PL145420B1 - Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles - Google Patents

Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles Download PDF

Info

Publication number
PL145420B1
PL145420B1 PL1984254244A PL25424484A PL145420B1 PL 145420 B1 PL145420 B1 PL 145420B1 PL 1984254244 A PL1984254244 A PL 1984254244A PL 25424484 A PL25424484 A PL 25424484A PL 145420 B1 PL145420 B1 PL 145420B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1984254244A
Other languages
English (en)
Other versions
PL254244A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL254244A1 publication Critical patent/PL254244A1/xx
Publication of PL145420B1 publication Critical patent/PL145420B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/14—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/15—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • C07D263/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings linked in positions 2 and 2' by chains containing six-membered aromatic rings or ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/48—Chrysenes; Hydrogenated chrysenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/50—Pyrenes; Hydrogenated pyrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 04 15 145420 Int.Cl.4C07C 91/10 C07C 93/02 C07C 93/12 C07D 233/54 C07D 295/04 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli Przedmiotom wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli, u których stwier¬ dzono wystepowanie aktywnosci biocydalnej, a zwlaszcza pochodnych aminoalkanoli zawieraja¬ cych poliizocykliczny aromatyczny uklad pierscie- niiowy.W Gazz. Chim. ItaL, 93 118 /1963/ opisano spo¬ sób wytwarzania 2-fenylometyloamino-2-metylo- propanodiolu-1,3, jednakze nie ujawniono dla tego zwiazku zadnej aktywnosci przeciwnowotworowej.W Arzneim, Forshc, Drug Res., 32 II, 1013 /1982/ ujawniono dwa analogi nitracyny /l-nitro-9-//3'- -dwumetyloaminoprcpylo/amino/akrydyny/ zawie¬ rajace . ugrupowania 2-amino-2-metyloipropano- diolu 1,3 i tris/hydroksymetylo/metyloaminy, stwierdzajace u nich, w mysich ukladach scre- eningowych, aktywnosc przeciwnowotworowa.Obecnie wynaleziono klase nowych poliizocyk- licznych aromatycznych pochodnych alkanoli, wy¬ kazujacych aktywnosc biocydalna.Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarza¬ nia nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o wzorze 1 i ich eterów jednometylowych lub jedhoetylowych, przy czym zwiazek o wzorze 1, wlaczajac w to je¬ go etery, zawiera ogólem nie wiecej niz 28 ato¬ mów wegla, oraz jego estrów lub soli, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupe taka, jak grupa o wzorze 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma podstawnikami, które razem za¬ wieraja ogólem nie wiecej niz 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne, i oznaczaja chlo^ rowiec, grupe cyjanowa, grupe C^-alkilowa lub Ci_,-alkoksylowa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub C1_2-alkoksylowa, grupe C1_2-alkilowa lub C1_2-alkoksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze S/0/nR5, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a R5 ozna¬ cza grupe C1_2-alkilowa ewentualnieN podstawiona grupe hydroksylowa lub C^-alkoksylowa, albo grupa o symbolu Ar jest ewentualnie podstawio¬ na grupa o wzorze NR6R7, zawierajaca nie wie¬ cej niz 5 atomów wegla, w którym to wzorze R6 i R7 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza gru¬ pe C^s-alkilowa, albo grupa o wzorze NR8R7 two¬ rzy piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny, zawierajacy 0—2 nienasycone wiazania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy, R1 oznacza grupe Cj^al- kilowa podstawiona grupe hydroksylowa, R2 ozna¬ cza wodór, grupe C^s-alkilowa lub hydroksyme- tylowa, Rs i R4 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R1, R2, R8 i R4 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, albo ugrupowanie zawiera¬ jace podstawniki Rj—R4, przedstawione wzorem 9 stanowi grupe o worze 10, w którym ugrupowanie —C—C— oznacza piecioczlonowy lub szescioczlo- 30 nowy nasycony pierscien izocykliczny, zawieraja- 10 15 20 25 145 4203 145 420 4 cy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe mbetylowa lub hydroksymetylowa, Rfl i R10 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydroksymety¬ lowa, przy czym R8, R9, R10, R11 i pierscien —C—-C— razem zawieraja mniej nrz 7 atomów wegla.Korzystnie, w przypadku gdy Ar oznacza 1- lub 9-antracenyl, aromatyczny uklad pierscieniowy jest podstawiony. Korzystnie Ar oznacza 6-chry- zenyl albo 3- lub 7-fluorantenyl. Do szczególnie korzystnych podstawników pierscienia aromatycz¬ nego naleza grupy C1_2-alkilowa lub C1_2-alko- ksylowa; ;;l\a|da^ewentualnie podstawiona chlo¬ rem, grupa hydroksylowa lub metoksylowa, lub grupa o wzorze S/O/^R5, albo chlor, grupa imi- ?dazolil©wa,v morfolinowa, cyjanowa, brom. Korzyst- ln^Al.*pWs^awnikami sa: chlor, grupa 2-chloro- etylowa lub grupa o wzorze OCH^H^R12, w któ¬ rym R12 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze S/O/^CHg, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2. Pod¬ stawniki moga byc przylaczone w kazdej odpo¬ wiedniej pozycji pierscienia aromatycznego. Ko¬ rzystnie, w przypadku gdy grupa o symbolu Ar jest podstawiona, zawiera ona tylko jeden pod¬ stawnik.Dogodnie ugrupowanie o wzorze 9 stanowi gru¬ pe o wzorze U lub grupe o wzorze 12, w którym to wzorze 11 R18 oznacza CH2OH, CH/CH3/|OH lub CH2CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe C1_3-alkilo- wa lub grupe CH2OH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa. Korzystnie R18 oznacza /CH2OH lub CH/CH8/OH. Stosownie R14 oznacza wodór, grupe metylowa, etylowa lub CH2OH. Korzystnie ugrupowanie o wzorze 9 stanowi grupe o wzorze 13, w którym R15 oznacza wodór lub grupe me¬ tylowa, a R18 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, korzystnie grupe metylowa.Sole, których sposób wytwarzania obejmuje za¬ kres niniejszego wynalazku, sa to sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich eterów i estrów.Estry i niedozwolone farmaceutycznie sole zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa uzytecznymi zwiazkami po¬ srednimi przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, to tez wy¬ nalazek niniejszy obejmuje swym zakresem spo¬ sób ich wytwarzania. I tak, do soli zwiazków o wzorze 1, przydatnych w aspekcie niniejszego wynalazku, naleza sole pochodzace od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy i fosforowy, oraz od kwasów organicznych, takich jak kwas 2-hydroksyetano- sulfonowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, salicylowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, mrów¬ kowy, laktobionowy i pantotenowy, organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfono- wy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy i naftalenosulfonowy-2, kwas askorbi¬ nowy i aminokwasy, takie jak glicyna. Do odpo¬ wiednich soli naleza chlorowodorki, metanosulfo- niany i etanosulfoniany, mleczany, cytryniany i izotioniany. Korzystne sa sole dozwolone farma¬ kologicznie i farmaceutycznie, a zwlaszcza te, któ¬ re sa rozpuszczalne w rozpuszczalnikach odpo¬ wiednich do podawania pozajelitowego, takie jak chlorowodorki, metanosulfoniany i izotioniany.Estry zwiazków o wzorze 1 pochodza od kwa¬ sów znanych fachowcom w tej dziedzinie wie¬ dzy z tego, ze sa odpowiednie, do tworzenia estrów. Korzystnymi estrami sa estry pochodzace od kwasów Cj^-alkanokarboksylowych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas n-maslowy i kwas izomaslowy.W tworzeniu estrów moga uczestniczyc wszyst¬ kie lub tylko niektóre grupy hydroksylowe wy¬ stepujace w zwiazkach o wzorze 1.Do specyficznych zwiazków objetych wzorem 1 naleza nizej wymienione zwiazki, dla których na¬ stepujaco okreslono temperatury topnienia: HC1 sól/!°C/CH3SOsH sól/°C/, 2-//6-Chryzenylornetylo/jamino/ n2-metylopropano- diol-1,3 241—243 /239—240/ 2-//9-antracenylomietylo/amino/-2-metylopropa- nodiol-1,3 139—140 2-//1-antracenyloimetyloYanuno/-2-metylopropa- nodiol-1,3 180—191 2-//10-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2nme- tylopropanodiol-1,3 ~ 268—269 1(234—235) 2-//10-bromo-9-antracenylometylo/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 263—264 2-metylp-2-//.10-metylo-9-antracenylometylo/ami- no/propanodiol-1,3 300 2-metylo-2-//lO-metylotio-9-antracenylometylo/ /amino/|propanodiol-l,3 225—226 /193—194/ 2-//10/2-chloroetylo/-9-antracenylometylo/toii- no/-2-metylopropanodiol-l,3 229—231 /210—210,5/ 2-//10-hydroksymetylo/-9-antracenyiometylo/- -amino /-2-metylopropanodiol-1,3 209—210 10-//l,l-bis/hydroksyinetylo/etyloamino/|metylo- -9-antracenokarbonitryl 307—308 2-metylo-2-//llO-metyiosulfinylo-9-antracenylome- tylo/amino/propanodiol-1,3 266—268 2-11lO-metoksy-9-antracenylometyilo/amino/|-2- -metylopropanodio-1,3 173—174 2-//110-bromo-l-antracenylometylo7amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 225—226,5 2-//14,10Hdwuchloro-9-antracenylometylo/amino/- -2-metylopropanodiol-l,3 261—262 2-//4,5-dwuchloro-9-antracenylometylo/(amino/-2- -metylopropanodiol-1,3 239,5—240,5 /252—253/ 2-//2,10^dwuchloro-9-antracenylometylo/amino/- -2-metylopropanodiol-l,3 305—306 2-//3,10-dwuchloro-9-antr.acenylometylo/amino/- -2wmetylopropanodiol-l,3 303^304 2-//3-fluorantenylometylo/amino/-2^metylo-pro- panodiol-1,3 ' 262—265,5 2nmetylo-2-//2-trójfenyiLenylometylo/amino/pro- panodiol-1,3 207—208,5 /259—261/ 2-//4-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-me- tylopropanodioa-1,3 225—226 /223—233,5/ , 2-//2-chloro-9-antracenylometylo/amdno/i-2-mety- lopropanodiol-1,3 265—266 2-//!lO-etylortio-9-antracenyilomeltylO'/amino/-2- ^metylopropanodiol-1,3 201—202 2-//10-/|2-hydroksyetylotio/-9-antracenylometylo / 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 145 420 6 /amino/-2-metylopropanodiol-l ,3 199—200 2-//2-III-rzed,-butylo-10-chloro-9-antracenylonie- tyio/amino/-2-metylopropxanodiol-l,3 2-/l/10-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-hy- droksymetylopropanodiol-1,3 251—254 2-/i/7-fluorantenylometyro/amino/-2-metylopropa- nodiol-1,3 204-^-206 2-1/10-/|2-hydroksyetyloksy/-9-antracenylomety- lo/amino-2-metylopropanoddol^l,3 179—181 2-//10-etoksy-9-antracenylometylo/amino /-2-me¬ tylopropanodiol-l,3 229—230 2-// 10-butoksy-9-antracenyilometylo/amino/-2- metylopropanodiol-1,3 2-//|10-butylo-9-antracenylometylo/amino/2-me- tylopropanodiol-1,3 2-/ /6-chryzenylometylo/amino/-2-hydroksymety- tylopropanodiol-1,3 238—239 2-//6-chryzenylometylo/-amino/-2-etylopropano- diol-1,3 241—243 2-hydroksymetylo-2-//3-fluorantenylometylo/ami¬ no/propanodiol-1,3 . 240—241 2-/ /10^chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-ety- lopropanodioi-1,3 252—253 2-//3-chloro-9-antracenylometylo/amLno-2-mety- • lopropanodiol-1,3 268—269 /+ -//2R*,3S*/-2-//6-chryzenylometylo/iamino/-2-r -metylobutanodiol-1,3 2-//2^etylo-9-an'tracenylomety,lo/amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 203—205 2-//3-etylo-9-antracenylometylo/-amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 203—205 / + -/l/2R*,3S*/-2-//9-antracenylometylo/amino/- -2-metylobuftanodial-,l^ / + -//2R* 3S*/-2///6-chryzenylo/metylo/amino/- -i2-metylobutainodiol-l ,3 2-///6nchryzenylo/metylo/(amino/-2Hetoksyniety- lopropanodiol-1,3 ' 230—232 3-metoksy-2-///6-chryzenylo/metylo/'-amino1-2- -metylopropanol-1 v 233—234 3-metoksy-2-/ //3-fluorantenylo/metylo/iamino/- -2-metylopropanol-l 222—223 / + -//2R*J2S*/-2-/|//3-fluorantenylo/metylo/ami- no/-2-metylobutanodiol-il,3 2-etoksymetylo-2-//l/3-fluorantenylo/metylo/ /amino/propanodiol-1,3 179—180 2-///9-antracenylo/metylo/amino/2-etoksymetylo- propanodiol-1,3 176,5—178,5 2-^-//l6-chryzenylometylo/ammo/-cykloheksano- diol-l-a,3-a 280—282 2-/?-//l3-fluorantenylo-metylo/amino/cykloheksa- nodiol-lna,3^a 258—260 2-//6-chryzenylometylo/amino//-2-izopropylopro- panodiol-1,3 223—223,5 2-//3-fluorantenylometylo /amino/h2-izopropylo¬ propanodiol-1,3 216—217 2-//6-chryzenyiometylo/amino/-2^metylobutano- diol-1,4 233—235 2-//3-fluorantenylometylo/ammo/-2-metylobuta- nodiol-1,4 210—212 2-///10^chloro-l-antracenylo/metylo/iamino/-3-* -metylopentanodiol-2,5 2-///10-chloro-l-antracenylo/metylo/amino/-2- 10 25 -metylopropanodiol-1,3 mezo-3-/l/6-chryzenylometylo/amino/pentano- diol-2,4 2-//-6-chryzenyilometylo/amino/propanodaol-1,3 5 208—209 2-///12-etylo-6-chryzenylo/)metylo/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 189—192 2-///10-/l2-metoksyetoksy/-9-antracenylo/mety- 1o/amkio/T2-metylopropanodiol-1,3 182—183 2nmetylo-2- // /10-morfolino-9-antracenylo/Imety- lo/amimo/propanodiol-1,3 159—160 2-/;/l9-antracenylo/metylo/amino/-3-metoksy-2nme- tylo-propanol-1 214—215 15 2-/l/12-chloro-6-chryzenylo/metytlo,/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 233—233,5 2-//9-antracenylometylo /lamino/-2-izopropylo- propainodiol-1,3 192—194 2-etylo-2- / /13-fluorantenylometyWamdno/propa- 20 nodiol-1,3 250—252 2-/!/9-antracenylometylo/amino/-2-metylobutano- diól-1,4 - ¦ 212—213 2-///10-/llH-imidazol-,l-ilo/-9-antracenylo/(mety- lo/amino/-2-metylopropanodiol-l,3 212—215 2-/4-etylo-3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-me- tylopropanodiol-1,3 198—199 2-11/12-etoksy-6r-chryzenylo/metylo/amino/-2- -metylopropanodiol-1,3 202—204 30 /la,2j6f,3a/-2-/9-antracenylometylo/aminocyklo- heksanodioI~l,3 251—252 2-/',//4-chloro-10-hydroksyetoksy/-9-antraoenylo/ /metylo/ammo/^2-metylopropanodiol-l,3 156—158 35 2-///4-etylo-3-fluorantenylo/lmetylo/a -metylopropanodiiol-1,3 198—199 oraz ich sole i estry.Korzystne sa równiez 2-//9-antracenylometylo/ /amino /-2-izopropylopropa'nodiol-1,3,2-//9-antrace- nylomety.lo/amino/-2-metylobutanodiol-l,4, 2-///10-/ /lH-imidazol-l-LlO(,'-9-antracenylo/metylo/amiho/-2- -metylopropanodiol-1,3, 2-//4-etylo-3-fluorantenylo/ /metylo/amino/2-metylopropanodiol-l,3, 2-///12- ¦^etoksy-6-chryzenylo/jmetylo/amino/-2-metylo¬ propanodiol-l,3, /la,2/?,3«/-2-/9-antracenylometyld/ /aminocykloheksanodiol-1,3, 2-///4-chloro-10-hyT droksyetoksy/l-9-antracenylo/metylo/amino/-2- -metylopropanodiol-1,3, 2///4-etylo-3-fluoranteny- lo/metylo/amino/-2-metylopropanodiolTl,3, oraz ich sole i estry.Sposród tych specyficznych przykladowych zwiazków o wzorze 1, najkorzystniejszymi zwiaz¬ kami sa: 2-//6-chryzenylometylofamino/-2-metylo- 55 propanodiol-1,3, 2-//3-fluorantenylometylo/amino/-2- • -metylopropanodiol-1,3 i 2-//10-/2-hydroksyetylo- ksy/-9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropano- diol-1,3.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich 60 etery, estry i *~sole wytwarza* sie prze^ reakcje zwiazku o wzorze ArCH2L, w którym Ar ma wy¬ zej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszcze- pialna, która mozna usunac przy uzyciu standar¬ dowych czynników stosowanych do usuwania grup « ochronnych, ze zwiazkiem o wzorze 2 o podstaw- 45 50145 420 10 15 20 25 30 nikach wyzej zdefiniowanych. Odpowiednimi gru¬ pami odszczepiaJnymi sa grupy opisane przez J.Marcha /patrz wyzej, str. 683 i 985/. Naleza do nich chlorowce, takie jak chlor i brom, oraz po¬ chodne kwasu sulfonowego, takie jak p-tolueno- ' sulfonian. Reakcje stosownie prowadzi sie w sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak polarny rozpuszczalnik aprotonowy lub alko¬ hol, w temperaturze nieekstremalnej, takiej jak temperatura od 50°C do 150°C, dogodnie w tem¬ peraturze od 50°C do 100°C. Zwiazki o wzorze ogólnym ArCH2Li-mozna wytwarzac metodami do¬ brze znanymi fachowcom w tej dziedzinie techni¬ ki.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktyw¬ nosc biocydalna polegajaca ha tym, ze sa one tok¬ syczne dla pewnych zywych komórek szkodliwych dla ssaków, na przyklad organizmów patogennych i komórek nowotworowych. Toksycznosc w stosun¬ ku do organizmów patogennych wykazano jako dzialanie przeciw wirusom, takim jak Herpes sim- plex l/vero, bakteriom, takim jak Mycoplazma smegmatis i Streptococcus pyegenos, grzybom, ta¬ kim jak CancHda albieans, pierwotniakom, takim jak Eimaria tenella i pasozytom jelitowym, takim jak Nippostrongyius brasiliensis. Aktywnosc prze¬ ciwnowotworowa zwiazków o wzorze 1 wykazano na szeregu przyjetych ukladach screeningowych i w pierwszym rzedzie jako dzialanie przeciw bia¬ laczce puchlinowej P388/0. Dzialanie przeciw no¬ wotworom x puchlinowych, w tym P388/0, manife¬ stuje sie zmniejszeniem ilosci komórek nowotwo¬ rowych u ssaków, takich jak myszy, bedace nosi¬ cielami nowotworów puchlinowych i w konsek¬ wencji przedluzeniem czasu przezycia w porówT naniu z grupa nosicieli nowotworu nie potrak¬ towanych zwiazkami o wzorze 1. Aktywnosc prza- ciwnowotworowa dodatkowo manifestuje sie mie¬ rzalnym zmniejszeniem wielkosci pewnych litych nowotworów po potraktowaniu myszy zwiazkami . otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku w po¬ równaniu z grupa kontrolna nosicieli nowotworu nie \ potraktowanych tymi zwiazkami. Tak wiec, wykazano, ze zwiazki 0 wzorze 1 dzialaja prze¬ ciw mysim nowotworom, takim jak bialaczka lim- fatyczna P388/0, bialaczka limfatyczna L. 1210, ciemno przebarwiony czerniak BI6, guz z komórek tucznych P815, wlókniakomiasak MDAY/D2, gru- czolakorak okreznicy 38, miesniakomiesakx prazko- . wanokomórkowy M5076 i rak pluca Lewisa.Doniesiono, ze aktywnosc w jednym, lub wiecej niz jednym tescie nowotworowym jest wskazni- ' kiem aktywnosc* przeciwnowotworowej u czlowie¬ ka /A. Goldin j wap. w Methods of Cancer Re- S5 search, wyd. V. T. DeYita i H. Buach. 16/ 165, Academic Prass, N.Y. 1970/. Istnieja itodlinie P388/ /0, które uczyniono opornymi .na nastepujace, kli¬ nicznie uzyteczne czynniki: aarabinozyd cytozyny, doksorubicyna, cykilofosfamió^ L-fenyloalaninoipe- 60 ryt, metotreksat, 5-fluorouracyl, aktynomycyna D, ciaplatyna i bis-chloroetylonitrozomocznik. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciw tym nowotworom opornym na leki, przy uzyciu testu jak dla P388/0 powyzej. 65 40 45 50 Wykazano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 dzia¬ laja przeciw ludzkim komórkom nowotworowym w pierwotnych hodowlach komórek raków zolad¬ ka, trzustki, i okreznicy oraz mezotelioma i mie- loma. W niniejszym opisie termin „orak" przyj¬ muje sie za synonim „nowotworu zlosliwego" lub, bardziej ogólnie „nowotworu", jezeli tego nie\ za¬ znaczono inaczej. Jest to metoda, w której zapo¬ biezenie tworzeniu sie kolonii komórek nowotwo¬ rowych, to jest replikacji komórek nowotworo¬ wych za pomoca leku, jest — jak wykazano — skorelowane z aktywnoscia przeciwnowotworowa u czlowieka ID. D. Von Hoff i wsp. Cancer Che-1 motherapy and Pharmacology, 6. 265 /1980f, S.Salmon i D. D. Von Hoff, Semmars in Oncology, 8, 377 /1981/].Zwiazki o wzorze 1, co do których stwierdzono, ze wykazuja aktywnosc przeciwnowotworowa, in- terkaluja in vitro z DNA. Wlasciwosc te okresla sie metoda wiskpmetryczna, przy uzyciu sposobu postepowania W. D. Wilson! i wsp. Nucleic Acids Research., 4, 2697 /1954J/ i oblicza sie log P me¬ toda C. Hanscha i /A. Leo, podana w Substituent Constants for Correaltion Analysis in Chemistry and Biology, John Willey and Sons, New York, 1979, przy czym miesci sie on w zakresie mie¬ dzy — 2 a +2,5.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znajduja zastosowanie w leczeniu choroby no¬ wotworowej u zwierzat, w 'tym ssaków, a w szczególnosci u ludzi, przez podawanie skutecznej, nietoksycznej ilosci zwiazku o wzorze 1, jego 6- teru lub estru, albo jego kwasnej soli addycyj¬ nej. Ilosc zwiazku o wzorze 1 wymagana do wy¬ kazania skutecznosci w charakterze czynnika bio- cydalnego bedzie oczywiscie rozmaita i ostatecz¬ nie zalezna od Uznania praktykujacego lekarza lub lekarza weterynarii.. Wsród czynników branych pod uwage jest stan zdrowia^ leczonego, droga podawania, charakter srodka, ciezar ciala ssaka, pola powierzchni, wiek i warunki ogólne, oraz o- kreslony zwiazek przeznaczony do podawania.Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotwo- jowa znajduje sie w zakresie od okolo 0,1 do oko¬ lo 120 mg/kg ciezaru ciala, korzystnie w zakresie od okolo 1,5 do 50 mg/kg, np. od 10 do 30 mg/kg.Calkowita dawka dzienna moze byc podana jako dawka pojedyncza lub jako dawki wielokrotne, 2—6 razy dziennie, albo za pomoca infuzji dozyl¬ nej przy wybranym czasie trwania. Np. dla ssa*- ka wagi 75 kg zakres dawki wynosilby okolo 8— 9000 mg dziennie, a typowa dawka wynosilaby okolo 2000 mg dziennie. Jesli wskazane sa oddziel¬ ne dawki wielokrotne, do leczenia mozna by uzyc typowo 500 mg zwiazku o wzorze 1 podanego 4 razy dziennie w postaci tabletki, kapsulki, plynu, takiego jak syrop, lub wstrzykniecia.Choc mozliwe jest' podawanie samego zwiazku czynnego, zdefiniowanego w niniejszym opisie ja¬ ko zwiazek o wzorze 1, lub jego eter, ester albo sól, jako nie poddanego obróbce zwiazku chemicz¬ nego, korzystne jest podawanie-zwiazku czynnego w srodku farmaceutycznym. Srodki do uzytku me¬ dycznego zawieraja zwiazek czynny lacznie z jed9 146«• 10 nym, lub wieeej niz jednym jego farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem i ewentualnie innymi skladnikami. Nosnik /nosniki/ musi byc farmaceu¬ tycznie dozwolony w tym sensie, aby byl zgodny z innymi skladnikami srodka, a takze nieszkodli- s wy dla biorcy/ Zwiazek, wytworzony sposobem wedlug wynalazku moze stanowic substancje czyn¬ na srodka farmaceutycznego, przy czym zwiazek o wzorze 1, ; wystepuje w postaci wolnej zasady, lub w postaci jego eteru, estru lub farmaceutycz- w nie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej, a srodek zawiera takze farmaceutycznie dozwolony nosnik.Srodek farmaceutyczny, wytwarza sie przez aso¬ cjacje zwiazku o wzorze 1, adbo jego eteru, estru lub farmaceutycznie dozwolonej soli z jego far- u maceutycznie dozwolonym nosnikiem. Podczas gdy sadzi sie, ze aktywnosc przeciwnowotworowa zwiazku o wzorze 1 jest wlasciwa dla wolnej za¬ sady, czesto jest dogodna do podawania kwasna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1. Do srodków * naleza takie srodki; które nadaja sie do podawa¬ nia doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego, w tym podskórnego, domiesniowego lub dozylne¬ go.Srodki moarta dogodnie podawac w postaci daw¬ ki jednostkowej i mozna je przygotowywac me¬ todami dobrze znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmuja stadium doprowadzenia' zwiazku czynnego do asocjacji z nosnikiem, który stanowi jeden, lub wiecej niz jeden skladnik dodatkowy.Na ogól, srodki wytwarza sie przez jednolite i do¬ kladne zasocjowanie z plynnym nosnikiem albo subtelnie rozdrobnionym nosnikiem stalym, albo obydwoma, a nastepnie, jezeli jest to niezbedne, ksztaltuje sie uzyskany produkt w zadane srodki.Takie srodki farmaceutyczne mozna podawac jako oddzielne jednostki, takie jak kapsulki, oplatki, tabletki lub tabletki do ssania, przy, czym kazda zawiera uprzednio ustalona ilosc zwiazku czynne- go, jako proszek lub granulki, albo jako zawie¬ sine w plynie wodnym lub plynie niewodnym, takim jak syrop lub eliksir, jako emulsje lub jako k napój.Tabletki mozna wytworzyc przez wyciskanie lub 45 prasowanie, ewentualnie z jednym, lub wiecej niz jednym skladnikiem dodatkowym. Tabletki wyci¬ skane mozna wytworzyc przez wyciskanie, w od¬ powiedniej maszynie, zwiazku czynnego w po¬ staci latwo plynacej, takiej jak proszek lub gra- & nulki, ewentualnie zmieszanego z lepiszczem, czyn¬ nikiem posilizgowyim, obojetnym rozcienczalnikiem, substancja powierzchniowo czynna lub dysperga- torem. Tabletki prasowane mozna wytworzyc za pomoca prasowania, w odpowiedniej maszynie, 55 sproszkowanego skladnika czynnego z " jakimkol¬ wiek odpowiednim nosnikiem.Syrop mozna wytworzyc za pomoca dodania zwiazku czynnego do stezonego, wodnego roztwo¬ ru cukru, takiego jak sacharoza, do którego mo- w zna dodac takze jakikolwiek skladnik dodatkowy.Takim dodatkowym skladnikiem /skladnikami/ mo¬ ze byc np. substancja smakowo-zapachowa, czyn¬ nik opózniajacy krystalizacje cukru albo czynnik zwiekszajacy krystalizacje cukru albo v czynnik «5 zwiekszajacy rozpuszczalnosc jakiegokolwiek inne¬ go skladnika, taki jak alkohol wielowodorotleno- wy, np. gliceryna lub sorbit.Srodki do podawania doodbytniczego mozna po¬ dawac jako czopki ze zwyklym nosnikiem, takim jak maslo kakaowe. Srodki odpowiednie de po¬ dawania pozajelitowego dogodnie zawieraja jalo¬ wy wodny preparat skladnika czynnego, który korzystnie jest izotoniczny z krwia biorcy. Srodka takie stosownie zawieraja roztwór farmaceutycznie i farmakologicznie dozwolonej kwasnej soli ad¬ dycyjnej zwiazku o wzorze 1, który jest izotonicz¬ ny z krwia biorcy. Tak wiec, srodki takie moga dogodnie zawierac wode destylowana, 5°/o glukoze w wodzie destylowanej lub roztwór soli, oraz far¬ maceutycznie i farmakologicznie dozwolona kwa¬ sna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1, wykazu¬ jaca stosowna rozpuszczalnosc w tych rozpuszczal¬ nikach, taka jak izotionian i metanosulfonian, ko¬ rzystnie metanosuilfonian.W uzupelnieniu do wyzej wymienionych sklad¬ ników, srodki farmaceutyczne moga takze zawie¬ rac jedeh, lub wiecej niz jeden skladnik dodat¬ kowy, taki jak rozcienczalnik, bufor, substancja smakowo-zapachowa, lepiszcze, substancja po- , wierzchniowo-czynna, zageszczacz, czynnik posli¬ zgowy^ czynnik konserwujacy, wlaczajac w to przeciwutleniacze, i tym podobne." Nastepujace przyklady podano w celu objasnienia wynalazku i nie nalezy ich uwazac za ograniczenie jego zakresu. Wszystkie wskazane \ wartosci temperatu¬ ry podano w 0°C.Wszystkie rozpuszczalniki maja czystosc odczyn¬ ników i stosuje sie je bez * dalszego oczyszczania, z nastepujacymi wyjatkami. Czterowodorofurao /THF/ osusza sie za pomoca destylacji znad sto¬ pu Na/K, pod azotem i stosuje bezposrednio po tym. Toluen /C6H»CHg/ destyluje, sie znad CaHj pod N2 i przechowuje nad sitem molekularnym 3-10-1 nm. Chemikalia maja czystosc odczynników i stosuje sie je bez dalszego oczyszczania, jezeli tego inaczej nie zaznaczono. Pelna nazwa i adres firm dostarczajacych odczynniki i chemikalia po¬ dawane sa przy pierwszej wzmiance o tych sub¬ stancjach. Nastepnie stosowana jest juz tylko na¬ zwa skrócona.Preparatywna cieczowa chromatografie ^cisnie¬ niowa /HPLC/ przeprowadza sie w urzadzeniu Wa- ters Prep LC/System 500A z uzyciem dwóch 500 g ladunków z ielem krzemionkowym /Si(V, jezeli tego inaczej nie zaznaczono, slupy SiG2 stosowa¬ ne w trakcie oczyszczania sa utworzone z zelu krzemionkowego typu „flash chromatography" /E.Merck, zel krzemionkowy 60, 230—400 mesh/. Le¬ jek z filtrem ze spiekanego szkla odpowiedniej objetosci wypelnia sie w okolo 3/4 pojemnosci Si02 i ubija równo przez lekkie stukanie w scian¬ ke od zewnatrz, nastepnie na górna powierzchnie SiOs naklada sie krazek bibuly filtracyjnej, po czym wprowadza sie na to równomiernie roztwór poddawanego oczyszczania. Lagodne ssanie przy uzyciu kolby ssawkowejl powoduje szybki ruch uzytego do elucji rozpuszczalnika przez slup. La-145 420 11 12 10 15 czy sie frakcje o odpowiedniej objetosci wedlug potrzeby i poddaje dalszej obróbce.Dla wszystkich wyszczególnionych przykladowo zwiazków o wzorze ogólnym 1 uzyskano zadowa¬ lajace wyniki analizy elementarnej. W przypadku wykonania analizy elementarnej zwiazków po¬ srednich lub zwiazków wyjsciowych, wskazane sa odpowiednie pierwiastki oznaczane: np. /C, H, N/ lub /C, H, Cl/ itd. Dla wszystkich wyzej wymie¬ nionych analiz wartosci oznaczone eksperymen¬ talnie odpowiadaly wartosciom obliczonym z od¬ chyleniami w zakresie ±0,4%.Przyklad. Otrzymywanie metanosulfonianu 2- -//6-chryzenometylo/amino/-2Hmetylo-l,3ipropano- diolu. Do okraglodennej kolby, wyposazonej w chlodnice, belkotke doprowadzajaca N2 i magne¬ tycznie skrzydelkowe mieszadlo wprowadzono 6- -ctóorometylochryzen /13,3 g, 48 mmoli,/, 2-amino- -24netylo-l,3ipropanonolodiol /Aldrich, 10,5 g, 0,1 mola/, K2COs /Mallinchrodt, 13,8 g, 0,1 mol/ i abso- 20 lutny EtOH/500 ml/. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, ochlodzono, prze¬ filtrowano i zatezono otrzymujac biale cialo stale które wytrzasano z goraca woda /500 ml/ i prze¬ filtrowano. Nastepnie cial0 stale przemyto goraca 25 woda /2X500 ml/, odsysano do stanu pólsuchego na lejku ze spiekanego szkla. Stale cialo rozpusz¬ czono w mieszaninie absolutnego EtOH /400 ml/ i CH8S08H /4 m'l/, przefiltrowano przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla i rozcienczono do 2 1 ^ przy uzyciu Tt02. Biale cialo stale w ten sposób otrzymane rozpuszczono w absolutnym EtOH /400 ml/ przefiltrowano ponownie i rozcienczono do 2 1 przy czym EtOz. Otrzymacie cialo stale prze- krystalizowano dwukrotnie z absolutnego CtOH/ ^ /Elio/l:l/, pozostawiono w prózni na kilkanascie godzin. Wydajnosc metanosulfonianu 2-//6-chryze- nylometylo(famino/-2-m'etyIo-l,3-propanodiolu wyno¬ si 6,87 g /32,4°/o^, a temperatura topnienia 226— 227°C /z rozkladem/1 /C, H, N, S/.Wyniki badan w testach aktywnosci przeciwnowotwocrowej Metody wykorzystywane do oceny aktywnosci 45 przeciwnowotworowej omawianych zwiazków sa to w zasadzie metody stosowane w: Tumor Pa¬ nel by the Developmental Therapeutics Program, Divosion of Cancer Treatment, National Cancer Institiute, A. Goldin i wsp., Methods in Cancer Research, tom XVI, str. 165, Academic Press /1979/.W celu podwyzszenia efektywnosci badan stosuje sie pewne modyfikacje w poziomie oraz rezimie dawkowania. 50 Test bialaczki limfatycznej P388/0. 55 W tescie tym uzywa sie myszy CD2-Fi tej sa¬ mej plci, o wadze 20 ±3 g. Zwierzetom kontrol¬ nym i badanym wstrzykuje sie w dniu 0 zawiesi¬ ne 10f zywych' komórek nowotworowych P388/0 60 dootrzewnowe W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacych LD20 danego zwiazku. Zwiazki badane przygotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,0Wt Tweenu 80, alb0 w wodzie destylowanej 65 zawierajacej 5°/o glukozy. Podaje sie je dootrzew- nowo w dniach 1, 5 i 9 w stosunku do implan- tacji nowotworu. Dawki okresla sie w mg/kg na podstawie indywidualnej wagi ciala zwierzat. Dla kazdego zwierzecia rejestruje sie dzien, w którym nastapla smierc, identyfikuje sie mediane dla kazdej grupy i oblicza -stosunek mediany czasu przezycia grupy zwierzat potraktowanych zwiaz¬ kiem /T/ do grupy kontrolnej /CA Kryterium ak¬ tywnosci jest T/C X 100120l%. Wyniki poszcze¬ gólnych testów sa podsumowane w ponizszej ta¬ beli 1.Tabela 1 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/IC X lOOP/o /z wylaczeniem zwierzat, które przezyly 30 dni 121 +280 Test bialaczki limfatycznej L1210.Protokól dla tego testu jest identyczny z pro¬ tokólem dla P388/0, z ta róznica, ze ilosc komó¬ rek L1210 implantowanych w dniu 0 wynosi 105/ /mysz. Uzywa sie myszy szczepu CD2-F1} a kry¬ terium aktywnosci odpowiada T/IC X 100 125P/*.Wyniki badania L1210 sa podsumowane w poniz¬ szej tabeli 2.Tabela 2 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/C X 100P/» ./z wylaczeniem zwierzat, które przezyly 30 dni/ 120 +252 Ciemno przebarwiony czerniak B16 W tescie tym uzywa sie myszy B6C3-F! tej sa¬ mej plci, o wadze 20 ±3 g. Przygotowuje sie za¬ wiesine komórek B16 z niemartwiczej czesci tkan¬ ki nowotworu litego otrzymanego u myszy, w or¬ ganizmie której prowadza sie pasaz. 1 g nowotwo¬ ru homogenizuje sie w 9 ml roztworu soli Earle'a o temperaturze lodu i saczy przez sito lOO^mesh w celu usuniecia debris. Kazdemu zwierzeciu wstrzykuje sie dootrzewnowo 0,5 ml utworzonej zawiesiny. Dawkowania dokonuje sie jak w te¬ stach P388/0 i L1210. Rejestruje sie dzien smierci w 60-idniowym okresie czasu i oblicza stosunek T/C, tak jak w testach P388/0 i L1210., Wyniki badan Bl6 podsumowane sa w tabeli 3.Test miesaka M5076 Miesak ten powstaje jako nowotwór lity w jaj¬ niku myszy C57B1/6, a nastepnie przeprowadzany jest w postac puchlinowa w celu wprowadzenia dootrzewnowego. Protokól dla tego testu jest iden-13 Tabela 3 145 420 14 Tabela 5 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/C X 100% /z wylaczeniem zwierzat, które przezyly 30 dni/ Zwiazek 100 +146 tyczny z protokolem dla P388/0. Uzywa sie myszy szczepu B6C3-FJ, a kryterium aktywnosci odpo¬ wiada T/C X 100 125%. Wyniki badania M5076 sa podsumowane w ponizszej tabeli 4.Tabela 4 Dane dotyczace screeningu M5076 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ T/C X 100%* 10S +168 10 15 20 25 30 40 W powyzszej tablicy 4 uzyto nastepujacego oznaczenia: * /Z wyjatkiem zwierzat, które prze¬ zyly 30 dni/.Test raka okreznicy 38 Ten chemicznie indulowany nowotwór powsta¬ je w organizmie myszy C57B1/6 i jest w tym szczepie myszy utrzymywany jako nowotwór lity.Podskórnie rozwijajacy sie nowotwór lity wycina sie jalowo z ciala myszy, w organizmie której prowadzi sie pasaz i umieszcza w jalowym roz¬ tworze soli. Nowotwór uwalnia sie od widocznej tkanki martwiczej i lacznej, a nastepnie dzieli na 2—3 mm szesciany. Implantuje sie taki szescian podskórnie, w dniu 0, po stronie brzusznej w re¬ gionie klatki piersiowej, za pomoca jalowego trój- granca. W kazdym tescie ocenia sie kilka pozio¬ mów dawki, obejmujacych LD20 danego zwiazku.W grupie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 30' zwierzat obejmuje grupa kon¬ trolna. Zwierzat grupy kontrolnej nie potrakto¬ wano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przy¬ gotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,05% Tweenu 80, albo w wodzie destylowanej zawierajacej 5% glukozy i podaje dootrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 po implantacji nowotworu. Dawki okresla sie w mg/kg na pod¬ stawie indywidualnej wagi ciala zwierzat. W dniu 20 zwierzeta zostaja usmiercone. Mierzy sie naj¬ dluzszy ZL/ i najkrótszy /W/ wymiar kazdego no¬ wotworu przy uzyciu cyrkla z noniuszem. Waga nowotworu wyliczona ze wzoru L/W/2/2 wynosi 100. Kryterium aktywnosci jest T/C X < 42%.Wyniki badania raka okreznicy 38 sa podsumowa¬ ne w tabeli 5.Test raka pluc Lewisa Nowotwór ten powstaje spontanicznie w plu* cach myszy C57B1/6 i jest utrzymywany przez «5 50 55 Dawka optymalna T/C X 100% 120 36 podskórne pasazowanie w tym szczepie. Nowo¬ twór lity wycina sie jalowo i umieszcza w jalo¬ wym roztworze soli. Kawalki zywej tkanki nowo¬ tworowej rozdrabnia sie delikatnie nozyczkami i przeciska przez sito ze stali nierdzewnej 200 mesh w celu dezintegracji komórek nowotworu i prze¬ prowadzenia ich w zawiesine. 108 zywych komó¬ rek wstrzykuje sie dozylnie do zyly ogonowej my¬ szy BD-F tej samej plci, wazacym 20 ±3 gramy.W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów daw¬ ki, obejmujacej LD20 dla danego zwiazku. W gru¬ pie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 20 zwierzat obejmuje grupa kontrol¬ na. Zwierzat grupy kontrolnej nie potraktowano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przygotowu¬ je sie i podaje jak w protokole dla P388/0. Dla kazdego zwierzecia reejstruje sie dzien, w którym nastapila smierc, identylfikuje sie mediane dla kazdej grupy i oblicza stosunek mediany czasu przezycia grup potraktowanych zwiazkiem /T/ do grupy kontrolnej /C/. Kryterium aktywnosci jest T/C X 100 5* 140%. Wyniki badania raka pluc Lewisa sa podsumowane w ponizszej tabeli 6.Tabela 6 35 Zwiazek Dawka optymalna /mg/kg/ TVIC X 100% 105 +191 Test Candida albicans Badanie dzialania przeciwgrzybicowego przeciw Candida albicans /CN 1863/ przeprowadza sie, z niewielka modyfikacja, stosujac kombinacje meto¬ dy rozcienczeniowej w bulionie i agarze, jak przedstawiono w: Laboratory Handbook of . Me- dical Mycology, rozdzial 6, str. 441—446, M. R. Mc Ginnis, Academic Press, New York, NY, 1980.Tabela 7 Wyniki badania dzialania przeciwgrzybiczego przeciw Caodida albicans /CN1863/ Zwiazek Najmniejsze stezenie hamujace 7mg/litr/ 100 Podloze: agar Wellcotest na test czulosciowy + 7% poddanej lizie krwi konskiej Screening dzialania przeciwbakteryjnego Screening dzialania przeciwbakteryjnego przeciw Mycoplasma smegmatis /S3264/ i Streptococcus pyogenes /CN10/ przeprowadza sie, z nieznaczna145 420 15 26 modyfikacja, z zastosowaniem standardowej me¬ tody rozcienczeniowej w agarze, jak przedstawio¬ no w: Manual of Clinical Microbiology, wyd. II, wydawcy E. H. Lenette, E. H, Spaulding i J. P.T^uant Eds., American Society , for Microbiology, Washington, DC, 1974.Tabela $ Wyniki badania dziatfania przecmbakteryjnego przeer* Strepioeoceus pyogenes /CN10/ Zwiazek Najmniejsze stezenie hamujace AngAitr/ 10 Test Mycoplasma smegmatis Tabela 9 Wyniki screeningu dzialania przeciwbatkteryjnego przeciw Mycoplasma smegmatis /53264/ Zwiazek Najnrniejsee stezenie hamujace /mg/litr/ <10 Zwiazek /lmg/kg/ 140 Z a s t r ze zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych , poKkarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o ogólnym wzorze 1 i ich eterów jednometylowych lub jednoetyilowych, przy czym zwiazek o wzo¬ rze 1, wlaczajac w to jego etery, zawiera ogó* lem nie wiecej niz 28 atomów wegla, oraz ich estrów lub soli, w którym to wzorze 1 Ar ozna¬ cza grupe taka, jak grapa o Wzorze [3, 4, 5, 6, 7 lub 8 ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, które razem zawieraja ogólem nie wiecej ni? 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne, i oznaczaja chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe C^-alkilowa lub C^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub Ci.j-alkoksylowa, grupe Cj.j-alkilo- wa lub C!_2 aflfcoksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze S/0/nR6, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 iub 2, a R5 oznacza grupe Ci_i-a'lkilowa ewentraatlnie podstawiona grupa hy¬ droksylowa lubj C^j-alkoksylowa, albo grupa o symbolu Ar jest ewentualnie podstawiona grupa o wzorze NR*R7. zabierajaca nie wiecej, niz 5 ato¬ mów wegla, w Którym to wzorze R8 i R7 sa takie i 13 20 Taibela 10 Wartosci LDM wybranych zwiazków /dawka pojedyncza dootrzewmowo — CD — 1 mysz. samiec/ 40 same lub rózne i kazdy oznacza grupe C^-alki- lowa, albo grupa o wzorze NR*R7 tworzy piecio- czlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocy¬ kliczny, zawierajacy 0—2 nienasycone wiazania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodat¬ kowe heteroatomy, R1 oznacza grupe C^-alkUo- wa podstawiona grupa hydroksylowa, R2 oznacza wodór, grupe Cj^-alkilowa lub hydroksymetylo- wa, R8 i R4 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R*, R1, R1 i R1 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, alb0 ugrupowanie zawieraja¬ ce podstawniki Rx—R4, przedstawione wzorem 9 stanowi grtlpe o wzorze W, w którym ugrupo¬ wanie —C—C— oznacza piecioczlonowy lub sze¬ scioczlonowy nasycony pierscien izocykliczny, za¬ wierajacy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe metylowa lub hydroksyme- tylowa, R» i R18 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydro- ksymetylowa, przy czym R8, R8, R18 i R11 i pier¬ scien —C—C— razem zawieraja mniej niz 7 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ArCH2L, w którym Ar ma wyzej podane znacze¬ nie, a L. oznacza grupe odszczepdaina, która mo¬ zna usunac przy uzyciu standardowych czynników stosowanych do usuwania grup ochronnych, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R1—R4 maja wyzej podane . znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ArCH2L, w którym Ar oznacza grupe 6^chryzenylowa, gru¬ pe 7-fluorantenylowa lub podstawiona grupe 1- lub 9-antracenyIowa, a L ma znaczenie, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tymr ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ArCH^L, w którym grupa o symbolu Ar jest pod¬ stawiona grupa C^^alkilowa lub C^^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona chlorem gru¬ pa hydroksylowa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze S/O/nR8 lub chlorem, grupa imidazolilo- wa, morfolioowa, cyjanowa lub bromem, przy czym korzystnymi podstawnikami sa chlor, grupa 2-chloroetylowa lub grupa o wzorze OCH2CH2R12, w którym R18 oznacza wodór, grupe hydroksylo¬ wa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze /S/0/nCH8, w którym n oznacza liczbe calkowi¬ ta 0, 1- lub 2. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tyra, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 9 sianowi grupe o wzorze 11 lub grupe o wzorze 12, ,w którym to wzorze 11 R18 oznacza CHfOH, CH/CH8/OH lub CH*CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe Ci_s-alkilo-r wa lub CHjOH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie- zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 9 stanowi grupe( o wzorze 13, w którym R15 oznacza wodór lub gru¬ pe metylowa, a R1* oznacza wodór, grupe mety¬ lowa luib grupe etyiowa.145 420 R' i ArOLNH-C-R2 /I , R4-C-R3 OH WZÓR1 R1 1 2 NH2- C - R R^-C -R3 I OH WZÓR 2 WZÓR 4 DIO ^ WZÓR 5 -.WZÓR 8 R1 - C - RZ U ' 3 R - C - R-3 [ OH WZÓR 3 WZÓR 6 WZÓR 9145 420 wzór Ib R13 -c-R* 1 15 CH-RD I OH WZÓR 11 CH2OH -C-R16 1 15 H-C-RD OH WZÓR 12 WZÓR 13 DN-3, zam. C29/88 Cena 400 zl PL PL

Claims (5)

1. Z a s t r ze zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych , poKkarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o ogólnym wzorze 1 i ich eterów jednometylowych lub jednoetyilowych, przy czym zwiazek o wzo¬ rze 1, wlaczajac w to jego etery, zawiera ogó* lem nie wiecej niz 28 atomów wegla, oraz ich estrów lub soli, w którym to wzorze 1 Ar ozna¬ cza grupe taka, jak grapa o Wzorze [3, 4, 5, 6, 7 lub 8 ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, które razem zawieraja ogólem nie wiecej ni? 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne, i oznaczaja chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe C^-alkilowa lub C^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub Ci.j-alkoksylowa, grupe Cj.j-alkilo- wa lub C!_2 aflfcoksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze S/0/nR6, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 iub 2, a R5 oznacza grupe Ci_i-a'lkilowa ewentraatlnie podstawiona grupa hy¬ droksylowa lubj C^j-alkoksylowa, albo grupa o symbolu Ar jest ewentualnie podstawiona grupa o wzorze NR*R7. zabierajaca nie wiecej, niz 5 ato¬ mów wegla, w Którym to wzorze R8 i R7 sa takie i 13 20 Taibela 10 Wartosci LDM wybranych zwiazków /dawka pojedyncza dootrzewmowo — CD — 1 mysz. samiec/ 40 same lub rózne i kazdy oznacza grupe C^-alki- lowa, albo grupa o wzorze NR*R7 tworzy piecio- czlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocy¬ kliczny, zawierajacy 0—2 nienasycone wiazania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodat¬ kowe heteroatomy, R1 oznacza grupe C^-alkUo- wa podstawiona grupa hydroksylowa, R2 oznacza wodór, grupe Cj^-alkilowa lub hydroksymetylo- wa, R8 i R4 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R*, R1, R1 i R1 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, alb0 ugrupowanie zawieraja¬ ce podstawniki Rx—R4, przedstawione wzorem 9 stanowi grtlpe o wzorze W, w którym ugrupo¬ wanie —C—C— oznacza piecioczlonowy lub sze¬ scioczlonowy nasycony pierscien izocykliczny, za¬ wierajacy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe metylowa lub hydroksyme- tylowa, R» i R18 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydro- ksymetylowa, przy czym R8, R8, R18 i R11 i pier¬ scien —C—C— razem zawieraja mniej niz 7 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ArCH2L, w którym Ar ma wyzej podane znacze¬ nie, a L. oznacza grupe odszczepdaina, która mo¬ zna usunac przy uzyciu standardowych czynników stosowanych do usuwania grup ochronnych, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R1—R4 maja wyzej podane . znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ArCH2L, w którym Ar oznacza grupe 6^chryzenylowa, gru¬ pe 7-fluorantenylowa lub podstawiona grupe 1- lub 9-antracenyIowa, a L ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
3. . Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tymr ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ArCH^L, w którym grupa o symbolu Ar jest pod¬ stawiona grupa C^^alkilowa lub C^^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona chlorem gru¬ pa hydroksylowa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze S/O/nR8 lub chlorem, grupa imidazolilo- wa, morfolioowa, cyjanowa lub bromem, przy czym korzystnymi podstawnikami sa chlor, grupa 2-chloroetylowa lub grupa o wzorze OCH2CH2R12, w którym R18 oznacza wodór, grupe hydroksylo¬ wa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze /S/0/nCH8, w którym n oznacza liczbe calkowi¬ ta 0, 1- lub 2.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tyra, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 9 sianowi grupe o wzorze 11 lub grupe o wzorze 12, ,w którym to wzorze 11 R18 oznacza CHfOH, CH/CH8/OH lub CH*CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe Ci_s-alkilo-r wa lub CHjOH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie- zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 9 stanowi grupe( o wzorze 13, w którym R15 oznacza wodór lub gru¬ pe metylowa, a R1* oznacza wodór, grupe mety¬ lowa luib grupe etyiowa.145 420 R' i ArOLNH-C-R2 /I , R4-C-R3 OH WZÓR1 R1 1 2 NH2- C - R R^-C -R3 I OH WZÓR 2 WZÓR 4 DIO ^ WZÓR 5 -. WZÓR 8 R1 - C - RZ U ' 3 R - C - R-3 [ OH WZÓR 3 WZÓR 6 WZÓR 9145 420 wzór Ib R13 -c-R* 1 15 CH-RD I OH WZÓR 11 CH2OH -C-R16 1 15 H-C-RD OH WZÓR 12 WZÓR 13 DN-3, zam. C29/88 Cena 400 zl PL PL
PL1984254244A 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles PL145420B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838313571A GB8313571D0 (en) 1983-05-17 1983-05-17 Chemical compounds
APAP/P/1984/000003A AP1A (en) 1983-05-17 1984-07-16 Polycyclic aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL254244A1 PL254244A1 (en) 1986-12-16
PL145420B1 true PL145420B1 (en) 1988-09-30

Family

ID=39791481

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984254245A PL145421B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles
PL1984247759A PL144294B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds
PL1984254244A PL145420B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984254245A PL145421B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles
PL1984247759A PL144294B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds

Country Status (30)

Country Link
US (6) US4530800A (pl)
EP (2) EP0125701B1 (pl)
JP (3) JPS59225149A (pl)
KR (1) KR910000854B1 (pl)
AP (1) AP1A (pl)
AU (2) AU572509B2 (pl)
CA (1) CA1222750A (pl)
CS (1) CS273314B2 (pl)
CY (1) CY1486A (pl)
DD (1) DD223439A5 (pl)
DE (2) DE3473141D1 (pl)
DK (1) DK242284A (pl)
EG (1) EG17595A (pl)
ES (3) ES8603376A1 (pl)
FI (1) FI85263C (pl)
GB (2) GB8313571D0 (pl)
GR (1) GR82278B (pl)
HK (1) HK45089A (pl)
HU (1) HU197875B (pl)
IE (1) IE58416B1 (pl)
IL (1) IL71851A (pl)
MC (1) MC1595A1 (pl)
NO (1) NO157416C (pl)
NZ (1) NZ208168A (pl)
PH (1) PH22265A (pl)
PL (3) PL145421B1 (pl)
PT (1) PT78586A (pl)
SG (1) SG22389G (pl)
SU (3) SU1535377A3 (pl)
ZA (1) ZA843708B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803221A (en) * 1977-03-15 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4829090A (en) * 1983-05-17 1989-05-09 Burroughs Wellcome Co. Chrysene derivatives
US4719046A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene derivatives
US4719048A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene compound
US4719055A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4803222A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4810727A (en) * 1983-05-17 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Chrysene compound
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4808625A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4808632A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4803226A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4717729A (en) * 1983-05-31 1988-01-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
GB8428930D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
GB8428931D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
PL150815B1 (en) * 1984-11-15 1990-07-31 Wellcome Found Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.
GB8428932D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
US4810823A (en) * 1985-11-22 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791232A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4808753A (en) * 1985-11-22 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4882358A (en) * 1985-11-22 1989-11-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4814502A (en) * 1985-11-22 1989-03-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4818443A (en) * 1985-11-22 1989-04-04 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791231A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4827034A (en) * 1985-11-22 1989-05-02 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791233A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US5008286A (en) * 1985-11-22 1991-04-16 Burroughs Wellcome Co. Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties
US5435667A (en) * 1986-02-20 1995-07-25 Slickbar Products Corp. Protection of piles
JP2735609B2 (ja) * 1989-03-31 1998-04-02 協和醗酵工業株式会社 Ｕｃｎ―１０２８ｄ誘導体
US5416244A (en) * 1991-09-30 1995-05-16 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Preparation of isoflurane
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
AU6680998A (en) * 1997-03-05 1998-09-22 Trimeris Inc. Benzanthrone compounds and antiviral uses thereof
FR2775286B1 (fr) * 1998-02-20 2001-09-07 Centre Nat Rech Scient Derives du triphenylene contre le sida
US6015811A (en) * 1998-10-27 2000-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Antitumor Chrysene derivatives
BR0016827A (pt) * 1999-12-30 2006-03-14 Kimberly Clarke Worldwide Inc tecido de loção antiviral e métodos de produção do mesmo
US6372785B1 (en) * 2000-05-04 2002-04-16 Keith Chan, President Globoasia, Llc Synthesis of 1,8-dichloro-anthracene analogues and pharmaceutical compositions based thereon
US20050107430A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-19 Banik Bimal K. Antimicrobial and antiviral compounds
US7625497B2 (en) * 2003-11-21 2009-12-01 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Reno Materials and methods for the preparation of anisotropically-ordered solids
US20050233465A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Bioprocessors Corp. Compositions of matter useful as pH indicators and related methods
KR100872692B1 (ko) * 2006-03-06 2008-12-10 주식회사 엘지화학 신규한 안트라센 유도체 및 이를 이용한 유기 전자 소자
RU2349311C1 (ru) * 2007-08-02 2009-03-20 Михаил Владимирович Кутушов Применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний
US8334402B2 (en) * 2008-04-17 2012-12-18 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8034951B2 (en) 2008-04-17 2011-10-11 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US20170313920A1 (en) 2010-10-06 2017-11-02 Thomas P. Daly Biological Buffers with Wide Buffering Ranges
US9447310B2 (en) 2008-04-17 2016-09-20 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8822728B2 (en) 2008-04-17 2014-09-02 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7939659B2 (en) * 2008-04-17 2011-05-10 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9090638B2 (en) 2008-04-17 2015-07-28 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7635791B2 (en) * 2008-04-17 2009-12-22 Tpat Ip Llc Biological buffers with wide buffering ranges
US8519141B2 (en) 2008-04-17 2013-08-27 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9475754B2 (en) 2011-10-06 2016-10-25 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
CN103086975A (zh) * 2013-02-05 2013-05-08 广西师范大学 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734920A (en) * 1956-02-14 New chemical compounds and their
CH135942A (de) * 1927-02-02 1929-10-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung einer Aldehydverbindung.
US2194294A (en) * 1938-07-16 1940-03-19 Du Pont Preparation of n-substituted alkylol amines
US2865925A (en) * 1956-03-23 1958-12-23 Sterling Drug Inc Process for preparing n-(2-hydroxyethyl)-n-(lower-alkyl)-9-aminomethylanthracenes and intermediates therein
US3052722A (en) * 1958-06-24 1962-09-04 May & Baker Ltd Aminophenoxyalkane derivatives
US3198794A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenylmethyl quaternary ammonium salts
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
FR95908E (fr) * 1963-11-09 1972-01-31 Degussa Procédé de préparation de nouvelles aminocétones et des alcools secondaires correspondants.
DE2123992C3 (de) * 1971-05-14 1981-03-19 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. 3,9-Bis-äther des Fluoranthens und deren Herstellung
US4034040A (en) * 1971-05-24 1977-07-05 Pfizer Inc. Xylene-diamines as antiviral agents
US3882113A (en) * 1972-12-21 1975-05-06 Richardson Merrell Inc Fluoranthene derivatives
US4197149A (en) * 1975-11-05 1980-04-08 Sigri Elektrographit Gmbh Method for joining together shaped bodies of polytetrafluoroethylene
US4062958A (en) * 1976-09-22 1977-12-13 American Cyanamid Company Method of treating anxiety and compositions therefor
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
DE3063221D1 (en) * 1979-02-02 1983-07-07 Ciba Geigy Ag Right-turning basic derivative of 9,10-ethanoanthracene, process for its preparation and pharmaceutical preparations containing it
US4211726A (en) * 1979-02-16 1980-07-08 American Cyanamid Company Synthesis of substituted 9,10-anthracene-dicarboxaldehydes and 9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
JPS5999656A (ja) * 1982-11-30 1984-06-08 Toshiba Corp 筒形空気電池
US4511582A (en) * 1983-06-01 1985-04-16 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4532344A (en) * 1983-05-23 1985-07-30 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4551282A (en) * 1983-05-31 1985-11-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
US4997249A (en) * 1990-02-26 1991-03-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Variable weight fiber optic transversal filter

Also Published As

Publication number Publication date
PT78586A (en) 1984-06-01
PL254245A1 (en) 1986-12-16
PL144294B1 (en) 1988-05-31
AU572509B2 (en) 1988-05-12
NO157416C (no) 1988-03-16
JPH0684336B2 (ja) 1994-10-26
IL71851A0 (en) 1984-09-30
IL71851A (en) 1987-12-31
HUT34149A (en) 1985-02-28
HU197875B (en) 1989-06-28
CA1222750A (en) 1987-06-09
MC1595A1 (fr) 1985-05-09
EP0125701A2 (en) 1984-11-21
EP0125702B1 (en) 1987-08-12
DE3473141D1 (en) 1988-09-08
FI85263C (fi) 1992-03-25
GB8412485D0 (en) 1984-06-20
JPH0347157A (ja) 1991-02-28
PL247759A1 (en) 1985-12-03
ES532512A0 (es) 1985-12-16
JPS59225150A (ja) 1984-12-18
ES540161A0 (es) 1986-01-01
ES8604487A1 (es) 1986-02-01
NO157416B (no) 1987-12-07
PL145421B1 (en) 1988-09-30
AU2809884A (en) 1984-12-06
KR850001896A (ko) 1985-04-10
DE3465296D1 (en) 1987-09-17
NZ208168A (en) 1988-01-08
GB2140416B (en) 1986-08-06
GB2140416A (en) 1984-11-28
US4719047A (en) 1988-01-12
US4719049A (en) 1988-01-12
CS364584A2 (en) 1990-08-14
GB8313571D0 (en) 1983-06-22
DD223439A5 (de) 1985-06-12
JPS59225149A (ja) 1984-12-18
EP0125701A3 (en) 1985-03-13
EP0125701B1 (en) 1988-08-03
AP1A (en) 1985-07-03
JPH034056B2 (pl) 1991-01-22
NO841954L (no) 1984-11-19
US4719236A (en) 1988-01-12
CY1486A (en) 1989-12-08
EP0125702A2 (en) 1984-11-21
SU1535377A3 (ru) 1990-01-07
DK242284D0 (da) 1984-05-16
AU599215B2 (en) 1990-07-12
US4720587A (en) 1988-01-19
ES540160A0 (es) 1986-02-01
PH22265A (en) 1988-07-01
AP8400003A0 (en) 1984-11-01
IE841203L (en) 1984-11-17
FI841966A0 (fi) 1984-05-16
PL254244A1 (en) 1986-12-16
CS273314B2 (en) 1991-03-12
FI841966A (fi) 1984-11-18
SU1466648A3 (ru) 1989-03-15
ES8603376A1 (es) 1985-12-16
FI85263B (fi) 1991-12-13
SU1447277A3 (ru) 1988-12-23
GR82278B (pl) 1984-12-13
ES8603801A1 (es) 1986-01-01
AU1305288A (en) 1988-06-16
HK45089A (en) 1989-06-09
EG17595A (en) 1990-06-30
SG22389G (en) 1989-07-14
US4820873A (en) 1989-04-11
KR910000854B1 (ko) 1991-02-11
EP0125702A3 (en) 1985-03-13
ZA843708B (en) 1986-01-29
US4530800A (en) 1985-07-23
DK242284A (da) 1984-11-18
IE58416B1 (en) 1993-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145420B1 (en) Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles
Huang et al. A novel kind of antitumour drugs using sulfonamide as parent compound
US7060718B2 (en) Arylsulfonanilide ureas
JP5727721B2 (ja) リポ酸誘導体および疾患の治療におけるそれら誘導体の使用
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
US20020013306A1 (en) Terpyridine-platinum(ii) complexes
EP0313874B1 (en) Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents
SE445996B (sv) Nya atrakinonderivat
KR101975299B1 (ko) 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도
US7655810B2 (en) Phosphine transition metal complex, method for producing the same, and antitumor agent containing the same
US5886185A (en) Polyamine-linked acridine dimers
SK17742000A3 (sk) Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex
US4439619A (en) Fluorinated pentene diamine derivatives
US6187787B1 (en) Bis(9-aminoacridine) DNA intercalating agents having antitumor activity
EP0618901A1 (en) BIS-NAPHTALIMIDES HIGHLY SOLUBLE IN WATER USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS.
EP0182608B1 (en) Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them
US4544501A (en) Bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)phosphinic amides for use in the treatment of tumors
JPH03151396A (ja) 強い抗腫瘍活性を有する水及び溶媒に可溶なアキシャルヒドロキシ及びモノ及びジカルボン酸誘導体
CN110590778B (zh) 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物
EP1934234B1 (en) Novel amine-borane compounds and uses thereof
US7732485B2 (en) Treatment of cancer
HU228790B1 (en) N-deacetylthiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL138373B1 (en) Process for preparing novel substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
SE436208B (sv) Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat
CN111285900B (zh) 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途