DK149808B

DK149808B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinoloncarboxylsyrederivater

Info

Publication number: DK149808B
Application number: DK551179AA
Authority: DK
Inventors: Rudolf Albrecht; Eberhard Schroeder; Irmgard Boettcher
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-12-28
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1986-10-06
Also published as: IE792515L; EP0012925A1; EP0012925B1; IE49498B1; JPS5592372A; DE2964033D1; JPS64951B2; GB2044253A; ATE1777T1; DE2856908A1; US4289777A; DK149808C; DK551179A

Description

149808 i

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil tikendte quinoloncarboxylsyrederivater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Det er kendt, at farmaceutiske præparater, der som virksomt stof indeholder natriumsaltet af cromglicinsyre, efter inhalering inhiberer frigørelsen af mediatorer som histamin 5 og SRS-A,som udløser en bronchokonstriktion af lungernes masteceller, og således ved profilaktisk anvendelse egnef sig udmærket til behandlingen af allergisk astma (J. Med.

Chem., 15, 1972, 583).

De ifølge opfindelsen fremstillede quinoloncarboxylsyrederivater besidder de samme egenskaber som natriumsal-10 tet af cromglicinsyre men har i forhold til denne forbindelse den fordel, at de desuden udviser en for astmaterapien gunstig betændelseshæmmende og antibakteriel virkning.

Quinoloncarboxylsyrederivaterne med den almene formel I fremstillet ifølge krav 1 kan som substituenter R1 have en alkylgruppe 15 med 1-6 carbonatomer, specielt 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl- eller hexylgruppen.

2

Som substituenter R kan quinoloncarboxylsyrederivaterne have en acylgruppe med 1-8 carbonatomer eller specielt 1-5 20 carbonatomer, fortrinsvis en alkynoylgruppe eller en benzo= ylgruppe. Egnede alkanoylgrupper er f.eks. formyl-, acetyl-, propionyl—, butyryl- eller octanoylgruppen.

Til forøgelse af deres vandopløselighed kan quionoloncarboxyl= syrederivaterne med den almene formel I med X i betydningen 25 et hydrogenatom med fysiologisk acceptable baser overføres i deres salte. Egnede salte er f.eks. alkalimetalsaltene (fortrinsvis lithium-, natrium- eller kaliumsalte), jord-alkalimetalsaltene (fortrinsvis magnesium- eller calcium= salte), kobber (II)-salte, ammoniumsalte eller salte af 30 organiske aminer (f.eks. triethanolamin, piperazin, N-methyl= glycamin, etc.).

Det er allerede nævnt, at quinoloncarboxylsyrederivaterne 2 U9808 med den almene formel I ifølge kravet udmærker sig ved en anti-allergisk,betændelseshæmmende og anti-bakteriel virkning.

Til bestemmelsen af den anti-allergiske virkning kan man måle hæmningen af mediatorfrigørelsen på modellen af den passive cutane anafylaksi af rotten (PCA) (Ovary, Z:

Immunological Methods, ed. J. F. Ackroyd, Blackwell Scien= tific Publ. Oxford 1964, p. 259). Dertil bliver rotterne ved intracutan injektion af forskellige fortyndinger (1:8 og 1:16) af en standardiseret IgE-holdig hyperimmunserum passivt sensibiliseret. Efter 48 timers forløb sker den intravenøse applikation af forbindelsen, der skal afprøves, opløst som natriumsalt i fysiologisk kogsaltopløsning og ovalbumin som allergen,kombineret med et farvestof til for-15 bedring af måleligheden af den lokale allergiske reaktion.

Hæmningen af den allergiske reaktion i nærværelse af prøveforbindelsen i sammenligning med den allergiske reaktion uden inhiberende stof måles. De opnåede værdier er angivet i tabel I. Som det fremgår, foreligger der en tilsvarende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen og cromo-glicinsyre.

Den betændelseshæmmende virkning måles i Carrageenin-testen 25 , .

(Winter, C.A., E.A. Risley og G.W. Nuss, Proc. Soc. esp.

Biol. Med 111, 544-547, 1962). Resultaterne er sammenfattet i tabel II. Som det fremgår ,udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en tydelig betændelseshæmmende virkning, hvorimod cromoglicinsyre kun udviser en særdeles svag eller overhovedet ingen tilsvarende virkning.

Den antibakterielle virkning måles i en række fortyndelses- tests in vitro. Resultaterne er sammenfatter i tabel III.

Som det fremgår, udviser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 35 en anti-bakteriel virkning overfor Diplococcus pneumonia og en række stammer af Staphylococcus aureus, hvorimod cromoglicinsyre er uvirksom overfor alle undersøgte bakterier.

40 149808 3

VO i—I

ft ο σι in σι •'tf t-' σι vo oo vo oo vo H tΓ H Cn ¢3 rl • d G B oo O S ··

•H X! H

+j o ft cm on td <jp oon r- vo vo vo A3

•H H

ft Cn

ft H

ft (d 03 •H ·& a

+1 <D

g > 03 tn 01 d ·Η A3 +> H u3 ο η ο n on m -p o tr> ft ft ft

1) G Q B

XI ft - Ό tn α) d > Η -Η G μ η) α! α> w η -ρ

CQ -Η -Ρ I I

c > ο ο ο ΙΗ Μ X >3 A3 ΟΟΙ cn od ι i 'tf

•Η ft ”tf 'tf I

tn lift HG O O >i (DO) Η Μ Λ ft -Ρ Ό Ό +j η ω >i >i a)

(0<u o; o! B

I +J ft -Η I

•Hl Π3 Ό ft

+) <C I I I

G O 'tf «tf O

<tj ft - *· Η H

ft ft O O

i i >i d >i >i Λ (0 >3 ft Ά ft -H ft

O O O O Ό O

X3 d rQ d IH

H (d H (0 «tf ft

(0 ft (0 ft -I

o O O O ft cm IH IH li n ft n ft >i ^ II II >3 >( ft cm ft CM O >3

<D iH I >ι I XI O

Μ o! ^ 4-> ^ H ft 0)

ft -P >i G >i (OiH H

O) 0) >3 XI K O ft >i TO 10 10 10 ω G ftft ftft nG d H ^ >i w >i «-*’ ·Η ·Η Λ I ft IH id o H 03 O 03 O 03 O"1 ft O -H d -H d -Hl ft ft XI ·Η XI ·Η XI Γ' tn

id id ii B

n ts1 no1 no O

* I - I - >3 H

i—I Γ * ι—I ft o o 4 149808 O' g

•H

c C ^ 00 o o

S -31 CM H

æ cH>

CO

G

0

H

β +1 · · · o a >0 >0 I ·Η Μ · · * * β -Ρ Η ·Η Λ Ha τ4 id ι—1 g χ a+> <u η an (UH < (0 θ' a g a

μ nJ

μ

nJ H

O G

M

HO co o H Xi O^ co \ om om β<υ OO H r-~ H C~ na Qg

G

,¾ o

Μ O

H

> co h -a

H (U G

Ό ο vl G > W CD cd cQ | μ < £ -p

Μ I G

Λ H

CO

<D Ό co a) ι H k> 0

0) X

Ό G 0

G <U I

æ -P -3<

+i CD

<U <U H

CQ -P I

>1 X! Ο H Λ O U G nJ cd o a ι o m μ ι a

>i I

X <N O I

rG —' Ο tu -p >t μ CD (U x >)

H 10 CD

<D Η H G

Ό >1 H

G I Η O

-H CD Ο H

X! H G H

U Λ Η O

Ο 10 £ a no1 o - ι μ

H r- O

5 U93Q8 <ΰ u >ι ø g Η ο οοοοοοοο •Η ΟΟΟΟΟΟΟΟ

—I ι—I ι—I Η ι—I γΗ Η ι I ι I

g Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ο Μ υ Μ ο m Μ ο) >__________ ο

1—I

g \ &> Ρ.

Ο I

ΜΗ 0 -Ρ Μ -hg τ) > Ο >i •Η Λ C -Ρ -ri HG Φ Η Η Μ I Ο

Η Ο -Ρ 'tf G

Η G G * id Η 0 r-H ft PI GO 10 W Λ! G >ι Μ Μ GO X & < Η ,Χ 0 1 Éh > ø Λ <Ν O' Μ 1

ιΗ G G

0 -Η Ο >ι

Η G IX

MS ro Ο in in

0 (U I H

P ,G H > o cm cm m o o m o Λ! inHHnjinmniin g h fj 0

Λ G <u G

1 g I "H

Η H H G

•p g — σ

G Η II

r< g 0 r~

Η I

Λ 0 I X ro o - I H "tf ø ø tn ø ø ø

in G G G G G G

G O 0 0 0 0 0

øooooooo Gø o O O O O O O

OGO O O O οη-οσιϋ

OHO O O O'tfOOOOOO

M OGH CO H OH CM H OH HH HH O

O 0 0 >10 1 >i 0 I >101 >101 >101 >101 >101 H Og Xl 3o il do ,G G o ,G G o i 3o ,G G o ,G G o M HG ft 0 ro ft 0 ro ft ø ro ft 0 o ft 0 ro ft ø ro ft ø ro

0 ftØGM GM GM GM G M GM GM

> H G -P G -P G -P G -P G -P G -PG -PG

O Ω ft CO G CO G COG COG COG COG COG

6 149808 På grund af deres farmakologiske egenskaber egner quinolon= carboxylsyrederivaterne med den almene formel I fremstillet ifølge kravet sig i kombination med de i den galeniske formaci sædvanlige bærestoffer og hjælpestoffer fortrinsvis til behand-5 lingen af betændelsessygdomme og allergiske sygdomme i åndedrætsvejene som f.eks. bronchialastma eller rhinitis.

Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne sker på sædvanlig måde, idet man på sædvanlig måde overfører de virksomme stoffer med egnede tilsætninger og bærestoffer og smags-10 korrigerende stoffer i de ønskede applikationsformer som tabletter, dragérere, kapsler, opløsninger eller fortrinsvis inhalationsmidler.

Til fremstillingen af inhalationsmidler bliver quinoloncarb= oxylsyrederivaterne på i og for sig kendt måde pulveriseret 15 eller opløst i et egnet opløsningsmiddel eller suspenderet og egentuelt behandlet med egnede tilsætninger som fortyn-delsesmidler, fortykkelsesmidler, suspensionshjælpemidler, drivgasser, smagskorrigerende stoffer. Som virksomme stoffer anvendes til inhalationsmidlerne sædvanligvis et quino= 20 loncarboxylsyrederivat eller en blanding af to quinoloncarb= oxylsyrederivater, men det er imidlertid også muligt at tilberede inhalationsmidler, som foruden quinoloncarboxyl= syrederivatet yderligere indeholder andre virksomme stoffer f.eks. anti-biotika som f.eks. chloramphenicol, tetracyklin, 25 penicillin, cephalosporin, lincomycin, erythromysin eller rhifamycin eller fortrinsvis også bronchodilatorer som f.eks. orciprenalin, isoetharin eller spcielt isoprenalin (som salt fortrinsvis som sulfat).

Yderligere er det også muligt at opløse eller suspendere 30 de virksomme stoffer i et fysiologisk acceptabelt opløsningsmiddel, som f.eks. vand eller alkohol,og så eventuelt behandle med de sædvanlige tilsætningsstoffer.

De således opnåede opløsninger eller suspensioner, som fortrinsvis indeholder 0,01-10 vægt% virksomt stof, kan 35 appliceres ved hjælp af sædvanlige inhalatorer.

149808 7 På den anden side kan man suspendere eller opløse de virksomme stoffer,eventuelt med de sædvanlige tilsætninger, i (é\ en fysiologisk acceptabel drivgas som f.eks. "Frigen4*' og fylde de således opnåede suspensioner eller opløsninger 5 i sprøjtedoser, som fortrinsvis er forsynet med en doseringsventil. De således opnåede inhalationsmidler, som fortrinsvis indéholder 0,01-10% virksomt stof, appliceres på sædvanlig måde.

Til tørforstøvningen er det særligt fordelagtigt,at de virk-10 somme stoffer bibringes en middelkornstørrelse på 0,01-10 y ved mikrofindeling eller udfældning.

Til forøgelse af lagringsbestandigheden og til fremme af aero= soldannelsen sættes der til disse kortikoidpulvere hensigtsmæssigt desuden et fast,farmakologisk uvirksomt, vandopløse-15 ligt,pulverformet bærestof med en middelkornstørrelse på 20-400 y. Som bærer egner sig f.eks. dextran, mannit, gly-cose eller lactose. Disse pulverformede inhalationsmidler, som desuden kan tilsættes yderligere tilsætninger, som f.eks. smagskorrigerende stoffer (f.eks. saccharin) eller broncho= 20 dilatorer (f.eks. isoprenalinsulfat),indeholder sædvanligvis 0,1-30% virksomt stof. Fremstillingen af pulverformede inhalationsmidler og deres anvendelse er f.eks. beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.144.906.

Inhalationsmidlerne med indhold af ifølge opfindelsen fremstil-25 lede forbindelser anvendes som tidligere nævnt fortrinsvis til behandlingen af allergiske sygdomme i luftveje som f.eks. rhinitiske sygdomme, høfeber eller bronchialastma.

Inhalationsmiddelmængden, der skal appliceres pr. inhalation, varieres efter, hvor alvorlig sygdommen er og konstitutionen 30 af patienten, der skal behandles. Sædvanligvis appliceres pr. inhalation ca. 0,1-100 mg og fortrinsvis 1-50 mg quino= loncarboxylsyrederivat i kombination med 0,01-10 mg broncho= dilator.

8 149808

Fremgangsmåden ifølge fremgangsmådevariant a gennemføres på i og for sig kendt måde (Jucker (Ed), Fortschritte 5 Arzneimittelforschung, Bd 21, 1977, side lf). Diaminerne med den almene formel I kan således f.eks. omsættes med malonsyrederivaterne med formel III,og herved fås forbindelserne med den almene formel IV. Til denne reaktion er nærværelsen af katalysatorer eller opløsningsmidler ikke 10 nødvendig , men det er naturligvis også muligt at gennemføre denne reaktion i nærværelse af yderligere opløsningsmidler som f.eks. hydrocarbonchlorider (methylchlorid, chlo= roform, tetrachlorethan, etc.), ethere (diisopropylether, dibutylether, dioxan, tetrahydrofuran, etc.) eller dipolære, 15 aprotiske opløsningsmidler (dimethylformamid, hexamethyl= phosphorsyretriamid, etc.). Dette reaktionstrin gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur fra 20°C til 150°C.

Den efter dette fremstillingstrin efterfølgende cyklisering af forbindelserne med almene formel IV sker termisk fortrins-20 vis i nærværelse i højtkogende opløsningsmidler (som f.eks. mineralolie, diphenyl; diphenylether eller "Dawtherm"^A) ved 200-350°C. Ved denne reaktion kan man sænke reaktionstemperaturen til ca. 50-200°C, når man til reaktionsblandingen som katalysator yderligere tilsætter en Lewis-syre 25 (eddikesyre, svovlsyre, polyphosporsyre, bortrifluorid, phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, aluminiumchlorid, zinkchlorid, etc.).

Ved fremgangsmåden ifølge r fremgangsmådevariant b kondenseres' hydroxyquinoloncarboxylsyrederivaterne med 30 den almene formel V i inaktive opløsningsmidler og i nærværelse af basiske katalysatorer med forbindelserne med den almene formel VI eller VII. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis med sådanne hydroxyquinoloncarboxylsyrederiva-ter med den almene formel V, hvori substituenten κ er en 35 alkylrest. Til denne reaktion kan man som basiske kataly- 9 149808 satorer f.eks. anvende alkalimetalhydrogencarbonater (natrium= hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat), alkalicarbonater (natriumcarbonat, kaliumcarbonat), alkalimetalhydroxider (natriumhydroxid, kaliumhydroxid) eller alkalimetalalkoho® 5 later (natriummethylat, natriumethylat, kalium-tert-butylat, etc.). Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer (specielt sådanne med 1-4 carbonatomer, som methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller tert-butanol), polære ethere (dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether, glycolmono= 10 methylether, etc.) eller dipolære, aprotiske opløsningsmidler (som dimethylformamid, N-methylacetamid, dimethylsulf= oxid eller hexamethylenphosphorsyretriamid).

Den eventuelt ønskede efterfølgende hydrolyse af esteren sker ved hjælp af i og for sig kendte arbejdsmetoder.

15 F.eks. skal nævnes forsæbningen af esteren i vand eller vandige alkoholer i nærværelse af sure katalysatorer som saltsyre, svovlsyre, p-toluensulfonsyre,eller af basiske katalysatorer, som kaliumhydrogencarbonat kaliumcarbonat, natrium= hydroxid eller kaliumhydroxid.

20 Den eventuelt ønskede alkylering af eventuelt tilstedeværende sekundære aminogrupper sker ligeledes ifølge de kendte metoder, som man sædvanligvis-anvender til N-alkyleringen af quinolinderivater.

Således kan man f.eks. metallisere forbindelsernes nitro-25 genatomer ved omsætning med metalhydrider eller metalamider - som natriumhydrid eller natriumamid - og lade sulfaterne eller halogeniderne (chlorider, bromider eller jodider) af den til sidst ønskede hydrocarbonrest indvirke på de således opnåede reaktive forbindelser. Til denne reaktion, som 30 gennemføres ved en reaktionstemperatur fra ca. 0°C til 120°C, anvendes fortrinsvis polære, aprotiske opløsningsmidler som dimethylformamid, N-methylpyrrolidon eller hexa= methylphosphorsyretriamid.

Den eventuelt efterfølgende ønskede forestring af den frie 10 149808 hydroxymethylgruppe sker ligeledes ifølge de dertil kendte arbejdsmetoder. Som mulig forestringsmetode skal f.eks. nævnes forestringen af hydroxyforbindelserne med syreanhydrider eller syrechlorider i nærværelse af aromatiske N-heterocy-5 kliske forbindelsei som pyridin, collidin eller lutidin eller i nærværelse af vandige opløsninger af basisk alkali-metalcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natrium= carbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

Den eventuelt ønskede efterfølgende overføring af quinolon= 10 carboxylsyrederivaterne i deres salte sker ligeledes under de for fagfolk velkendte betingelser/ ved at man neutraliserer disse forbindelser med en fysiologisk acceptabel base.

Udgangsforbindelserne til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendte forbindelser eller kan fremstilles på i og for 15 ' sig kendt måde. I det følgende er fremstillingsmetoden for disse udgangsforbindelser beskrevet ved hjælp af nogle typiske forbindelser: A) 1-butyl-l,4-dihydro-7-methoxy-4-quinolon-3-carboxylsyre 11,0 g (50 mmol) 4-hydroxy-7-methoxyquinolon-3-carboxylsyre 20 sættes til en suspension af 14,0 g (351 mmol) pulveriseret natriumhydroxid i 200 ml dimethylsulfoxid. Der omrøres i 10 min. ved stuetemperatur, derpå tildryppes 16,1 ml (150 mmol) butylbromid, således at temperaturen ikke overstiger 25°C. Derpå omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hældes 25 i vand og syrnes med saltsyre. Det udfældede produkt filtreres fra, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra dimethylformamid.

Smp: 160-162°G. Udbytte: 9,18 g.

B) 1-butyl-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-guinolon-3-carboxylsyre 30 5,0 g (18 mmol) 1-butyl-l,4-dihydro-7-methoxy-4-quinolon- 3-carboxylsyre koges i 65 ml hydrogenbromidsyre (48%) i .4 timer under tilbagesvaling. Det hældes derpå i vand, og det 11 149808 faste produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra dimethyl* formamid.

Smp: 228-240°C. Udbytte 3,5.

C) l,4-dihydro-7-hydroxy-l-methyl-4-quinolon-3-carboxylsyre 5 5,83 g (25 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-l-methyl-4-quinolon- 3-carboxylsyre koges med 65 ml hydrogenbromidsyre i 4 timer under tilbagesvaling. Det hældes i vand, det faste produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra eddikesyre.

Smp: 285-293°C. Udbytte: 5,6 g.

10 D) 1,3-bis-(3-nitrophenyloxy)-2-propanol 44,3 g (0,32 mol) 3-nitrophenol opløses i 1,2 1 isopropanol, 13,7 ml epichlorhydrin tilsættes,og derpå tilsættes en opløsning af 17,5 g kaliumhydroxid i 250 ml isopropanol samt 10 ml vand. Blandingen koges i 48 timer under tilbagesva-15 ling og inddampes til det halve volumen og behandles med 250 ml vand. Det udfældede produkt filtreres fra, vaskes med vand og tørres.

Smp: 110°C. Udbytte: 24 g.

E) 1,3-bis-(4-nitrophenyloxy)-2-propanol 20 8,86 g (63,7 mmol) 4-nitrophenol opløses i 250 ml isopropanol, 2,75 mol (35,1 mmol) epichlorhydrin tilsættes, og derpå tilsættes en opløsning af 1,98 g (35,3 mmol) kaliumhydroxid i 25 ml isopropanol samt 1 ml vand. Blandingen koges i 48 timer under tilbagesvaling, inddampes til det halve volumen 25 og behandles med 50 ml vand. Det udfældede produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropanol/ethanol 1:1.

Smp: 144-145°C. Udbytte 6,4 g.

Det efterfølgende udførelseseksempel tjener til nærmere 12 149808 belysning af opfindelsen.

Eksempel 1 1.3- bis- (l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyloxy) -2-propanol 5 a) 0,46 g (20 mmol) natrium sættes til 20 ml ethanol. Efter endt omsætning opløses 2,33 g (10 mmol l-ethyl-l,4-dihydro- 7-hydroxy-4-quinolon-3-carboxylsyre i den opnåede natrium= méthylatopløsning, derpå tilsættes 0,91 ml (11,7 mmol) epi= chlorhydrin og et spor af kaliumjodid. Blandingen koges i 10 8 timer under tilbagesvaling, inddampes,og resten opløses i vand. Opløsningen udrystes med chloroform og eddikeester og syrnes med saltsyre til pH-værdi 5. Det udfældede produkt filtreres fra, vaskes med vand, tørres og opløses i varm dimethylformamid. Til krystallisationen behandles med 15 isopropylether. Det opnåede stof tørres ved 100°C i vakuum.

Smp: 305-310°C. Udbytte: 1,26 g.

b) 0,17 g (3,0 mmol) pulveriseret kaliumhydroxid suspenderes i 5 ml dimethylsulfoxid og 0,10 g (0,22 mmol) l,3-bis-(3-carboxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyloxy)-2-propanol. Der 20 omrøres i 10 min ved stuetemperatur, derpå tildryppes 0,17 ml diethylsulfat. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, sættes så til vand og syrnes. Det opnåede faste produkt filtreres fra, vaskes med vand og udkoges med eddikesyre og omkrystalliseres fra dimethylformamid/isopropylether.

25 Smp: 305-310°C. Udbytte: 0,05 g.

Eksempel 2 1.3- bis-(l-butyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyloxy)-2-propanol 0,096 g (4,2 mmol) natrium sættes til 5 ml ethanol, derpå 30 0,56 g (2,1 mmol) l-butyl-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-quinolon- 13 149808 3- carboxylsyre, 0,19 ml epichlorhydrin og et spor af kalium= jodid. Der koges i 4 timer under tilbagesvaling, derpå bringes reaktionsblandingen med 2 NaOH til -fuldstændige opløsning og syrnes så med saltsyre. Det udfældede produkt filtreres 5 fra, vaskes med vand og tørres.

Smp: 255-260°C. Udbytte: 0,45 g.

Eksempel 3 1.3- bis-(3-carboxy-l,4-dlhydro-l-methyl-4-oxo-7-quinolyloxy)~ 2-propanol 10 0,46 g (20 mmol) natrium sættes til 20 mol methanol, derpå tilsættes 2,00 g (9,1 mmol) l,4-dihydro-7-hydroxy-l-methyl- 4- quinolon-3-carboxylsyre, 1,21 ml (15,5 mmol) epichlor= hydrin og et spor af kaliumjodid. Der koges i 8 timer under tilbagesvaling, inddampes, og resten opløses i vand. Opløs- 15 ningen udrystes med chloroform og syrnes med saltsyre. Det udfælde produkt filtreres fra, vaskes med vand og tørres.

Smp: 310°C (dekomponering). Udbytte: 0,82 g.

Eksempel 4 1.3- bis-(3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-7-guinolyloxy)-2- 20 propanol 10 g (30 mmol) 1,3-bis-(3-nitrophenyloxy)-2-propanol opløses i 250 ml methanol og hydrogeneres i nærværelse af 1 g Pd-carbon (10%). Katalysatoren filtreres fra, og opløsningen inddampes. Tilbage bliver 8,2 g rå 1,3-bis-(3-amino= 25 phenyloxy)-2-propanol. Dette opvarmes med 100 ml ethoxy= methylenmalonsyrediethylester i 3 timer til 100°C, derpå i 1 time til 100°C i vakuum fra en vandstrålepumpe. Ethoxy= methylenmalonsyreethylesteroverskuddet afdestilleres i vakuum, resten koges i 100 ml "Dawtherm" 2^ i 30 min. under 30 tilbagesvaling. Efter afkøling behandles med isopropylether.

14’ 149808

Det udskilte rå 1,3-bis-(3-ethoxycarbonyl-l,4-dihydro-4-oxo= quinolyloxy)-2-propanol skilles fra, suspenderes i 150 ml 2 n NaCH og koges i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling udrystes opløsningen med eddikeester, syrnes med saltsyre og behandles med noget methanol. Det opnåede krystallinske stof filtreres fra, vaskes med vand og tørres.

Smp: > 300°C. Udbytte: 3,2 g.

Eksempel 5 1.3- bis-(3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-6-quinolyloxy)-2-propanol 10 g (30 mmol) 1,3-bis-(4-nitrophenyloxy)-2-propanol hydro= generes i methanol i nærværelse af 1,6 g Pd/carbon (10%). Katalysatoren filtreres fra,og filtratet inddampes. Som rest fås 13 g rå olieagtig 1,3-bis-(4-aminophenyloxy)-propanol.

Dette opvarmes med 100 ml ethoxymethylenmalonsyrediethylester i 3 timer til 100°C, derpå i 1 time til 100°C i vandstråle-pumpevakuum. Ethoxyethylenmalonsyrediethylester—overskuddet afdestilleres i vakuum, resten koges under tilbagesvaling i 150 ml "Dawtherm" A® i 30 min. Efter afkøling behandles opløsningen med isopropylether,og det udskilte faste produkt filtreres fra. Der fås 4 g rå 1,3-bis-(3-carbethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-6-quinolyloxy)-2-propanol, som i 100 ml 2 n NaOH koges i 1 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling udrystes med eddikeester, og den vandige fase syrnes med saltsyre. Det udskilte olieagtige produkt skilles fra og omrøres med ether, indtil det er blevet fast. Det faste produkt filtreres fra, omkrystalliseres fra dimethylformamid og tørres ved 100°C i vakuum.

Smp: > 300°C. Udbytte: 1,4 g.

Eksempel 6 1.3- bis-(l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-6-quinolyloxy)-2-propanol 15 149808 1/5 g (6/4 mmol) l-ethyl-l,4-dihydro-6-hydroxy-4-quinolon- 3-carboxylsyre sættes til en opløsning af 0,29 g (12,6 mmol) natrium i 15 ml ethanol, og derpå tilsættes 0,58 ml (7,5 mmol) epichlorhydrin og 20 mg kaliumjodid. Blandingen koges i 5 5 timer under tilbagesvaling, behandles med 2 n NaOH, indtil opløsningen er klar,og syrnes så med 2 n HCl. Det udfældede produkt filtreres fra, omkrystalliseres fra eddikesyre og tørres ved 120°C i vakuum.

Smp: > 300°C. Udbytte 1,3 g.

10 Eksempel 7 1,3-bis-(l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-8-quinolyloxy)- 2- propanol 0,466 g (2 mmol) l-ethyl-l,4-dihydro-8-hydroxy-4-quinolon- 3- carboxylsyre suspenderes i 10 ml isopropanol, 0,086 ml 15 (1,1 mmol) epichlorhydrin tilsættes, derpå en opløsning af 0,224 g (4,0 mmol) kaliumhydroxid i 5 ml isopropanol og 2 dråber vand. Blandingen koges i 48 timer under tilbagesvaling, behandles med 2 n NaOH, indtil opløsningen er klar, derpå neutraliseres med 2 n HCl. Det udfældede stof filtre-20 res fra, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Smp: 250°C (dekomponering). Udbytte: 0,2 g.

Eksempel 8 2-acetoxy-l,3-bis-(l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo- 7-guinolyloxy)-propan 25 1,0 g (4,3 mmol) 1,3-bis-(l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro- 4- oxo-7-quinolyloxy)-2-propanol opvarmes i en blanding af 7,5 ml acetanhydrid og 7,5 ml eddikesyre i 1 time til 100°C.

Derpå hældes i vand, det udfældede faste produkt filtreres fra, vaskes med vand og tørres ved 100°C i vakuum.

30 Smp: 144-147°C. Udbytte: 1,0 g.

Claims

149808 Eksempel 9 -. lf3-bis-(l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyloxy)-2-propanol, dinatriumsalt 0,52 g (1,0 mmol) l,3-bis-(l-ethyl-3-carboxy-l,4-dihydro-4-5 oxo-7-quinolyloxy)-2-propanol opløses i en blanding af 2 ml 1 N NaOH-opløsning og 20 ml méthanol ved stuetemperatur. Derpå inddampes i vakuum, og resten omkrystalliseres fra vand under affarvning med aktiv carbon. Smp: 315°C (dekomponering). Udbytte: 0,39 g. 10 P a t e n t k r a v . Analogifremgangsmåde til fremstilling af quinoloncarboxylsyre-derivater med den almene formel I 15

0 O OR2 ^Nv^Nv^’C00X I T J-0(CH2)m-i;H-(CH2,n 4 1 y ... 11 11 R R1 (j)R2 20 hvori gruppen -O(CH2)mCH(Ci^)n-0- befinder sig i 6-, 7- eller 8-stillingen til de to quinolonrester, og hvori m og n er 1-4, R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe 2 med 1-6 carbonatomer, R er et hydrogenatom eller en acyl= gruppe med 1-8 carbonatomer, X er et hydrogenatom, kationen af en fysiologisk acceptabel base eller en alkylgruppe med 25 1-6 carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) kondenserer en diamin med den almene formel II ^4-O(cH2)mi:H-(0H2)n0_i^ (II) h2h 149808 2 hvori m, π og R har de i krav 1 anførte betydninger, med et malonsyrederivat med den almene formel III .COOR3 R40-CH=C^ (III) "COOR3 3 4 5 hvori R og R hver betegner en alkylgruppe med 1-6 carbon= atomer, cykliserer den opnåede forbindelser med den almene formel IV R3OOC^ ^OOR3 r3 /COOR3 ^j3-°,ch^ch-(ch^° Cu uv)' H H 2 3 hvori m, n, R og R har ovennævnte betydning, eller 10 b) kondenserer et hydroxyquinoloncarboxylsyrederivat med den almene formel V O / coox HO—f- if if (V), ! ^ hvori X og R har de i krav 1 anførte hetydninger, og H0-gruppen er i 6-, 7- eller 8-stillingen til quinolonkernen, 15 med en forbindelse med den almene formel VI eller VII OR2 Y_{CH2)mCH“(CH2)nY (VI)' /°\ Y-(CH2)m"CH_CH2 (VII),