9-antr.acenylometylo/amino/- -2wmetylopropanodiol-l,3 303^304 2-//3-fluorantenylometylo/amino/-2^metylo-pro- panodiol-1,3 ' 262—265,5 2nmetylo-2-//2-trójfenyiLenylometylo/amino/pro- panodiol-1,3 207—208,5 /259—261/ 2-//4-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-me- tylopropanodioa-1,3 225—226 /223—233,5/ , 2-//2-chloro-9-antracenylometylo/amdno/i-2-mety- lopropanodiol-1,3 265—266 2-//!lO-etylortio-9-antracenyilomeltylO'/amino/-2- ^metylopropanodiol-1,3 201—202 2-//10-/|2-hydroksyetylotio/-9-antracenylometylo / 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 145 420 6 /amino/-2-metylopropanodiol-l ,3 199—200 2-//2-III-rzed,-butylo-10-chloro-9-antracenylonie- tyio/amino/-2-metylopropxanodiol-l,3 2-/l/10-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-hy- droksymetylopropanodiol-1,3 251—254 2-/i/7-fluorantenylometyro/amino/-2-metylopropa- nodiol-1,3 204-^-206 2-1/10-/|2-hydroksyetyloksy/-9-antracenylomety- lo/amino-2-metylopropanoddol^l,3 179—181 2-//10-etoksy-9-antracenylometylo/amino /-2-me¬ tylopropanodiol-l,3 229—230 2-// 10-butoksy-9-antracenyilometylo/amino/-2- metylopropanodiol-1,3 2-//|10-butylo-9-antracenylometylo/amino/2-me- tylopropanodiol-1,3 2-/ /6-chryzenylometylo/amino/-2-hydroksymety- tylopropanodiol-1,3 238—239 2-//6-chryzenylometylo/-amino/-2-etylopropano- diol-1,3 241—243 2-hydroksymetylo-2-//3-fluorantenylometylo/ami¬ no/propanodiol-1,3 . 240—241 2-/ /10^chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-ety- lopropanodioi-1,3 252—253 2-//3-chloro-9-antracenylometylo/amLno-2-mety- • lopropanodiol-1,3 268—269 /+ -//2R*,3S*/-2-//6-chryzenylometylo/iamino/-2-r -metylobutanodiol-1,3 2-//2^etylo-9-an'tracenylomety,lo/amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 203—205 2-//3-etylo-9-antracenylometylo/-amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 203—205 / + -/l/2R*,3S*/-2-//9-antracenylometylo/amino/- -2-metylobuftanodial-,l^ / + -//2R* 3S*/-2///6-chryzenylo/metylo/amino/- -i2-metylobutainodiol-l ,3 2-///6nchryzenylo/metylo/(amino/-2Hetoksyniety- lopropanodiol-1,3 ' 230—232 3-metoksy-2-///6-chryzenylo/metylo/'-amino1-2- -metylopropanol-1 v 233—234 3-metoksy-2-/ //3-fluorantenylo/metylo/iamino/- -2-metylopropanol-l 222—223 / + -//2R*J2S*/-2-/|//3-fluorantenylo/metylo/ami- no/-2-metylobutanodiol-il,3 2-etoksymetylo-2-//l/3-fluorantenylo/metylo/ /amino/propanodiol-1,3 179—180 2-///9-antracenylo/metylo/amino/2-etoksymetylo- propanodiol-1,3 176,5—178,5 2-^-//l6-chryzenylometylo/ammo/-cykloheksano- diol-l-a,3-a 280—282 2-/?-//l3-fluorantenylo-metylo/amino/cykloheksa- nodiol-lna,3^a 258—260 2-//6-chryzenylometylo/amino//-2-izopropylopro- panodiol-1,3 223—223,5 2-//3-fluorantenylometylo /amino/h2-izopropylo¬ propanodiol-1,3 216—217 2-//6-chryzenyiometylo/amino/-2^metylobutano- diol-1,4 233—235 2-//3-fluorantenylometylo/ammo/-2-metylobuta- nodiol-1,4 210—212 2-///10^chloro-l-antracenylo/metylo/iamino/-3-* -metylopentanodiol-2,5 2-///10-chloro-l-antracenylo/metylo/amino/-2- 10 25 -metylopropanodiol-1,3 mezo-3-/l/6-chryzenylometylo/amino/pentano- diol-2,4 2-//-6-chryzenyilometylo/amino/propanodaol-1,3 5 208—209 2-///12-etylo-6-chryzenylo/)metylo/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 189—192 2-///10-/l2-metoksyetoksy/-9-antracenylo/mety- 1o/amkio/T2-metylopropanodiol-1,3 182—183 2nmetylo-2- // /10-morfolino-9-antracenylo/Imety- lo/amimo/propanodiol-1,3 159—160 2-/;/l9-antracenylo/metylo/amino/-3-metoksy-2nme- tylo-propanol-1 214—215 15 2-/l/12-chloro-6-chryzenylo/metytlo,/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 233—233,5 2-//9-antracenylometylo /lamino/-2-izopropylo- propainodiol-1,3 192—194 2-etylo-2- / /13-fluorantenylometyWamdno/propa- 20 nodiol-1,3 250—252 2-/!/9-antracenylometylo/amino/-2-metylobutano- diól-1,4 - ¦ 212—213 2-///10-/llH-imidazol-,l-ilo/-9-antracenylo/(mety- lo/amino/-2-metylopropanodiol-l,3 212—215 2-/4-etylo-3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 198—199 2-11/12-etoksy-6r-chryzenylo/metylo/amino/-2- -metylopropanodiol-1,3 202—204 30 /la,2j6f,3a/-2-/9-antracenylometylo/aminocyklo- heksanodioI~l,3 251—252 2-/',//4-chloro-10-hydroksyetoksy/-9-antraoenylo/ /metylo/ammo/^2-metylopropanodiol-l,3 156—158 35 2-///4-etylo-3-fluorantenylo/lmetylo/a -metylopropanodiiol-1,3 198—199 oraz ich sole i estry.Korzystne sa równiez 2-//9-antracenylometylo/ /amino /-2-izopropylopropa'nodiol-1,3,2-//9-antrace- nylomety.lo/amino/-2-metylobutanodiol-l,4, 2-///10-/ /lH-imidazol-l-LlO(,'-9-antracenylo/metylo/amiho/-2- -metylopropanodiol-1,3, 2-//4-etylo-3-fluorantenylo/ /metylo/amino/2-metylopropanodiol-l,3, 2-///12- ¦^etoksy-6-chryzenylo/jmetylo/amino/-2-metylo¬ propanodiol-l,3, /la,2/?,3«/-2-/9-antracenylometyld/ /aminocykloheksanodiol-1,3, 2-///4-chloro-10-hyT droksyetoksy/l-9-antracenylo/metylo/amino/-2- -metylopropanodiol-1,3, 2///4-etylo-3-fluoranteny- lo/metylo/amino/-2-metylopropanodiolTl,3, oraz ich sole i estry.Sposród tych specyficznych przykladowych zwiazków o wzorze 1, najkorzystniejszymi zwiaz¬ kami sa: 2-//6-chryzenylometylofamino/-2-metylo- 55 propanodiol-1,3, 2-//3-fluorantenylometylo/amino/-2- • -metylopropanodiol-1,3 i 2-//10-/2-hydroksyetylo- ksy/-9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropano- diol-1,3.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich 60 etery, estry i *~sole wytwarza* sie prze^ reakcje zwiazku o wzorze ArCH2L, w którym Ar ma wy¬ zej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszcze- pialna, która mozna usunac przy uzyciu standar¬ dowych czynników stosowanych do usuwania grup « ochronnych, ze zwiazkiem o wzorze 2 o podstaw- 45 50145 420 10 15 20 25 30 nikach wyzej zdefiniowanych. Odpowiednimi gru¬ pami odszczepiaJnymi sa grupy opisane przez J.Marcha /patrz wyzej, str. 683 i 985/. Naleza do nich chlorowce, takie jak chlor i brom, oraz po¬ chodne kwasu sulfonowego, takie jak p-tolueno- ' sulfonian. Reakcje stosownie prowadzi sie w sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak polarny rozpuszczalnik aprotonowy lub alko¬ hol, w temperaturze nieekstremalnej, takiej jak temperatura od 50°C do 150°C, dogodnie w tem¬ peraturze od 50°C do 100°C. Zwiazki o wzorze ogólnym ArCH2Li-mozna wytwarzac metodami do¬ brze znanymi fachowcom w tej dziedzinie techni¬ ki.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktyw¬ nosc biocydalna polegajaca ha tym, ze sa one tok¬ syczne dla pewnych zywych komórek szkodliwych dla ssaków, na przyklad organizmów patogennych i komórek nowotworowych. Toksycznosc w stosun¬ ku do organizmów patogennych wykazano jako dzialanie przeciw wirusom, takim jak Herpes sim- plex l/vero, bakteriom, takim jak Mycoplazma smegmatis i Streptococcus pyegenos, grzybom, ta¬ kim jak CancHda albieans, pierwotniakom, takim jak Eimaria tenella i pasozytom jelitowym, takim jak Nippostrongyius brasiliensis. Aktywnosc prze¬ ciwnowotworowa zwiazków o wzorze 1 wykazano na szeregu przyjetych ukladach screeningowych i w pierwszym rzedzie jako dzialanie przeciw bia¬ laczce puchlinowej P388/0. Dzialanie przeciw no¬ wotworom x puchlinowych, w tym P388/0, manife¬ stuje sie zmniejszeniem ilosci komórek nowotwo¬ rowych u ssaków, takich jak myszy, bedace nosi¬ cielami nowotworów puchlinowych i w konsek¬ wencji przedluzeniem czasu przezycia w porówT naniu z grupa nosicieli nowotworu nie potrak¬ towanych zwiazkami o wzorze 1. Aktywnosc prza- ciwnowotworowa dodatkowo manifestuje sie mie¬ rzalnym zmniejszeniem wielkosci pewnych litych nowotworów po potraktowaniu myszy zwiazkami . otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku w po¬ równaniu z grupa kontrolna nosicieli nowotworu nie \ potraktowanych tymi zwiazkami. Tak wiec, wykazano, ze zwiazki 0 wzorze 1 dzialaja prze¬ ciw mysim nowotworom, takim jak bialaczka lim- fatyczna P388/0, bialaczka limfatyczna L. 1210, ciemno przebarwiony czerniak BI6, guz z komórek tucznych P815, wlókniakomiasak MDAY/D2, gru- czolakorak okreznicy 38, miesniakomiesakx prazko- . wanokomórkowy M5076 i rak pluca Lewisa.Doniesiono, ze aktywnosc w jednym, lub wiecej niz jednym tescie nowotworowym jest wskazni- ' kiem aktywnosc* przeciwnowotworowej u czlowie¬ ka /A. Goldin j wap. w Methods of Cancer Re- S5 search, wyd. V. T. DeYita i H. Buach. 16/ 165, Academic Prass, N.Y. 1970/. Istnieja itodlinie P388/ /0, które uczyniono opornymi .na nastepujace, kli¬ nicznie uzyteczne czynniki: aarabinozyd cytozyny, doksorubicyna, cykilofosfamió^ L-fenyloalaninoipe- 60 ryt, metotreksat, 5-fluorouracyl, aktynomycyna D, ciaplatyna i bis-chloroetylonitrozomocznik. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciw tym nowotworom opornym na leki, przy uzyciu testu jak dla P388/0 powyzej. 65 40 45 50 Wykazano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 dzia¬ laja przeciw ludzkim komórkom nowotworowym w pierwotnych hodowlach komórek raków zolad¬ ka, trzustki, i okreznicy oraz mezotelioma i mie- loma. W niniejszym opisie termin „orak" przyj¬ muje sie za synonim „nowotworu zlosliwego" lub, bardziej ogólnie „nowotworu", jezeli tego nie\ za¬ znaczono inaczej. Jest to metoda, w której zapo¬ biezenie tworzeniu sie kolonii komórek nowotwo¬ rowych, to jest replikacji komórek nowotworo¬ wych za pomoca leku, jest — jak wykazano — skorelowane z aktywnoscia przeciwnowotworowa u czlowieka ID. D. Von Hoff i wsp. Cancer Che-1 motherapy and Pharmacology, 6. 265 /1980f, S.Salmon i D. D. Von Hoff, Semmars in Oncology, 8, 377 /1981/].Zwiazki o wzorze 1, co do których stwierdzono, ze wykazuja aktywnosc przeciwnowotworowa, in- terkaluja in vitro z DNA. Wlasciwosc te okresla sie metoda wiskpmetryczna, przy uzyciu sposobu postepowania W. D. Wilson! i wsp. Nucleic Acids Research., 4, 2697 /1954J/ i oblicza sie log P me¬ toda C. Hanscha i /A. Leo, podana w Substituent Constants for Correaltion Analysis in Chemistry and Biology, John Willey and Sons, New York, 1979, przy czym miesci sie on w zakresie mie¬ dzy — 2 a +2,5.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znajduja zastosowanie w leczeniu choroby no¬ wotworowej u zwierzat, w 'tym ssaków, a w szczególnosci u ludzi, przez podawanie skutecznej, nietoksycznej ilosci zwiazku o wzorze 1, jego 6- teru lub estru, albo jego kwasnej soli addycyj¬ nej. Ilosc zwiazku o wzorze 1 wymagana do wy¬ kazania skutecznosci w charakterze czynnika bio- cydalnego bedzie oczywiscie rozmaita i ostatecz¬ nie zalezna od Uznania praktykujacego lekarza lub lekarza weterynarii.. Wsród czynników branych pod uwage jest stan zdrowia^ leczonego, droga podawania, charakter srodka, ciezar ciala ssaka, pola powierzchni, wiek i warunki ogólne, oraz o- kreslony zwiazek przeznaczony do podawania.Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotwo- jowa znajduje sie w zakresie od okolo 0,1 do oko¬ lo 120 mg/kg ciezaru ciala, korzystnie w zakresie od okolo 1,5 do 50 mg/kg, np. od 10 do 30 mg/kg.Calkowita dawka dzienna moze byc podana jako dawka pojedyncza lub jako dawki wielokrotne, 2—6 razy dziennie, albo za pomoca infuzji dozyl¬ nej przy wybranym czasie trwania. Np. dla ssa*- ka wagi 75 kg zakres dawki wynosilby okolo 8— 9000 mg dziennie, a typowa dawka wynosilaby okolo 2000 mg dziennie. Jesli wskazane sa oddziel¬ ne dawki wielokrotne, do leczenia mozna by uzyc typowo 500 mg zwiazku o wzorze 1 podanego 4 razy dziennie w postaci tabletki, kapsulki, plynu, takiego jak syrop, lub wstrzykniecia.Choc mozliwe jest' podawanie samego zwiazku czynnego, zdefiniowanego w niniejszym opisie ja¬ ko zwiazek o wzorze 1, lub jego eter, ester albo sól, jako nie poddanego obróbce zwiazku chemicz¬ nego, korzystne jest podawanie-zwiazku czynnego w srodku farmaceutycznym. Srodki do uzytku me¬ dycznego zawieraja zwiazek czynny lacznie z jed9 146«• 10 nym, lub wieeej niz jednym jego farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem i ewentualnie innymi skladnikami. Nosnik /nosniki/ musi byc farmaceu¬ tycznie dozwolony w tym sensie, aby byl zgodny z innymi skladnikami srodka, a takze nieszkodli- s wy dla biorcy/ Zwiazek, wytworzony sposobem wedlug wynalazku moze stanowic substancje czyn¬ na srodka farmaceutycznego, przy czym zwiazek o wzorze 1, ; wystepuje w postaci wolnej zasady, lub w postaci jego eteru, estru lub farmaceutycz- w nie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej, a srodek zawiera takze farmaceutycznie dozwolony nosnik.Srodek farmaceutyczny, wytwarza sie przez aso¬ cjacje zwiazku o wzorze 1, adbo jego eteru, estru lub farmaceutycznie dozwolonej soli z jego far- u maceutycznie dozwolonym nosnikiem. Podczas gdy sadzi sie, ze aktywnosc przeciwnowotworowa zwiazku o wzorze 1 jest wlasciwa dla wolnej za¬ sady, czesto jest dogodna do podawania kwasna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1. Do srodków * naleza takie srodki; które nadaja sie do podawa¬ nia doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego, w tym podskórnego, domiesniowego lub dozylne¬ go.Srodki moarta dogodnie podawac w postaci daw¬ ki jednostkowej i mozna je przygotowywac me¬ todami dobrze znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmuja stadium doprowadzenia' zwiazku czynnego do asocjacji z nosnikiem, który stanowi jeden, lub wiecej niz jeden skladnik dodatkowy.Na ogól, srodki wytwarza sie przez jednolite i do¬ kladne zasocjowanie z plynnym nosnikiem albo subtelnie rozdrobnionym nosnikiem stalym, albo obydwoma, a nastepnie, jezeli jest to niezbedne, ksztaltuje sie uzyskany produkt w zadane srodki.Takie srodki farmaceutyczne mozna podawac jako oddzielne jednostki, takie jak kapsulki, oplatki, tabletki lub tabletki do ssania, przy, czym kazda zawiera uprzednio ustalona ilosc zwiazku czynne- go, jako proszek lub granulki, albo jako zawie¬ sine w plynie wodnym lub plynie niewodnym, takim jak syrop lub eliksir, jako emulsje lub jako k napój.Tabletki mozna wytworzyc przez wyciskanie lub 45 prasowanie, ewentualnie z jednym, lub wiecej niz jednym skladnikiem dodatkowym. Tabletki wyci¬ skane mozna wytworzyc przez wyciskanie, w od¬ powiedniej maszynie, zwiazku czynnego w po¬ staci latwo plynacej, takiej jak proszek lub gra- & nulki, ewentualnie zmieszanego z lepiszczem, czyn¬ nikiem posilizgowyim, obojetnym rozcienczalnikiem, substancja powierzchniowo czynna lub dysperga- torem. Tabletki prasowane mozna wytworzyc za pomoca prasowania, w odpowiedniej maszynie, 55 sproszkowanego skladnika czynnego z " jakimkol¬ wiek odpowiednim nosnikiem.Syrop mozna wytworzyc za pomoca dodania zwiazku czynnego do stezonego, wodnego roztwo¬ ru cukru, takiego jak sacharoza, do którego mo- w zna dodac takze jakikolwiek skladnik dodatkowy.Takim dodatkowym skladnikiem /skladnikami/ mo¬ ze byc np. substancja smakowo-zapachowa, czyn¬ nik opózniajacy krystalizacje cukru albo czynnik zwiekszajacy krystalizacje cukru albo v czynnik «5 zwiekszajacy rozpuszczalnosc jakiegokolwiek inne¬ go skladnika, taki jak alkohol wielowodorotleno- wy, np. gliceryna lub sorbit.Srodki do podawania doodbytniczego mozna po¬ dawac jako czopki ze zwyklym nosnikiem, takim jak maslo kakaowe. Srodki odpowiednie de po¬ dawania pozajelitowego dogodnie zawieraja jalo¬ wy wodny preparat skladnika czynnego, który korzystnie jest izotoniczny z krwia biorcy. Srodka takie stosownie zawieraja roztwór farmaceutycznie i farmakologicznie dozwolonej kwasnej soli ad¬ dycyjnej zwiazku o wzorze 1, który jest izotonicz¬ ny z krwia biorcy. Tak wiec, srodki takie moga dogodnie zawierac wode destylowana, 5°/o glukoze w wodzie destylowanej lub roztwór soli, oraz far¬ maceutycznie i farmakologicznie dozwolona kwa¬ sna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1, wykazu¬ jaca stosowna rozpuszczalnosc w tych rozpuszczal¬ nikach, taka jak izotionian i metanosulfonian, ko¬ rzystnie metanosuilfonian.W uzupelnieniu do wyzej wymienionych sklad¬ ników, srodki farmaceutyczne moga takze zawie¬ rac jedeh, lub wiecej niz jeden skladnik dodat¬ kowy, taki jak rozcienczalnik, bufor, substancja smakowo-zapachowa, lepiszcze, substancja po- , wierzchniowo-czynna, zageszczacz, czynnik posli¬ zgowy^ czynnik konserwujacy, wlaczajac w to przeciwutleniacze, i tym podobne." Nastepujace przyklady podano w celu objasnienia wynalazku i nie nalezy ich uwazac za ograniczenie jego zakresu. Wszystkie wskazane \ wartosci temperatu¬ ry podano w 0°C.Wszystkie rozpuszczalniki maja czystosc odczyn¬ ników i stosuje sie je bez * dalszego oczyszczania, z nastepujacymi wyjatkami. Czterowodorofurao /THF/ osusza sie za pomoca destylacji znad sto¬ pu Na/K, pod azotem i stosuje bezposrednio po tym. Toluen /C6H»CHg/ destyluje, sie znad CaHj pod N2 i przechowuje nad sitem molekularnym 3-10-1 nm. Chemikalia maja czystosc odczynników i stosuje sie je bez dalszego oczyszczania, jezeli tego inaczej nie zaznaczono. Pelna nazwa i adres firm dostarczajacych odczynniki i chemikalia po¬ dawane sa przy pierwszej wzmiance o tych sub¬ stancjach. Nastepnie stosowana jest juz tylko na¬ zwa skrócona.Preparatywna cieczowa chromatografie ^cisnie¬ niowa /HPLC/ przeprowadza sie w urzadzeniu Wa- ters Prep LC/System 500A z uzyciem dwóch 500 g ladunków z ielem krzemionkowym /Si(V, jezeli tego inaczej nie zaznaczono, slupy SiG2 stosowa¬ ne w trakcie oczyszczania sa utworzone z zelu krzemionkowego typu „flash chromatography" /E.Merck, zel krzemionkowy 60, 230—400 mesh/. Le¬ jek z filtrem ze spiekanego szkla odpowiedniej objetosci wypelnia sie w okolo 3/4 pojemnosci Si02 i ubija równo przez lekkie stukanie w scian¬ ke od zewnatrz, nastepnie na górna powierzchnie SiOs naklada sie krazek bibuly filtracyjnej, po czym wprowadza sie na to równomiernie roztwór poddawanego oczyszczania. Lagodne ssanie przy uzyciu kolby ssawkowejl powoduje szybki ruch uzytego do elucji rozpuszczalnika przez slup. La-145 420 11 12 10 15 czy sie frakcje o odpowiedniej objetosci wedlug potrzeby i poddaje dalszej obróbce.Dla wszystkich wyszczególnionych przykladowo zwiazków o wzorze ogólnym 1 uzyskano zadowa¬ lajace wyniki analizy elementarnej. W przypadku wykonania analizy elementarnej zwiazków po¬ srednich lub zwiazków wyjsciowych, wskazane sa odpowiednie pierwiastki oznaczane: np. /C, H, N/ lub /C, H, Cl/ itd. Dla wszystkich wyzej wymie¬ nionych analiz wartosci oznaczone eksperymen¬ talnie odpowiadaly wartosciom obliczonym z od¬ chyleniami w zakresie ±0,4%.Przyklad. Otrzymywanie metanosulfonianu 2- -//6-chryzenometylo/amino/-2Hmetylo-l,3ipropano- diolu. Do okraglodennej kolby, wyposazonej w chlodnice, belkotke doprowadzajaca N2 i magne¬ tycznie skrzydelkowe mieszadlo wprowadzono 6- -ctóorometylochryzen /13,3 g, 48 mmoli,/, 2-amino- -24netylo-l,3ipropanonolodiol /Aldrich, 10,5 g, 0,1 mola/, K2COs /Mallinchrodt, 13,8 g, 0,1 mol/ i abso- 20 lutny EtOH/500 ml/. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, ochlodzono, prze¬ filtrowano i zatezono otrzymujac biale cialo stale które wytrzasano z goraca woda /500 ml/ i prze¬ filtrowano. Nastepnie cial0 stale przemyto goraca 25 woda /2X500 ml/, odsysano do stanu pólsuchego na lejku ze spiekanego szkla. Stale cialo rozpusz¬ czono w mieszaninie absolutnego EtOH /400 ml/ i CH8S08H /4 m'l/, przefiltrowano przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla i rozcienczono do 2 1 ^ przy uzyciu Tt02. Biale cialo stale w ten sposób otrzymane rozpuszczono w absolutnym EtOH /400 ml/ przefiltrowano ponownie i rozcienczono do 2 1 przy czym EtOz. Otrzymacie cialo stale prze- krystalizowano dwukrotnie z absolutnego CtOH/ ^ /Elio/l:l/, pozostawiono w prózni na kilkanascie godzin. Wydajnosc metanosulfonianu 2-//6-chryze- nylometylo(famino/-2-m'etyIo-l,3-propanodiolu wyno¬ si 6,87 g /32,4°/o^, a temperatura topnienia 226— 227°C /z rozkladem/1 /C, H, N, S/.Wyniki badan w testach aktywnosci przeciwnowotwocrowej Metody wykorzystywane do oceny aktywnosci 45 przeciwnowotworowej omawianych zwiazków sa to w zasadzie metody stosowane w: Tumor Pa¬ nel by the Developmental Therapeutics Program, Divosion of Cancer Treatment, National Cancer Institiute, A. Goldin i wsp., Methods in Cancer Research, tom XVI, str. 165, Academic Press /1979/.W celu podwyzszenia efektywnosci badan stosuje sie pewne modyfikacje w poziomie oraz rezimie dawkowania. 50 Test bialaczki limfatycznej P388/0. 55 W tescie tym uzywa sie myszy CD2-Fi tej sa¬ mej plci, o wadze 20 ±3 g. Zwierzetom kontrol¬ nym i badanym wstrzykuje sie w dniu 0 zawiesi¬ ne 10f zywych' komórek nowotworowych P388/0 60 dootrzewnowe W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacych LD20 danego zwiazku. Zwiazki badane przygotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,0Wt Tweenu 80, alb0 w wodzie destylowanej 65 zawierajacej 5°/o glukozy. Podaje sie je dootrzew- nowo w dniach 1, 5 i 9 w stosunku do implan- tacji nowotworu. Dawki okresla sie w mg/kg na podstawie indywidualnej wagi ciala zwierzat. Dla kazdego zwierzecia rejestruje sie dzien, w którym nastapla smierc, identyfikuje sie mediane dla kazdej grupy i oblicza -stosunek mediany czasu przezycia grupy zwierzat potraktowanych zwiaz¬ kiem /T/ do grupy kontrolnej /CA Kryterium ak¬ tywnosci jest T/C X 100120l%. Wyniki poszcze¬ gólnych testów sa podsumowane w ponizszej ta¬ beli 1.Tabela 1 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/IC X lOOP/o /z wylaczeniem zwierzat, które przezyly 30 dni 121 +280 Test bialaczki limfatycznej L1210.Protokól dla tego testu jest identyczny z pro¬ tokólem dla P388/0, z ta róznica, ze ilosc komó¬ rek L1210 implantowanych w dniu 0 wynosi 105/ /mysz. Uzywa sie myszy szczepu CD2-F1} a kry¬ terium aktywnosci odpowiada T/IC X 100 125P/*.Wyniki badania L1210 sa podsumowane w poniz¬ szej tabeli 2.Tabela 2 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/C X 100P/» ./z wylaczeniem zwierzat, które przezyly 30 dni/ 120 +252 Ciemno przebarwiony czerniak B16 W tescie tym uzywa sie myszy B6C3-F! tej sa¬ mej plci, o wadze 20 ±3 g. Przygotowuje sie za¬ wiesine komórek B16 z niemartwiczej czesci tkan¬ ki nowotworu litego otrzymanego u myszy, w or¬ ganizmie której prowadza sie pasaz. 1 g nowotwo¬ ru homogenizuje sie w 9 ml roztworu soli Earle'a o temperaturze lodu i saczy przez sito lOO^mesh w celu usuniecia debris. Kazdemu zwierzeciu wstrzykuje sie dootrzewnowo 0,5 ml utworzonej zawiesiny. Dawkowania dokonuje sie jak w te¬ stach P388/0 i L1210. Rejestruje sie dzien smierci w 60-idniowym okresie czasu i oblicza stosunek T/C, tak jak w testach P388/0 i L1210., Wyniki badan Bl6 podsumowane sa w tabeli 3.Test miesaka M5076 Miesak ten powstaje jako nowotwór lity w jaj¬ niku myszy C57B1/6, a nastepnie przeprowadzany jest w postac puchlinowa w celu wprowadzenia dootrzewnowego. Protokól dla tego testu jest iden-13 Tabela 3 145 420 14 Tabela 5 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/C X 100% /z wylaczeniem zwierzat, które przezyly 30 dni/ Zwiazek 100 +146 tyczny z protokolem dla P388/0. Uzywa sie myszy szczepu B6C3-FJ, a kryterium aktywnosci odpo¬ wiada T/C X 100 125%. Wyniki badania M5076 sa podsumowane w ponizszej tabeli 4.Tabela 4 Dane dotyczace screeningu M5076 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/C X 100%* 10S +168 10 15 20 25 30 40 W powyzszej tablicy 4 uzyto nastepujacego oznaczenia: * /Z wyjatkiem zwierzat, które prze¬ zyly 30 dni/.Test raka okreznicy 38 Ten chemicznie indulowany nowotwór powsta¬ je w organizmie myszy C57B1/6 i jest w tym szczepie myszy utrzymywany jako nowotwór lity.Podskórnie rozwijajacy sie nowotwór lity wycina sie jalowo z ciala myszy, w organizmie której prowadzi sie pasaz i umieszcza w jalowym roz¬ tworze soli. Nowotwór uwalnia sie od widocznej tkanki martwiczej i lacznej, a nastepnie dzieli na 2—3 mm szesciany. Implantuje sie taki szescian podskórnie, w dniu 0, po stronie brzusznej w re¬ gionie klatki piersiowej, za pomoca jalowego trój- granca. W kazdym tescie ocenia sie kilka pozio¬ mów dawki, obejmujacych LD20 danego zwiazku.W grupie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 30' zwierzat obejmuje grupa kon¬ trolna. Zwierzat grupy kontrolnej nie potrakto¬ wano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przy¬ gotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,05% Tweenu 80, albo w wodzie destylowanej zawierajacej 5% glukozy i podaje dootrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 po implantacji nowotworu. Dawki okresla sie w mg/kg na pod¬ stawie indywidualnej wagi ciala zwierzat. W dniu 20 zwierzeta zostaja usmiercone. Mierzy sie naj¬ dluzszy ZL/ i najkrótszy /W/ wymiar kazdego no¬ wotworu przy uzyciu cyrkla z noniuszem. Waga nowotworu wyliczona ze wzoru L/W/2/2 wynosi 100. Kryterium aktywnosci jest T/C X < 42%.Wyniki badania raka okreznicy 38 sa podsumowa¬ ne w tabeli 5.Test raka pluc Lewisa Nowotwór ten powstaje spontanicznie w plu* cach myszy C57B1/6 i jest utrzymywany przez «5 50 55 Dawka optymalna T/C X 100% 120 36 podskórne pasazowanie w tym szczepie. Nowo¬ twór lity wycina sie jalowo i umieszcza w jalo¬ wym roztworze soli. Kawalki zywej tkanki nowo¬ tworowej rozdrabnia sie delikatnie nozyczkami i przeciska przez sito ze stali nierdzewnej 200 mesh w celu dezintegracji komórek nowotworu i prze¬ prowadzenia ich w zawiesine. 108 zywych komó¬ rek wstrzykuje sie dozylnie do zyly ogonowej my¬ szy BD-F tej samej plci, wazacym 20 ±3 gramy.W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów daw¬ ki, obejmujacej LD20 dla danego zwiazku. W gru¬ pie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 20 zwierzat obejmuje grupa kontrol¬ na. Zwierzat grupy kontrolnej nie potraktowano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przygotowu¬ je sie i podaje jak w protokole dla P388/0. Dla kazdego zwierzecia reejstruje sie dzien, w którym nastapila smierc, identylfikuje sie mediane dla kazdej grupy i oblicza stosunek mediany czasu przezycia grup potraktowanych zwiazkiem /T/ do grupy kontrolnej /C/. Kryterium aktywnosci jest T/C X 100 5* 140%. Wyniki badania raka pluc Lewisa sa podsumowane w ponizszej tabeli 6.Tabela 6 35 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ TVIC X 100% 105 +191 Test Candida albicans Badanie dzialania przeciwgrzybicowego przeciw Candida albicans /CN 1863/ przeprowadza sie, z niewielka modyfikacja, stosujac kombinacje meto¬ dy rozcienczeniowej w bulionie i agarze, jak przedstawiono w: Laboratory Handbook of . Me- dical Mycology, rozdzial 6, str. 441—446, M. R. Mc Ginnis, Academic Press, New York, NY, 1980.Tabela 7 Wyniki badania dzialania przeciwgrzybiczego przeciw Caodida albicans /CN1863/ Zwiazek Najmniejsze stezenie hamujace 7mg/litr/ 100 Podloze: agar Wellcotest na test czulosciowy + 7% poddanej lizie krwi konskiej Screening dzialania przeciwbakteryjnego Screening dzialania przeciwbakteryjnego przeciw Mycoplasma smegmatis /S3264/ i Streptococcus pyogenes /CN10/ przeprowadza sie, z nieznaczna145 420 15 26 modyfikacja, z zastosowaniem standardowej me¬ tody rozcienczeniowej w agarze, jak przedstawio¬ no w: Manual of Clinical Microbiology, wyd. II, wydawcy E. H. Lenette, E. H, Spaulding i J. P.T^uant Eds., American Society , for Microbiology, Washington, DC, 1974.Tabela $ Wyniki badania dziatfania przecmbakteryjnego przeer* Strepioeoceus pyogenes /CN10/ Zwiazek Najmniejsze stezenie hamujace AngAitr/ 10 Test Mycoplasma smegmatis Tabela 9 Wyniki screeningu dzialania przeciwbatkteryjnego przeciw Mycoplasma smegmatis /53264/ Zwiazek Najnrniejsee stezenie hamujace /mg/litr/ <10 Zwiazek /lmg/kg/ 140 Z a s t r ze zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych , poKkarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o ogólnym wzorze 1 i ich eterów jednometylowych lub jednoetyilowych, przy czym zwiazek o wzo¬ rze 1, wlaczajac w to jego etery, zawiera ogó* lem nie wiecej niz 28 atomów wegla, oraz ich estrów lub soli, w którym to wzorze 1 Ar ozna¬ cza grupe taka, jak grapa o Wzorze [3, 4, 5, 6, 7 lub 8 ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, które razem zawieraja ogólem nie wiecej ni? 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne, i oznaczaja chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe C^-alkilowa lub C^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub Ci.j-alkoksylowa, grupe Cj.j-alkilo- wa lub C!_2 aflfcoksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze S/0/nR6, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 iub 2, a R5 oznacza grupe Ci_i-a'lkilowa ewentraatlnie podstawiona grupa hy¬ droksylowa lubj C^j-alkoksylowa, albo grupa o symbolu Ar jest ewentualnie podstawiona grupa o wzorze NR*R7. zabierajaca nie wiecej, niz 5 ato¬ mów wegla, w Którym to wzorze R8 i R7 sa takie i 13 20 Taibela 10 Wartosci LDM wybranych zwiazków /dawka pojedyncza dootrzewmowo — CD — 1 mysz. samiec/ 40 same lub rózne i kazdy oznacza grupe C^-alki- lowa, albo grupa o wzorze NR*R7 tworzy piecio- czlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocy¬ kliczny, zawierajacy 0—2 nienasycone wiazania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodat¬ kowe heteroatomy, R1 oznacza grupe C^-alkUo- wa podstawiona grupa hydroksylowa, R2 oznacza wodór, grupe Cj^-alkilowa lub hydroksymetylo- wa, R8 i R4 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R*, R1, R1 i R1 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, alb0 ugrupowanie zawieraja¬ ce podstawniki Rx—R4, przedstawione wzorem 9 stanowi grtlpe o wzorze W, w którym ugrupo¬ wanie —C—C— oznacza piecioczlonowy lub sze¬ scioczlonowy nasycony pierscien izocykliczny, za¬ wierajacy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe metylowa lub hydroksyme- tylowa, R» i R18 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydro- ksymetylowa, przy czym R8, R8, R18 i R11 i pier¬ scien —C—C— razem zawieraja mniej niz 7 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ArCH2L, w którym Ar ma wyzej podane znacze¬ nie, a L. oznacza grupe odszczepdaina, która mo¬ zna usunac przy uzyciu standardowych czynników stosowanych do usuwania grup ochronnych, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R1—R4 maja wyzej podane . znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ArCH2L, w którym Ar oznacza grupe 6^chryzenylowa, gru¬ pe 7-fluorantenylowa lub podstawiona grupe 1- lub 9-antracenyIowa, a L ma znaczenie, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tymr ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ArCH^L, w którym grupa o symbolu Ar jest pod¬ stawiona grupa C^^alkilowa lub C^^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona chlorem gru¬ pa hydroksylowa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze S/O/nR8 lub chlorem, grupa imidazolilo- wa, morfolioowa, cyjanowa lub bromem, przy czym korzystnymi podstawnikami sa chlor, grupa 2-chloroetylowa lub grupa o wzorze OCH2CH2R12, w którym R18 oznacza wodór, grupe hydroksylo¬ wa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze /S/0/nCH8, w którym n oznacza liczbe calkowi¬ ta 0, 1- lub 2. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tyra, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 9 sianowi grupe o wzorze 11 lub grupe o wzorze 12, ,w którym to wzorze 11 R18 oznacza CHfOH, CH/CH8/OH lub CH*CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe Ci_s-alkilo-r wa lub CHjOH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie- zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 9 stanowi grupe( o wzorze 13, w którym R15 oznacza wodór lub gru¬ pe metylowa, a R1* oznacza wodór, grupe mety¬ lowa luib grupe etyiowa.145 420 R' i ArOLNH-C-R2 /I , R4-C-R3 OH WZÓR1 R1 1 2 NH2- C - R R^-C -R3 I OH WZÓR 2 WZÓR 4 DIO ^ WZÓR 5 -.WZÓR 8 R1 - C - RZ U ' 3 R - C - R-3 [ OH WZÓR 3 WZÓR 6 WZÓR 9145 420 wzór Ib R13 -c-R* 1 15 CH-RD I OH WZÓR 11 CH2OH -C-R16 1 15 H-C-RD OH WZÓR 12 WZÓR 13 DN-3, zam. C29/88 Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL