PL81223B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Allen und Hanburys Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ksainltonu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza grupe karboksylowa ewentualnie zestryfikowana lub 5-/lH/-tetrazolilo- wa, Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik alkiUowy, zawierajacy 1—4 atomów wegla, grupe nitrowa, atom chlorow¬ ca lub grupe o ogólnym wzorze -JNiR^R4 allbo -OR3 albo -NR5SO2R6, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, benzylowy lub rodnik alkilowy, podstawiony dowolnie grupa fenoksylowa, rodni¬ kiem fenylowym, grupa aminowa, alkiloaminowa, dwualkiiloaminowa lub jedna lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub grupa aikoksylowa zawieraja¬ ca 1—6 atomów wegla, która z kolei moze byc e- wentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, R5 o- znacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawiera¬ jacy 1—6 atomów wegla, R6 oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla,' z tym, ze gdy X oznacza grupe karboksylowa wówczas równoczesnie atomów wodoru. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania przydatnych farmaceutycznie nietoksycznych sali i estrów zwiaz¬ ków o wzorze 1. Zwiazki te odznaczaja sie cenna aktywnoscia farmakologiczna, a w szczególnosci ha¬ muja uwalnianie sie spazmogennych mediatorów w wyniku reakcji antygenów z przeciwcialami.Dopuszczalne w lecznictwie nietoksyczne sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ lo 15 20 25 30 ku sa solami z metalami alkalicznymi, na przy¬ klad sodem lub z zasadami organicznymi, na przy¬ klad dwumetyloaminoetanolem i rnorfolina. Gdy Ri i R2 we wzorze 1 zawieraja podstawniki zasadowe, wówczas sposobem wedlug wynalazku mozna rów¬ niez wytwarzac nietoksyczne sole zwiazków o wzo¬ rze 1 z kwasami, na przyklad chlorowodorki. Przed¬ miotem wynalazku jest takze wytwarzanie estrów kwasu karboksylowego, gdy X oznacza grupe -OOOH, na przyklad z nizszymi alkanolami i gli¬ ceryna.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w których Ri lub R2, jako rodniki al¬ kilowe, zawieraja 1—4 atomów wegla. Podobnie cenne sa zwiazki, w których Ri lub R2 oznaczaja grupy o wzorach ^NR3R4, -OR3 lub HNR5SO2R6, w których R3, R4, R5 i R6 jako rodniki alkilowe za¬ wieraja 1—4 atomów wegla.W szczególnosci cenne wlasciwosci maja naste¬ pujace zwiazki, których sposób wytwarzania i tem¬ peratury topnienia podano w przykladach, kwas 7-nitro-9-ke1xksanjtenokaanbO(ksyilowyH2 chlorowodorek kwasu 7-amino-9-ketoksantenokar- boksylowego^2 kwas 6-nitro-9-ketoksantenokarboksylowy-2 kwas 6-metoksy-9-ketoksantenokarboksylowy-2 kwas 6-propoksy-9-ketoksantenokarboksylowyn2 kwas 6-/2-hydroksyetoksy/H9-ketoksantenokarboksy- lowy-2 kwas 6-/2-hydroksypropoksy/^9-ketoksantenokarbo- 8122381223 ksylowy-2 kwas 6V2-meitoksyetoiksy/-94Letoksantenokarboksy- lowy-2 kwas 6-/2^wumetyloammoetoksy/-9-ketoksanteno- karboksylowy-;2 kwas 0Vizopropoksy/-9^^toksantenokarb(ksylowy- -2 kwas 6-[2/2-hydr karboksylowy-2 kwas 6-/2-itenoksyetoksy/^4&etoksaiitenoikar(b(ksy- lowy-2 kwas 6-/2-fenykeitoiksy/-0-ke1x^ wy-2 kwas 6-fenoksy-0-ketoksantenokar^ kwas ^benz^loksy-O-keioksantenok^ kwas j6*netolKy-7Hn^ wy-2f ' "****'.' * kwas ^-metoksy-9^etokB^nttenokarboksylowy^ kwas ;7-»€i^lo^rkeiJiOj5^ kwas - 6J*Uwu«etctoy4^etoksantea(karboksylo- wy^2 "*' J kwas 7-metoksy-9-ketoksantenokarboksyilowyH2 i je¬ go sól sodowa kwas T^wumetyloamino-O^kertoksan^ wy-2 kwas 7-/N-metyaoamino/-0^etolksantenofearlboksylo- wy-2 kwas 7-hydroksy-9-ketoksaiatenokarboksylowy-2 i jego ester etylowy kwas 7-amino-9-ke1xksaotenokairboksylowyH2 i jego ester metylowy kwas 7nmetanosuJlifonalmikio^^ketoksaiitenoikarbo- ksylowy-2 i jego esiter metyHowy kwas 7-dwumetyloamino^-metoksyH9-ketoksante- nokarboksylowy-2 kwas 7-izo(pro(po(ksy-9-ketoteaiitenoka!rtoofksylowy-a kwas 7-/2-hydroksyefcoksy/-9-ketoksantenokarto^ lowy-2 i jego sól sodowa kwas 7^hiloro-9-ketoksaintenokarboksylowy-2 kwas 6-cMoro-9-ketoksantenokarboksylówy-i2 kwas 7-/N-metylome1)anosulfonamiido/H9-ketoksanite- nokarboksylowy-2 2-/lH/tetraziOlilo-5/Hksaintenon-9 6-/3-'hydroksy|xropoksy/-2-/lH-1^triazoUloH5/-iksante- non-9 7^wum€tyloamino^VlH-tetoazo&ilo^ 6J^wumetoksy-2-/lH^tetoazoHlo-6/-ksaai1«!noTi-9 7-metoksy-2-/lH-tetrazoHloH5/-ksaintenon-9 i jego sól sodowa i morfolinowa.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze cyklizacji izwiajzku o wzo¬ rze ogólnym I2a lub 2b, w którym R7, (Rs i Z maja znaczenie podane dla Ri, Ra i X lub oznaczaja grupy dajace sie w iznany sposób przeksztalcac w gru¬ py Ri, Rs i X, np. Z oznacza rodnik metylowy, kitóry utlenia sie do grupy karboksylowej lub Z oznacza grupe nitrylowa, która na drodze hydrolizy prze¬ ksztalca sie w grupa karboksylowa lub przeprowa¬ dza w grupe i5-/lH/-«tetrazolilowa. Proces cyklizacji prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 2a lub 2b do temperatury 60—ilO0°C ze srodkiem kon- densujacym takim, jak kwas siarkowy, tlenochlorek fosforu lub kwas poliffosforowy i w otrzymanym ksan/tonie o wzorze ogólnym 3, w którym R7, Rs i Z maja wyzej podane znaczenie, grupy R7, Ba i Z przeprowadza sie w razie potrzeby w grupy Hj, R2 i X o wyzej podanym znaczeniu. Gdy Z we wzorze 2a lub 2b oznacza grupe nitrylowa, wówczas w wa- 8 runkach procesu cyklizacji, pod wplywem kwasu polifosforowego ulega ona przemianie w grupe amidowa, a pod wplywem kwasu siarkowego pow¬ staje mieszanina zwiazków z grupa amidowa i gru¬ pa karboksylowa. Grupe amidowa mozna nastepnie w przeprowadzic w grupe karboksylowa na * drodze hydrolizy za pomoca kwasów mineralnych lub al- kalii, albo ponownie w grupe nitrylowa, dzialajac srodkami odwadniajacymi, np. ogrzewajac z chlor¬ kiem tosylu i pirydyna w srodowisku dwumetylo- 15 formamidu.Przemiane zwiazków, w których Z oznacza grupe nitrylowa na zwiazki, w których Z oznacza grupe S-ZlR/^tetrazolilowa prowadzi sie dzialajac kwasem azotowodorowym lub jego solami. Reakcje prowadzi 20 sie korzystnie dzialajac azydkiem sodowym lub a- monowym w obojetnym rozpuszczalniku, na przy¬ klad dwuimetyloformamidzie, ogrzanym do tempera¬ tury okolo 100°C.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2a lub 2b *5 wytwarza sie w reakcji Ullmana z cMorowcokwa- sów o ogólnym wzorze 4, w którym R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, na przyklad atom chloru lub bromu, z feno¬ lami np. o ogólnym wzorze 5, w którym Z ma wy- 30 zej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci weglanu metalu alkalicznego takie¬ go, jak weglan potasu, jodku miedziawego lub brazu 'miedziowego w podwyzszonej temperaturze, na przyklad 100—»180°C. Stosuje sie tez obojetne, 35 wysbkowrzace rozpuszczalniki takie, jak ksylen lub nitrobenzen.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy alkoksylowe wytwarza sie z od¬ powiednich kwasów nitro- lub chloroksantonokar- 40 boksylowych lub z nitryli o ogólnym wzorze 6 przez bezposrednia zamiane, na przyklad wedlug sche¬ matu podanego na rysunku. Grupa nitrowa lub chlorowa znajduje sie w pozycji 6 lub 8.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i/lub 45 R2 oznaczaja grupy aminowe, wytwarza sie przez redukcje odpowiednich niltrozwiazków, na przyklad za pomoca chlorku cynawego. Gdy X oznacza za¬ bezpieczona grupe karboksylowa, na przyklad gru¬ pe CO2CH3, wówczas zwiazki o ogólnym wzorze 1, 60 w którym Ri oznacza grupe NHSOaRe wytwarza^sie przez reakcje odpowiedniej aminy z odpowiednim chlorkiem sulfonylu, na przyklad chlorkiem meta- nosulfonylu. Dalsze alkilowanie prowadzi sie za po¬ moca odpowiedniego czynnika alkilujacego, na 55 przyklad dwumetylosiarczanu. Ester, w którym X oznacza grupe GO*CH3 hydrolizuje sie do kwasu, w którym X oznacza grupe COOH, przez ogrzewanie z wodorotlenkiem sodowym.W przypadku, gdy Ri i/lub R2 oznaczaja grupe *o OR3, reakcja alternatywna do bezposredniej zamia¬ ny grupy alkoksydowej, wspomnianej uprzednio, jest reakcja zwiazku, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy hydroksylowe, a X oznacza zabezpieczona grupe karboksylowa, z chlorowodorkiem alkilu i «5 zwiazkiem alkalicznym, na przyklad wodorkiem so-81223 5 6 du, a nastepnie hydroliza zabezpieczonej grupy. Gdy R3 w grupie OR3 oznacza rodnik alkilowy podsta¬ wiony grupa hydroksylowa, wówczas rodnik taki wytwarza sie w reakcji odpowiedniego zwiazku, w którym Ri i/lub R2 oznaczaja grupe -OH, z /tlen¬ kiem alkilenu, a w szczególnosci z tlenkiem etylenu.Zwiazki, w których Ri i/lub R2 oznaczaja grupe OH, wytwarza sie z ich odpowiednich zwiazków, w których Ri i/lub R2 oznaczaja grupe OOH3, przez ogrzewanie z bromowodorem w roztworze kwasu octowego lub z chlorkiem glinu w roztworze ksy¬ lenu. Nizej podane przyklady wyjasniaja przedmiot wynalazku.Przyklad I. 20 g kwasu 2-chloro-5-nitroben- zoesowego, 20 g p-krezolu, 1,4 g bezwodnego wegla¬ nu potasu, 0,2 g brazu miedziowego i 0,2 g jodku miedziawego rozdrabnia sie razem i ogrzewa w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 17'0—iI75°C. Miesza¬ nine ochladza sie, uciera z woda i przesacza. Prze¬ sacz zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, a wytracony osad rekrystalizuje z wodnego roztwo¬ ru metanolu <1: 1), otrzymujac 5 g kwasu 5Hnitro-2- -/p-toliloksy/-benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 166—li67°C. 30 g tego produktu ogrzewa sie w temperaturze 95°C 200 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 1 godziny, a nastepnie wylewa na lód i przesacza.Osad miesza sie z woda, na zawiesine dziala nasy¬ conym roztworem wodnym kwasnego weglanu so¬ du do uzyskania wartosci pH={ i ponownie prze¬ sacza. Produkt rekrystalizuje sie z kwasu octowego, otrzymujac 144 g 2-metylo-7-niltroksantonu o tem¬ peraturze topnienia 223y5—<224°C.Na 5 g tego ksantonu w 200 ml mieszaniny kwa¬ su octowego z bezwodnikiem octowym (1 :1) dziala sie powoli, w temperaturze ©0°C 5 g tlenku chro¬ mowego w 100 ml takiej samej mieszaniny rozpusz¬ czalników. Po 9 godzinach ogrzewania w tempera¬ turze 70—75°C wylewa sie mieszanine do 100 ml wody, a wytracony osad rekrystalizuje z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac 3,5 g kwasu 7Hnitro-9- ketoksantenokarboksylowego-2 o temperaturze top¬ nienia 318°C.Przyklad II. 5 g kwasu 7-nitro-9-ketoksante- nokarboksylowego-2 otrzymanego w przykladzie I, dodaje sie w ciagu 0,5 godziny do 30 g chlorku cy- nawego w 30 ml stezonego kwasu solnego, w tem¬ peraturze 95—100°C i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze w ciagu dalszych 2 godzin. 'Osad odsa¬ cza sie, przemywa woda i miesza w ciagu 0,5 godzi¬ ny z 175 ml 5n roztworu wodorotlenku sodu. Osad o barwie jasnozóltej odsacza sie, suszy i rekrystali¬ zuje z etanolu. Dzialajac nadmiarem 2n roztworu kwasu solnego otrzymuje sie 2,9 g kwasu 7-amino- -9-ketoksanitenokarboksylowego-2 w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia powyzej 400°C.Przyklad III. 10 g kwasu 2-chloro-4-nitro- benzoesowego, 11,9 g 4-hydroksynitrylu kwasu ben¬ zoesowego, 10,5 g weglanu potasu, 0,1 g brazu mie¬ dziowego i 0,1 g jodku miedziawego rozdrabnia sie razem i ogrzewa na lazni olejowej w (temperatu¬ rze 130°C. Temperature podwyzsza sie do 170°C i utrzymuje w granicach 170—tl80°C w ciagu 1,5 go¬ dziny. Ochlodzony stop rozdrabnia sie na proszek i ekstrahuje woda, a ekstrakty zakwasza sie kwa¬ sem solnym. Wytracony osad przemywa sie goraca woda, suszy i rekrystalizuje najpierw z wodnego roztworu etanolu, a nastepnie z etanolu, otrzymujac 4,8 g kwasu 2-/4-cyjanofenoksy/-4-nitrobenzoesowe- 5 go o temperaturze topnienia 185°C. , 4,6 g wspomnianego uprzednio niltrylu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 50 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 3,5 godziny, a na¬ stepnie wylewa ostroznie roztwór na pokruszony 10 lód. Wytracony osad przemywa sie goracym wod¬ nym roztworem weglanu potasu, a nastepnie woda i rekrystalizuje z lodowatego kwasu octowego, o- trzymujac 2,15 g nitrylu kwasu 6-4iitro-9-ketoksan- tenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 15 285—287,5°C. 1,6 g otrzymanego nitrylu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 16 ml kwasu siar¬ kowego, I16 ml kwasu octowego i 16 'nul wody w cia¬ gu 2 godzin. Mieszanine wylewa sie na lód, a odsa- 20 czony produkt rekrystalizuje z lodowatego kwasu octowego otrzymujac 0,55 g kwasu 6Hnitro-9-keto- ksantenokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 3O0°C.Przyklad IV. 1 g kwasu 6-nitro-9-keitoksan- 25 tenokarboksylowego-2, otrzymanego w przykladzie III, w 1'00 ml dwumetyiloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 80—90°C w ciagu 1,75 godziny z me¬ tanolem sodu, otrzymanym z 0,25 g sodu i 10,5 ml metanolu, a nastepnie wylewa na 300 g lodu i eks- 30 trahuje 350 mi octanu etylu. Warstwe wodna za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym i oziebia. O- sad o barwie cielistej odsacza sie, refcrytstalizuje z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac 0,45 g kwa¬ su 6-metoksy-9-ketoksantenokarboksylowego-2 o 35 temperaturze topnienia 331—334°C.Nastepujace kwasy 6-alkoksy-9-ketoksantenokar- boksylowe-2 otrzymuje sie z 6-nitrozwiazku sposo¬ bem opisanym uprzednio przed podstawienie od¬ powiednia grupa alkoksylowa: 40 Grupa alkoksylowa Temperatura topnienia kwasu (°C) 285 6-propoksy- 6-/2-hydroksyetoksy/- 280 46 6-/2-hydroksyprOpoksy/- 240 6-/2-metoksydtoksy/- 260 6-/2-dwumetyloaminoetoksy/- 286 (chlorowodorek) 6-/izopropoksy/- 273 6[-2/2-hydroksyetoksy/etoksy]- 235 50 6-/2Hfenoksyetoksy/- i287 6-/!2-fenyloetoksy/- 230 6-fenoksy 198-^201 6-benzyloksy 291—<293 w Przyklad V. Kwas 2-chloro-4-mitrobenzoeso- wy rozpuszcza sie w 30 ml kwasu azotowego o ci^- Azarze wlasciwym 1,5 i 200 ml stezonego kwasu siar¬ kowego i ogrzewa mieszanine w temperaturze 90— 95°C w ciagu 10 minut. Rozpoczyna sie wówczas 60 reakcja egzotermiczna i temperatura podnosi sie gwaltownie do 130°C. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie do temperatury 100°C i -utrzymuje w tempe¬ raturze 90—100°C w ciagu 20 minut, a nastep¬ nie wylewa na pokruszony lód. Wytracony osad od- $5 dziela sie i suszy, otrzymujac 46,8 g kwasu 2-chlo-} 7 ro-4,5-dwunitrobenzioesowego w postaci bialawego ciala stalego o temperaturze topnienia lfl2^1650C.Roztwór 104,9 g wodorotlenku potasu w 1 litrze metanolu dodaje sie w ciagu 10 minut do roztworu 200,9 g kwasu 2-chlon)-4,5^wuniitrobenzoesowego 5 w 1 litrze metanolu, mieszaijac, w temperaturze 5Q°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze 50^- -^56°C w ciagu 30 minut. Nastepnie, dodaije sie 2 litry wody i zakwasza zólty roztwór. Wytracony osad metoksykwasu oddziela sie i rekrystalizuje 10 z metanolu otrzymujac 107,0 g produktu w postaci igiel o temperaturze topnienia przed rekrystaliza- cja 28»-^24i30C, po Oczyszczeniu 235°C.Mieszanina 10,0 g (0,0432 mola) kwasu 2-chloro^5- ^nitro-4-.metoksybenzoesowego, 11^6 g (0,0973 mola) 15 nitrylu kwasu 4-hydroksybenzoesoweigo, 6,8 g (0,0493 mola) bezwodnego weglanu potasu, 0,4 g jod- ki^ miedziaiwego i 0,4 g sproszkowanej miedzi roz¬ drabnia sie dokladnie w mozdzierzu, a nastepnie umieszcza na lazni olejowej w temfperaturze 140°C. 20 Temperature podnosi sie do 150°C w ciagu 15 mi¬ nut, a nastepnie utrzymuje w tej temperaturze w ciagu (1,26 godziny. Zóltawo-zielony stop ochladza sie, a nastepnie miesza z 1 litrem wody. Roztwór przesacza sie, aby usunac nierozpuszczalne ciala K stale i zaikwasea do wartosci pH = 1. Po oddzieleniu sie zóltawego oleju i po powolnej krystalizacji od¬ dziela sie osad, suszy i uzyskuje 8,65 g surowego pólproduktu o temperaturze topnienia 197—212°C.Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 7,25 g 30 kwasu 2-/4^yjanofenoksy/-4-metoksy-5Hnd.trobenzo- esowegp w postaci jasnocielistyoh gramiastoslupów o temperaturze topnienia 216—219°C.Roztwór 2,0 g kwasu 2-/4-cyjanofenoksy/-4-me- toksy-5Hnitrobenzoesowego w 20 ml tlenochlorku * fosforu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 35 minut, po czym wydzie¬ la sie jasnozólte cialo stale. Mieszanine ochladza sie i wylewa na pokruszony lód. Po oddzieleniu sta¬ lego produktu o barwie zóltej suszy i otrzymuje 40 1,7 g surowego pólproduktu o temperaturze topnie¬ nia (z rozkladem) 335—337°C. Po rekrystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie nitryl kwasu 6^metoksy-7-nitro-9-ketoksantenokarboiksylowego-2 w postaci jasnozóltych graniastoslupów o tempera- *b turze topnienia (z rozkladem) 339—340°C. 2,093 g nitrylu kwasu 6-metoksy-7^nitro-9-keto- ksantenokarboksyiowego-2 miesza sie z roztworem 20 ml lodowatego kwasu octowego, 20 ml wody i 20 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym 5° mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin, przy czym wydzie¬ la sie produkt w postaci bialego ciala stalego. Po dodaniu 100 ml wody odsacza sie staly produkt, przemywa obficie woda i suszy, otrzymujac 2,012 g 95 surowego produktu o temperaturze topnienia (z rozkladem) 345,6—-346°C. Po rekrystalizacji z dwu- u metyloformamidu otrzymuje sie 1,863 g produktu w postaci drobnych igiel o temperaturze topnienia (z rozkladem) 341—343°C. w Przyklad VI. 9,2 g kwasu 2-chloro-5-me(tylo- benzoesowego, 7,57 g 2-metoksyfenolu i 1 g bra¬ zu miedziowego dodaje sie do metanolowego roz¬ tworu metanolanu sodu, otrzymanego z 2,78 ig sodu i 50 ml metanolu. Rozpuszczalnik usuwa sie, a po- ss 8 zostalosc umieszcza na lazni olejowej w tempe¬ raturze 140°C. Nastepnie podnosi sie temperature do 185°G, dodaje 25 ml nitrobenzenu i ogrzewa da¬ lej w ciagu 1,5 godziny. Na ochlodzona mieszanine dziala sie nadmiarem wodnego roztworu weglanu potasu i ekstrahuje eterem. Warstwe wodna do¬ prowadza sie do wartosci pH=8, przesacza, a na¬ stepnie zakwasza kwasem solnym. Wytracony osad rekrystaHizuge sie z etanolu, otrzymujac 6,1 g kwa¬ su 2-/2-metoksyfenoksy/-5-metylobenzoesowego o temperaturze topnienia 115°C. 13,4 g nadmanganianu potasu i 3,7 g siarczanu magnezu w 220 ml igoracej wody dodaje sie w ciagu 1,5 godziny do 6,1 g otrzymanego uprzednio kwasu w 2n roztworze weglanu sodu, we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po uplywie godziny nadmiar nadmanganianu usuwa sie za pomoca kwasnego siarczynu sodu, a powstale sole nieorganiczne od¬ sacza. Przesacz zakwasza sie i wytracony osad re- krystalizuje z etanolu, otrzymujac 5,2 g kwasu 4-/2- -metoksyfenoksy/-izoftalowego o temperaturze top¬ nienia 237—238°C. 5,2 g otrzymanego kwasu 'miesza sie w tempera¬ turze 90—100°C, w ciagu 1£ godziny z 79 g kwasu polifosforowego i wylewa do 200 ml wody. Wytra¬ cony osad oddziela sie, przemywa woda i rekry- stalizuje. z etanolu, otrzymujac 1,2 g kwasu 5-meto- kBy-9-ketoksantenokarboksylowego-2 o temperatu¬ rze topnienia 320°C.Przyklad VII. Kwas 2-/4^cyjanoifenoksy/-5- -metylobenzoesowy o temperaturze topnienia 172°G otrzymuje sie z kwasu 2-chloro-5-metylobenzoeso- wego i nitrylu kwasu 4-hydroksybenzoesowego spo¬ sobem, opisanym w przykladzie VI dla otrzymania kwasu 2-/2-metoksyfenoksy/-5Hmetylobenzoesowego. 4,7 g cyjanokwasu* ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny z 47 ml kwa¬ su siarkowego, 47 ml kwasu octowego i 47 ml wo¬ dy. Mieszanine wlewa sie do wody otrzymujac 4,5 g osadu kwasu 5-metylo-2,4-ketodwubenzoesowego o temperaturze topnienia 263°C. 4,3 g otrzymanego produktu miesza sie w temperaturze 90—<100°C w ciagu 2,5 godziny z 57,3 g kwasu polifosforowego, a nastepnie dodaje 50 ml wody. Wytracony i od¬ dzielony osad przemywa sie woda i rekrystalizuje z etanolu, a potem z acetonu otrzymujac Ofi g kwa¬ su 7Hmetylo^9-ketoksantenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 298°C.Przyklad VIII. Kwas 2-/4-cyjanofenoksy/-4y5- -dwumetoksybenzoesowy o temperaturze topnienia 254-^255°C wytwarza sie metoda Ullmana przez re¬ akcje kwasu 2^romo-4,5-dlwumetolksy(benz!oesowego z nitrylem kwasu 4-hydrok6ybenzoesowego, stosu¬ jac warunki opisane w przykladzie VI dla synte¬ zy kwasu 2-/2-metoksyfenoksy/-5-metylobenzoeso- wego. 1 g cyjanokwasu ogrzewa sie w temperaturze 90 —100°C w Ciagu 25,5 godzin z 6 g kwasu polifosfo¬ rowego ya nastepnie wylewa mieszanine na lód. Wy¬ tracony osad izbiera sie i rekrystaHizuje z kwasu octowego, otrzymujac 0,96 g amidu kwasu 6,7-dwu- metoksy-9-ketoksantenokarboksylowego^2 o tem¬ peraturze topnienia 219—222°C. 0,5 g 'tego amidu ogrzewa sie w temperaturze 90 —95°€ w ciagu 27 godzin z 2,5 ml etanolu i 2,5 ml81223 10 2n roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym, a wytracony osad zbiera i krystalizuje z dwumetyloformamidu, otrzy¬ mujac 0,32 g kwasu 6,7-dwumetoksy-9-ketoksante- nokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia po¬ wyzej 300°C.Przyklad IX. Metoda A. 156 g kwasu 2-chlo- ro-5-nitrabenzoesowego w 600 ml n^pemtanolu i 110 g p-metoksyfenolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 4 godzin z 240 g bezwodnego weglanu potasu, 0,8 g brazu miedziowego i 0,8 g jodku miedziawego. Na ochlo¬ dzona mieszanine dziala sie eterem i woda, a na¬ stepnie warstwe wodna ekstrahuje sie eterem, po czym zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Po ekstrakcji octanem etylu i rozcienczeniu ekstrak¬ tów organicznych lekka benzyna (temperatura wrzenia 40—80°C) otrzymuje sie plowe cialo stale, które po rekrystalizacji z etanolu daje 75 g kwa¬ su 2-/4-metoksyfenoksy/-5-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 141,5°C. 75 g itego kwasu poddaje sie cyklizacji za (pomoca kwasu siarkowego metoda opisana w przykladzie I dla kwasu 5-nitro-2-/p-toliloksy/-benzoesowego, o- trzymujac po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu z metanolem 37,2 g 7-metoksy-2Hni|troksanto- nu o (temperaturze topnienia 211—i212£°C.Grupe nitrowa redukuje sie do aminy pierwszo- rzedowej za pomoca chlorku cynawego stosujac spo¬ sób opisany w przykladzie II. Po przekrystalizowa- niu z wodnego roztworu etanolu otrzymuje sie 7-metoksy-2-aminoksanton o temperaturze topnie¬ nia 181°C.Do 1,8 g wspomnianej aminy zmieszanej z 5 ml stezonego kwasu solnego i 10 ml wody dodaje sie kroplami, w temperaturze ponizej 5°C, 5 ml 10% roztworu azotynu sodu. Po 10 minutach mieszanine dodaje sie do energicznie wrzacego roztworu 3 g szesciowodnego chlorku niklu i 3 g cyjanku sodu w 30 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny, po czym ochladza i przesacza. Osad przemywa sie ob¬ ficie woda, a nastepnie ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin z 25 ml kwasu siarkowego, 25 ml kwasu octowego i 25 ml wody.Mieszanine wylewa sie do wody i przesacza. Osad rozpuszcza sie w nadmiarze 8% roztworu kwasnego weglanu sodu, przesacza i znów wytraca osad przez zakwaszenie kwasem solnym. Po rekrystalizacji z wodnego roztworu kwasu octowego (1:5) otrzymuje sie 0,65 g kwasu 7-tmetoksy-fi-ketoksantenokarbo- ksylowego-2 o temperaturze topnienia 297—297,50C.Metoda B. 924 g kwasu 2-bromo-6-metoksybenzo- esowego miesza sie w temperaturze <80°C z 818 g weglanu potasu, 16 g brazu miedziowego, 16 g jod¬ ku miedziawego i 4 liltrami ksylenu, a po 10 minu¬ tach dodaje sie 476 g nitrylu kwasu 4-hydroksyben- zoesowego. Temperature podwyzsza sie do 130°C i utrzymuje w ciagu 3 godzin, zbierajac w tym cza¬ sie azeotaroip 200 ml wody i ksylenu. Mieszanine o- chladza sie do temperatury 100°C i dodaje 3 litry wody. Po przesaczeniu przez Hyflo warstwe ksyile- nowa przemywa sie 2 litrami wody. Polaczone war¬ stwy wodne dodaje sie powoli do 1200 ml energicz¬ nie mieszanego stezonego kwasu solnego. Odsacza sie staly produkt, przemywa woda, szla'muije goraca woda i przesacza na goraco, otrzymujac 780 g suro¬ wego kwasu 2-/4^cyjanofenoksy/-5-fmetoksybenzo- esowego o temperaturze topnienia 154^-.155°C. Po 5 rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 171— 172°C. 100 g wspomnianego nitrylu i 300 mil stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w temperaturze 90 10 —100°C w ciagu 0,5 -godzimy. Nastepnie dodaje sie 200 ml kwasu octowego i 3O0 ml wody i ogrzewa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin po czym wylewa do 1 litra wody.Wytracony i oddzielony osad rekrystalizuje sie 15 z dwumetyloformamidu, otrzymuje 52 g kwasu 7-metoksy-S-ketoksantenokarboksylowego-2 o tem¬ peraturze topnienia 301—302°C. 48 g tego kwasu miesza sie z 250 ml wody w temperaturze 90°C i dodaje 17,5 g dwumetyloamino- 20 etanolu. Roztwór ten dodaje sie do roztworu 7,25 g wodorotlenku sodu w 35 ml wody. Nastepnie do¬ daje sie etanol, a wytracony osad oddziela, prze¬ mywa etanolem i suszy w temperaturze 50°C, otrzy¬ mujac jednowodna sól sodowa kwasu. 25 Metoda C. 400 g kwasu 2-/4-cyjanofenoksy/-5-me- toksybenzoesowego, otrzymanego wedlug metody B i 160 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 90—<100°C. Nastepnie dodaje sie 160 ml kwasu octowego i wylewa imiesza- 30 nine do 4 litrów wody, utrzymujac temperature po¬ nizej 45°C. Staly produkt przemywa sie obficie woda, a nastepnie etanolem i suszy w temperatu¬ rze 60°C, otrzymujac 358 g amidu kwasu 7-meto- ksy-9-ketoksantenokarboksylowego-2 o temperatu- 35 rze topnienia 280—290°C. Po rekrystalizacji z wod¬ nego roztworu kwasu octowego otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 301^303°C. 10 g powyzszego amidu kwasowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 4 godzin z 30 ml wody, 80 ml lodowatego kwasu octowego i 30 md stezonego kwasu siarkowego.Mieszanine ochladza sie i przesacza, otrzymujac 9 g kwasu 7jmetoksy-9-ketóksantenokarboksylowegOH2 o temperaturze topnienia 296—299°C. 45 Przyklad X. 10 g kwasu 2nchloro-^5-nitroben- zoesowego i 11,9 g nitrylu kwasu p-hydroksybenzo- esowego kondensuje sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I dla kwasu 5-nitro-2-/p-toliloksy/-benzoe- sowego. Otrzymuje sie 6,1 g kwasu 2^/4-cyjanofe- 50 noksy/-5^nitrobenzoesowego, który po rekrystaliza¬ cji z wodnego roztworu etanolu topnieje w tempe¬ raturze 180—.18:2£°C. 48,8 g powyzszego kwasu cykilizuje sie z tleno¬ chlorkiem fosforu sposobem opisanym w przykla- 35 dzie III dla nitrylu kwasu 6nnitro-9-ketóksanteno- karboksylowego^2, otrzymujac nitryl kwasu 7-mitro- -9-ketoksantenokarbokisylowego-2 o temperaturze topnienia 315—ai9°C. 3 g tego nitrozwiazku redukuje sie do aminy 6° pierwszorzedowej za pomoca chlorku cynawego spo¬ sobem opisanym w przykladzie II dla kwasu 7-ami- no-9-ketoksantenokarboksylowego^2, otrzymujac 1,6 g nitrylu kwasu 7-amino-9^etoksantenokarboksy- lowego-2 o temperaturze topnienia 271—276°C. es Na \J5 g tego aminozwiazku w 10 ml dioksanu11 81223 12 dziala sie 12 ml kwasu mrówkowego i 1,65 g 37% wodnego roztworu formaldehydu w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa w temperaturze 96 —100°C W ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury 0°C oddziela sie cialo stale, które oczyszcza sie przez wymywania z kolumny, napelnionej tlen¬ kiem glinu, za pomoca 5% rozltworu octanu etylu w benzenie. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,49 g nitrylu kwasu 7-dwumetyloamino-9-keto- ksantenokarboksylowego^2. 0,42 g tego nirylu hydroHizuje sie mieszanina wody z kwasem siarkowym i kwasem octowym, sposobem opisanym w przykladzie III dla kwasu 6-nitro-9-ketoksantenokarboksylowego-2, otrzymu- jae 0,37 g kwasu 7-dwumetyloamino^94£etoksante- nokarboksylowego-2, który po rekrystalizacja z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 290—i281,5°C.Przyklad XI. 290 g estru metylowego kwasu 7-/N-metylometanosulfonamido/H9-ketoksantenokar- boskylowego-2 ogrzewa sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 1/4 go¬ dziny z 2,9 ml lodowatego kwasu octowego, 2,9 ml stezonego kwasu siarkowego i 2,9 ml wody. Otrzy¬ many roztwór o barwie farazowej {pozostawia sie az do ochlodzenia, a nastepnie dodaje do lodu i chlodzi na lazni z lodem. Osad odsacza sie rekrystalizu- je z wodnego roztworu dwumetylofbrmaniidu, o- trzyimujac 176 mig kwasu 7-/N-:metyloamino/-9Hketo- ksantenokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia a74y5-^276°C.Przyklad XII. 0,6 g kwasu 7-metoksy-9-ke'to- ksantenokarboiksylowego-2, 2,4 g chlorku glinu i 20 ml ksylenu ogrzewa sie w temperaturze 65—75°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie wylewa na 50 g pokru¬ szonego lodu i 15 ml stezonego kwasu solnego. O- sad odsacza sie, rozpuszcza w 8*/o roztworze kwas¬ nego weglanu sodu, przesacza ponownie i wytraca przez zakwaszenie kwasem solnym. Produkt ekstra¬ huje sie octanem etylu, a ekstrakty przemywa sie i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujae 0,2 g kwasu 7-hydroksy-9-keto- ksanitenokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 349°C (rozklad).P r z y klad XIII. 1:2^2 g chlorowodorku kwa¬ su 7-amino-9-ketoksaintenokarboksylowego -2, otrzy¬ manego w spos6b opisany w przykladzie II, ogrze¬ wa sie w stanie wrzenia .pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin z 1600 ml metanolu i 61 ml kwasu siatkowego, a nastepflae wylewa na pokruszony lód.Osad odsacza sie, uciera z 2n roztworem wodoro¬ tlenku sodu, przesacza ponownie i suszy, otrzymu¬ jac 9,4 g estru metylowego o temperaturze topnie¬ nia 252—254°C.Przyklad XIV. 4 g estru metylowego kwasu 7-amino-9-ketoksantenokarboteylowego-2, otrzyma¬ nego w sposób opisany w przykladzie XIII, 150 ml pirydyny i 1,28 ml chlorku metynosuiLfonylu mie¬ sza sie w ciagu 6 dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 24 godzin w temperaturze 40°C. Dodaje sie nastepna porcje 1,05 ml chlorku metanosulfonylu i ogrzewa dalej w ciagu 5,5 go¬ dzin. Mieszanine wylewa sie na lód, a osad krysta¬ lizuje z wodnego roztworu acetonu, otrzymujac 3,5 g estru metylowego kwasu 7-metanosulfonamido- -9-ketoksantenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 274—276°C. 0,3 g tego estru, 0,076 g wodorotlenku sodu, 6 ml wody i 3 ml etanolu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica izwrotna w ciagu 6 godzin. Mieszani¬ ne rozciencza sie, zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym i oziebia. Osad rekrystalizuje sie z dwumetylo- formamidu, otrzymujac 0,27 g kwasu 7-metanosul- fonamiido-9-ketoG£santenokarboksylowego-2 o tempe¬ raturze topnienia Przyklad XV. 10 g kwasu 2-chloro-4^meto- ksy-5-nitrobenzoesowego i lly6 g nitryl/u kwasu 4- -hydroksybenzoesowego kondensuje sie, w sposób opisany w przykladzie I dla kwasu 5-nitro-2-/p-to- liloksy/-benzoesowego, otrzymujac 7^25 g kwasu 2- -/4-cyjanofenoksy/-4-imetoksy-5-nitrobenzoesowego, który po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu topnieje w temperaturze 216^-i219°C. 2 g tego kwasu cyklizuje sie z tlenochlorkiem fos¬ foru w sposób, opisany w przykladzie III dla ni¬ trylu kwasu 6-nitro-9^ketoksaotenokarboksylowego- -2, otrzymujac 1,7 g nitrylu kwasu 6^metoksy-7nni- tro-9-ketoksantenokarbOksylowegOH2, który po re¬ krystalizacji z dwumetylaformamidu topnieje w temperaturze 330—340°C. 40 g tego nitrylu redukuje sie chlorkiem cyna- wym w sposób opisany w przykladzie II dla kwasu 7^amino-9-ketbksantenokarboksylowego-i2, otrzymu¬ jac 26,9 g nitrylu kwasu 6-metoksy-7-aimino-9-ke- toksantenokarboksylowego-2, który po krystalizacji z dwumetyloformamidu topnieje w temperaturze 340°C.Na 2 g tego produktu dziala sie kwasem mrów¬ kowym i formalina w sposób, opisany w przykla¬ dzie X dla nitrylu kwasu 7-dwumetyloamino-9-ke- toksan.tenokarboksylowego-2. Roztwór reakcyjny za- teza sie, a osad oczyszcza przez wymywanie z kolu¬ mny z tlenkiem glinu 5—10% roztworem octanu e- ty- w benzenie, otrzymujac 0,94 g nitrylu kwasu 7-dwumetyloamido-6-metoksy-9^ketoksiantenokarbo- ksyksylowego-2, który po krystalizacji z chlorku metylenu topnieje w temperaturze 224—i227°C. 0,7 g tego nitrylu ogrzewa sde w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin z 10 ml kwasu octowego, 10 ml kwasu siarkowego i 10 ml wody. Roztwór rozciencza sie 100 ml wody i do¬ prowadza do wartosci pH=4 za pomoca 2n roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Osad zbiera sie i rekry¬ stalizuje z wodnego roztworu dwumetyloformami¬ du, otrzymujac 0,66 g kwasu 7^dwumetyloamino-6- -metoksy-9-ketolksanteno'karboks,ylowego-12 o tem¬ peraturze topnienia 292^294°C.Przyklad XVI. 7 g kwasu 7-hydroksy-9-fceto- ksantenokarboksylowego-2 z przykladu XII i 700 ml suchego etanolu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin z bezwod¬ nym chlorowodorem, a nastepnie ochladza sie mie¬ szanine i rozciencza 110 ml wody. Osad krystalizu¬ je sie z etanolu, otrzymujac 4 g estru etylowego o temperaturze topnienia 230°C. 0,5 g tego estru i 0,3 g 50°/o zawiesiny wodorku sodu w oleju miesza sie w roztworze dwumetylo¬ formamidu w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie 3 ml jodku izopropylu. Po uplywie dalszych 10 mi¬ nut nadmiar wodorku rozklada sie woda, a roztwór 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60\ 13 odstawia na 1 godzine. Mieszanine zakwasza sie, a osad krystalizuje z etanolu, otrzymujac 0,22 g kwasu 7-izopropoksy-94£etoksantenokarboksylowe- go-2 p temperaturze topnienia 269^270°C.Przyklad XVII. 1 g estru etylowego kwasu 5 7-hydroksy-9-ketoksantenokarbolreylowego-2, otrzy¬ manego w sposób opisany w przykladzie XVI, 10 ml dwumetyloformamidu, 15 mul tlenku etylenu i jed¬ na krople pirydyny ogrzewa sie w zatopionej ru¬ rze w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin, a 10 nastepnie wlewa do wody. Osad ogrzewa sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin z 1 g wodorotlenku sodu, 250 ml etanolu i 10 ml wody, a nastepnie ochladza roztwór i zakwasza.Staly produkt krystalizuje sie z etanolu, otrzymu- 15 jac 0,19 g kwasu 7-/2-hydroksyetoksy/H9^etoksan- tenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 263 —265°C. 1;9 ml '10% roztworu wodorotlenku sodu dodaje 20 sie do zawiesiny 1,5 g kwasu 7-/2-hydiroiksyetoksy/- -9-ketoksantenokarboksylowego-2 w 10 md wody.Rozltwór ogrzewa sie do teimiperatury 70°C i doda¬ je goracego etanolu. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia i wykrystalizowania soli sodowej. Sól odsacza sie, przemywa etanolem i suszy w tempe- ^ raturze 50°C, otrzymujac 1,4 g soli sodowej kwa¬ su 7-/2-hydroksyetoksy/-9-ketoksan!tenokarboksylo- wego-2.Przyklad XVIII. 23J5 g kwasu 2,5-dwuchloro- benzoesowego, 23 g weglanu potasu, 0,1 g jodku *° miedziawego, 0,1 g brazu miedziowego, 21,6 g ni¬ trylu kwasu 4-hydroksybenzoesowego i 105 ml ni¬ trobenzenu ogrzewa sie razem w temperaturze 160 °C w ciagu 12. godzin. Mieszanine, rozciencza sie woda i eterem, a warstwe organiczna ekstrahuje M 2n roztworem wodorotlenku sodu. Zasadowe eks- N trakty zakwasza sie kwasem solnym, a oddzielaja¬ cy sie olej pozostawia sie az ido wykrystalizowania nie zmienionego nitrylu kwasu 4-hydroksybenzoeso¬ wego, otrzymujac surowy kwas 5-chloro-2-/4-cyja- 40 nofenoksy/-benzoesowy. Surowy kwas poddaje sie cyklizacji za pomoca kwasu polifosforowego sposo¬ bem opisanym w przykladzie IX, .metoda C, otrzy¬ mujac surowy amid kwasu 7-chloro-9-ketoksante- nokarboksyiowe®o^2, który stosuje sie w nastep- ** nym etapie syntezy. •0,5 g surowego amidu ogrzewa sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 dni z 50 ml kwasu octowego i 4 ml 2n kwasu siarkowego. Mie¬ szanine .rozciencza sie woda, a wytracony osad kry- 50 stalizuje z kwasu octowego, otrzymujac 0,05 g kwasu 7-cMoro-9-ketoksantenokiarboksylowego-2 o temperaturze topnienia (z rozkladem) 340,5OC. 6-chioropochodna wspomnianego kwasu, o tempe¬ raturze topnienia 164,8°C, otrzymuje sie w podobny as sposób.Przyklad XIX. 2,93 g estru metylowego kwa¬ su 7^etanosulfonamido-9-ketoksantenoka]iDoksylo- wego-2 (przyklad XIV) i 2,4 ml siarczanu dwume- tylu miesza sie w ciagu 5 godzin z .18,16„ml In roz- 60 tworu wodorotlenku sodu. Staly produkt odsacza sie, przemywa woda i ekstrahuje dwukrotnie roz¬ cienczonym roztworem weglanu sodu. Po zakwasze¬ niu zasadowych ekstraktów i krystalizacji z wod¬ nego roztworu kwasu octowego otrzymuje sie 0,76 <& 14 g kwasu 7-/Nrme'tylometanosulfonamido/-9-keto- ksantenokarboksylowego-2 o (temperaturze topnie¬ nia 262,5^263,50C.Przyklad XX. (a) 25 g cyjanofenolu, 36,7 g kwasu 2-chlorobenzoesowego, 0,35 g brazu miedzio¬ wego i 0,35 g jodlku miedziawego i dodaje sie do 200 ml metanolu zawierajacego 10,7 g sodu. Roz¬ puszczalnik usuwa sie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ogrzewa w temperaturze 185°C w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 42 ml wrzacego nitrobenzenu i utrzymuje w tempera¬ turze 180—190°C w ciagu 3 godzin. Roztwór ochla¬ dza sie, a stala pozostalosc rozpuszcza w 5O0 ml roz¬ cienczonego roztworu weglanu potasu, przesacza, przemywa eterem i zakwasza do wartosci pH=6.Roztwór oczyszcza sie dzialajac weglem drzewnym, a nastepnie zakwasza do wartosci pH = 1. Staly produkt odsacza sie i krystalizuje z wodnego toz- tworu etanolu, otrzymujac i23£ g kwasu 2-/4-cyja~ nofenoksy/-benzoesowego o temperaturze topnienia 138—il39°C (pólalkoholan). 2,3(9 g kwasu 2-/4-cyjanafenoksy/- 0,72 g azydku sodu i 0,59 g chlorku amonu w 00 ml dwumetyloforniamidu ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 26 godzin. Mieszanine ochladza sie, przesacza i usuwa rozpuszczalnik pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpusz¬ cza sie w rozcienczonym roztworze kwasnego weg¬ lanu sodu, a wytracone cialo stale odsacza i kry¬ stalizuje z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac 1,2 g kwasu 2-/4-(l'H-tetrazto'lilo-5)Hfenoksy/benzo- esowego o temperaturze topnienia 219—221°C. 0,5 g kwasu 2-/4^1H-tetra'zolilo^5)-tfenoksyybenzo- esowego w 3 md stezonego kwasu siarkowego ogrze¬ wa sie w temperaturze 100oC w ciajgu 2,95 godziny, ochladza i wylewa na lód. Wytracane cialo stale odsacza sie i krystalizuje z dwumetyloformamidu, otrzymujac 0,16 g ksanfoonu o temjperaturze topnie¬ nia powyzej 400°C. (b) 0,5 g kwasu 2-/441H^tetraizoiilo^5)Hfenok!sy/ benzoesowego w 3 g kwasu polifosforowego ogrze¬ wa sie w temperaturze 10O°C w ciagu 5,25 godziny, ochladza i rozciencza woda. Wytracone cialo stale odsacza sie i krystalizuje z dwumetyloformamidu, otrzymujac 0,24 g ksantonu o temperaturze topnie¬ nia powyzej 400°C.Przyklad XXI. 4,5 g nitrylu kwasu 6-ndtro- -94cetoksantenokarbokisylowego-2 miesza sie w temperaturze pokojowej w ciajgu 3,5 godziny z roz¬ tworem 1,2 g sodu w 51 ml propanoddolu-1,3, na¬ stepnie wylewa do 700 ml wody i ekstrahuje 1500 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne odparowuje sie, a pozostalosc wylewa na lód. Osad krystalizu¬ je sie najpierw z wodnego roztworu etanolu, a po¬ tem z etanolu, otrzymujac 3,35 g nitrylu kwasu 6-/3-hydroksypropoksy/-9-ketoksantenokairboksylo- wego-2 o temperaturze topnienia 170—171j5°C 1,5 g tego nitrylu, 0,37 « azydku sodu, 0,3 g chlor¬ ku amonu i dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciajgu 7,5 godziny, a nastepnie wylewa na lód. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu i warstwe wodna zakwasza stezonym kwasem solnym i ochladza do temperalurzy O^C. Osad kry¬ stalizuje sie z dwumetyloformamidu, otrzymujac81223 15 16 1,2 g 6-/3-hydroksypropoksy/-2-/lH^etrazoliao-5/ /ksantonu o temperaturze (topnienia 280°C.Przyklad XXII. 0^24 g nitrylu kwasu 7-dwu- metyloamino-9-ketoksanitenokarbo^ (przy klad X), 0,06 g azydku sodu, 0,05 g chlorku amonu 5 i 4 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 40 (godzin, a nastepnie od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w oieplym, rozcienczonym roztworze kwasnego wegla¬ nu sodu i przesacza. Przesacz zakwasza sie stezo- 10 nym kwasem solnym i ochladza do temperatury 0°C. Wytracone cialo stale odsacza sie i krystalizu¬ je dwukrotnie z wodnego roztworu etanolu, otrzy¬ mujac 0,1 g 7^dwumetyiloamino-2-/lHHtetrazolilo-5/ /-ksantonu o temperaturze topnienia 267—269y5°C. i« Przyklad XXIII. 1 g amidu kwasu 6,7-dwu- metoksy-9-ketoksan!tenokarb^ 1,4 g chlorku tosylu, ly38 ml pirydyny i 25 ml dwumety- loformamidu ogrzewa sie w temperaturze 75^80°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie wylewa na pokru- 20 szony lód. Osad krystalizuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac 0,67 g nitrylu kwasu 6,7-dwuimet6ksy-9-keto- ksantenokarboksylowego-i2.Na 0,i5 g tego nitrylu dziala sie azydkiem sodu w sposób, opisany w przykladzie XXII dla 7-dwu- 25 metyloamino-2-/lH-1«trazollilo-5/-ksanitonu, otrzy¬ mujac 0,38 g 6,7-dwumetoksy-i2-/lH-tetrazoMo-5/- -ksantonu, który po krystalizacja z wodnego roz¬ tworu dwumetyloformamidu topnieje w tempera¬ turze300°C. 30 Przyklad XXIV. 286 g amidu kwasu 7-me- toksy-9-ketoksantenokarboksylowego-2 (przyklad IX, metoda C), 304 g chlorku tosylu, 1160 ml piry¬ dyny i 1150 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin, a mastep- 35 nie wylewa na 3 kg pokruszonego lodu. Zawiesine zakwasza sie stezonym kwasem solnym, a wytra¬ cony osad oddziela, przemywa dwiema pocjami po 1 litrze wody i suszy w temperaturze 60°C. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 40 202 g nitrylu kwasu 7-metoksy-9-ket'Oksantenokar- boksylowego-2 o temperaturze topnienie 256—<258°C. 226 g tego nitrylu, 66 g chlorku amonu, 615 g azyd¬ ku sodu i 160 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie razem w ciagu 6 godzin w temperaturze 1i15°C, 45 a nastepnie wylewa do 2 litrów wody zawierajacej stezony kwas solny. Osad krystalizuje sie z dwu¬ metyloformamidu, otrzymujac 1©0 g 7-metoksy-fi- /lH-tetrazolilo-6/-,ksanltonu o temperaturze topnie¬ nia 282—283°C. 50 190 g wspomnianego tetrazolu rozpuszcza sie w 800 ml cieplej wody, zawierajacej 62 ml morfoliny i roztwór dodaije do 16,1 g sodu w 460 ml etanolu.Nastepnie dodaje sie 1,5 litra etanolu, wytracony osad oddziela sie, przemywa etanolem i suszy w 55 temperaturze 46°C, otrzymujac 169 g trójwodnej soli sodowej. 12f7,5 g tetrazolu rozpuszcza sie w 450 .ml wody, za¬ wierajacej 39,5 g morfoliny, ogrzewajac na lazni parowej. Dodaje sie 500 ml acetonu, wykrystalizo- 60 wane cialo stale oddziela sie, przemywa acetonem i suszy, otrzymujac 99 g soli imorfolinowej tetra¬ zolu o temperaturze topnienia 285^288°C.Stwierdzono, ze pochodne ksantonu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja uwalnianie sie k czynników spazmogennych w wyniku reakcji anty¬ genów z przeciwcialami, zachodzacych u szczurów podczas badania biernego skórnego odczynu anafi- laksji (PCA), opisanego przez Ogilvtie (J. Immunol., 1967, 12, (2), 113). Badania Ite wykazany, ze gdy zwia¬ zek wytworzony sposobem opisanym w przykladzie IX podaje sie dozylnie, to jest on 6—7 razy skutecz¬ niejszy w hamowaniu reakcji (PCA, iw porównaniu z chromoglikolanem sodu, u uczulonych szczurów, (posiadajacych iNippostrongylis brasiliensis jako an¬ tygen. Srodki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wiec uzyteczne w leczeniu schorzen, których podlozem jest polaczenie zewnetrznego an¬ tygenu z reaginowym przeciwcialem, na przyklad astma alergiczna, goraczka sienna, pokrzywka, eg¬ zema lub atopowe zapalenie sikory.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych pochodna ksantonu o ogólnym wzorze 1 lub tej jej sól czy ester w polaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem, lub in¬ nym znanym skladnikiem. Preparaty te moga tez zawierac dodatkowe skladniflri medyczne, na przy¬ klad srodek rozszerzajacy oskrzela, przeciwuczule- niowy, kojacy lub usuwajacy niepokój. Srodki do podawania doustnego maja positac tabletek, kapsu¬ lek, syropów lub zawiesin, a do inhalacji stosuje sie srodka w postaci pudru, proszku do wachania lub aerozoli. Wielkosc dawek doustnych wynosi przewaznie 20—»1500 mg, a do inhalacji 1—20 mg. PL PL PL

Claims (18)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksan¬ tonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe karboksylowa ewentualnie zestryifikowana lub 5-/lH/-tetrazolilowa, Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, atom chlorowca luib grupe o ogólnym wzorze -NR3 R4 lub -OR3 albo -NRsSOaRe, w tetórym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i kazdy z tych symboli ozna¬ cza atom wodoru, rodnik fenylowy, benzylowy lub rodnik alkilowy podstawiony dowolnie lub grupa fenoksylowa, rodnikiem fenylowym, grupa amino¬ wa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa ,albo jed¬ na, lub wieloma grupami hydroksylowymi, lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, która z kolei moze byc ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, Re oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, przy czym, gdy X oznacza grupe karboksylowa, wówczas Ri i R2 nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w którym Z, R7 i Rg maja odpowiednio (te same znaczenia, co X, Ri i Rz lub oznaczaja grupy dajace sie przeksztalcic w grupy o symbolach X, Ri i Rj, poddaje sie cyklizacji, po czym w otrzymanym ksantonie o ogólnym wzorze 3, w którym Z, R7 i Ra maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie gru¬ py te przeksztalca sie we wspomniane grupy X, Ri i R2, a otrzymany produkt o wzorze 1 wydziela sie, ewentualnie w postaci dopuszczalnej w lecz¬ nictwie soli.81223 17 18

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe karboksylowa, w ksantonach o wzorze 3, w którym R7 i R8 maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, a Z oznacza grupe metylowa, utlenia sie podstawnik Z do gru/py X = -OOOH.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe karboksylowa, w ksantonach o wzorze 3, w którym R7 i Ra maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, a Z oznacza grupe nitrylowa lub grupe nitrowa dajaca sie przeprowadzic w grupe nitrylowa, hydrolizuje sie podstawnik Z do grupy X= -COOH.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe 5-/lH/-tetrazoililowa, ksanto- ny o wzorze 3, w którym R7 i Rs maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Z oznacza grupe nitrylowa, poddaje sie reakcji z kwasem azotowodorowym lub jego sola.

5. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza igrupy aminowe, prze¬ prowadza sie redukcje zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rymi Ri i/lub R2 oznacza grupy nitrowe.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza igrupy o wzorze -NR3R4, w kftórym R3 i R4 oznacza atomy wodoru, poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza grupy nitrowe, a nastepnie otrzymane grupy aminowe przeprowadza sie w in¬ ne grupy ^NR3R4.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza grupy hydroksylowe na odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznaczaja grupy o wzorze ^OR3 dziala sie chlorkiem glinu lub bromowodorem w roztworze kwasu octowego.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza grupe ^NRsSC^Re, odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i/iub R2 oznacza grupy aminowe, a X oznacza zestryfliko- wana grupe karboksylowa, poddaje sie reakcji z chlorkiem sulfonylu o wzorze ReSO^Cl, a nastepnie w razie potrzeby alkilowaniu, gdy R5 oznacza atom wodoru.

9. Sposób wedlug zastrz. 8 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 8, a X oznacza grupe karboksylowa, odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza zestry- fikowana grupe karboksylowa poddaje sie hydroli¬ zie.

10. Sposób wedlug zasitrz. 9, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca wodorotlenku sodowego.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza grupe karboksylowa a Ri i/lub R2 oznacza grupe o wzorze -OR3, w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i/lub R^ ozna¬ cza grupy hydroksylowe, a X oznacza zestryfiko- wana grupe karboksylowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilu i wodorkiem sodoi, a nastep¬ nie przeprowadza sie hydrolize zestryfikowanej gru¬ py karboksylowej.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza grupe o wzorze . -OR3, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy pod¬ stawiony grupa hydroksylowa, odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym w grupie o wzorze -OR3, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza zestryfikowana grupe 'karboksylowa poddaje sie reakcji z tlenkiem alMlenu.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza grupe o wzorze -OR3, w którym R3; ma znaczenie podane w zastrz. 1, odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza grupe nitrowa lub atom chlorowca, pod¬ daje sie reakcji z alkoholanem metalu alkalicznego o wzorze YOR3, w 'którym Y oznacza atom (metalu alkalicznego, a R3 ma wyzej podane znaczenie.

14. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, lub 8, lub 9, Mb 10, lub 11, lub 12, lub 13, znamienny tym, ze reakcje konden¬ sacja prowadzi sie za pomoca ogrzewania z czynni¬ kiem kondensujacym takim, jak kwas siarkowy, tlenochlorek fosforu lub kwas polifosforowy.

15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze stosuje sie kwas polifosforowy jako czynnik kon- densoijacy, a jako substancje wyjsciowa zwiazek o wzorze 2a lub 2b, w którym Z oznacza grupe nitrylowa, zas w wyniku kondensacji otrzymuje sie zwiazek, w którym Z oznacza grupe -OONH2, która nastepnie hydrolizuje sie do grupy -OOOH.

16. Sposób wedlug zasitrz. 15, znamienny tym, ze jako czynnik kondensujacy stosuje sie kwas siar¬ kowy, a 'jako substancje wyjsciowa — zwiazek, w którym Z oznacza grupe nitrylowa, zas w wyniku kondensacji otrzymuje sie zwiazek, w którym Z oznacza 'grupe -OOOH oraz izwiazek, w którym Z oznacza grupe -CONH2, która nastepnie hydroli¬ zuje sie do grupy ^OOOH.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, ioib 8, lub 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, lub 15, lub 16, znamienny tym, ze jako suhstrat stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2a, wytworzony w reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R7 i Rs posiadaja znacze¬ nie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym Z posiada znaczenie podane w zastrz. 1.

18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci weglanu metalu alkalicznego, jodku miedzriawego lub brazu mie- dzioweigo w podwyzszonej temperaturze. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5581223 R7v CCLH Z Z ^ C02H A R ^ O Wiór 2a O' Wzór 2b Re R Wzór 3 C02H ^ Hal HO 8 Wzór 4 Wzór 5 Wzór 6 dwumetyioformamid NaOMe MeO Wzór 7 Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 2887/75 Cena 10 zl PL PL PL