DE1219489B

DE1219489B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Thioureidouracilen

Info

Publication number: DE1219489B
Application number: DER37060A
Authority: DE
Inventors: Dr Kailash Kumar
Original assignee: Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH
Priority date: 1964-01-25
Filing date: 1964-01-25
Publication date: 1966-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Thioureidouracilen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Thioureidouracilen der allgemeinen Formel worin R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, deren Substituent ein niederer Alkyl- oder Aralkylrest ist, und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet.
Bekannt ist aus der Literatur das unsubstituierte 5-Thioureidouracil. Von diesem Produkt wird angegeben (vgl. Tsun-Jao W a II g in »Jao Hsüch Hsüch Pao«, Bd. 7, 1959, S. 253, referiert in »Chemical Abstracts«, Bd. 54, 1960, S. 1426), daß es keine signifikante Aktivität gegen Ehrlich-Ascites-Tumoren in Mäusen besitzt. Fernerhin wird in der USA.-Patentschrift 2 931 812 die Herstellung von 5-Ureidouracilderivaten beschrieben, wobei Thioureidoverbindungen, die am N2-atom der Ureidogruppe substituiert sind, als Zwischenprodukt genannt werden. Weder von diesen Zwischenprodukten noch von den Endprodukten wird eine Antitumorwirkung beschrieben, obwohl gerade hinsichtlich der Endprodukte eine sehr breite Wirkungsangabe angeführt wird.

Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte eine gute cytostatische Wirkung entfalten. In der folgenden Tabelle ist die Wirksamkeit der Verbindungen gegen den Ehrlich-Ascites-Tumor bei Mäusen aufgeführt:

5-Thioureidouracil LDso ) Applikations- Hem-

(Substituent) menge*) mung

mglkg mglkg %

1 1-Methyl- 500 100 65

2 1-Äthyl-3-allyl-

Samino- 350 150 65

3 l-Methyl-4-benzyl-

amino- 200 75 50

*) Intraperitoneal.

Darüber hinaus entfalten die Verfahrensprodukte überraschenderweise im Gegensatz zum bekannten Cytostatikum 5-Fluoruracil (LDso = 25 mg/kg) ihre Wirksamkeit auch noch 24 bis 96 Stunden nach der Ubertragung des Ascites-Tumors.
Auch wird die Entstehung der Friend-Leukämie bei der Maus durch 125 mg/kg 1-Methyl-5-thioureidouracil um 8O0/o und durch 16 mg/kg 5-Fluoruracil um maximal 10010 gehemmt.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt dadurch, daß man die aus den entsprechenden 5-Aminouracilen mit Thiophosgen in nicht beanspruchter Weise erhältlichen Isothiocyanate der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt.
Die nachfolgenden Beispiele mögen die Verfahrensweise erläutern: Beispiel 1 5-Thioureido- 1 -methyluracil 0,3 g 5-Isothiocyanato- 1-methyluracil (Fp. >230°C) werden in 0,5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst und einige Stunden stehengelassen. Die Lösung wird unter Kühlung mit Salzsäure angesäuert. Kurze Zeit später kristallisiert 5-Thioureido-1-methyluracil aus. Die Kristalle wurden abgenutscht und aus wenig Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 245 bis 246"C. Ausbeute: 250 mg.
Beispiel 2 5-Thioureido-1-äthyl-3-allyl-4-aminouracil 1 g 5 - Isothiocyanato - 4 - äthyl - 3- allyl - 4 - aminouracil (Fp. >163°C) wird in 5 ml mit Ammoniak gesättigtem Athanol eingetragen und einige Stunden stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 265"C. Ausbeute: 0,95 g: Beispiel 3 5-Thioureido- 1 -methyl-4-benzylaminouracil 0,5 g 5- Isothiocyanato- 1 -methyl-4-benzylaminouracil (Fp. > 344° C) wurden in konzentriertem Ammoniak (5 ml) gelöst und einige Stunden stehengelassen. Ammoniak wurde auf dem Wasserbad vertrieben und die Lösung mit Salzsäure angesäuert.
Die ausgeschiedenen Kristalle wurden mit wenig Wasser gewaschen und aus Methanol und Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: oberhalb 3200 C. Ausbeute: 0,5 g.
Beispiel 4 5-Thioureido-1-äthyl-4-aminouracil 2,5 g 5 - Isothiocyanato - 1 - äthyl - 4 - aminouracil (Fp. >340"C). wurden in 10 ml konzentriertem Ammoniak gelöst und einige. Stunden stehengelassen. Ammoniak wurde auf dem Wasserbad verdunstet und die Lösung mit Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die Kristalle wurden mit Wasser nachgewaschen. 5- Thioureido --1 - methyl - 4 - aminouracil. zersetzt sich, ohne zu schmelzen, bei Temperaturen oberhalb 350"C.
Ausbeute: 2,45 g.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Thioureidouracilen der allgemeinen Formel worin R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, deren Substituent ein niederer Alkyl- oder ein Aralkylrest ist, und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise Uracil-5-isothiocyanate der allgemeinen b'ormel worin die Substituenten R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 3 105 077; H o u b e n - W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. 9, 1955, S. 889, 890; D. J. B r o w n, »The Pyrimidines«, Interscience Publishers, 1962, S. 341.