DE2331549A1 - Perhydrofluoren- und -phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende aqzneipraeparate - Google Patents

Perhydrofluoren- und -phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende aqzneipraeparate

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acid
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

M Perhydrofluoren- und -phenanthrenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate H
Priorität: 21, Juni 1972, V.St.A., Nr. 265 065
Die Erfindung betrifft neue Perhydrofluoren- und -phenanthrenderivate der allgemeinen Formel I
(D
OR,
in der η die Zahl 1 oder 2 ist, η die Werte 0, 1 oder 2 und
η die Werte 0, 1, 2 oder 3 annimmt, R^, R2, R-* und R^ Wasserstoff atome, Amid- oder Acylgruppen oder niedere Alkyl-, HaIogenalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxyalkylenreste bedeuten, R einen Cycloalkyl- oder niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest oder einen Rost der Formel RqO(CH2) - bedeutet, wobei Rg
dieselbe Bedeutung wie die Reste R1 bi
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hat und q einen V/ert
von 1 bis 10 annimmt, X eine Einfachbindung oder ein geradkettiger oder verzweigter zweiwertiger aliphatischer Rest ist und Y einen Rest der Formel
darstellt, wobei Rc und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkanoyl-, Halogenalkanoyl- oder Hydroxyalkylreste, monocyclische Cycloalkyl-, monocyclische Cycloalkyl-niederclkyl-, monocyclische Aryloyl-, monocyclische Aryl-, monocyclische Aryl-niederalkylreste, monocyclische heterocyclische Reste, monocyclische Heterocycloalkylreste oder N,N-Dialkylsulfamoylreste bedeuten oder gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, sowie deren Stereoisomere, Salze mit Säuren, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide.
In der allgemeinen Formel I bedeutet X einen verzweigten öder unverzweigten, zweiwertigen aliphatischen KohlenwasserStoffrest mit 0 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, z.B. verzweigte oder unverzweigte Alkylenreste der Formel (CHg) , in der ρ einen Wert von 0 bis 10 annimmt, wie die Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, Butylen-, Dimethyläthylen-, Isopropylen- und Isobutylengruppe. Der Rest X kann sich ferner von einem der nachstehend genannten niederen Alkylreste ableiten. Die Reste R^, Rg, R, und/oder R^ sowie Rr und/oder Rg sind z.B. Acylreste, die sich von Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ableiten, etwa niederen Alkansäuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Butter-, Valerian-, Trimethylessig und Capronsäure, L -J
309883/1476
niederen Alkensäuren, wie Acryl-, Methacryl-, Croton-, 3-Buten- und Serieciosäuren,monocyclischen Arylcarbonsäuren, wie Benzoe- und Methylbenzoesäure, monocyclischen Aryl-niederalkansäuren, wie Phenylessig-, ß-Phenylpropion~, a-Phenylbutter- und 5-](p-Methylphenyl)-pentansäure, Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexancarbonsäure, Cycloalkencarbonsäuren, wie 2-Cyclobuten- und 3-Cyclopentencarbonsäurejund Cycloalkyl- sowie Cycloalken-niederalkansäuren, wie Cyclohexanessig-, a-Cyclopentanbutter-, 2-Cyclopentanessig- und 3-(3-Cyclohexen)-pent nsäure.
Die Alkansäuren sind gegebenenfalls halogensubstituiert, wie etwa die Trifluoressigsäure. Spezielle "Beispiele für geeignete Acylreste sind ferner die Angeloyl-, Veratroyl-, Vanilloyl-, erythro-2-Hydroxy-2-methyl-3-acetoxybutyryl-, (1)-2-Methylbutyryl-, (d)-2-Hydroxy-2-raethylbutyryl-, (d)-threo-2,3-Dihydroxy-2-methylbutyryl- und (1)-erythro-2,3-Dihydroxy-2~ methylbutyrylgruppe.
Die niederen Alkylreste umfassen z.B, verzweigte oder unverzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, etwa die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl" und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe. Die Dialkylaminoalkylreste Rß tragenvan einem niederen Alkylrest einen Dialkylaminosubstituenten; spezielle Beispiele sind die Dimethylaminomethyl-, Äthylmethylaminopropyl- und Diäthylaminoäthylgruppe.
Die niederen Halogenalkylreste tragen Fluor-, Brom-, Chlor- '
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"4 " 23315A9
oder Jodatome als Substituenten, wobei die Trifluorraethylgruppe bevorzugt ist.
Die niederen Alkoxyreste sind verzweigt oder unverzweigt und leiten sich z.B. von den vorstehend genannten niederen Alkylresten ab.
Die monocyclischen Arylreste sind Carbocyclen, z.B. die Phenylgruppe oder substituierte Phenylreste, etwa niedere Alkylphenylreste, wie die o-, m- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- und Butylphenylgruppe, Di-niederalkyl-phenylreste, wie die 2,4-Dimethylphenyl- und 3,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylreste, wie die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und Fluorphenylgruppe, die o-, in- oder p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylgruppen, wie die 3»5-Dinitrophenyl- und 2,6-Dinitrophenylgru'ppe, Trinitrophenylgruppen, wie die Picrylgruppe, und Mono-, Dioder Trialkoxyphenylreste, wie die Mono-, Di- oder Triraethoxyphenylgruppe.
Die monocyclischen Aryloylreste leiten sich z.B. von den vorstehend genannten Arylresten ab, an die eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Die monocyclischen Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste enthalten z.B. 3 bis 6 Ringatome; spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutenyl- und Cyclohexenylgruppe.
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Der Rest y"~ kann gegebenenfalls einen Heterocyclic dar-.6
stellen. Die Reste Re und Rg können dann Kohlenstoffatome (mit Wasserstoffatomen) oder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome darstellen, die zusammen mit den Stickstoff- oder Kohlenstoffatomen des vorstehenden Rests einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der neben dem bereits vorhandenen Stickstoffatom höchstens ein weiteres Heteroatom aufweist und mit Ausnahme der Wasserstoffatome weniger als 21 Atome umfaßt. Die heterocyclischen Reste tragen gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, z.B. die vorstehend genannten niederen Alkoxy- oder Alkylreste, Trihalogenmethoxyreste, wie die Trifluormethoxygruppe, Trihalogenmethylmercaptoreste, wie die Trifluorraethylmercaptogruppe, Ν,Ν-Dialkylsulfamoylreste, wie die N,N-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere Alkanoylreste, z.B. die Acetyl- oder Propionylgruppe, Hydroxylgruppen, niedere Hydroxyalkylreste, z.B. die Hydroxymethyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe, niedere Hydroxyalkoxyalkylreste, wie die 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthylgruppe, Alkanoyloxyreste aus den vorstehend genannten Alkanoylresten, niedere Alkanoyloxyalkylreste mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, niedere Carboalkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carboäthoxy- und Carbopropoxygruppe, und 2-(Alkanoyloxy-niederalkoxy)-niederalkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe. Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste sind die Piperidingruppe, Niederalkylpiperidinreste, z.B. 2-, 3- oder 4-Niederalkylpiperidin- oder 4-(N-Niederalkyl)-piperidinreste, wiö die 2-Äthylpiperidin- und 4-(N-Isopropyl)-piperidingruppe,
L_Di-niederalkyl-piperidinreste, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di- _
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niederalkyl-piperidinreste, wie die 2,4-Dimethylpiperidin- und 2,5-Di-tert.-butylpiperidingruppe, 2-, 3- oder 4-Hydroxymethylpiperidinreste, Niederalkoxypiperidinreste, wie die 2-Methoxypiperidin- und 3-Methoxypiperidingruppe, Hydroxypiperidinreste, wie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidingruppe, Aminomethylpiperidinreste, wie die 4-Aminomethylpiperidingruppe, Pyrrolidinreste, Niederalkylpyrrolidinreste, wie die 3-Methylpyrrolidingruppe, Di-niederalkyl-pyrrolidinreste, wie die 3,^-Dimethylpyrrolidingruppe, 2- oder 3-Hydroxypyrrolidinreste, Niederalkoxypyrrolidinreste, z.B. die 2-Methoxypyrrolidingruppe, die Morpholingruppe, Niederalkylmorpholinreste, z.B. die 3-Methylraorpholingruppe, Di-niederalkyl-morpholinreste, z.B. 3f5-Dimethylraorpholingruppe, Niederalkoxymorpholinreste, z.B. die 2-Methoxymorpholingruppe, die Thiaraorpholingruppe, Niederalkylthiaraorpholinreste, z.B. die 3-Methylthiamorpholingruppe, Di-niederalkyl-thiamorpholinreste, z.B. die 3|5-Diraethylthiamorpholingruppe, Niederalkoxythiamorpholinreste, z.B. die 3-Methoxythiamorpholingruppe, die Piperazingruppe, Niederalkyl-
4 ·
piperazinreste, z.B. die N -Methylpiperazingruppe, Di-niederalkyl-piperazinreste, z.B. die 2,5-Dimethylpiperazin- und 2,6-Dimethylpiperazingruppe, Niederalkoxypiperazinreste, z.B. die 2-Methoxypiperazingruppe, (Hydroxy-niederalkyl)~piperazinreste, z.B. die N -(2-Hydroxyäthyl)-piperazingruppe, (Alkanoyloxy-niederalkyl)-piperazinreste mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoyloxyrest, z.B. die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazin- und N -(Dodecanoyloxyäthyl)-piperazingruppe, (Hydroxy-niederalkoxy-niederalkyl)-piperazinreste, z.B. die
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(Hydroxymethoxymethyl)-piperazingruppe, (Carbo-niederalkoxy)-piperazinreste, z.B. die N -(Carbomethoxy-, Carboäthoxy- und Carbopropoxy)-piperazingruppe, die Homopiperazingruppe oder N -(Hydroxy-niederalkyl)-homopiperazinreste, z.B. die N -(2-Hydroxyäthyl)-homopiperazingruppe, die Piperidylgruppe, Niederalkylpiperidylreste, z.B. 1-, 2-, 3- oder 4-Niederalkylpiperidylreste, wie die 1-N-Methylpiperidyl- und 3-Ä'thylpiperidylgruppe, Di-niederalkyl-piperidylreste, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-niederalkyl-piperidylreste, bei denen der niedere Alkylrest z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe ist, Niederalkoxypiperidylreste, wie die 3-Methoxypiperidyl- und 2-Äthoxypiperidylgruppe, Hydroxypiperidylreste, wie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminomethylpiperidylreste, z.B. die 4-Aminoäthylpiperidylgruppe, die Pyrrolidylgruppe, Niederalkylpyrrolidylreste, z.B. die 1-N-Methylpyrrölidylgruppe, Di-niederalkyl-pyrrolidylreste, z.B. die 2,3-Dimethylpyrrolidylgruppe, Niederalkoxypyrrolidylreste, z.B. die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe, die Morpholinylgruppe, Niederalkylmorpholinylreste, z.B. 3-Methylmorpholinylgruppe, Di-niederalkyl-morpholinylreste, z.B. die 3-Methyl-4-N-äthylmorpholinyl- gruppe, Niederalkoxymorpholinylreste, z.B. die 2-Äthoxymorpholinylgruppe, die Thiamorpholinylgruppe, Niederalkylthiamorpholinylreste, z.B. die 3-Ä'thylthiamorpholinylgruppe, Di-niederalkyl-thiamorpholinylreste, z.B. die 3-Methyl~4-N-äthylthiamorpholinylgruppe, Niederalkcxythiamorpholinylreste, wie die ^-Methoxythiamorpholinylgruppe, die Piperazinylgruppe, sowie alkyl-, dialkyl-, alkoxy- oder durch niedere Hydroxyalkylreste substituierte Piperazinylreste.
J 3098 83/U76
Die N-Oxide Jener Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y einen Stickstoffheterocyclus darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Diese Salze eignen sich in den meisten Fällen auf Grund ihrer Unlöslichkeit in den verschiedensten Medien zur Abtrennung der Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch bzw. aus dem zur Extraktion verwendeten Lösungsmittel. Die Verbindungen können somit in Form unlöslicher Salze ausgefällt und dann gegebenenfalls auf übliche V/eise in die freie Base oder ein anderes lösliches oder unlösliches Salz überführt werden. Spezielle Beispiele für Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide und Hydrojodide, wobei die beiden erstgenannten bevorzugt sind. Ferner sind zu nennen die Salze mit Mineralsäuren, z.B. die Phosphate, Sulfate und Nitrate, oder mit organischen Säuren, z.B. die Oxalate, Tartrate, Malate, Maleate, Citrate, Pamoate, Fumarate, camphersulfonate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Salicylate, Benzoate,Ascorbate und Mandelate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden quaternäre Ammoniumsalze mit niederen Älkylhalogeniden, z.B. Methylbromid, Äthylbromid und Propyljodid, Benzylhalogeniden, wie Benzylchlorid, und niederen Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat. Zur Bildung der quaternären Ammoniumsalze wird die zunächst erhal-
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tene freie Base mit mindestens 1 Äquivalent des entsprechenden Alkylienmgsmittels umgesetzt.
Die Erfindung betrifft sämtliche Stereoisoraere und Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Formel I umfaßt daher Verbindungen der folgenden Strukturformeln:
X-Y
in der alle vier OR-Gruppen axial stehen und R OR, und OR^ die trans-Konfiguration einnehmen;
(A)
und R2O sowie
(B)
in der R1O und R2O sowie OR, und OR^ die trans-Konfiguration einnehmen, R,0 und R^O diaxial stehen und R1O und R2O diäquatorial stehen;
X-Y
(C)
in der R1O und R2O die cis-Konfiguration einnehmen, OR, und die trans-Konfiguration einnehmen, R1O und R2O in voneinander verschiedener Lage axial oder äquatorial stehen und OR, und diaxial stehen;
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(D)
in der R1O und R2O die trans-Konfigurati on einnehmen OR-* und ORa die cis-Konfiguration einnehmen, R1O und RpO diäquatorial oder diaxial stehen und OR, und OR^ in voneinander verschiedener Lage entweder äquatorial oder axial stehen;
OR1 OR
(E)
x-y
(a)
und
OR1 OR.
wobei in Formel (a) R1O und R2O sowie OR, und OR^ die cis-Konfiguration einnehmen und auch die Paare R1O und R2O sowie OR, und OR^ eis zueinander stehen und in Formel (b) R1O und R2O sowie OR, und OR^ die cis-Konfiguration einnehmen, jedoch die Paare R1O und R2O sowie OR, und OR^ trans zueinander stehen.
In jeder der Formeln (A) bis (E) kann der Rest .-v^X-Y nach oben oder unten stehen. Die Formeln (A) bis (E) umfassen auch Verbindungen, bei denen R und"-X-Y bzw. R und RQ die trans- oder eis- j L 309883/U76
Konfiguration einnehmen. Auch die in der folgenden Formel durch einen Kreis angedeutete RingverknUpfung kann eis oder trans sein.
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
<Vn2
309883/U76
ρ Q O O
00
φ •ο
α ο
In
CN
E U
CO
ro I J^ U-O
CN CN
M W
V V
OO
OO
ι-
CN
E C)
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309883/1476
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Ol OJ
309883/U76
d ro
33
ro
Tabelle I - Fortsetzung
-»J
cn
32. H
33. H
34. H
35. H
36. H
37. H
38. H
39. H
40. H
41. H L
C-H1-OC" C—Η—OC-
O C2H5OC-
C2H5OC
Il
CH3C- CH3C-
0 CH3Ii-
0 CH0C-
CH-^C CH- C—
CH, C-
3O
CH,C-
CH,C 3II
CH,C 3II
CH,C-3II 0
CH, C-
?0
CH3OC2H4- CH3OC2H4- CH3OC2H4- CH3OC2H4- I
- (CH3^CHC- (CH3 ICHC- (CH3 LCHC- ■R8 Π2
0 0
5a-0H 1
X-Y (Stellung)
o (8J-(CH2J3-:
0 (9J-(CH2J3-/")
0 (9)-(CH2)3nQ>
(7)-bQ (7)-kQ
Tabelle I - Fortsetzung
- 16 -
R.
R.
X-Y ( Stellung)
42. H CH, C-
3II
O		 CH3 σ
ο 		CH, C-
3H
O		 CH, C-
3II
O
309883 43. H CH,C-
3Il
O		 CH, C-
3II
O		 CH,C -
3H
O		 CH,C-
3Il
O
44. H CH,C-
3It
O		 CH, C -
3,i
O 		CH, C-
3II
O		 CH3C-
1 7-CH3CO CH2- 1 (6)-CH2N co
Il
Il
ι 6-CH3COCH2- I (7)-CH2OCCH3
1 8-CH3CO (CH2 J2- 1 (6)-(CHg)2NHCH3
45. H
H ■
8-OH
7-OH
2 (6)-(CH2J2N (CH3J2
Die angegebenen Beispiele bezeichnen jeweils sämtliche möglichen Isomeren sowie deren Geraische.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II
■ (II)
in die entsprechenden Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Die Tetrahydroxyverbindungen des Typs A, in denen R^, R«, R* und R^ Wasserstoffatome sind,, lassen sich durch Hydroxylierung des Diens erhalten, indem man z.B. das Dien mit Ameisensäure und wäßrigem Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von etwa 20 bis 40°C zu einem Estergemisch umsetzt, dieses Gemisch in einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 1000C auflöst, z.B. einem einwertigen Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Buta nol und hierauf durch Behandeln der Lösung mit einer Base, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid bzw. -alkoxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriummethoxid oder Calciumdiäthoxid, und Erhitzen auf Temperaturen von etwa 40 bis 80°C der basischen Hydrolyse unter wirft, wobei Tetrahydroxyverbindungen (A) der allgemeinen Formel III
309883/1476
2331C49
HO OH
entstehen, in der alle Hydroxylgruppen axial stehen.
Bei der beschriebenen Reaktion werden Wasserstoffperoxid und das Dien in einem Molverhältnis von etwa 3,2 : 1 bis etwa 15 : 1, vorzugsweise etwa 3,2 : 1 bis etwa 5:1, eingesetzt. Das Molverhältnis von Base zu Estergemisch liegt im Bereich von etwa 3,2 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise etwa 3,2 : 1 bis etwa 5:1.
Die Tetrahydroxyverbindungen (A) der allgemeinen Formel III lassen sich in die entsprechenden Tetraester überführen, bei denen R^, Rp, R, und R^ Acylreste sind, indem man die Tetrahydroxyverbindungen mit einem Acylierungsmittel, z.B. einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, deren Anhydrid oder Säure-' halogenid, und einem sauren Katalysator, wie Perchlorsäure, bei Temperaturen von etwa -20 bis O0C umsetzt. Die Carbonsäuren, bzw. deren Anhydride oder Säurehalogenide werden in einem Molverhältnis zur Tetrahydroxyverbindung von etwa 4:1 bis etwa
etwa
20 : 1, vorzugsweise/4 : 1 bis etwa 10 : 1 eingesetzt; das Molverhältnis von saurem Katalysator zur Tetrahydroxyverbindung liegt im Bereich von etwa 1,1 : 1 bis etwa 2:1, vorzugsweise etwa 1,1 : 1 bis etwa 1,5 : 1.
309883/1476
Die Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich in die entsprechenden Diester überführen, bei denen R1 und R2 Acylreste und R* und R^ Wasserstoffatome sind, indem man die Tetrahydroxyverbindung in einer organischen Base, wie Pyridin, löst und die Lösung mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem der genannten Säureanhydride oder Säurehalogenide, bei Reaktionstemperaturen: von etwa 0 bis 20°C, vorzugsweise etwa 5 bis 150C, in einem Molverhältnis von Acylierungsmittel zu Tetrahydroxyverbindung von etwa 2,1 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise etwa 2,2:1 bis etwa 6:1, behandelt, wobei Diester der allgemeinen Formel IV entstehen.
Acyl-O OH
Die Tetrahydroxyverbindungen (A) der allgemeinen Formel III lassen sich in die entsprechenden Triester überführen, bei denen R1, R2 und R, Acylreste sind, R^ ein Wasserstoffatom und X vorzugsweise eine Einfachbindung ist und bei denen das Stickstoffatom des Rests Y so gelagert ist, daß es ebenfalls an der Acylierung teilnimmt, indem man die Tetrahydroxyverbindung mit einer Base, vorzugsweise Pyridin, vermischt und das Gemisch mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem der vorstehend genannten Säureanhydride oder Säurehalogenide, bei Temperaturen von etwa 5 bis 400C, vorzugsweise etwa 10 bis 30°C, in einem Molverhältnis von Acylierungsraittel zu Tetrahydroxyverbindung von etwa 5 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise etwa 3 : 1 bis etwa 5:1,
.umsetzt, wobei Triester der allgemeinen Formel V entstehen. _j
309883/U76
Acyl-Ο p-Acyl
Acyl-O ÖH
(ν)
Die erhaltenen Triester können in die entsprechenden Diester der allgemeinen Formel VI
Acyl- O
-Y
HO OH
überführt werden, indem man sie mit einem Alkohol/Wasser-Gemisch bei einem Volumenverhältnis von Alkohol zu Wasser von et was 9 ί 1 bis etwa 1:1, vorzugsweise etwa 1 : 1 bis etwa 3:1, behandelt. Das Gewichtsverhältnis von Alkohol/Wasser-Ge misch zu Triester liegt im Bereich von etwa 10 : 1 bis etwa 100 : 1, vorzugsweise etwa 10 : 1 bis etwa 50 : 1.
Die Tetrahydroxyverbindungen (III) lassen sich in die entsprechenden Monoester überführen, bei denen R, einen Acylrest und R1, R2 und R^ Wasserstoffatome bedeuten, indem man die Tetrahydroxyverbindung mit einem Halogenalkylcarbonat bei Temperaturen von etwa 20 bis 60°C, vorzugsweise etwa 25 bis 35°C, und einem Molverhältnis von Carbonat zu Tetrahydroxyverbindung von etwa 1,1 : 1 bis etwa 100 : 1, vorzugsweise etwa 10 : 1 bis etwa 50 : 1, umsetzt, wobei Monoester der allgemeinen Formel VII entstehen,
309883/U76
p-Acyl
HO OH
bei denen X" ein Halogenatom ist.
-Y · HX"
(vii)
Ein weiteres Verfahren besteht darin, das Dien der allgemeinen Formel II in die entsprechende Tetrahydroxyverbindung umzuwandeln, indem man das Dien (II) in einer Carbonsäure mit bis zu etwa 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsäure, löst und das Gemisch mit dem Silbersalz der verwendeten Carbonsäure, z.B. Silberacetat und Jod in einem Molverhältnis von-Dien zu Silbersalz von etwa 1 : 1 bis etwa 1:4, vorzugsweise etwa 1:2, und einem Molverhältnis von Dien zu Jod von 1 : 1 unter Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von etwa 60 bis 1100C, vorzugsweise etwa 80 bis 1000C, umsetzt, wobei in Abhängigkeit von den verwendeten Carbonsäuren und Silbersalzen Diester der allgemeinen Formel VIII entstehen.
Acyl-Q,
Acyl- O
(VIII)
Die Diester der allgemeinen Formel VIII lassen sich in die entsprechenden Tetrahydroxyverbindungen (A) überführen, indem man sie in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, löst und die Lösung mit einer überschüssigen wäßrigen j_ Base, z.B. Natronlauge oder Kalilauge, behandelt, wobei unter ,
309883/1476
Hydrolyse die entsprechenden Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IX entstehen.
Die Dihydroxyverbindungen lassen sich in die Tetrahydroxyverbindungen überführen, indem man sie mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von etwa 20 bis 400C, vorzugsweise etwa 35°C, umsetzt und dann das ltJsungsmittelfreie Gemisch mit einem Alkohol und einer der vorstehend genannten Basen behandelt, wobei Tetrahydroxyverbindungen·entstehen, bei denen alle Reste OR axial und jedes Restepaar OR trans zueinander stehen (Typ A).
Isomere oder Derivate der Tetrahydroxyverbindungen des Typs A können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Dien (II) mit Ameisensäure und 1 Äquivalent eines Oxidationsmittels, z.B. wäßrigem Wasserstoffperoxid, umsetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand in einem der vorstehend genannten Alkohol/Basen-Gemische löst, wobei unter Hydrolyse Dihydroxy olefine der allgemeinen Formel X entstehen.
OH
(X)
309883/U76
Die Dihydroxyolefine lassen sich, wie bei der Umwandlung zu den Dihydroxyolefinen (IX) beschrieben, in Tetrahydroxyverbindungen (A) überführen.
Falls Y den Rest ~N bedeutet und mindestens einer der Reste Rj-und Rg einen aromatischen Ring enthält, können die Tetrahydroxyverbindungen (A) der Erfindung durch Reduktion einer Hydroxyalkylverbindung der allgemeinen Formel XI
-OH
hergestellt werden, in der X einen vorstehend in Bezug auf das entsprechende Dien definierten niederen Alkylenrest bedeutet, indem man das Inden mit einem reduzierenden Metall, z.B. Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart.einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alkohol, zum entsprechenden Hydroxyalkyldien der allgemeinen Formel XII
(R8). 2 η
-OH (CH2)/ N^ <XII>
umsetzt, das Hydroxyalkyldien in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, löst, die Lösung auf Temperaturen unterhalb O0C abkühlt, mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin in einem Molverhältnis von Dien zu p-Toluolsulfonylchlorid von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1,5 behandelt und hierauf abkühlt, wobei die entsprechenden Dientosylate der all-
,gemeinen Formel XIII entstehen.
309883/U76
(XIII)
Die erhaltenen Dientosylate werden dann mit einem gegebenenfalls substituierten Arylamin oder Aryl-niederalkylarain bzw. einem
Amin der allgemeinen Formel hn"' S *η einem Molverhältnis von Tosylat zu Amin von etwa 1 :2 bis etwa 1 : 5 in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 120 C, z.B. Toluol oder Benzol, umgesetzt, wobei Aminoalkyldiene der allgemeinen Formel XIV entstehen,
(XIV)
in der R"π und Rnr gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Arylalkylreste sind oder dieselbe Bedeutung wie die Reste Rc und Rg haben. Die substituierten Arylreste'tragen z.B. die vorstehend bei den heterocyclischen Resten genannten Substituenten.
Die Aminoalkyldiene lassen sich in die entsprechenden Tetrahydroxyverbindungen überführen, indem man das Dien mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxid, umsetzt, das Lösungsmittel abtrennt und den erhaltenen Rückstand der basischen Hydrolyse mit einem Alkohol/Basengemisch unterwirft, wobei Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel XV entstehen,
309883/U76
R'
23315Α9
(XV)
HO OH
in denen Rttc und R"g die vorstehende Bedeutung haben. Falls Rne oder R"/- Benzylgruppen darstellen, so lassen sich diese durch Hydrieren in Gegenwart eines Reduktionskatalysators, wie Palladium-auf-Strontiumcarbonat, in ein Wasserstoffatom überführen.
Tetrahydroxyverbindungen (A), bei denen Y eine Aminogruppe darstellt, lassen sich dadurch erhalten, daß man einen durch Reduktion des entsprechenden Cyanalkyltricyclus hergestellten Aminoalkyltricyclus oder einen Aminoalkylbicyclus mit einem Reduktionsmittel, z.B. Lithium .. in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, Äthyläther und einer Protonenquelle, etwa einem niederen Alkohol, zu einem Dien der allgemeinen Formel XVI
X-NH,
(XVI)
umsetzt, das erhaltene Dien mit einem Acylhalogenid, bei dem der Acylrest und das Kalogenatom die vorstehende Bedeutung haben, z.B. Benzoylchlorid, in einem Molverhältnis von Dien zu Acylhalogenid von etwa 1:1 bis etwa .2 : 1 in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin oder einer verdünnten Base, zu einem Dien der allgemeinen Formel XVII
(Rn)
8' 2 η
-NH-Acyl
(XVII)
309883/U76
2331ο49
acyliert, das erhaltene Dien mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, wie V/asserstoffperoxid, umsetzt, und das erhaltene Produkt der vorstehend beschriebenen basischen Hydrolyse zu einer Aminoalkyltetrahydroxyverbindung der allgemeinen Formel XVIII unterwirft.
HO OH
(XVIII)
oh
Herstellung anderer Isomerer des Strukturtyps B. C. D und E Tetrahydroxyisomere des Typs (B) bzw. deren Ester der Formel
HO
(diäquatorial) . (diaxial)
• lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Diesterolefin der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
TT" Il I /T—-X-Y
η Acyl-0
mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxid, bei Temperaturen von etwa 20 bis 40°C, vorzugsweise et
wa 25 bis 35 C, umsetzt, und das erhaltene Produkt mit einem
Dhol, z.B. einem 309883/1476
Gemisch aus einem Alkohol, z.B. einem einwertigen Alkohol, und ,
einer der vorstehend genannten Basen unter Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von etwa 40 bis 1000C, vorzugsweise unter Rückfluß, hydrolysiert.
Tetrahydroxyisomere des Typs (C) bzw. deren Derivate der Formel
HO
-Y
eis
(gfjuutorial-axial)
trans (diaxial)
(C)
lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II
(U)
in einer Alkansäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsäure, und mit einem Wassergehalt von etwa 2 bis 10 Prozent, vorzugsweise etwa 5 Prozent, löst, und die erhaltene Lösung mit dem Silbersalz der verwendeten Säure, z.B. Silberacetat, und Jod auf die vorstehend bei der Herstellung des Isomeren A beschriebene Weise zu einem Olefin der allgemeinen Formel XIX
Acyl-ο
(XIX)
HO-J Acyl- O
behandelt, in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und die ein neues Zwischenprodukt darstellt.
309883/U76
Die beschriebenen Monohydroxymonoester lassen ... ,
sich durch basische Hydrolyse in die entsprechenden Dihydroxyverbindungen überführen, z.B. durch Behandeln mit den vorstehend beschriebenen Alkohol/Basengemischen.
Die Dihydroxyverbindungen und die Monohydroxyriionoester " . _ -
lassen sich in die Tetrahydroxyisoineren des Typs (C) überführen, indem man sie mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxid, umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend der bei der Herstellung des Isomeren (A) beschriebenen basischen Hydrolyse unterwirft.
Tetrahydroxyisomere des Typs (D) bzw. deren Ester der Formel
OR.
-Y
(D)
trans
(diäquatorial oder diaxial)
eis
(äquatorial-axial)
lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II auf die vorstehend beschriebene Weise in das entsprechende Diesterolefin der allgemeinen Formel VIII überführt,
(VIII)
-γ
das Diesterolefin in einem basischen organischen Lösungsmit-
l_tel, z.B. einem Pyridin/Benzol-Gemisch, löst und die Lösung n:Lt_j
309883/1476.
Osmiumtetraoxid in einem Molverhältnis von OsO^ zu Diesterolefin von etwa 1 : 1 bis etwa 4:1, vorzugsweise etwa 1:1 behandelt, wobei Diesterdihydroxyisomere des Typs (D) entstehen:
Acyl-O'
Die Diesterdihydroxyisomeren (D) lassen sich durch basische Hydrolyse, wie beim Isomeren (A) beschrieben, in die entsprechenden Tetrahydroxyisomeren des Typs (D) überführen.
Tetrahydroxyisomere des Typs (E) bzw. deren Ester der Formeln
können dadurch hergestellt werden, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II auf die bei der Herstellung des Isomeren (C)
hydroxymono
beschriebene Weise in den entsprechenden Mono/öster der allgemeinen Formel XIX überführt, diesen in einem basischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, löst, und die Lösung mit dem Anhydrid einer Alkansäure mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetanhydrid oder einem Anhydrid der vorstehend
hydroxymc genannten Alkansäuren, in einem Molverhältnis von Monq&ster j Säureanhydrid von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 5, vorzugsweise
zu einem Dieste: 309883/1476
1 : 1 bis etwa 1 : 2, zu einem Diesterolefin der allgemeinen
Formel VIII umsetzt,
Acyl
(VIII)
Acyl-
und das erhaltene Diesterolefin auf die bei der Herstellung des Isomeren (D) beschriebene Weise mit Pyridin und Osmiumtetraoxid zu einem Gemisch aus Diesterdiolen des Typs (E) der Formeln
umsetzt. Die erhaltenen Diesterdihydroxyverbindungen lassen sich durch die bei der Herstellung des Isomeren (A) beschriebene basische Hydrolyse in die entsprechenden Tetrahydroxyverbindungen des Typs (E) überführen.
Herstellung anderer Tetrahydroxyderivate
Tetrahydroxyäther der allgemeinen Formel I, bei denen FLj, R2» IU und R^ niedere Alkylreste sind, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Te trahydr oxyverbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, Dioxan, Äthyläther oder Tetrahydrofuran, löst und die Lösung mit mindestens 4 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 5 bis 7 Äquivalenten eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, oder Natriumamid, dann langsam unter Rühren mit etwa 4 Äquivalenten eines niederen Alkylhalogenids, z.B. Methyljodid, Me-
l_thylbromid oder Äthyljodid, versetzt und die Temperatur des Re-_j
309883/1476
- - 31 -
aktionsgemisches bei etwa 20 bis 60 C, vorzugsweise etwa 30 bis 40°C hält. Hierauf versetzt man mit Äthanol und/oder Wasser, um die überschüssige Base zu zersetzen, und gewinnt den Tetrahydroxyäther durch Abstreifen des organischen Lösungsmittels.
Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R-, R2, R* und R^ niedere Halogenalkylreste sind, können dadurch hergestellt werden, daß man wie bei der Herstellung der Tetrahydroxyäther verfährt, jedoch anstelle des Alkylhalogenids ein Halogenalkylenhalogenid oder Dihalogenalkan, wie Trimethylenchlorbromid, oder Pentainethylenfluorjodid, einsetzt.
Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1, R2, R, und R^ niedere Dialkylaminocarbonylreste sind, können, dadurch hergestellt werden, daß man wie bei der Herstellung der Tetrahydroxyäther verfährt, jedoch anstelle des Alkylhalogenids ein Dialkylcarbamoylhalogenid, wie Dimethylcarbamoylchlorid, oder Diäthylcarbamoylbromid, oder ein substituiertes Isocyanat, z.B. ein Alkyl- oder Arylisocyanat, einsetzt.
Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1, R2, R, und R^ niedere Alkoxyalkylenreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest sind, können dadurch hergestellt werden, daß man wie bei der Herstellung der Tetrahydroxyäther verfährt, jedoch anstelle des Alkylhalogenids ein Alkoxyalkylenhalogenid, wie Äthoxypropylchlorid,oder Athoxyäthylbromid, einsetzt.
309883/U76
_ - 32 -
Tetrahydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^, Rp, R-x und R^ einen Rest R-O-C- bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man wie bei der Herstellung der Tetrahydroxyäther verfährt, jedoch anstelle des Alkylhalogenids einen HaIogenameisensäurealkylester, wie Chloraraeisensäuremethyl- oder -äthylester, einsetzt.
ZwIschenprodukte
Die Diester- und Dihydroxyolefine der allgemeinen Formeln VIII
und IX
X-Y
2'n
HO
(VIII) (IX)
in denen die Acylreste sowie die Reste X und Y die vorstehende Bedeutung haben, sind neue Zwischenprodukte. Spezielle Beispiele für derartige Diester und Dihydroxyolefine. sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle II ,(R8 )n
R1O Ux-Y
(H)nI-J
R2O
309883/U76
■Ν
οο
I"
Q I
—ο
3 ο
Ö Ö
OJ (M
(N
03 Pi
00
VD
(N
Pi
I I . ι
I C=O O O
O=O cn η IT)
η
B. O (N
O
O
I I
O=O O
ι CO I
O=O ία O
ro
W ο VO Ά
O O O
CO "«j1
309883/U76 in
co m I J m cn
W (N S^ m
O O T ω
I I
co
m VO
Tabelle II - Fortsetzung
10. H
8-HOCH,-
7-(CH,)
12. 2f3-di-CH5 2 H
9-
8-(CH2
13. H
ο ο
CH,C- CH-C-
3
14. H
C3H7C-
Die Dihydroxyolefine der allgemeinen Formel X
(X)
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, sind ebenfalls neue Zwischenprodukte. Spezielle Beispiele für derartige Dihydroxyolefine leiten sich von den vorstehend genannten Tetrahydroxyverbindungen bzw. deren Estern sowie Diester- und Dihydroxyolefinen der allgemeinen Formeln VIII und IX ab.
Aus^angsverbindungen
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Diene der allgemeinen
Formel XX
(XX)
lassen sich durch Birch-Reduktion aromatischer Vorstufen der
allgemeinen Formeln XXI, XXlIl und XXIV herstellen:
(XXI)
(XXIII)
(XXIV)
30988.3/U76
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel XXV
(XXV)
können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel XXVI
(XXVI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII
(XXVII)
bei Temperaturen von etwa 20 bis 1200C, vorzugsweise etwa 80 bis 1100C, in Gegenwart eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Titantetrachlorid in einem Molverhältnis von XXVI : XXVII von etwa 1 : 1 bis etwa 10 ; 1, vorzugsweise etwa 1,2 : 1 bis etwa 2,5 : 1, unter Sauerstoffausschluß umsetzt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII entstehen:
(XXVIII)
Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII mit Methylvinylketon unter Sauerstoffausschluß in einem LMolverhältnis von XXVIII : Keton von etwa 1 : 1 bis etwa 10 : 1,_]
309883/U76
vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 3 : 1» in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX.
Die erhaltenen Verbindungen werden dann in einem Alkanol, z.B. Methanol, gelöst und bei Temperaturen von etwa 20 bis 500C,
_ mit Natriumborhydrid vorzugsweise etwa 25 bis 35 C,/zu den aromatischen Vorstufen der allgemeinen Formel XXV umgesetzt.
Isomere der Verbindungen XXV der allgemeinen Formel XXX
(XXX)
können auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden, indem man Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
XXXI einsetzt:
(R) (θϊ
iCH2}n
Andere Isomeren der allgemeinen Formeln XXXII und XXXIII
R,
(XXXII)
(XXXIII)
309883/1476
lassen sich auf übliche Weise aus den bekannten Ketonen der allgemeinen Formeln XXXIV und XXXV
(CH2>n
(XXXIV) (XXXV)
herstellen, z.B. durch die vorstehend beschriebene Überführung in das Enamin und anschließende Reduktion des Enamins, etwa mit Natriumborhydrid.
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel XXXVI
(XXXVI)
in der RQ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII
(XXXVII)
(CH2)
mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel
I! 2
R8-C-MgX
umsetzt, in der X ein Brom- oder Jodatom und RQ ein Wasserstoff atom, ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest
,ist, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX entstehen: j
309883/ 1 476
HO. C=CH,
(XXXIX)
Die erhaltenen Verbindungen werden mit einem Gemisch aus Maleinsäureanhydrid und Acetanhydrid oder Isopropenylacetat unter Rückfluß gekocht, wobei Anhydride der allgemeinen Formel XL entstehen:
fs
(XL)
■V/
η .—O
ο'
Die erhaltenen Anhydride werden dann mit einem Alkenol, z.B. Methanol, unter Rückfluß gekocht, wobei Säuren der allgemeinen Formel XLI entstehen:
(XLI)
COOAlkyl
Die erhaltenen Säuren werden durch Umsetzen mit einem Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, in die entsprechenden Säurehalogenide überführt, welche anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel XXVII zu Estern der allgemeinen Formel XLII bzw. deren Isomerengemischen umgesetzt werden.
309883/U76
(XLII)
CO 0 Alkyl
in der die gepunktete Linie eine Doppelbindung an einer der angegebenen Stellungen bedeutet.
Die erhaltenen Ester lassen sich schließlich z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid zu Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII
reduzieren:
(XLIII)
CH2OH
Isomeren der Verbindung XLIII der allgemeinen Formel XLIV
(XLIV)
(CH2)n
CH2OH
lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Anhydrid der allgemeinen Formel XL mit einem Amin der allgemeinen Formel XXVII zu, einer Verbindung der allgemeinen Formel XLV umsetzt:
309883/1476
COOH
Die erhaltenen Verbindungen können dann mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Tetrahydrofuran und Dioxan zu Verbindun gen der allgemeinen Formel XLVI reduziert werden:
• (XLVI)
CH2OH
In den vorstehenden und nachfolgenden Strukturformeln bedeutet die gepunktete Linie eine Doppelbindung in einer der angegebenen Stellungen sowie Gemische dieser Isomeren.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII
CH^OH
(XLVII)
CH2OH
lassen sich durch Reduktion des Anhydrids der allgemeinen Formel XL mit Lithiumaluminiurahydrid herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIX
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(XLIX)
werden z.B. dadurch hergestellt, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel L
(L)
mit einem Hydroborierungsmittel, wie Diboran, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, und einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel LI
(LI)
lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel L mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, herstellen.
Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel LII
(LII)
X-Y
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ORIGINAL
315
dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemei nen Formel LIII
(LIII)
mit einem Aminoalkyl-Grignard-Reagens zu Verbindungen der allgemeinen Formel LIIIA umsetzt
.2 .
(LIIIA) J_r-\ I -f—OH
in der Y einen Dialkylaminorest bedeutet; und die erhaltenen Verbindungen auf übliche Weise dehydratisiert und reduziert.
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel LIV
(CH2)p-N
(LIV)
lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel LV
(LV)
0Vp-X1
in der X* ein reaktives Halogenatom oder eine andere abspaltbare Gruppe, z.B. einen Tosylatrest, bedeutet und ρ die Vierte
30988 3/ U76
bis 10 annimmt, mit einem Amin der allgemeinen Formel XXVII
HN^ 5 (XXVII)
in der Rc und Rg die vorstehende Bedeutung haben, bei Temperaturen von etwa 75 bis 15O0C, vorzugsweise etwa 100 bis 1200C, in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 1500C, z.B. Toluol oder Xylol, in einem Molverhältnis von LV zu Amin von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 10, vorzugsweise ettre 1 : 2 bis etwa 1 : 4, umsetzt.
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel LIV, bei denen ρ die Zahl 1, η die Zahl 1 oder 2 und RQ ein V/asserstoffatom ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel LVII
Rr>
(LVII)
in der sich die Aminomethylengruppe in 1a-, 4a-, 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Rings befindet und Rc und Rg die vorstehende Bedeutung haben, jedoch keine aromatischen Reste sind, lassen sich auf folgende Weise herstellen: Fluorencarbonsäuren der allgemeinen Formel LVIII
(LVIII)
bei denen sich die Carboxylgruppe in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung befindet, werden in einem Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Äthanol, mit Lithium in flüssigem Ammoniak, an-
L ·
3 09883/ U7 6
schließendes Abdampfen des Ammoniaks, Ansäuern und Hydrieren
mit Hilfe eines Reduktionskatalysators, wie Platindioxid- oder Palladium-auf-Kohlenstoff, zu einer Säure der allgemeinen Formel LIX reduziert:
COOH
(LIX)
Die erhaltenen Säuren sowie bekannte Säuren der allgemeinen
Formel LIXa
COOH
(LIXa)
<CH2>n
lassen sich durch Umsetzen mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurehalogenide überführen. Die Säurehalogenide werden dann mit einem Amin der allgemeinen Formel XXVII
(XXVII)
HN'
in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels, wie Benzol oder
Hexan, zu Amiden der allgemeinen Formel LX
(LX)
umgesetzt, die ihrerseits durch Reduktion mit z.B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Amine der allgemeinen Formel LVII umgewandelt werden.
L .
309883/U76
2O -ί -1 ■- / ο 0 ι '": η
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel Liv , in denen ρ die Zahl 2, η die Zahl 1 oder 2 und RQ ein Wasserstoffatom ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel LXI
(LXI)
in der sich die Aminoäthylgruppe in 1a-, 4a-, 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung befindet, lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Hexahydrofluorencarbonsäure der allgemeinen Formeln LIX oder LIXa mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Alkohol der allgemeinen Formel LXII
CH2OH
(LXII)
umsetzt, das seinerseits mit Phosphortribromid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in das entsprechende Brornid der allgemeinen Formel LXIII
(LXIII)
überführt wird. Das Bromid wird in einem Lösungsmittel, z. B. Gemischen aus tert.-Butanol und N-Methyl-2-pyrrolidon, gelöst, und mit einem Alkalimetallcyanid, z.B. Kaliumcyanid, in das entsprechende Acetonitril der allgemeinen Formel LXIV überführt,
CH2CN
(LXIV)
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das dann mit Lithiumalurainiumhydrid zu einem Athylaminderivat der allgemeinen Formel LXV umgesetzt wird:
CH2CH2NH2
(LXV)
Das erhaltene Amin kann auf übliche Weise in Rc,Rg-substituierte Amine der allgemeinen Formel LXI überführt werden.
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel LIV, in der ρ einen Wert von 3 bis 10 annimmt und Rg ein Yfesserstoffatom ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formal LXVI
(LXVI)
lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Hexahydrofluorenon der allgemeinen Formel LXVII
(LXVII)
«atf»
in der die Ketogruppe in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung steht, mit
einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel LXVIII
XMg (CH2) 3 _ io~N
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel LXIX
(LXVIII)
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(LXIX)
umsetzt, in der die Hydroxylgruppe am selben Kohlenstoffatom wie der Aminoalkylenrest gebunden ist, die erhaltene Verbindung mit Thienylchlorid und einer Base (falls η die Zahl 1 ist) bzw. einer Säure, (falls η die Zahl 2 ist) zu einem Olefin der allgemeinen Formel LXX
(CH2J3
-10
R-/ 5
(LXX)
umsetzt, in der.die punktierte Linie eine Doppelbindung in einer der angegebenen Stellungen bedeutet, und das erhaltene Olefin z.B. durch Hydrieren über Platindioxid reduziert.
Aromatische Vorstufen der allgemeinen Formel LXXI
(LXXI)
in der die Arainogruppe in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung steht, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Keton der allgemeinen Formel LXVI mit Hydroxylamin zu einem Oxim der allgemeinen Formel LXXII
NOH
(LXXII)
<CH2>n
umsetzt, und das erhaltene Oxim zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel LXXIII reduziert:
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(LXXIII)
Das erhaltene Amin kann gegebenenfalls auf übliche Weise in die entsprechenden R^Rc-substituierten Amine überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV
(LXXIV)
in der der Rest RQ und die Aminoalkylgruppe an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel LXXV
(LXXV)
nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln LVII und LXI umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXVI
(LXXVI)
in der η die Zahl 2 ist, werden dadurch hergestellt, daß man eine Säure der allgemeinen Formel LXXVII
COOH
(LXXVIi)
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2 3 3 1 S 4 9
mit einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, und Natriumazid, in das entsprechende Amin der allgemeinen Formel LXXVIII überführt,
(LXXVIII)
das dann auf übliche V/eise in die Rc,Rg-substituierten Amine umgewandelt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIX
(LXXIX)
lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Tetrahydrofluoren mit einem Oxidationsmittel, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, zu einem Epoxid der allgemeinen Formel LXXX
(LXXX)
umsetzt, das dann mit einem Amin der allgemeinen Formel XXVII
HN (XXVII)
in die gewünschte Verbindung überführt wird.
Spezielle Beispiele für aromatische Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel LV
.J 30 9 8 83/1476
(R8)H'
(LV)
(CH2)p-X·
sind in der Tabelle III zusammengestellt, in der die Bedeutungen für η, ρ und X1 wiedergegeben sind.
Tabelle III
a) P=I, X •=C1
b) P=2, X '=Br
c) P=2, X l= J
d) P=4, X ^p-CH3C6H4SO2O
e) P=5, X •=ci
f> P=6, X f=Br
g) P=7, X f=Cl
h) P=8, X
n=l n=l n=2 n=i n=l n=2 n=2 A=I
Spezielle Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXVII
^ R5 HN
R6 (XXVII)
sind anhand der Bedeutungen für Rt- und Rg in Tabelle IV zusammengestellt.
30988 3/U76
R5
a) C4H9
b) CH3
c) H
f)
g) CH3
h) C3H5
HN^ NH
- 52 Tabelle IV
C2H5 CH „
C2H5
HN
Spezielle Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXVI
χ·-(CH2) pN
(XXVI)
sind anhand der Bedeutungen für Xf, p, R5 und R^ in Tabelle V zusammengestellt.
309883/1 A76
X' 2 Tabelle V
Br 3 ' 3-
a) Br , 1 C2H5
b) J 1 C4H9
c) Cl 1
d) J HO-CH2CH2
e) fCi
R6
CH3 C4H9
CH2-
HOCH2CH2-
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe,
sie wirken blutdrucksenkend und eignen sich zur Behandlung der Hypertonie bei Säugetieren, z.B. Ratten und Hunden. Ferner
können die Verbindungen der Erfindung als Antibiotika eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher ebenfalls Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einem Perhydrofluoren- oder-phenanthrenderivat der allgemeinen Formel I bzw. dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Die Arzneipräparate können auf übliche Weise zur oralen oder parenteralen Applikation konfektioniert werden, z.B.
zu Tabletten, Kapseln, Elixieren, Injektionsflüssigkeiten oder Arzneipulvern, wobei die Dosierungseinheiten eine tägliche Dosis von etwa 100 bis 400 mg, vorzugsweise 125 bis 175 mg, in zwei bis vier Einzeldosen enthalten.
J 3 0 9 8 8 3/1476
" 54 - . 2 3 J V5 4 9 '
Die Verbindungen der Erfindung sind dariiberhinaus zum Enthärten von Wasser geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1-(PiDeridinocarbonvl)"1^2,3.4--tetrahvdro-fluoren-^-carbonsäure-· methylester
A) 10.10A-Dihvdro-4H-f luoren/ϊ .2-c/furan-1.3-(3aH. 10bH)-dion Eine Lösung von 1,6 g (0,01 Mol) 1-Vinyl-1-hydroxyindan und 1»1 g (0,011 Mol) Maleinsäureanhydrid in 5 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann auf O0C abgekühlt und filtriert, wobei 1,43 g (60 % d. Th.) des'gewünschten Anhydrids erhalten werden. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man Nadeln, F. 186,5 Ms 187,5°C.
B) 1«2.3.9a-Tetrahydrofluoren-1,2~dicarbonsäure-2-methylester Eine Aufschlämmung von 10,0 g (0,0416 Mol) des gepulverten Anhydrids aus Stufe A in 350 ml Methanol wird 22 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann von kleineren Feststoffmengen abfiltriert und abgekühlt, wobei 8,2 g der gewünschten Säure erhalten werden. Mehrmalige Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt ein Produkt vom F. 185 bis 189°C (Zersetzung).
C) 1-(Piperidinocarbonyl-1.2« ^,4-tetrahydrofIu6ren-2~carbonsäuremethylester
Eine Aufschlämmung von 5,54 g (0,02 Mol) der in Stufe B erhaltenen Säure in 40 ml Benzol wird zusammen mit 2,0 ml (ca. 3,0 g, 0,024 Mol) Oxalylchlorid auf 500C erwärmt. Nach einer weiteren
309883/1476 0B1G1NAL
Stunde bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Benzol gelöst. Nach Eindampfen der Lösung wird das Verfahren noch zweimal wiederholt, hierauf evakuiert man den Rückstand 30 Minuten bei 0,2 Torr, löst ihn in 40 ml Benzol und versetzt ihn unter Kühlung mit einem Eisbad mit einer Lösung von 5»0 ml (ca. 4,3 g; 0,05 Mol) Piperidin in 10 ml Benzol. Nach 2 Stunden wird die Lösung mit Äther und lOprozentiger Salzsäure behandelt, die organische Phase mit Wasser und dann mit lOprozentiger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 6,9 g eines Öls erhalten werden. Beim Digerieren mit Äther erhält man 4,8 g eines Feststoffs, der dreimal aus Hexan/ Benzol umkristallisiert wird; Ausbeutet,64 g, F. 155 bis 156°C.
D) 1-(Piperidinomethvl)-2-hvdroxvmethvl-1.2,3,4-tetrahvdro-
fluoren-hYdrochlorid
Eine Lösung von 12,8 g (0,0378 Mol) der in Stufe C erhaltenen Säure in 350 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 15 Minuten zu einer Aufschlämmung von 6,6 g (0,174 Mol) Lithiumalurainiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann auf O0C abgekühlt und mit 25 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 12,87 g einer viskosen Plüssigkeit zurückbleiben. Diese wird durch Zusatz von Salzsäure in Gegenwart von Isopropanel und Äther in das Hydrochlorid überführt, welches einmal aus Äthanol/Methanol und dreimal aus Methanol umkristallisiert wird, wobei 1,7 g (0,00512 Mol; Ausbeute 13,5 %
309883/ U76.
d. Th.) eines kristallinen Feststoffs erhalten werden, der sich oberhalb 2420C zersetzt. Eine kleine Probe wird in die freie Base überführt, die bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck ergibt. Beim Einengen der vereinigten Filtrate erhält man 4,5 g der gewünschten Verbindung als Feststoff.
E) 1T (Pi-peridinomethvl) -2-hydroxvmethvl-i. 2.3.4. 4a. 5* B, 9a~octahvdrofluoren
Eine Lösung von 16,3 g rohem 1-(Piperidinomethyl)~2-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoren in Form der freien Base werden in 300 ml Äther gelöst und zu 1,5 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Innerhalb von 1,5 Stunden werden 8,4 g (1,2 Mol) Lithiummetall in Band form und anschließend innerhalb von 60 Minuten 150 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt. Man verdampft das Ammoniak und kühlt den Rückstand, der anschließend durch Zusatz von 400 ml Wasser und 300 ml Äther getrennt wird. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 250 ml Äther gewaschen, die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen;.getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 13,1 g (0,0434 Mol) der gewünschten Verbindung erhalten werden.
F) 2y^-trans-4a.9a-trans-2t3«4a lga-Tetrahvdroxv-7-(hvdroxvmethvl) -8- (piperi dinornethyl) -dodecahydrofluoren
Eine Lösung von 12,9 g (0,043 Mol) des in Stufe E erhaltenen rohen Diens in 90 ml kalter, 98prozentiger Ameisensäure wird auf 200C erwärmt und mit 11,3 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid tropfenweise versetzt. Hierbei steigt die Temperatur auf 45°C, weitere Temperaturerhöhung wird durch ein bei Raumtemperatur ge-.
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haltenes Wasserbad verhindert. Man rührt das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt es dann mit Wasser und engt es dreimal im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 95prozentigem Äthanol aufgenommen und mit 30 g Kaliumhydroxid in 80 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt und dann fünfmal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7,5 g eines Schaums erhalten werden. V/eitere 1,7 g des Schaums erhält man durch Extraktion der wäßrigen Phase mit 750 ml Äthylacetat. Die erhaltenen 7,5 g des Schaums werden in Methanol gelöst und über Nacht gekühlt, wobei 0,6 g (0,0016 Mol) (3,72 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff erhalten werden.
G) 2.3-trans-4a.9a-trans-2.3.4a.9a-Tetrahydroxy--7-(hvdroxyme-
thyl)-8-(piperidinomethyl)-dodecahydrofluoren-pentaacetat Eine Lösung von 0,55 g (0,00149 Mol) der Pentahydroxyverbindung aus Stufe F in 30 ml Acetanhydrid und 1 ml Eisessig wird in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt, mit 1 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt und bei -15°C 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Hierauf trennt man das Gemisch durch Zusatz von 100 ml Äther und 100 ml kalter konzentrierter Ammoniaklösung, wäscht die wäßrige Phase dreimal mit Je 200 ml Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck ein, wobei 0,9 g des Rohprodukts erhalten werden. Dieses L wird aus Hexan/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,477 g
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- 58 - 233^49
(0,000825 Mol) (55 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff, F. 188,5 bis 1910C, erhalten werden.
Beispiel 2
1~Hydroxvmethyl-2-(piperidinomethvl)-1»2 i 1 (3,9a~tetrahvdrofluorenhydrochlorid
A) 2- (Piperidinocarbonvl)-1, 2 ,5«9a-tetrahydrofluoren-1~carbon-1 säure
Eine Lösung von 10,0 g (0,041 Mol) 10,10A-Dihydro-4H-fluoren /i,2-c/furan-1,3-(3aH,10bH)dion und 7,8 g (0,092 Mol) Piperidin in 250 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf filtriert, wobei 13,6 g eines Feststoffs erhalten werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5 g eines gemischt fest bzw. öligen Produkts zurückbleiben. Die Feststoffe werden zusammen in Äther gelöst und mit 5prozentiger Salzsäure, Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherphase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 15,6 g eines Schaums erhalten werden, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei 10,5 g der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff, F. 161 bis 167°C, zurückbleiben.
B) 1-Hvdroxvmethvl-2-(pjperidinomethvl)-1.2.3.9a-tetrahvdro~ fluoren-hydrochlorid
Eine Lösung von 6,32 g (0,019 Mol) der in Stufe A erhaltenen
200 ml
Säure in/warmem Tetrahydrofuran und 50 ml Dioxan wird innerhalb von 45 Minuten zu einer Aufschlämmung von 3,53 g (0,093 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird L4 Stunden unter Rückfluß und 16 bis 18 Stunden bei Raumtempera - _j
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ORIGINAL ti
tür gerührt, hierauf auf O0C abgekühlt und mit 25 ml gesättigter Kaliuracarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,46 g eines rohen Öls zurückbleiben. Dieses wird in das Hydrochlorid überführt und sechsmal aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert, wobei 1,08 g (16,6 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff mit einem doppelten Schmelzpunkt von 208 bis 2100CbZW. 239 bis 245°C erhalten werden.
Beispiel 3
1-Hvdroyymethyl-?.-(piperidinomethvl)-1,2.3«4-tetrahydrofluorcnhydrochlorid
A) 2-( Piperidinocarbonyl) -1,2,314-tetrahydrofluoren-1-carbonsäure
Eine Lösung von 20 g (0,083 Mol) 10,1OA-Dihydro-4H-fluoren /1,2"c/furan-1,3-(3aHf10bH)-dion und 15,5 g (0,182 Mol) Piperidin in 700 ml Acetonitril wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit 5pro2entiger Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 32,8 g eines Schaums erhalten werden. Dieser wird aus Athylacetat umkristallisiert, wobei 22,9 g (0,0706 Mol) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
B) 1-Hydroxyreethyl- Z- (pi peridinomethyl)-1,2„3»4-tetrahydrofluornn-hy d. r c?chl or id " .
Eine Lösung von 25,37 g (0,0782 Mol) der Carbonsäure aus Stufe .A in Tetrahydrofuran werden mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert«
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wobei 17,7 g eines Öls erhalten werden. Durch Umsetzen des Öls mit Salzsäure in Gegenwart von Isopropanol und Äther wird das Hydrochlorid hergestellt, das aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert wird und hierbei 7,2 g (27,6 % d. Th.) eines Feststoffs ergibt. Eine zweite Umkristallisation von 3 g dieses Feststoffs liefert 2,1 g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff, F. 239 bis 240°C.
C) 1-Hvdroxvmethvl-2-(piperidinomethvl)-1.2.3.4«4a.5.8.9a-octa-
hydrofluoren
Eine Lösung von 18,78 g (0,0554- Mol) eines Gemisches aus 1-Hydroxymethyl-2-(piperidinomethyl) -1,2,3,9a-tetrahydrofluorenhydrochlorid und 1-Hydroxymethyl-2-(piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-hydrochlorid in YJasser wird basisch gemacht und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 18,4 g einer Flüssigkeit zurückbüß iben. Diese wird in 200 ml Äther gelöst und zu 1,5 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Man versetzt innerhalb von 75 Minuten mit 11,5 g (1,64 Grammatom) Lithiummetall in Bandform und 150 ml Äther und rührt das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß, Dann werden innerhalb von 60 Minuten 15 ml wasserfreies Äthanol zugegeben, das Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand auf O0C abgekühlt und durch Zusatz von 500 ml Äther und 400 ml V/asser aufgetrennt. Man wäscht die wäßrige Phase zweimal mit je 300 ml Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck ein,wobei 16,97 g der gewünschten Ver-
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bindung als öl zurückbleiben.
D) 2.3-trans-4a.9a-trans-2.5.4a.9a-Tetrahvdroxy-8-(hvdroxymethyl)· 7-(piperidinomethvl)-dodecahydrofluoren
Eine bei 5°C hergestellte Lösung von 16,97 g (0,056 Mol) des Diens aus Stufe C in 100 ml 98prozentiger Ameisensäure wird auf 150C erwärmt und innerhalb von 15 Minuten mit 15 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt, wobei die Temperatur auf 27°C ansteigt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei 30°C gerührt, hierauf 45 Minuten lang auf 430C erwärmt und schließlich 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 150 ml Wasser und engt es dreimal unter vermindertem Druck ein, wobei ein gelbes Öl Zurückbleibt. Dieses wird in 100 ml 95prozentigem Äthanol gelöst, mit 24 g (0,43 Mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Anschließend kühlt man das Gemisch ab und extrahiert es viermal mit je 250 ml Äther, wobei 2,3 g (0,006 Mol) (11,05 % d. Th.) eines Feststoffs und 8,1 g eines Schaums erhalten werden. Der Feststoff wird aus Äthylacetat/Methanol urakristallisiert, wobei 1,3 g der gewünschten Verbindung als Feststoff erhalten werden.
E) 2.3-trans-4a.9a-trans-2.3.4a.ga-Tetrahydroxy-Q-(hydroxymethyl)-7-(piperidinomethyl)-dodecahydrofluoren-pentaacetat
Eine Suspension von 1,3 g (0,0035 Mol) der Pentahydroxyverbindung aus Stufe D in 40 ml Acetanhydrid und 1,5 ml Eisessig wird in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt und mit 1,3 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei -15°C stehengelassen und anschließend bei dieser Tem-
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peratur mit 25 ml Methanol tropfenweise versetzt. Man gießt das Gemisch in 100 ml kalte konzentrierte Ammoniaklösung und extrahiert es dreimal mit je 200 ml Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,1 g eines Schaums eingeengt, der zweimal aus Hexan/Äthylaceta-t umkristallisiert wird und hierbei 0,59 g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff ergibt, F. 160 bis 2100C.
Beispiel 4
1-/~(2-Carboxvpiperidino)-carbonyl/-1T2,5.4-tetrahvdrofluoren-2-carbonsäuredimethvlester
A) 2-Carbomettoxvpip.eridio
Eine Aufschlämmung von 26 g (0,20 Mol) Pipecolinsäure in 100 ml Methanol wird auf -100C abgekühlt und mit 16,7 ml (0,22 Mol) Thionylchlorid innerhalb von 5 Minuten versetzt. Man läßt die Aufschlämmung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 16 bis 18 Stunden, wobei sie sich verdickt. Durch Zusatz von 300 ml Methanol erhält man eine Lösung, die unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol suspendiert, mit einer Lösung von 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethoxid in 100 ml Methanol behandelt und mit 400 ml Äther verdünnt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert,' das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wiederholt das Filtrieren, Einengen und Lösen noch dreimal und destilliert den zuletzt erhaltenen Rückstand im Vakuum, wobei 24,6 g (85 % d. Th.) des gewünschten Esters, Kp. 70 bis 70,5°C/4,O Torr erhalten werden.
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B) 1-(Chiorcarbonyl)-1.2.3» 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester
20 g (0,073 MoI) 1-(Piperidinocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester werden mit Oxalylchlorid in Benzol zu dem gewünschten Säurechlorid umgesetzt.
C) 1-/(2-Carboxvt iperidino)-carbonyl7-1»2,3t 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäurcdimethylester
Das in Stufe B erhaltene Säurechlorid wird in 200 ml .Benzol gelöst und mit einer Lösung von 12,2 g (0,087 Mol) 2-Carbomethoxypiperidin und 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylamin in 70 ml Benzol behandelt. Nach 16-bis 18-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Aufschlämmung in ein Gemisch aus je 200 ml Äther und 5prozentiger Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu 31,7 g eines Öls eingeengt, das bei -150C aus Äther langsam kristallisiert und hierbei 23»4 g der gewünschten Verbindung ergibt. Zweimaliges Umkristallisieren von 3,0 g dieses Produkts aus Hexan/Äthylacetat ergibl· ,84 g der gewünschten Verbindung, F. 141 bis 143°C. "
D) 1-/2-(Hydroxymcthyl)-piperidinoinethvl/-2-hvdroxvmethyl-1.2.3.4-tetrahydrofluoren
Eine Lösung von 4,0 g (0,01 Mol) der in Stufe C erhaltenen Verbindung in 3Q rol Tetrahydrofuran wird zu einer Aufschlämmung von 1,2 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther gegegeben. Nach 6-stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt und überschüssiges Hydrid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Salze werden abfiltriert und ,
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gründlich rait Äther sowie Chloroform gewaschen. Beim Einengen des Rückstands erhält man 2,94 g eines Feststoffs, der beim zweimaligen Umkristallisieren aus Äther 1,34 g der gewünschten Verbindung, F. 151 bis 159°C, liefert.
Beispiel 5
2.3-trans-4a.9a-trans-2,3« 4a.ga-Tetrahydroxy-a-(1-pyrrolidinvl)-dodecahydrofluoren
A) 1-(1.2.3.9a-Tetrahvdrofluoren-3-vl)-pyrrolidin-hvdrochlorid Eine Lösung von 39 g (0,3 Mol) 1-Indanon und 50 ml (Überschuß). Pyrrolidin wird in 250 ml Benzol mit ca. 100 mg Toluolsulfonsäure unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Innerhalb von 4 Stunden lassen sich 8 ml V/asser abtrennen. Hierauf destilliert man Benzol und überschüssiges Pyrrolidin unter vermindertem Druck ab und kocht das rohe Enamin 17 Stunden unter Stickstoff mit 23 g (0,33 Mol) frisch destilliertem Methylvinylketon in 350 ml Benzol unter Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Methanol aufgenommen und innerhalb von 30 Minuten mit 20 g (0,5 Mol) Natriumborhydrid bei 25 bis 350C versetzt. Nach 2 Stunden bringt man das Gemisch mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 1 und destilliert Methanol unter vermindertem Druck ab. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, der verworfen wird, mit lOprozentiger Natronlauge basisch gemacht und nochmals zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Durch Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält · man 54,6 g eines Öls, das in Äther in das Hydrochlorid überführt wird. Bei der Umkristallisation in zwei Ansätzen fallen L24,6 g (30 % d, Th.) eines gelben Feststoffs an, der nach Aus- ,
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sage der Dünnschichtchromatographie praktisch homogen ist. Eine Probe wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,7 g des Produkts, F. > 2700C erhalten werden.
Die Stellung der Doppelbindung ergibt sich aus dem NMR-Spektrum der freien Base (das Hydrochlorid ist zu wenig löslich) und dem UV-Spektrum.
B) 2.3-trans-4a.9a-trans-2.5.Aa.9a-Tetrahydroxy-6-(1-pyrrolidin
nyl)-dodecahydrofluoren (Isomer A)
Eine Lösung von 21,6 g 1-(1,2,3,9a-Tetrahydrofluoren-3-yl)-pyrrolidin in 200 ml Äther wird zu 1,5 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Innerhalb von 30 Minuten versetzt man mit 16,2 g (2,34 Grammatom) Lithium und schließlich innerhalb von 150 Minuten mit 180 ml Äthanol. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand auf übliche V/eise aufgearbeitet, wobei 18,4 g eines Öls mit einer zu vernachlässigenden Absorption oberhalb 230 mu (3,3 x 10""^ m) erhalten werden. Das Produkt wird in 180 ml kalter Ameisensäure gelöst, auf 200C erwärmt und innerhalb von 5 Minuten mit 20 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Hierbei steigt die Temperatur bei Anwendung eines 20°C warmen Wasserbads innerhalb von 20 Minuten auf 280C. Nach 16- bis 18-stündigem Rühren wird die Lösung mit 250 ml Wasser verdünnt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird 1 Stunde unter Stickstoff mit 30 g Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Jeweils 150 ml V/asser und Äthanol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man die Lösung ab, verdünnt sie mit 500 ml Wasser und extrahiert sie fünfmal mit je 200 ml Äther. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 20,1 g eines Feststoffs, der in einem siedenden Ge- j
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misch aus 600 ml Äthylacetat/Methanol (2:1) gelöst wird. Beim Abkühlen werden 3,64 g eines Feststoffs erhalten, der nach Aussage der Dünnschichtchroraatographie praktisch homogen ist
ca.
(R =/0,15 an Aluminiumoxid mit 10 Prozent Methanol/Chloroform).
Die Mutterlauge wird zur Trockene eingeengt, mit 100 ml siedendem Äthylacetat digeriert, abgekühlt und filtriert, wobei 6,4 g eines Produkts erhalten v/erden, das bei der Dünnschichtchromatographie an Aluminiumoxid mit 10 Prozent Methanol/Chloroform einen einzigen Fleck bei R^ = ca. 0,30 ergibt. Bei zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat/Methanol und Abkühlen auf Raumtemperatur fallen 2,1 g der gewünschten Verbindung, F. 233 bis 2360C an, die nach Aussage der Dünnschichtchromatographie homogen ist.
Beispiel 6
2.3-trans-4a,9a-trans-2.3.4a.9a~Tetrahydroxy-6-(1-pyrrolidinvl)-dodecahydrofluoren-tetraacetat (Isomer A) Eine Aufschlämmung von 1,9 g von gemäß Beispiel 5 hergestelltem 2,3-trans-4a,9a-trans-2,3,4a,9a-Tetrahydroxy~6-(1-pyrrolidinyl)-dodecahydrofluoren in 300 ml Acetanhydrid wird auf -78°C abgekühlt und mit 1,0 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 16- bis 18-stündigem Stehen bei -10°C wird bei Temperaturen unterhalb dieses Werts mit 30 ml Methanol versetzt. Man gießt die erhaltene Lösung in ein Gemisch aus Eis und 100 ml Ammoniaklösung und extrahiert mit Äther. Durch Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,64 g eines Öls, das sich beim Digerieren mit Hexan verfestigt. Beim zweimaligen Umkristallisieren aus Hexan/Äthylacetat werden 1,52 g der gewünschten Verbindung, F. 179,5 bis 181,50C, erhalten. _j
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Beispiel 7
A) 1-(1«2,3.4-Tetrahydrofluoren-2-yl)-pyrrolidin-hydrochlorid Eine Lösung von 40 g (0,3 Mol) 2-Indanon, 100 mg Toluolsulfonsäure und 50 ml Pyrrolidin in 300 ml Benzol wird 3 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß gekocht, wobei 8,9 ml Wasser aufgefangen werden; Man trennt das Lösungsmittel und überschüssiges Amin unter vermindertem Druck ab und kocht den Rückstand 16 bis 18 Stunden in 300 ml Benzol mit 20 g (0,29 Mol) Methylvinylketon unter Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand in 500 ml Methanol aufgeschlämmt. Nach 10 Minuten versetzt man bei 30 bis 35°C mit 20 g Natriumborhydrid, rührt hierauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt es auf O0G ab und versetzt mit 1Oprozentiger Salzsäure bis pH 1. Dann wird die Lösung mit V/asser auf 1,2 Liter verdünnt und Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der beim Abkühlen entstehende Feststoff wird abfiltriert und getrocknet (33,6 g). Beim zweimaligen Umkristallisieren von 3f6 g dieses Produkts aus Äthanol werden 2,06 g der gewünschten Verbindung, F. 273 bis 2750C (Zersetzung), erhalten.
B) Die freie Base 1-(1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-2-yl)-pyrrolidin kann nach dem Verfahren der Beispiele 5 und 6 in die entsprechende Tetrahydroxyverbindung überführt werden, die ihrerseits zur Herstellung des Tetraesters dient.
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Beispiel 8
2.3-trans-4a.9a-»trans-2.3.4a.9a~Tetrahydroxy~6~(1--pyrrolidinvl) - dodecahydrofluoren (Isomer B)
Die bei der Herstellung von 2,3~trans~4a,9a-trans-2,3,4a,9a-Tetrahydroxy-6-(1-pyrrolidinyl)-dodecahydrofluoren zunächst anfallenden 3,64 g werden zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,3 g eines nach Aussage der Dünnschichtchromatographie homogenen Produkts, F. 269 bis 2750C (Zersetzung)? erhalten werden. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 1,7 g des nach Aussage der DUnnschichtchromatographie reinen Produkts in zwei Ausbeuten erhalten.
Beispiel 9"
2.3-tranr.-4a, 9a-tr3ns-2 * 3« Aa«9a-Tetrahydroxy-6- (1 -pyrrol 3 el j nyl) dodecahydrofluoren-tetraacetat (Isomer B) Eine Aufschlämmung von 1,7 g 2,3-trans-2,3,4a,9a-Tetrahydroxy-6-(1~pyrrolidinyl)-dodecahydrofluoren in 30 ml Acetanhydrid wird auf -780C abgekühlt und mit 1,0 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 16 bis 18stüridigem Stehen bei -100C wird bei Temperaturen unterhalb dieses Werts mit 30 ml Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Gemisch aus Eis und 100 ml wäßrigem Ammoniak gegossen und mit Äther extrahiert. Durch Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,39 g eines Öls, das sich schnell verfestigt. Bei der zweimaligen Umkristallisation aus Hexan/Äthylacetat fallen 1,15 g der gewünschten Verbindung, F 157 bis 159,50C, an.
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Beispiel 10
2«3-trans-4a♦9a-trans-2.3-4a ,9a-Tetrahydroxy-7-(1-pyrrolidinyl)-dodecahvdrofluoren (Isomer A)
A) 1-(1.2«3,4«4a.5»8.9a-0ctahydrofluoren-2-yl)-pvrrolidin Eine Lösung von 20,1 g (0,084 Mol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-2-yl)-pyrrolidin, das gemäß Beispiel 7 hergestellt worden ist, in 400 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther werden zu 2,5 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Man versetzt innerhalb von 25 Minuten mit 12,25 g (it72 Grammatom) Lithiummetall in
Band.form und rührt das Gemisch 15 Minuten. Anschließend werden innerhalb von 2 1/2 Stunden 160 ml Äthanol zugegeben, das Ammoniak verdampft und der Rückstand mit 1 Liter kaltem Wasser versetzt. Man trennt die entstandenen Phasen und extrahiert die Y/äßrige Phase zweimal mit $e 300 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,2 g der gewünschten Verbindung als Öl erhalten werden.
B) 2,3-trans-4a.9a-trans-2«3.4g f ffa-Tetrahydroxy-7-(1-pyrrolidinyl)-dodecahvdrofluoren
Eine Lösung von 20,1 g (0,083 Mol) des Diens aus Stufe A in 200 ml 97 bis 1OOprozentiger Ameisensäure wird innerhalb von 15 Minuten mit 21 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Hierbei steigt die Temperatur von 24 auf 32°C; weitere Temperaturerhöhung wird mit Hilfe eines bei Raumtemperatur gehaltenen Wasserbads verhindert. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und zweimal unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine dichte Flüssigkeit zurückbleibt. Diese wird 1 Stunde zusammen mit einem Ge- _j
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misch aus 150 ml Äthanol, 16 g Kaiiumhydroxid und 75 ml V/asser unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Bei der Extraktion der wäßrigen Lösung mit 800 ml Äther und 900 ml eines Gemisches aus 5 Prozent Methanol in Chloroform und anschließendes Einengen erhält man insgesamt 20,4 g eines Rohprodukts. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Methanol ergibt 5 g des festen Isomeren Ar F. 189 bis 190°C. 5 g des Isomeren A werden zweimal aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 1,7 g eines Feststoffs anfallen. Man entfernt ca. 0,1 g blaßgelber Kristalle, F. 262 bis 263°C mit der Hand, so daß 1,57 g (6,1 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt, F. 213 bis 217°C, zurückbleiben. Eine zweite Ausbeute enthält 0,71 g der Verbindung,F. 209 bis 2150C.
Beispiel 11
2.3-trans-4a,9a-trans-2.3.4a.9a-TetrahYdroxy-7-(1-Pvrrolidinvl)-dodecahvdrofluoren-tetraacetat
Eine Lösung von 1,13 g (0,0036 Mol) 2,3-trans-4a,9a-trans-2,3a,4a, 9a-Tetrahydroxy-7- (ϊ-pyrrolidinyl )-dodecahydrof luoren in 40 ml Acetanhydrid und 3 ml Eisessig wird in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und mit 1,5 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei O0C gehalten, dann auf -15°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 30 ml Methanol versetzt. Hierauf trennt man das Gemisch durch Zusatz von jeweils 100 ml kalter konzentrierter Ammoniaklösung und Äther. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,51 g (87 Prozent Rohausbeute) ,
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eines blaßgelben Feststoffs erhalten werden. Die Umkristallisation aus Hexan/Äthylacetat ergibt 0,9 g (52,4 % d. Th.) der Verbindung, F. 187 bis 195°C.
Beispiel 12
2. 3-trans«-4a. 9a-trans-2.3.4a. 9a-Tetrahvdroxv-8- (dimethylaminomethyl)-dodecahvdrofluoren
A) 1.2.3«4,4a#9a-Hexahvdrofluoren-1"Carbonsäure
Eine Lösung von 21,0 g (0f10 Mol) Flupren-1-carbonsäure in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird zu 500 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und die Lösung wird portionsweise mit 4,2 g (0,60 Mol) in kleine Stückchen geschnittenem Lithium versetzt. Nach Abdampfen des Ammoniaks kühlt man den Rückstand in einem Eisbad und behandelt ihn zunächst mit Wasser und hierauf mit konzentrierter Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion. Das rohe, teilweise reduzierte Produkt wird abfiltriert und in Essigsäure gelöst. Die Reduktion der Lösung über 1 g Platindioxid unter einem Y/asserstoff druck von 3,87 dbist nach Aufnahme von etwa
1 Äquivalent Wasserstoff vollständig. Man trennt den Katalysator von der Lösung ab und engt diese zur Trockene ein. Die Umkristallisation aus Hexan ergibt das gewünschte Produkt, F. bis 1390C.
B) 1-Dimethvlaminomethvl-1.2.3.4.4a.9a-hexahydrofluoren 10,8 g (0,05 Mol) der in Stufe A erhaltenen Säure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man trennt überschüssiges Reagens im Wasserstrahl- . vakuum ab, versetzt mit Benzol und vertreibt durch zweimaliges
LEinengen. Das zurückbleibende Säurechlorid wird in 50 ml Benzol _j
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aufgenommen und unter Kühlung und Rühren mit einer Lösung von 10g Dimethylamin in 50 ml Benzol versetzt. Man setzt das Rühren einige Stunden fort, filtriert das ausgefallene Salz ab und wäscht das Filtrat mit Wasser. Beim Einengen des getrockneten organischen Filtrats bleiben 12,2 g des rohen Amids zurück. Dieses wird in 50 ml Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Das Gemisch wird einige Stunden unter Rückfluß gekocht, dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Beim Einengen des Filtrats erhält man 10,5 g der gewünschten Verbindung.
Ci 1-Dimethy]aminomethyl-1,2,:3f4.,5«8»4a< 9a-octahydrofluoren Das in Stufe B erhaltene 1-Dimethylaminomethyl-i,2,3,4,1a,4a-hexahydrofluoren wird gemäß Beispiel 1, Stufe E, der Birch-Reduktion unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung entsteht,
Di 2.3-trans-4a.9a-trans-2.3«4a,9a-Tetrahvdroxy-8~(dimethvl-
aminomethvl)-dodecahydrofluoren
Das in Stufe C erhaltene Dien wird gemäß Beispiel 1, Stufe F, mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt, wobei die gewünschte Tetrahydroxyverbindung entsteht.
Beispiel 13
1,2-trans-4a , 9a-trans-21 3.4a.9a^Tetrahydro?cy-9-(dImethylcrnlnoäthyl)-dodecahydrofluoren
Eine Lösung von 43,2 g (0,20 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren-4-carbonsäure, die gemäß Beispiel 12 A aus Fluoren-4-carbonsäure hergestellt worden ist, in 2t?0 ml Dioxan wird zu einer Suspension von 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter Äther
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getropft. Man rührt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß und versetzt es dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung, filtriert es und destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab, wobei in quantitativer Ausbeute 1,2,3t^»^a>9a-Hexahydrofluorenyl-4-carbinol entsteht.
Der erhaltene Alkohol wird in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit einigen ml Pyridin behandelt und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 20 g Phosphortribroinid versetzt.. Nach mehrstündigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, wobei es sich in Phasen auftrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte 1 ,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-fluorenylmethylbroraid zurückbleibt. Das erhaltene Bromid wird in 500 ml eines Gemisches aus 20 Prozent tert.-Butanol und 80 Prozent N-Methyl-2-pyrrolidin gelöst und mit 25 g Kaliumcyanid versetzt. Das gerührte Gemisch wird 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und in V/asser gegossen. Man extrahiert das Produkt mit Äther und wiederholt die*Extraktion der wäßrigen Phase
mehrmals. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und - zuletzt im Ölvakuum - zur Trockene eingeengt, wobei 30 g 1,2,3,^,^a,9a-Hexahydro-4-fluorenylacetonitril als Öl zurückbleiben.
Das erhaltene Nitril wird in 100 ml Äther gelöst und innerhalb von 15 Minuten zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther getropft. Nach 3-stündigern Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlög zersetzt und filtriert. Beim Abde;>tillieren des Lösungs-
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mittels aus dem Filtrat bleiben 28 g 2·-/ί ,2,3,4,4a,9a-Tetrahydro-4-fluorenyl/~äthylamin als Öl zurück.
Das erhaltene Amin wird mit 25 ml einer 37prozentigen Formalinlösung in der Kälte behandelt und dann mit 35 ml einer 8Cprozentigen Ameisensäure geschwenkt. Hierauf erhitzt man die Lösung 16 bis 18 Stunden auf dem Dampfbad und engt sie schließlich im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Y/asser aufgenommen, mit 50prozentiger Natronlauge stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten bleiben etwa 30 g N, N-Dimethyl-2' -/ΐ, 2,3,4, 4a, 9a-hexahydr of luorenyiZ-athylami n
als Öl zurück.
Dieses wird .$emäß Beispiel 1, Stufe E, einer Birch-Reduktion
wobei
unterworf en,M, N-Dimethyl^-1,2,3,4,5,8,4a, 9a-oc tahydro-4-
fluorenyl7-2'-äthylamin erhalten wird, das gemäß Beispiel 1, Stufe F, mit V/asserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Verbindung umgesetzt wird.
Beispiel 14
2.5«trans~4a.9a»trans-2t5.%9a-Tetrahvdroxy-8-(dimethvlaminopropyl)-dodocahydrofluoren
Zu einer Lösung von 0,5 Mol frisch hergestelltem Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wird unter
Eiskühlung eine Lösung von 9,3 g (0,05 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren-3-on getropft. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und mit gesättigter LArnmoniumchloridlösung zersetzt. Die abgetrennte organische Pha-
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se wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei etwa 13 g rohes 3,3l-Dimethylaminopropyl-3-hydroxy-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrofluoren zurückbleiben.
Der erhaltene Alkohol wird vorsichtig mit 50 ml Thionylchlorid behandelt und .dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man zieht überschüssiges Reagens im Wasserstrahlvakuum ab, löst den Rückstand in Wasser und macht ihn mit Natronlauge stark alkalisch. Das Olefingemisch wird mit Äther extrahiert, getrocknet und zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird dann in 75 ml Eisessig aufgenommen, mit 1 g Platindioxid versetzt und solange bei einem Wasserstoffdruck von 3,87 at in einer Parr-Apparatur reduziert, bis keine Wasserstoffaufnähme mehr zu beobachten ist. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird das gewünschte N,N-Dimethyl-3'~/ΐ,2,3,4,4a,9a-hexahydro-3-fluorenyl/-propylarain beim Versetzen mit einer Base als Öl erhalten. '
Die Birch-Reduktion des Öls gemäß Jeispiel 1 E ergibt N, N-Dimethyl-3' -/1,2,3,4,5,8', 4a,9a-octahydi >f luorenyl/-propylamin, das gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Vert^ndung umgesetzt wird.
Beispiel 15
dodecahydrot'IuorGn
Eine Lösung von 18,6 g (0,10 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-HexahydrofXuoren-4-on in 75 ml Pyridin wird mit 20 g Hydroxylamin-hydro chlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt,, Man
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gießt hierauf das heiße Gemisch auf Eis und extrahiert das Produkt mit Chloroform, das getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man das Oxim in quantitativer Ausbeute.
Das erhaltene Oxim wird in 100 ml Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlosung zersetzt und filtriert« Beim Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben etwa 16 g 4-Amino-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren zurück.
Das erhaltene Amin wird zu einer Suspension von 40 g Kaliumcarbonat in 200 ml Methylethylketon gegeben und innerhalb von 2 Stunden unter Rühren langsam mit 22 g Ä'thylbromid versetzt. Das Gemisch wird dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf abgekühlt und filtriert. Man destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab und mischt den Rückstand mit Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei etwa 15 g N,N-Diäthyl-4-amino-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren erhalten werden, das durch eine Birch-Reduktion gemäß Beispiel 1 E in N,N-Diäthyl-4-amino~1,2,3,4,5,3,4a,9aoctahydrofluoren überführt wird, das seinerseits bei der Umsetzung mit Y/asserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure gemäß Beispiel 1 F die gewünschte Verbindung ergibt.
Beispiel 16 2^-t^<ans-4atQa-trann-2.(3yi4a>ga"_Tetrahydroxy-8a-(riin]ethvln n.i no-
JitlTvJ.) - .· - >,.— „
■jdod'ecahydrpf luoren m
500 ml flüssiges Ammoniak werden mit einer Lösung von 9,84 g
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(0,04 Mol) 9a-Carboxymethyl-1 ^^,^^a^ga-(J. Amer. Chera. Soc, Bd. 82 (1960J S. 256I) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann portionsweise mit 7 g Lithium in Form kleingeschnittener Stücke und hierauf tropfenv/eise mit genügend wasserfreiem Äthanol versetzt, um die Blaufärbung verschwinden zu lassen. Nach Abdampfen des Ammoniokn wird das gekühlte' Gemisch mit V/asser versetzt und vorsichtig angesäuert. Durch Extraktion mit Äther, Trocknen und Einengen erhält man das gewünschte 9a-Carboxymethyl-1,2,3,4,5^8,4a,9aoctahydrofluoren.
Die erhaltene rohe Säure wird in das Säurechlorid überführt, indem man sie in Chloroform löst und mit überschüssigem Oxalylchlorid umsetzt. Beim Abtrennen von Lösungsmittel und überschüssigem Reagens unter vermindertem Druck bleibt das Säurechlorid zurück, das dann in das Amid bzw. das Amin überführt wird, die ihrerseits zur Herstellung der gewünschten Tetrahydroxyverbindung nach dem Verfahren von Beispiel 12 dienen.
Beispiel 17
21 3 «-trans-4a »1Oa-trans-2,3«4a.1Oa-Tetrahvdroxv-7-aminoperhydrophenanthren
Ein Gemisch von 11,7 g (0,05 Mol) 1,2,3,4,4a,9,10,10a~0ctahydröphenanthren-2-carbonsäure, 80 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Chloroform wird unter Rühren bei 50 bis 600C in kleinen Portionen mit 3,64 g Natriumazid versetzt. Nach beendeter Zrgnbe erwärmt man das Gemisch eine weitere Stunde auf 50°C, gießt dann das Gemisch auf Eis und macht es mit Natronj_lauge alkalisch. Das Produkt wird dann mit Chloroform extra- _l
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hiert, das getrocknet und eingeengt wird, wobei etwa 9 g 2-Amino-1,2,3,4,4a,9f10,lOa-octahydrophenanthren erhalten werden, das gemäß Beispiel 1 E der Birch-Reduktion unterworfen und dann gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Verbindung umgesetzt wird.
Beispiel 18
2, 3-trans-4a, IOa-trans-2, -3«4at 10a-Tetrahydro:cy-6-/3l-dimethyl:7iiii aminopropylA-perhydrophenanthren
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 0,5 Mol Dimethylami.nopropyl-magnesiumchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung eine Lösung von 19,8 g (0,10 Mol) 1,2,3,9»10,10a-Hexahydro-3-oxophenanthren getropft. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt und mit gesättigter Ammoniurnchloridlösung zersetzt. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und eingeengt (zuletzt im Ölvakuum).
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 20 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, kurz erwärmt, dann mit 1 g Platindioxid versetzt und bei einem Wasserstoffdruck von
2,81 bis 3,51 at solange reduziert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu beobachten ist. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene eingeengt, der Rückstand in V/asser gelöst und alkalisch gemacht. Man extrahiert das Produkt mit Chloroform, trocknet und engt ein, wobei 3-/3'-DiITIe^yI-aminopropyl/-1,2,3»4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren als Öl erhalten wird, das gemäß Beispiel 1 E in einer Birch-Reduktion zu 3-/5'-Dirnethylaminopropyl/-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,1 Oa umgewandelt wird, das seinerseits gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoff» J
309883/ U76
peroxid in Gegenwart von Ameisensäure in die gewünschte Verbindung überführt wird.
Beispiel 19
2f 3-trans-4a,10a-trans-2»3«4a.IOa-Tetrahydroxv-6-piperidinoperhvdrophenanthren
Ein Gemisch aus 19,8 g (0,10 Mol) 1,2,3,9,10,10a-Hexahydro-3-oxophenanthren und 40 g Piperidin in 300 ml wasserfreiem Äther wird unter Stickstoff bei 0 bis 10°C tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Titantetrachlorid in 150 ml Benzol versetzt. Nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt (zuletzt im Ölvakuum). Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst und in kleinen Portionen mit 6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man extrahiert das Produkt mit Äther, trocknet die Ätherphase und engt
wobei als Öl
sie ein,/3-N-Piperidino-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren/erhalten wird, das gemäß Beispiel 1 E in einer Birch-Reduktion zu 3-N-Piperidino-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,lOa-decahydrophenanthren umgesetzt wird, das man anschließend gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure in die gewünschte Verbindung überführt.
Beispiel 20 2,3-trans-4at9a~trans-2.3i4at7 (und 6),9a-Pentahydroxy-6 (und 7)·
äi Methylaroinopcrhydrofluoren Zu einer Lösung von 34 g (D,20 Mol) 1, la^^a
in 250 ml Chloroform wird bei 10 bis 15°C eine Lösung
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von 0,25 Mol 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäüre in 500 ml Chloroform getropft. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch in der Kälte filtriert und das Filtrat mit verdünnter Base gewaschen. Die getrockneten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt und das rohe Epoxid in einem Druckgefäß mit einer Benzollösung vermischt, die überschüssiges Dimethylamin enthält. Nach 16 Stunden bei 100 bis 1200C wird die Bombe abgekühlt und der Inhalt in einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt, wobei rohes 2(und 3)-Dimethylamino-3(und 2)-hydroxy-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrofluoren erhalten wird, das gemäß Beispiel 1 E in einer Birch-Reduktion in 2(und 3)-Dimethylamino-3(und 2)-hydroxy-1,2,3,4,5,8,4a,9a-octahydrofluoren überführt wird, das man anschließend gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Verbindung umsetzt.
Beispiel 21
4-Dimethvlaminomethyl-2« 3«4b,6,7»8a-hexahydroxy-perhydrofluoren Eine Lösung von 0,1 Mol Fluoren-4-carbonsäure in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird zu 500 ml flüssigem Ammoniak gegeben und mit 0,6 Mol Lithium in Form kleingeschnittener Stückchen versetzt. Nach beendeter Reduktion werden 250 ml Äther zugesetzt, das Ammoniak verdampft und das erhaltene Gemisch mit Salzsäure gerade angesäuert. Man trennt die kalten Phasen schnell, trocknet die organische Phase und gießt sie zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung zersetzt. Beim Einengen des organischen Filtrats erhält man 1,4,4a,9a-Tetrahydrofluorenyl-4-carbinol als Öl.
L J
309883/1476
Γ "1
- 81 - 2331S49
Der rohe Alkohol wird in Chloroform gelöst und bei 0 bis 5°C mit einigen Tropfen Pyridin und dann mit überschüssigem Phosphortribromid versetzt. Nach mehrstündigem Stehen in der. Kälte wird das Gemisch auf Eis gegossen, die organische Phase mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Bromid. Dieses wird in Benzol aufgenommen und zu einer Benzollösung von überschüssigem Dimethylamin gegeben. Nach mehrstündigem Stehen wird das Gemisch zur Vervollständigung der Alkylierung auf dem Wasserbad erhitzt. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 4-Dimethylaminomethyl-1,1a,4,4a-tetrahydrofluoren als Öl, das gemäß Beisjjiel 1 E in einer Birch-Reduktion reduziert und gemäß Beispiel 1 F zu 4-Dimethylaminoäthyl-2,3»4b, 6,7,8a-hexahydroxy-perhydro-fluoren hydroxyliert wird.
Beispiel 22
2T3-trans-4a.9a-trans-2,3t4a.9a-Tetrahvdro>:v-8-(diäthylamino~ methyl)-8-methvl-dodecahvdrofluoren
A) 1-Pia thylaminomethyl-1-methyl-1,2,3.4,4a,9a-hexahydrofluoren 10,8 g (0,05 Mol) i-Methyl-i^^^^a^a-hexahydrofluoren-icarbonsäure (Ind. J. Chem., Bd. 5 (1967) S. 459)werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf zieht man überschüssiges Reagens im V/asserstrahl vakuum ab, versetzt dann mit Benzol und zieht dieses zweimal ab. Das zurückbleibende Säurechlorid wird in 50 ml Benzol aufgenommen und unter Kühlung zu einer gerührten Lösung von 10 g Diäthylamin in 50 ml Benzol gegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird das ausgefallene Salz abfiltriert und das Filtrat l_mit Wasser gewaschen. Beim Einengen des getrockneten organischen!
309883/U7 6
Filtrats erhält man 12,2 g des rohen Amids. Dieses wird in 50 ml Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid. in 100 ml Äther getropft. Nach mehrstündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Beim Einengen des Filtrats erhält man 10,5 g der gewünschten Verbindung,
B) 1-Diäthylaminoäthyl-i-methyl-i,2, 3. 4. 5.e^a^a fluoren
Das in Stufe A erhaltene 1-Diäthylaminomethyl-i-methyl-i,2,3,4-, 1a,4a-hexahydrofluoren wird in einer Birch-Reduktion gemäß Beispiel 1 E in die gewünschte Verbindung überführt.
C) 2.3-trans-4at9a-trans-2,3t4a,9a-Tetrahydroxy-8-(diäthylamino-
methyl)-8-methyl-dodecahydrofluoren
Das in Stufe B erhaltene Dien wird gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.
Beispiel 23
2.3-trans-4a,9a-trans-21 3, 4a,9a-Tetrahydroxy~9-(dimethylaminoäthvl)-g-methyl-dodecahydrofluoren
Eine Lösung von 43,2 g (0,20 Mol) 1-Met.hyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydrofluoren-1-carbonsäure in 250 ml Dioxan wird zu einer Suspension von 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter Äther getropft und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Zersetzen mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel aus dem B'iltrat abgezogen, wobei in quantitativer Ausbeute 1-Methyl-i,2,3,4,4a,9a~hexabydrofluorenyl-1- _j
309883/14 7 6
carbinol zurückbleibt.
Der erhaltene Alkohol wird in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit einigen ml Pyridin versetzt, in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 20 g Phosphortribromid versetzt. Nach mehrstündigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, wobei es sich in Phasen auftrennt. Die organische Phase wird übor Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte 1-Methyl-1,2,3,^,4a,9a-hexahydro-1-fluorenylmethylbromid zurückbleibt.
Das erhaltene Bromid wird in 500 ml eines Gemisches aus 20 Prozent tert.-Butanol und 80 Prozent N-Methyl-2-pyrrolidin gelöst und mit 25 g Kaliumcyanid versetzt. Man erhitzt das gerührte Gemisch 6 Stunden auf dem Dampfbad, kühlt dann ab und gießt es in V/asser. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, wobei die Extraktion der wäßrigen Phase mehrmals wiederholt wird. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt (zuletzt im Ölvakuum), wobei etwa 30 g des gewünschten 1-Methyl-1,2",3,4,4a,9a-hexahydro-1-fluorenylacetonitril als Öl zurückbleiben.
Das erhaltene Nitril wird in 100 ml Äther gelöst und innerhalb von 15 Minuten zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther getropft. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Beim Abtrennen des Lösungsmittels aus dem FiItrat bleiben 28 g 2'-/i-Methyl-1,2,3,4,4a,9a-tetrahydro-/1-fluorenyl/-äthylamin als Öl zurück.
309883/U76
Das erhaltene Amin wird in der Kälte mit 25 ml 37prozentiger Forraalinlösung versetzt und hierauf mit 35 ml 88prozentiger Ameisensäure geschwenkt. Die Lösung wird dann 16 bis 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 50prozentiger Natronlauge stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Beim Einengen der getrockneten Extrakte erhält man etwa 30 g N,N-Diraethyl-2'-/i-methyl-1,2,3,4,1a,4a-hexahydrofluorenyl/-äthylamin als Öl. Dieses wird in einer Birch-Reduktiön gemäß Beispiel 1 E in N,N-Dimethyl-/i-methyl-1,2,3,4,5,8,4a,9a-octahydro-1-fluoreny 1./-2'-äthylamin überführt» das man anschließend gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Verbindung umsetzt.
Beispiel 24
2„5-trans-4a,Qa~trans-2 * 3* 4a,9a-Tetrahydroxy-4b-(äthylmethyl iaminorTiethvl)-dodecahvdrofluoren
A) 4a"Äthylmethylaminomethyl-1»2 , 3.4,4a»9a-hexahydrofluoren 1O*8 g (0,05 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren-4a~carbonsäure (J. Org. Chem., Bd. 34 (1969), S. 1899) werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf wird überschüssiges Reagens im Wasserstrahlvakuum abgezogen, mit Benzol versetzt und zweimal eingeengt. Das als Rückstand erhaltene Säurechlorid wird in 50 ml Benzol aufgenommen und unter Kühlung zu einer gerührten Lösung von 10 g Äthylmethylamin in 50 ral Benzol gegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird das ausgefallene Salz abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Beim Einengen des getrockneten organischen Filtrats Lerhält man 12,.? g des rohen Amids. Dieses wird in 50 ml Dioxan _i
309883/1476
gelöst und zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Nach mehrstündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Beim Einengen des Filtrats erhält man 10,5 g der gewünschten Verbindung.
B) 4a-Äthylmethylaminomethyl-1.2.3.4.5«8,4a.9a-octahydrofluoren Das in Stufe A erhaltene 1-Äthylmethylaminomethyl-i,2,3,4,4a,9ahexahydrofluoren wird in einer Birch-Reduktion gemäß Beispiel
1 E in die gewünschte Verbindung überführt.
C) 2t3rtrans-4a,9a-trans-2.3.4a,9a-Tetrahvdroxv-4b-(äthylmethylaminomethyl)-dodecahvdrofluoren
Das in Stufe B erhaltene Dien wird gemäß Beispiel 1 F mit Y/asserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Tetrahydroxyverbindung umgesetzt.
Beispiel 25
2, ^-trans-4a«9a-trans-2,3^4a-t9a-Tetrahydroxv-4b-(dimethvlaminoäthyl)-dodecahvdrofluoren
Eine Lösung von 43,2 g (0,20 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren-4a-carbonsäure in 250 ml Dioxan wird zu einer Suspension von 25 g Lithiumalurainiumhydrid in 1 Liter Äther getropft und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach der Zersetzung mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei in quantitativer Ausbeute 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluorenyl-4a-carbinol zurückbleibt.
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Der erhaltene Alkohol wird in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit einigen ml Pyridin versetzt, in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 20 g Phosphortribromid versetzt. Nach mehrstündigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, wobei es sich in Phasen auftrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte 1,2,3»4,4a,9a-Hexabydro-4a-fluorenylmethylbromid zurückbleibt.
Das erhaltene Bromid wird in 500 ml eines Gemisches aus 20 Prozent tert.-Butanol und 80 Prozent N-Methyl-2-pyrrolidin gelöst und mit 25 g Kaliumcyanid versetzt. Das gerührte Gemisch wird 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird hierauf mit Äther extrahiert, wobei die Extraktion der wäßrigen Phase mehrmals wiederholt wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt (zuletzt im Ölvakuiun), wobei etwa 30 g des gewünschten 1,2,3f4,4a,9a-Hexahydro-4-fluorenylacetonitril als Öl zurückbleiben.
Das erhaltene Nitril wird in 100 ml Äther gelöst und innerhalb von 15 Minuten zu einer Suspension von 15g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther getropft. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonat.iösung zersetzt und filtriert. Beim Abtrennen des Lösungsmittels aus dem Filtrat bleiben 28 g 2'-/i,2,3,4,4a,9a-Tetrahydro-4-fluorenyl/-äthylamin als Öl zurück.
3 09883/1476
- 87 -* 233 1 5Λ9
Das erhaltene Amin wird in der Kälte mit 25 ml 37prozentiger Formalinlösung versetzt und hierauf mit 35 ml 88prozentiger Ameisensäure geschwenkt. Die Lösung wird dann 16 bis 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in V/asser gelöst, mit 50pro- : zentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Beim Abtrennen des Lösungsmittels aus den getrockneten Extrakten bleiben etwa 30 g N,N-Dimethyl-2'-/i,2,3,4,4a,9ahexahydro-4a-fluorenyl7-äthylamin als Öl zurück. Dieses wird in einer Birch-Reduktion gemäß Beispiel 1 E in N,N-Dimethyl-1,2,3, 4-f5,8,4a,9a-octahydro-4a-fluorenyl -2·-äthylarain überführt, das man anschließend gemäß Beispiel 1 F mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure zu der gewünschten Verbindung umsetzt.
Beispiel 26
2. ^-trons-4aF9a-trans-2,3« 4at9a-Tetrahvdroxv-4b-(dimethylamino)-dodecahvdrofluoren
A) 4a-Dimethvlemino-1,2.3.4t5f8t4a.9a-octahydrofluoren 4a-Dimethylaraino-1,2,3,4,1a,4a-hexahydrofluoren (J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 1112)wird in einer Birch-Reduktion gemäß Beispiel 1 E in die gewünschte Verbindung überführt.
B) ?. , 3~trans-4a 19-i-trans-2 1 3* 4a. ga-Tetrahvdroxy- '4- (dimethylamino)· dodecahydrof3 uoren
Das in Stufe A erhaltene Dien wird gemäß Beispiel 1 F mit Wassersteffperoxid in Gegenwart von -Ameisensäure zu der gewünschten Tetrahydroxyverbindung umgesetzt.
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Claims (1)

  1. Pate ntan sprüche
    233
    r».\ Perhydrofluoren- und -phenanthrenderivate der allgemeinen F&rhiel I
    (Vn2 X-Y
    (D
    in der η die Zahl 1 oder 2 ist, η die Vierte O, 1 oder 2 und
    η die Werte 0, 1, 2 oder 3 annimmt, R1, R2, R* und R^ Wasserstoff atome, Amid- oder Acylgruppen oder niedere Alkyl-, Halogenalky-1-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxyalkylenreste bedeuten, R einen Cycloalkyl- oder niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest oder einen Rest der Formel RgO(CIL,) - bedeutet, wobei Rg dieselbe Bedeutung wie die Reste R1 bis R^ hat und q einen Wert von 1 bis 10 annimmt, X eine Einfachbindung oder ein geradkettiger oder verzweigter zweiwertiger aliphatischer Rest ist, und Y einen Rest der Formel
    -N
    darstellt, wobei R1- und R^- Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkanoyl-, Halogenalkanoyl- oder Hydroxyalkylreste, monocyclische Cycloalkyl-, monocyclische Cycloalkyi-niederalkyl-, monocyclische Aryloyl-, monocyclische Aryl-, monocyclische Aryl-niederalkylreste, monocyclische heterocycle- _j
    309883/1476
    sehe Reste, monocyclische Heterocycloalkylreste oder Ν,Ν-Dialkylsulfaraoylreate bedeuten oder gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, sowie deren Stereoisomere, Salze mit Säuren, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxide.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der 1, 2 oder 3 oder jeder der Reste R^, R2, Rv und R^ Acylreste und im übrigen Wasserstoffatome darstellen.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rg eine Hydroxylgruppe oder den Rest HO(CH2) darstellt und η die Zahl 1 oder 2 ist.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    <Vn2
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Reste X-Y und R8 an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind.
    Verbindungen der allgemeinen Formel II
    <V„2
    X-Y
    2η 309883/1A76
    233 1SA9
    1 2
    in der die Reste η, η , η , R, RQ, X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, sowie deren Stereoisomere, Salze mit Säuren, quaternärc Ammoniumsalze und N-Oxide.
    7. Verbindungen der allgemeinen Formeln
    X-Y
    OR1
    und
    OR'
    in denen R1^ und R'2 Wasserstoffatome oder Acylreste bedeuten und X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel III
    HO OH
    (III)
    X-Y
    in der alle Hydroxylgruppen axial stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II
    (II)
    X-Y
    1 2
    in der X, Y, R, RQ, η, η und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, bei Temperaturen von etwa 20 bis 40°C mit Amei-
    3 09883/1476
    sensäure und wäßrigem Wasserstoffperoxid umsetzt, das erhaltene Estergemisch in einem alkoholischen Lösungsmittel löst und mit einer Base versetzt und das erhaltene Gemisch auf Temperaturen von etwa 40 bis 80°C erwärmt.
    9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R^ Acylreste sind, dadurch gekennzeichnat, daß man eine Tetrahydroxyverbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R^ Wasserstoffatome sind, bei Temperaturen von etwa -20 bis O0C mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,> in der R1 und R2 Acylreste und R^ und Rj4 Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tetrahydroxyverbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R^ Wasserstoffatorae sind, in einer organischen Base löst, oder mit etwa zwei Äquivalenten eines Metallhydride umsetzt, und das erhaltene Gemisch bei ,Temperaturen von. 0 bis etwa 20°C mit einer sauren Verbindung in einem Molverhält nis von Acylierungsmittel zu Tetrahydroxyverbindung von etwa 2,1 : 1 bis etwa 10 : 1 acyliert.
    11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R^ Acylreste sind, R^ ein V/asserstoffatom und X eine Einfachbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tetrahydroxyverbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R^ Wasserstoffatome '
    309883/U76
    233 !549
    sind, mit einer organischen Base vermischt und bei Temperaturen von etwa 5 bis 400C mit einem Acylierungsmittel in einem Molverhältnis von Acylierungsmittel zu Tetrahydroxyverbindung von etwa 3 : 1 bis etv/a 10 : 1, umsetzt.
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Äcylrest ist und R1, R2 und R^ Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tetrahydroxyverbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R^ Wasserstoffatome sind, bei Temperaturen von etwa 20 bis 600C mit einem Halogenalkylcarbonat umsetzt.
    13. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroxyverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    X-Y
    HO
    in der alle Hydroxylgruppen axial und jedes Paar von Hydroxylgruppen trans zueinander stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II
    X-Y
    <CH2>n
    in der X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einer organischen Carbonsäure löst, das erhaltene Gemisch r.ij t
    309883/1 476
    dem Silbersalz der verwendeten Carbonsäure versetzt und auf Temperaturen von etwa 60 bis 1100C erwärmt, den erhaltenen Diester der allgemeinen Formel VIII
    Acyl-O.
    Acyl-o'
    X-Y
    (VIII)
    in der der Acylrest der verwendeten Säure entspricht, in einem protischen Lösungsmittel löst und durch Zusatz einer überschüssigen wäßrigen Base hydrolysiert, die erhaltene Dihydroxyverbindung mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid umsetzt und das erhaltene Gemisch mit einem Alkohol und einer Base verseift.
    14. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroxyverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel XV
    (XV)
    R".
    HO
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxyalky!verbindung
    der allgemeinen Formel XI
    (XI)
    in der X ein niederer Alkylenrest ist, in Gegenwart einer Protonenquelle mit einem reduzierenden Metall :'.n flüssigem Ammo-
    309883/U76
    niak umsetzt, das erhaltene Hydroxyalkyldien der allgemeinen Formel XII
    X-OH
    (XII)
    in einem basischen organischen Lösungsmittel löst, die Lösung auf Temperaturen unterhalb O0C abkühlt und mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin versetzt, das beim Abkühlen erhaltene Dientosylat mit einem Amin umsetzt,-das erhaltene Aminoalkyldien der allgemeinen Formel XIV '#
    (XIV)
    in der R",- und R"g gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Arylalkylreste bedeuten, bzw. dieselbe Bedeutung wie die Reste R,- und Rg in Anspruch 1 haben, mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel umsetzt, und den beim Abtrennen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand mit einer Base hydrolysiert.
    15. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyltetrahydroxyverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel XVIII
    (XVIII)
    HO
    309883/ 1476
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminoalkylverbindung in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, Äthyläther und einer Protonen quelle reduziert, das erhaltene Dien der allgemeinen Formel XVI
    (XVI)
    X-NH,
    in einem basischen Lösungsmittel mit einem Acylhalogenid umsetzt, das erhaltene Dien der allgemeinen Formel XVII
    .2
    (XVII)
    X-NH-Acyl
    mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Base hydrolysiert.
    16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der Struktur.B
    9R3
    X-Y
    (B)
    in der R1O und RpO sowie OR^ und OR^ die trans-Konfiguration einnehmen, R,0 und R^O diaxial und R1O und R~0 diäquatorial stehen, dadurch Gekennzeichnet, daß man ein Diesterolefin der allgemeinen Formel VIII
    309883/ U76
    23 31-4
    Acyl-O
    Acyl-O
    <CH2>n
    X-Y
    (VIII)
    bei Temperaturen von etwa 20 bis 40 C mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt bei Temperaturen von etwa 40 bis 1000C mit einem Alkohol und einer Base verseift.
    17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch der Struktur C
    in der R^O und R2O die eis-Konfiguration und OR·, und OR^ die trans-Konfiguration einnehmen, R^O und R^O wechselseitig äquatorial oder axial und OR^ und OR^ diaxial stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dien der allgemeinen Formel II
    .2
    (II)
    X-Y
    in der X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einer Alkansäure mit einem Wassergehalt von etwa. 2 bis 10 Pro zent löst, die Lösung mit dem Silbersalz der verwendeten Corbcr; säure und Jod versetzt und auf Temperaturen von etwa 50 bis
    1100C erwärmt, das erhaltene Olefin der allgemeinen Forme-'! XIV L
    309883/U76
    X-Y
    Acyl-0
    (XIV)
    oder die entsprechende Bihydroxyverbindung mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Base hydrolysiert.
    18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der Struktur D
    (D)
    X-Y
    in der R1O und 1^0 die trans-Konfiguration und OR* und OR^ die cis-Konfiguration einnehmen, R^O und R2O diäquatorial oder diaxial stehen und OR^ und OR/· wechselseitig äquatorial oder axial stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Diester der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    X-Y
    Acyl-0
    nach dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt und in einem basischen organischen Lösungsmittel löst, die Lösung mit Osmiumtetraoxid behandelt und die erhaltene Diesterdihydroxyverbindung der allgemeinen Formel
    309883/1476
    Acyl-O
    X-Y
    Acyl-O
    mit einer Base hydrolysiert.
    19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch
    1 der Struktur E,
    dadurch gekennzeichnet, daß man einen Monohydroxymonoester der
    allgemeinen Formel XIX
    Acyl-O
    X-Y
    (XIX)
    nach dem Verfahren von Anspruch 17 herstellt und in einem basischen Lösungsmittel löst, die Lösung mit dem Anhydrid einer Alkansäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen behandelt, den erhaltenen Diester der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    Acyl -O.
    Acy1-0
    (σΐ2>η
    mit Pyridin und Osmiumtetroxid umsetzt und das erhaltene Gemisch von Diesterdihydroxyverbindungen der Struktur E
    309883/1476
    Acyl-
    Acyl-O
    Acy1-0
    X-Y
    und
    x-y
    (E)
    Acyl~0
    mit einer Base zu den entsprechenden Tetrahydroxyverbindungen der Struktur E hydrolysiert.
    20, Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Perhydrofluoren- oder -phenanthrenderivaten nach Anspruch bzw. deren Salzen mit Säuren sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    309883/ U76
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