Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere in L- oder DL-Form vorliegenden Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel
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in der Rl Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy, R2 Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls alkenyl- oder alkinyl-substituiertes Alkyl und R4 Alkanoyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl, gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl, Alkenoyl, Alkinoyl. Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl.
Alkylsulfonyl, Alkoxymethyl oder durch Alkenyl, Alkinol Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, und worin ferner aliphatische Reste Rl bis R4 je bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl. Die Alkenylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl. Die Alkinylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 2-Propinyl. Die Alkoxy-, Alkenylalkoxy- und Alkinylalkoxygruppen haben analoge Bedeutung.
Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.
Die oben genannten Alkanoylreste enthalten mindestens 3, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyrylrest. Die Alkenoylreste enthalten bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. der Acrylyl-, Crotonyl- oderss-Methyl- crotonylrest. Die Alkinoylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Propioloyl- oder Methylpropioloylgruppe. Die Alkoxycarbonyl-, Alkenylalkoxycarbonyl- und Alkinylalkoxycarbonylgruppen enthalten bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, z. B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-. t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2,4-Pentadienyloxycarbonyl- oder 2-Propionyloxycarbonylgruppe.
Säuren der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z. B. das Dinatrium-, Dikalium- und Diammoniumsalz.
Die Aminogruppen der Verbindungen der Formel I bilden auch Säureadditionssalze. Solche Salze sind z. B. das Hydrochlorid. Hydrobromid. Oxalat, Tartrat, Maleat usw.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Phenylalaninderivate der Formel I sind diejenigen, worin R2 Wasserstoff darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.
Interessante Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen. worin R1 Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy, t-Butoxy. Allyloxy oder 2-Butenyloxy und R4 Alkanoyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Propionyl oder Butyryl), Benzoyl, Äthoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Mesyl, Carboxymethyl, Allyl, 2-Butenyl oder 2-Propinyl darstellen, sowie auch Salze hiervon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylalaninderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R" R2 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben und R3 Benzyloxycarbonyl, t-Alkoxycarbonyl oder nitro-substituiertes Phenylthio darstellt, oder in einem Salz dieser Verbindung die Gruppe R3 abspaltet, wobei die Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv oder durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure und die t-Alkoxycarbonylgruppe und die nitro-substituierte Phenylthiogruppe durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten wird, worauf man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung eines Dihydroxyphenylalaninderivates der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, oder eines Salzes hiervon wird unter Einhaltung eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax; es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z. B. die Alkalimetallmetaborate und -pentaborate, z. B. Natriummetaborat oder Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser angewendet; es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 0 und etwa 70" C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhaltung eines pH-Wertes in einem Bereich zwischen etwa 7 und 11 durchgeführt; dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe von Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Diejenigen der oben eingesetzten Verbindungen der Formel III, worin R1 Alkenylalkoxy oder Alkinylalkoxy darstellt, (Beispielsweise 2-Butenyloxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy) sind neue Verbindungen. Sie können z. B. durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel III mit einem alkenyl- oder alkinyl-substituierten Alkanol, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid hergestellt werden. Der Alkohol kann in grossem Überschuss zugesetzt werden; er dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel.
Durch die Umsetzung des Dihydroxyphenylalaninderivates der Formel III oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel III bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind.
Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem den Säurerest R3 abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, bzw.
eines Salzes hiervon, erhalten wird. Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex der Verbindung der Formel III bzw. eines Salzes hiervon mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureazid umsetzt. Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die Einführung sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel III.
Der erhaltene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel IV bzw. eines Salzes hiervon wird anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässrige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespalten, und man erhält eine Ausgangsverbindung der Formel IV. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure usw., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel III angewendet.
Die Herstellung der Verbindung der Formel IV erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von dem Phenylalaninderivat der Formel III. Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d. h. ohne Isolierung, in die Verbindung der Formel IV übergeführt.
Die Verbindung der Formel IV bzw. ein Salz hiervon wird anschliessend mit einem die Gruppe R'4 abgebenden Mittel umgesetzt, wobei R'4 dieselbe Behandlung wie R4, jedoch nicht Carboxylalkyl, hat. Diese Umsetzung kann unter den für Acylierung bzw. Alkylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Einführung von Säureestern R'4 in Ausgangsverbindungen der Formel IV bzw. Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden, den Säurerest R'4 abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Ausgangsverbindung der Formel IV mit einem aktivierten Ester behandelt.
Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R'4. Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit n-Hydroxysuccinimid, n-Hydroxynaphthalimid oder p-Nitrophenol. Die Einführung der Säurereste R'4 wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat; Magnesiumoxyd, Pyridin, Triäthylamin usw., durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd zugegen sein. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Es kann aber auch in wässrigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässrige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, vorliegen kann. Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässrige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 50 C.
Die substituierten Alkylreste werden beispielsweise durch Behandeln einer Ausgangsverbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel R"4Z bzw. (R"4)2SO4, worin R"4 die unter R4 aufgeführte Bedeutung für substituiertes Alkyl, jedoch nicht Carboxylalkyl, hat und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxy; niederes Alkylbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy; oder Halogenbenzolsulfonyloxy, wie p Brombenzolsulfonyloxy darstellt, eingeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder auch in Gegenwart von wässrigem Alkali durchgeführt.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel IV zuerst an den beiden phenolischen Hydroxygruppen in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid, und anschliessend mit dem die Gruppe R"4 abgebenden Mittel behandelt. Nach einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IV oder ein Salz hiervon mit einer die Gruppe R"4 abgebenden Diazoverbindung, z. B. Diazoessigsäureäthylester, bevorzugt in grossem Überschuss, behandelt.
Als Lösungsmittel für die Einführung der substituierten Alkylgruppe R"4 kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vor zugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reak- tionsgemisches. Wird unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet, so wird eine gegebenenfalls als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäure der Formel IV in den entsprechenden Ester übergeführt.
Erhaltene Carbonsäuren der Formel II können verestert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit der entsprechenden Diazoverbindung, z. B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan usw. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Essigester, zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Nach einer weiteren Veresterungsmethode wird das entsprechende, die Estergruppe abgebende Olefin an die Säure der Formel II angelagert.
Diese Anlagerung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure; auch die Lewis-Säuren kommen in Betracht, beispielsweise Bortrifluorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Wahlweise kann ein grosser Überschuss des Olefins verwendet werden; dieser dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässigerweise zwischen etwa -30 und +70 C. Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, wobei bis zu etwa 50 atü in Betracht fallen. Eine weitere Methode zur Veresterung einer Säure der Formel II besteht darin, dass man die Säure der Formel II mit einer anorganischen Base, wie z. B.
Kaliumcarbonat oder mit einer substituierten organischen Base, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, und mit einer Verbindung der Formel R5Z oder (R5)2SO4 umsetzt, worin R5 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkyl und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy; niederes Alkyl benzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy; oder Halogen benzolsulfonyloxy, wie p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran.
Die Temperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 0" C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Veresterungsreaktion kann auch auf eine Säure der Formel IV durchgeführt werden, wonach der erhaltene Ester in obiger Weise in einen Ester der Formel II übergeführt wird.
Die erfindungsgemässe Abspaltung des Säureesters R3 der Ausgangsverbindungen der Formel II wird wie folgt durchgeführt:
A. Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe R3 kann reduktiv abgespalten werden. Falls R4 eine andere Bedeutung als Alkenylalkyl oder Alkinylalkyl hat, kann diese Spaltung durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen 0 und 80" C.
Vorhandene, ungesättigte Reste werden bei dieser Hydrierung gesättigt. Vorhandene a -Phenylalkoxycarbonylgruppen, z. B. Benzyloxycarbonylgruppen, werden in Carboxygruppen umgewandelt (vgl. Beispiel 2).
Eine Benzyloxycarbonylgruppe R3 einer Verbindung der Formel II, worin R4 alkenyl- oder alkinyl-substituiertes Alkyl und R1 Hydroxy darstellen, kann unter Erhaltung der unge sättigten Reste R4 durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Benzyloxycarbonylgruppen R3 können ebenfalls durch Behandeln mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Äthylacetat oder Äther oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, evtl. unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.
B. Eine in der Ausgangsverbindung der Formel II gegebenenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alkoxycarbonylgruppe bzw. nitrosubstituierte Phenylthiogruppe wird erfindungsgemäss durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten:
Die niedere t-Alkoxycarbonylgruppe wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel abgespalten, wie beispielsweise in Eisessig, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 700 C. Vorzugsweise wird die t-Butoxycarbonylgruppe abgespalten. Eventuell vorhandene, andere t-Alkoxycarbonylreste werden hierbei in Carboxygruppen übergeführt.
In dieser Weise erhält man beispielsweise aus Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R4 t-Alkoxycarbonylalkyl darstellt, Endprodukte der Formel I, worin R4 Carboxyalkyl bedeutet.
Die erfindungsgemässe Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen, nitrosubstituierter Phenylthiorestes erfolgt durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. dadurch, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure behandelt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einem pH zwischen etwa 1 oder 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Racemate der Formel I können aufgetrennt werden, z. B.
dadurch, dass man die Säure der Formel I einer fraktionierten Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabiethylamin, (+)- oder (-)-Ephedrin oder (+)- oder (-) < -Methylbenzylamin unterwirft. Man kann aber auch die optisch aktiven Formen der Endprodukte durch Verwendung von reinem optisch aktiven Ausgangsmaterial erhalten.
Die neuen Phenylalaninderivate der Formel I (die DL-, D- und insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.
Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw.
Antiparkinson-Eigenschaften.
Die Phenylalaninderivate der Formel I können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche t)le, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann zweckmässig etwa 10 bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.
Die Präparate können ferner einen oder mehrere periphere Decarboxylasehemmer enthalten, wodurch eine Herabsetzung der zu verabreichenden Wirkstoffmenge möglich wird.
Als solche Decarboxylasehemmer können alle pharmazeutisch verträglichen Substanzen verwendet werden, welche die Decarboxylase in den extracerebralen Organen inhibieren und dadurch die Decarboxylierung des Wirkstoffes in diesen Organen hemmen.
Als Decarboxylasehemmer kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin P Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Hydroxy-substituierte Amino-niederalkanoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, oder ein pharmazeutisch vertägliches Salz davon verwendet werden.
Als Beispiele können genannt werden: N1-D,L-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid, N1-L-Seryl -N2-(2,3 ,4-trihydroxybenzyl) -hydrazid, N1 -Glycyl-N2-(2,3 ,4-trihy,droxybenzyl) -hydrazid, N1 -D,L-Tyrosyl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder N L-Tyrosyl N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen.
Weitere geeignete Decarboxylasehemmer sind beispielsweise Benzylidenacetophenon, L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)2-methylalanin und Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Q Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
In den Fällen, in denen das Präparat einen Decarboxylasehemmer enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Decarboxylasehemmer zweckmässig etwa 1:1 bis 10:1.
Falls das Präparat zusätzlich einen Decarboxylasehemmer enthalten soll, kann ein solcher dem Wirkstoff und bzw. oder den Trägermaterialien zugemischt werden, oder es kann ein derartiges Präparat dadurch hergestellt werden, dass man den Wirkstoff gegebenenfalls mit einer Trägersubstanz zu einem Kern presst, diesen mit einem magensaftresistenten Überzug versieht und darüber eine äussere Schicht aufbringt, welche den Decarboxylasehemmer enthält. Auf diese Weise wird erreicht, dass die Wirksubstanz mit Verzögerung erst nach dem Decarboxylasehemmer, und zwar vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten nach oraler Verabreichung abgegeben wird, was sich als besonders zweckmässig erwiesen hat.
Bei parenteraler Applikation wird zweckmässig zuerst der Decarboxylasehemmer und etwa 30 bis 60 Minuten danach die Wirksubstanz, zweckmässig intravenös, verabreicht.
Bei der Behandlung des Parkinsonismus kann die Wirksubstanz, gegebenenfalls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, entweder oral oder parenteral, insbesondere intravenös verabreicht werden.
Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa 3 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Wie bereits festgestellt wurde, kann die zu verabreichende Wirkstoffmenge durch die kombinierte Verwendung der Wirksubstanz mit einem peripheren Decarboxylasehemmer gesenkt werden.
Bei einer derartigen kombinierten Applikation werden zweckmässig Wirkstoffmengen verwendet, welche im unteren Teil der obengenannten Bereiche liegen. Beispielsweise können 1 g Wirkstoff und 100 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 10:1) oder 500 mg Wirkstoff und 500 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 1: 1) pro Tag oral verabreicht werden.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.
Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral resorbiert und u. a. zu Dopamin oder Dopaminanaloga metabolisiert. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind deshalb dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z. B. Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.
Beispiel 1
8,7 g N-Carbobenzoxy-O,O' -dibenzoyl-L-dopa werden in
130 ml Eisessig über 1 g Palladium-Kohle (5%) hydriert.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit 50 ml Eisessig nachgewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt und nach Zugabe von 100 ml abs. Äther abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Eisessig/Äther umkristallisiert. Man erhält 0,0' -Dibenzoyl-L-dopa als Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Butylacetat/Petroläther bei 202 C (Zers.) schmelzen. [a]D25 = -16,1 (c = 1%, Äthylacetat).
In der gleichen Weise erhält man: - 0,0' -bis-(Äthoxycarbonyl)-L-dopa; farblose Kristalle nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/ Äthylacetat; Smp. 1780 C (Zers.); [a]D25 = -8,8" (c = 1%, Eisessig).
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Carbobenzoxy-O,O'-dibenzoyl-L-dopa kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 140 g (0,367 Mol) Borax in 700 ml Wasser werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren 77 g (0,391 Mol) L-Dopa gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, durch Zugabe von 2n wässriger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und anschliessend zwischen 0 und 10 C im Verlauf von 3 Stunden mit 77 g (0,453 Mol) Chlorameisensäurebenzylester in Portionen von etwa 4 ml versetzt, wobei das pH des Gemisches durch Zugabe von 2n wässriger Natronlauge zwischen 9 und 9,5 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 0" abgekühlt. Das ungelöste Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und dann verworfen.
Die wässrigalkalischen Auszüge werden unter Eiskühlung mit 6n wässriger Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und dann zweimal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat und Tierkohle getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird unter Zusatz von Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes N-Carbobenzoxy-L-dopa in Form einer schwach violett gefärbten glasigen Masse.
Zu einer Lösung von 23 g rohem N-Carbobenzoxy-L-dopa in 77 ml 1n wässriger Natronlauge, 300 ml Wasser und 200 ml Dioxan werden in einer Argonatmosphäre zwischen 0 und 10 C im Verlauf von 1 Stunde gleichzeitig 29 g Benzoylchlorid und 2n wässrige Natronlauge in der Weise zugegeben, dass der pH-Wert des Gemisches zwischen 6,5 und 7,5 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, wobei der pH-Wert durch gelegentliche Zugabe von 2n wässriger Natronlauge zwischen 6,5 und 7,5 gehalten wird, danach mit 6n wässriger Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und zweimal mit je 500 ml Äther-Benzol (4:1) extrahiert.
Die organischen Auszüge werden einmal mit 100 ml 2n wässriger Schwefelsäure und viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingedampft. Das zurückbleibende N-Carbobenzoxy-O,O' -diben- zoyl-L-dopa schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Butylacetat/Petroläther bei 137 C.
In derselben Weise erhält man: - N-Carbobenzoxy-O,O' -bis-(äthoxycarbonyl) -L-dopa.
Beispiel 2
2,41 g N-Carbobenzoxy-O,O' -dioctanoyl-L-dopa-benzylester werden in 14,2 ml Eisessig über 0,142 g Palladium Kohle (5%) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei 40 C/12 Torr unter Zusatz von 30 ml Toluol eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/ Wasser O,O'-Dioctanoyl-L-dopa vom Smp. 200-203" C; [a]D25 = -0,8" (c = 0,5%, Isopropanol/ln Salzsäure).
In der gleichen Weise erhält man: - O,O'-Diheptanoyl-L-dopa (farblose Kristalle aus Isopro panol/Wasser);Smp. 208-209" C; [a]36425 = +12,0' (c = 1%, in Salzsäure/Isopropanol 1:1) - O,O'-Dihexanoyl-L-dopa; Smp. 204-205 C (aus Isopro panol/Wasser); [a]D25 = +13,15 (c = 2%, in Salz säure/Dimethylsulfoxy 1:1) - O,O'-Divaleryl-L-dopa; Smp. 210-202 C (Aus Isopropa nol/Wasser).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-Carbobenzoxy0.0' -dioctanoyl-L-dopa-benzylester kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 33,1 g N-Carbobenzoxy-L-dopa, 19,6 ml Dicylohexylamin, 17,1 g Benzylbromid und 150 ml abs.
Dimethylformamid werden 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Dicyclohexylamin-hydrobromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40 C/12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 900 ml Essigester und 200 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und erneut mit 200 ml Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden nacheinander mit zweimal 100 ml 2n wässriger Salzsäure. zweimal 100 ml Wasser, zweimal 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingeengt. Man erhält rohen N-Carbobenzoxy-L-dopa-benzylester als glasige Masse; [a]D25 = -7*3 (c = 1%, Methanol). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.
Eine Lösung von 8,42 g N-Carbobenzoxy-L-dopa-benzylester in 40 ml abs. Pyridin wird in einer Argonatmosphäre unter Rühren zwischen 0 und 10 C tropfenweise mit 7 ml Octanoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 C und 20 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann in ein Gemisch von 100 ml konz. wässriger Salzsäure und 300 g Eis eingetragen und zweimal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit 100 ml eiskalter, wässriger Natronlauge und mit viermal 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Zusatz von 100 ml Toluol bei 40 C/12 Torr eingedampft.
Der ölige Rückstand liefert nach Chromatographie an Silicagel 0,2 bis 0,5 mm; Elution mit Chloroform: Methanol 10:0,5 und Umkristallisieren aus Methanol N-Carbobenzoxy-O,O' -dioctanoyl-L-dopa-benzylester vom Smp. 73-73 C; [a]D25 = -9,4" (c = 1%, Methanol).
In der gleichen Weise erhält man: - N-Carbobenzoxy-O,O'-diheptanoyl-L-dopa-benzylester,
Smp. 193"C, - N-Carbobenzoxy-O,O' -dihexanoyl -L-dopa-benzylester, - N-Carbobenzoxy-O,O' -divaleryl-L-dopa-benzylester.
Beispiel 3
15.2 g N-Carbobenzoxy-O,O'-dioctanoyl-L-dopa-methylester werden in 200 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 3,84 g Benzylchlorid wird über 2 g Palladium-Kohle (10%) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Zusatz von 50 ml Toluol eingeengt. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Methyl-äthylketon O,O'-Dioctanoyl-L-dopa-methylester-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Smp. 136 bis 137"C; [a]D25 = +24,2 (c = 1%, Tetrahydrofuran).
In der gleichen Weise erhält man: - O,O'-Diheptanoyl-L-dopa-methylester-hydrochlorid;
Smp. 159-160"C (Zers.); [a]D25 = +21,0 (c = 1%,
Isopropanol) - O,O'-Dihexanoyl- L-dopa-methylester-hydrochlorid ; Smp.
163-164"C (Zers.); [a]D25 = +23,0 (c = 1%, Isopro- panol) - O,O'-Divaleryl-L-dopa-methylester-hydrochlorid; Smp.
150-151 C (Zers.); [a]D25 = +24,9 (c = 1Z, Isopro- panol) - 0,0' -Dibutyryl-L-dopa-methylester-hydrochlorid; Smp.
119-127 C (Zers.); [a]D25 = +26,3" (c = 1%; Isopro- panol) - 0,0' -Dibutyryl-L-dopa-äthylester-hydrochlorid; Smp.
162-165"C (Zers.); [a]D25 = +10,3" (c = 1 W, Ätha- nol) - 0,0' -Dipropionyl-L-dopa-methylester-hydrochl
Smp. l10-132'C (Zers.); [a]D25 = +27,7 (c = 1%;
Isopropanol) - 0,0'-Dipropionyl-L-dopa-äthylester-hydrochlorid; Smp.
140-145"C (Zers.); [a],25 = +11,3 (c = 1%; Ätha- nol) - 0,0'-Dibenzoyl-L-dopa-methylester-oxalat; Smp. 147 bis 148 C (aus Tetrahydrofuran/Essigester); [a]D25 = +21,9 (c = 1%; Dimethylsulfoxyd) - 0,0' -bis-(Äthoxycarbonyl)-L-dopa-methylester-oxalat;
Smp. 87-88" C (aus Tetrahydrofuran/Äther); [a]D25 = +15,6" (c = 1%;Dimethylsulfoxyd).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-Carbobenzoxy 0,0'-dioctanoyl-L-dopa-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 33,1 g N-Carbobenzoxy-L-dopa in 100 ml Äther wird tropfenweise mit der berechneten Menge einer ätherischen Diazomethan-Lösung im Verlauf von 1 Stunde bei Raumtemperatur versetzt und nach Zugabe von 2 ml Eisessig mit gesättigter Natriumcarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr unter Toluolzusatz eingedampft. Der zurückbleibende rohe N-Carbobenzoxy-L-dopa-methylester wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.
Eine Lösung von 26,3 g N-Carbobenzoxy-L-dopa-methylester in 152 ml abs. Pyridin wird in einer Argonatmosphäre bei 0 und 10 C unter Rühren tropfenweise mit 26,7 ml Octanoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0" C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf ein Gemisch von 450 ml konz. wässriger Salzsäure und 1000 g Eis gegeben und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Auszüge werden einmal mit 350 ml in wässriger Natronlauge extrahiert, fünfmal mit je 100 ml wässriger Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingedampft. Der zurückbleibende rohe N-Carbobenzoxy0,0' -dioctanoyl-L-dopa-methylester wird aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle vom Smp. 70 bis 7 1 o C.
In der gleichen Weise erhält man: - N-Carbobenzoxy-O,O' -diheptanoyl-L-dopa-methylester ; Smp. 95-96'C - N-Carbobenzoxy-O,O'-dihexanoyl-L-dopa-methylester - N-Carbobenzoxy-O,O'-divaleryl-L-dopa-methylester - N-Carbobenzoxy-O,O'-dibutyryl-L-dopa-methylester - N-Carbobenzoxy-0,0' -dibutyryl-L-dopa-äthylester - N-Carbobenzoxy-O,O' -dipropionyl -L-dopa-methylester - N-Carbobenzoxy-O,O'-dipropionyl-L-dopa- thylester - N-Carbobenzoxy-O,O'-dibenzoyl-L-dopa-methylester - N-Carbobenzoxy-O,O' -bis-(äthoxycarbonyl)-L-dopa- methylester.
Beispiel 4
26,3 g (0,0456 Mol) N-Carbobenzoxy-O,O' -dimesyl-Ldopa-benzylester werden in 500 ml Eisessig über 10 g Palladium-Kohle (5%) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat bei 50 C/12 Torr eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Isopropanol erhält man O,O'-Dimesyl-L-dopa vom Smp. 239"C (Zers.); [a]D25 = -1,7' (c = 1%, Eisessig).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-Carbobenzoxy 0,0' -dimesyl-L-dopa-benzylester kann wie folgt hergestellt werden:
37,6 g (0,0893 Mol) N-Carbobenzoxy-L-dopa-benzylester in 120 ml abs. Pyridin werden bei 0 bis 5" C innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit 27,0 g (0,235 Mol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden bei 0" C gerührt, darauf innerhalb 15 Minuten bei 0" C tropfenweise mit 3,7 ml (0,205 Mol) Wasser versetzt und weitere 30 Minuten bei 0 C gerührt. Der Ansatz wird in 1200 ml Eiswasser und 120 ml konz. wässrige Salzsäure eingetragen und dreimal mit je 300 ml Essigester extrahiert.
Die organische Phase wird mit 200 ml 10 %iger wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung, 200 ml wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingedampft.
Nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther erhält man N-Carbobenzoxy-O,O' -dimesyl-L-dopa-benzylester vom Smp. 101"C.
Beispiel 5
Der gemäss den nachstehenden Angaben erhaltene N-(t Butoxycarbonyl) -0,0' -bis-(dimethylcarbamoyl) -L-dopa-methylester wird in 100 ml Äther gelöst. In die erhaltene Lösung wird während 3 Stunden ein kräftiger Strom trockenes Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung eingeleitet, wobei ein öliger Niederschlag ausfällt. Das Gemisch wird dann unter Toluolzusatz bei 40 C/12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 500 ml Äthylacetat und 500 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit Kochsalz gesättigt, mit Natriumcarbonat auf pH 9 gebracht, abgetrennt und noch fünfmal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Toluolzusatz bei 40 C/12 Torr eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 360 ml Isopropanol aufgenommen, mit einer Lösung von 11,05 Oxalsäure in 180 ml Isopropanol versetzt und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,0' -bis-(Dimethylcarbamoyl) - L-dopa-methylester-oxalat; Smp. 128-130' C; [a]D25 = -6,3" (c = 1%, Wasser).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(t-Butoxycarbonyl) -0,0' -bis-(dimethylcarbamoyl) -L-dopa-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 100 g (0,507 Mol) L-Dopa, 200 g (0,525 Mol) Borax und 1000 ml Wasser wird in einer Argonatmosphäre mit 2n wässriger Natronlauge bis zum pH 9,5 versetzt. Die erhaltene Lösung, welche den Borsäurekomplex von L-Dopa enthält, wird mit der Hälfte von rohem t-Butoxycarbonylazid (hergestellt aus 120 g t-Butoxycarbonylhydrazid) auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das pH durch gelegentliche Zugabe von 2n wässriger Natronlauge zwischen 9,3 und 9,8 gehalten wird, und nach Zugabe des restlichen t-Butoxycarbonylazids 14 Stunden weitergerührt. Der pH-Wert sinkt danach auf 8,5.
Das Gemisch wird durch Zugabe von 2n wässriger Natronlauge auf pH 9,5 eingestellt, 2 Stunden gerührt und zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase, welche den Borsäurekomplex von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-dopa enthält, wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet.
Die erhaltene alkalische Lösung, enthaltend den Borsäurekomplex von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-dopa, wird in einer Argonatmosphäre mit einer 10%gen wässrigen Citronensäurelösung auf pH 2,5 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden zehnmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene, glasige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Cyclohexan. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester/Cyclohexan erhält man N-(t-Butoxycarbonyl)-L-dopa vom Smp. 148 C; [a]D25 = +16,4'(c = 1%; in Methanol).
Eine Lösung von 15 g N-(t-Butoxycarbonyl)-L-dopa in 200 ml Äther mit tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit der berechneten Menge einer ätherischen Diazomethan-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2 ml Eisessig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr unter Zusatz von Toluol eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Toluol N-(t-Butoxycarbonyl) -L- dopa-methylester als farblose Kristalle vom Smp. 131-133 C (Zers.); [a]D25 = +12,3" (c = 1%, in Methanol).
Eine Lösung von 31,13 g N-(t-Butoxycarbonyl) -L-dopa- methylester wird in 150 ml Pyridin in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise mit 22 ml Dimethylcarbamoylchlorid versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei 70 C gerührt und dann unter Zusatz von 100 ml Toluol bei 40 C/
12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit je
100 ml Toluol versetzt, bei 40 C/12 Torr eingedampft und anschliessend zwischen 400 ml Äthylacetat und 500 ml 0,4n wässriger eiskalter Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und bei 40 C/12 Torr unter Toluolzusatz eingedampft.
Man erhält N-(t-Butoxycarbonyl) -0,0' -bis-(di- methylcarbamoyl) -L-dopa-methylester als ein Öl.
Beispiel 6
10,4 g N-(t-Butoxycarbonyl) -0,0' -diallyl-L-dopa werden in 15 ml 2,4n Chlorwasserstoff in Eisessig und 30 ml Eisessig gelöst. Nach beendeter Gasentwicklung werden 100 ml Petroläther zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält O,O'-Diallyl-L-dopa-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Smp. 165 C; [a]D25 = +22,2 (c = 1%, Eisessig).
In der gleichen Weise erhält man - 0,0' -bis-(2-Propionyl)-L-dopa-hydrochlorid: Smp.
157"C (Zers.); [a]D25 = +6,8 (c = 1%, Eisessig).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(t-Butoxycarbo nyl)-O,O'-diallyl-L-dopa kann wie folgt hergestellt werden:
15,5 g N-(t-Butoxycarbonyl)L-dopa-methylester, 18,2 g Allylbromid, 27,6 g Kaliumcarbonat und 300 ml Aceton werden in einer Argonatmsophäre 14 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wird bei 40 C/12 Torr eingeengt und zwischen 300 ml Äthylacetat und 300 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach Trocknen über Natriumsulfat bei 40 C/12 Torr eingeengt. Der zurückbleibende N-(t-Butoxycarbonyl) -0,0' -diallyl-L-dopa-methyl- ester wird aus Eisessig umkristallisiert; Smp. 79" C; [a]D25 = +5,1' (c = 1%, Methanol).
In derselben Weise erhält man: - N-(t-Butoxycarbonyl)-O,O'-bis-(2-propinyl)-L-dopa- methylester; Smp. 73 C (aus Äthylacetat/Petroläther); [Cl]D25 = +4,9 (c = 1%, Methanol).
13,5 g N-(t-Butoxycarbonyl) -0,0' -diallyl-L-dopa-methylester werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan, 41 ml 1n wässriger Natronlauge und 50 ml Wasser 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit 200 ml Wasser verdünnt und einmal mit 200 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit eiskalter 1n Schwefelsäure angesäuert und zweimal mit je 200 ml Essigester ausgezogen.
Die organischen Auszüge werden fünfmal mit je 100 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingedampft. Das erhaltene N-(t-Butoxycarbonyl) -O,O'-diallyl-L-dopa wird aus Essigester/Petrol äther umkristallisiert. Smp. 82" C;[a],25 = +18,2" (c = 1%, Methanol).
In der gleichen Weise erhält man: - N-(t-Butoxycarbonyl)-O,O' -bis-(2-propinyl)-L-dopa.
Beispiel 7
Der gemäss den nachstehenden Angaben erhaltene N-(t Butoxycarbonyl)-O,O' -bis-(2-butenyl)-L-dopa-2-butenylester wird in 20 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden 9 ml 11 zeiger Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben. Die Lösung wird dann bis zur beendeten Gasentwicklung gerührt und bei 403 C/12 Torr eingeengt. Das zurückbleibende O,O'-bis (2-Butenyl)-L-dopa-2-butenylester-hydrochlorid wird aus Propanol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 88 C; [a]D25 = 3,6' (c = 1%, Methanol).
In der gleichen Weise erhält man: - 0,0'-Diallyl-L-dopa-allylester-hydrochlorid; Smp. 124 C; [a]D25 = +2,6 (c = 1%, Eisessig).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(t-Butoxycarbo nyl)-O,O'-bis-(2-butenyl)-L-dopa-2-butenylester kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 6 g N-(t-Butoxycarbonyl)-L-dopa, 18,3 g Crotylbromid, 33 g Kaliumcarbonat und 250 ml Aceton wird 14 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei 40 C/ 12 Torr eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Essigester verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingedampft. Man erhält N-(t Butoxycarbonyl)-O,O' -bis-(2-butenyl)-L-dopa-2-butenylester als ein Öl.
In der gleichen Weise erhält man: - N-(t-Butoxyearbonyl)-O,O'-diallyl-L-dopa-allylester;
Smp. 68 C; [a]D25 = -5.1" (c = 1%, Aceton).
Beispiel 8
4 g N-(t-Butoxycarbonyl)-0,0' -bis-(2-butenyl)-L-dopa werden in 10 ml Dioxan gelöst. Dazu werden 4,5 ml einer I 1 SSigen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur bis zur beendeten Gasentwicklung gerührt und dann bei 40 C/12 Torr eingedampft. Das zurückbleibende 0,0' -bis-(2-Butenyl)-L-dopa- hydrochlorid wird aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Smp. 59'C (Zers.); [a]D25 = +16" (c = 1 %, Metha- nol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(t-Butoxycarbo nyl)-O,O'-bis-(2-butenyl)-L-dopa kann wie folgt hergestellt werden:
15 g N-(t-Butoxycarbonyl)-0,0' -bis-(2-butenyl) -L dopa-2-butenylester werden in einem Gemisch von 150 ml Dioxan, 50 ml wässriger 2n Natronlauge und 50 ml Wasser über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lö sung mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther ex trahiert. Die wässrige Phase wird mit eiskalter wässriger ln
Schwefelsäure auf pH 1 gebracht und dreimal mit je 300 ml
Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden fünf mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Na triumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingeengt. Man erhält N-(t-Butoxycarbonyl)-0,0'-bis-(2-butenyl)-L-dopa;
Smp. 68 C (Äther/Petroläther).
Beispiel 9
1,2 g O,O'-Dipropionyl-N-[(o-nitrophenyl)-thio]-L- dopa-methylester werden in 10 ml Essigester gelöst. In die
Lösung wird unter Eiskühlung Salzsäuregas bis zur Sättigung eingeleitet, wobei sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Das
Gemisch wird 16 Stunden bei 25 C gehalten. Die ausgeschie denen Kristalle werden abfiltriert und aus Eisessig-Äther umkristallisiert. Man erhält O,O'-Dipropionyl-L-dopa-methyl- ester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 110-132 C (Zers.); [a]D25 = +28,7 (c = 1%, Isopropanol).
Der als Ausgangsmaterial verwendete O,O'-Dipropionyl N-[(o-nitrophenyl)-thio]-L-dopa-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 19,7 g L-Dopa, 40 g Borax, 50 ml 2n wässriger Natronlauge, 600 ml Wasser und 200 ml Dioxan wird so lange in einer Argonatmosphäre gerührt, bis nach ca. 15 Minuten alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird bei 20 C tropfenweise gleichzeitig mit 21 g o-Nitrophenylsulphenylchlorid in 50 ml Dioxan und 2n wässriger Natronlauge in der Weise versetzt, dass der pH-Wert zwischen 9,5 und 10 liegt. Nach beendeter Eintragung wird das Gemisch noch 2 Stunden bei 20 C gerührt. Die erhaltene Lösung, welche den Borsäurekomplex von N-[(o-Nitrophenyl)thio]-L-dopa enthält, wird, ohne das Produkt zu isolieren, weiterverarbeitet.
Die oben erhaltene wässrige, alkalische Lösung, enthaltend den Borsäurekomplex von N-[(o-Nitrophenyl)-thio]-L-dopa, wird in einer Argonatmosphäre unter Eiskühlung durch Zugabe von 6n Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 30 C/11 Torr unter Zusatz von 20 g Dicyclohexylamin eingedampft. Das zurückbleibende Dicyclohexylaminsalz von N-[(o-Nitrophenyl)-thio]-L-dopa kristallisiert beim Digerieren mit Äther und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 126 C(Zers.);[a]D25 = +36 (c = 0,1%, in Methanol).
53,1 g Dicyclohexylaminsalz von N-[(o-Nitrophenyl)thio]-L-dopa werden zusammen mit 1000 ml Äther und 300 ml 2n wässriger Salzsäure 1 Stunde geschüttelt. Die Ätherphase, welche N-[(o-Nitrophenyl)-thio]-L-dopa enthält, wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird dann unter Eiskühlung tropfenweise mit der berechneten Menge einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird die Ätherlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende N-[(o-Nitrophenyl)-thio]-L-dopa-methyl- ester ist ein braun gefärbtes Öl.
34 g N-[(o-Nitrophenyl)-thio]-L-dopa-methylester werden in 50 ml abs. Pyridin gelöst und mit 20 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 40 C/12 Torr eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird in Essigester aufgenommen und durch 150 g Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen des Eluats erhält man 0,0' -Dipropionyl-N-[(o-nitrophenyl)- thio]-L-dopa-methylester als ein Öl, dessen Struktur mit dem IR-, NMR- und Massenspektrum in Einklang steht.
Beispiel 10
18 g N-Carbobenzoxy-O,O'-dibenzoyl-L-dopa werden mit 120 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das Gemisch wird unter gelegentlichem Schütteln 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die ausgeschiedenen hygroskopischen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen, sofort in 100 ml Isopropanol gelöst und mit 20 ml Propylenoxyd versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt das 0,0' -Dibenzoyl-L-dopa auszukristallisieren. Nach 4 Stunden werden die Kristalle abfiltriert und zweimal aus Eisessig Äther umkristallisiert. Das erhaltene O,O'-Dibenzoyl-Ldopa schmilzt bei 201" C.
The present invention relates to a process for the preparation of phenylalanine derivatives of the general formula, in particular in the L or DL form
EMI1.1
in which R1 is hydroxy or optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxy, R2 is hydrogen, phenyl or optionally alkenyl- or alkynyl-substituted alkyl and R4 is alkanoyl with at least 3 carbon atoms, by alkoxy or by optionally alkoxy- or halogen-substituted phenyl substituted alkanoyl, optionally alkoxy- or halogen-substituted benzoyl, alkenoyl, alkinoyl. Alkoxycarbonyl, optionally alkyl-substituted aminocarbonyl.
Alkylsulfonyl, alkoxymethyl or by alkenyl, alkynol is alkoxyalkyl, cyano, carboxy, optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxycarbonyl or alkyl-substituted by optionally alkyl-substituted aminocarbonyl, and in which further aliphatic radicals R1 to R4 each have up to 18 carbon atoms , as well as salts of these compounds.
The abovementioned aliphatic radicals can be either straight-chain or branched. The alkyl radicals preferably contain up to 7 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, isopropyl, n-hexyl or n-heptyl. The alkenylalkyl groups preferably contain 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, allyl, 2-butenyl or 2,4-pentadienyl. The alkynylalkyl groups preferably contain 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, 2-propynyl. The alkoxy, alkenylalkoxy and alkynylalkoxy groups have an analogous meaning.
Of the halogen atoms, fluorine, chlorine, bromine and iodine come into consideration. Chlorine and bromine are preferred.
The above-mentioned alkanoyl radicals contain at least 3, preferably up to 8 carbon atoms, such as. B. the propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, heptanoyl or isobutyryl radical. The alkenoyl radicals preferably contain 3 to 8 carbon atoms, such as. B. the acrylyl, crotonyl or ss-methyl crotonyl radical. The alkinoyl groups preferably contain 3 to 8 carbon atoms, such as. B. the propioloyl or methylpropioloyl group. The alkoxycarbonyl, alkenylalkoxycarbonyl and alkynylalkoxycarbonyl groups preferably contain up to 8 carbon atoms, e.g. B. the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl. t-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,4-pentadienyloxycarbonyl or 2-propionyloxycarbonyl group.
Acids of the formula I form salts with bases. Such salts are e.g. B. the disodium, dipotassium and diammonium salts.
The amino groups of the compounds of the formula I also form acid addition salts. Such salts are e.g. B. the hydrochloride. Hydrobromide. Oxalate, tartrate, maleate, etc.
A preferred group of the phenylalanine derivatives of the formula I which can be prepared according to the invention are those in which R2 is hydrogen, as well as salts of these compounds.
Interesting compounds of the formula I are also those. wherein R1 is hydroxy, methoxy, ethoxy, benzyloxy, t-butoxy. Allyloxy or 2-butenyloxy and R4 represent alkanoyl with 3 to 8 carbon atoms (e.g. propionyl or butyryl), benzoyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, mesyl, carboxymethyl, allyl, 2-butenyl or 2-propynyl, as well as salts thereof.
The process according to the invention for the preparation of the phenylalanine derivatives of the formula I and their salts is characterized in that a compound of the general formula
EMI1.2
in which R ", R2 and R4 have the meaning given above and R3 is benzyloxycarbonyl, t-alkoxycarbonyl or nitro-substituted phenylthio, or the group R3 splits off in a salt of this compound, the benzyloxycarbonyl group being reductively or by treatment with hydrogen bromide or trifluoroacetic acid and the t-alkoxycarbonyl group and the nitro-substituted phenylthio group is split off by treatment with an acidic agent, whereupon, if desired, a product obtained is converted into a salt.
The starting compounds of the formula II which can be used according to the invention can be prepared, for example, as follows:
A solution of a dihydroxyphenylalanine derivative of the general formula
EMI1.3
in which R1 and R2 have the meaning given above, or a salt thereof is treated with boric acid or a boric acid salt while maintaining a pH value of at least about 7. Borax is preferably used; however, other salts of boric acid can also be used, such as. B. the alkali metal metaborates and pentaborates, e.g. B. sodium metaborate or potassium pentaborate. The preferred solvent used is water; however, mixtures of water with an inert solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, can also be used.
The reaction temperature is preferably in a range between about 0 and about 70 "C. The reaction is preferably carried out while maintaining a pH value in a range between about 7 and 11; this is expediently carried out by adding alkali lye or an organic base such as triethylamine or pyridine.
Those of the compounds of the formula III used above in which R1 is alkenylalkoxy or alkynylalkoxy (for example 2-butenyloxy, allyloxy, 2-propinyloxy) are new compounds. You can e.g. B. by esterification of the corresponding acid of formula III with an alkenyl- or alkynyl-substituted alkanol, especially in the presence of an acidic catalyst such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or thionyl chloride. The alcohol can be added in large excess; it then also serves as a solvent.
By reacting the dihydroxyphenylalanine derivative of the formula III or a salt thereof with boric acid or with a boric acid salt in the manner described above, a boric acid complex of a compound of the formula III or a salt thereof is obtained in which the two phenolic hydroxyl groups are esterified with boric acid.
This boric acid complex is then treated with an agent releasing the acid radical R3, a boric acid complex being a compound of the general formula
EMI2.1
in which R1, R2 and R3 have the meaning given above, or
a salt thereof. The reaction can be carried out, for example, in such a way that the boric acid complex of the compound of the formula III or a salt thereof is reacted with the corresponding acid halide, preferably with the chloride or bromide, or with the corresponding acid azide. The reaction medium, temperature and pH for the introduction are preferably the same as in the preparation of the boric acid complex of the compound of formula III.
The boric acid complex of a compound of the formula IV or a salt thereof obtained is then subjected to acid hydrolysis. A basic aqueous solution prepared in the manner described above is preferably adjusted to a pH of about 1 to 4 with an acidic agent. The boric acid complex is split as a result, and a starting compound of the formula IV is obtained. Mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, etc., are preferably used as acidic agents. The same solvents and the same temperatures are preferably used as in the above-described preparation of the boric acid complex of the compound of the formula III.
The compound of the formula IV is preferably prepared in situ, starting from the phenylalanine derivative of the formula III. The boric acid complexes obtained are preferably in solution directly, i. H. without isolation, converted into the compound of formula IV.
The compound of the formula IV or a salt thereof is then reacted with an agent which releases the group R'4, R'4 having the same treatment as R4, but not carboxylalkyl. This reaction can be carried out under the conditions customary for acylation or alkylation reactions.
The introduction of acid esters R'4 into starting compounds of the formula IV or salts thereof can take place, for example, by reaction with the corresponding acid halide (preferably with the chloride or bromide), acid anhydride or acid azide, which donates the acid radical R'4. In another embodiment, the starting compound of the formula IV is treated with an activated ester.
The acid residue of the activated ester provides the group R'4 to be introduced. For example, an ester of the corresponding acid with n-hydroxysuccinimide, n-hydroxynaphthalimide or p-nitrophenol is used. The introduction of the acid radicals R'4 is preferably carried out with the addition of a basic agent, for example an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate; Magnesium oxide, pyridine, triethylamine, etc. carried out. An inert organic solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can optionally be present. The reaction temperature is conveniently between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
However, it is also possible to work in an aqueous medium, in which case the aqueous medium may optionally be present as a mixture with an inert organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. The reaction is then preferably carried out at a pH between about 5 and 9 by the simultaneous addition of alkali, for example sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution. The reaction temperature for the aqueous reaction is preferably between about 0 and about 50 C.
The substituted alkyl radicals are, for example, by treating a starting compound of the formula IV with a compound of the formula R "4Z or (R" 4) 2SO4, where R "4 has the meaning given under R4 for substituted alkyl, but not carboxylalkyl, and Z is a Leaving group, for example halogen, in particular chlorine, bromine or iodine or a substituted sulfonyloxy group, for example lower alkanesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy; lower alkylbenzenesulfonyloxy, such as p-toluenesulfonyloxy; or halobenzenesulfonyloxy, such as p bromobenzenesulfonyloxy is preferably introduced in the presence an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate or sodium carbonate, or in the presence of aqueous alkali.
Optionally, the compound of the formula IV is first converted into the corresponding alkali metal salt on the two phenolic hydroxyl groups, for example by treatment with an alkali metal hydride, and then treated with the agent releasing the group R "4. In a further embodiment, the compound of the formula IV or a salt thereof with a diazo compound donating the group R "4, e.g. B. ethyl diazoacetate, preferably in large excess, treated.
Suitable solvents for the introduction of the substituted alkyl group R "4 are the usual inert organic solvents, for example acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran. The reaction temperature is not critical, but it is preferably between about 0 C and the boiling point of the reaction. If the reaction is carried out under anhydrous conditions, a carboxylic acid of the formula IV, which may be used as a starting material, is converted into the corresponding ester.
Carboxylic acids of the formula II obtained can be esterified, for example by reaction with the corresponding diazo compound, e.g. B. diazomethane, diazoethane, diphenyldiazomethane, etc. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, methylene chloride or ethyl acetate, conveniently at a temperature between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture. According to a further esterification method, the corresponding olefin releasing the ester group is added to the acid of the formula II.
This addition is preferably carried out in the presence of a strong acid, such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid; Lewis acids are also suitable, for example boron trifluoride. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Optionally, a large excess of the olefin can be used; this then also serves as a solvent. The temperature of the reaction is expediently between about -30 and +70 C. If necessary, the reaction is carried out under pressure, up to about 50 atmospheres being possible. Another method for esterifying an acid of the formula II is that the acid of the formula II with an inorganic base, such as. B.
Potassium carbonate or with a substituted organic base, such as triethylamine or dicyclohexylamine, and with a compound of the formula R5Z or (R5) 2SO4, in which R5 is optionally alkenyl, alkynyl or phenyl-substituted alkyl and Z is a leaving group, for example halogen, in particular chlorine, Bromine or iodine or a substituted sulfonyloxy group, for example lower alkanesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy; lower alkyl benzenesulfonyloxy such as p-toluenesulfonyloxy; or halogen is benzenesulfonyloxy, such as p-bromobenzenesulfonyloxy.
This reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, for example in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran.
The temperature is expediently between about 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.
The esterification reaction can also be carried out on an acid of the formula IV, after which the ester obtained is converted into an ester of the formula II in the above manner.
The inventive cleavage of the acid ester R3 of the starting compounds of the formula II is carried out as follows:
A. A benzyloxycarbonyl group R3 bonded to nitrogen can be split off reductively. If R4 has a meaning other than alkenylalkyl or alkynylalkyl, this cleavage can be carried out by treatment with catalytically excited hydrogen. Examples of suitable catalysts are palladium, Raney nickel, platinum or ruthenium. It is preferred to work in an inert solvent, for example in water in a lower alkanol such as methanol or ethanol, in an organic acid such as acetic acid, or in dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide. The temperature for the reaction is expediently in the range between 0 and 80 "C.
Any unsaturated radicals present are saturated during this hydrogenation. Existing a -phenylalkoxycarbonyl groups, e.g. B. benzyloxycarbonyl groups are converted into carboxy groups (see. Example 2).
A benzyloxycarbonyl group R3 of a compound of the formula II, in which R4 is alkenyl- or alkynyl-substituted alkyl and R1 is hydroxy, can be cleaved off by treatment with sodium in liquid ammonia while retaining the unsaturated radicals R4.
Benzyloxycarbonyl groups R3 can also be split off by treatment with hydrogen bromide in an inert organic solvent such as glacial acetic acid, nitromethane, chloroform, ethyl acetate or ether or by treatment with trifluoroacetic acid, possibly with the addition of phenol, resorcinol or anisole. The temperature for this acid treatment is expediently between about room temperature and the boiling point of the reaction mixture; it is preferable to work at an elevated temperature.
B. A lower t-alkoxycarbonyl group or nitro-substituted phenylthio group which may be present in the starting compound of formula II and bonded to the nitrogen is split off according to the invention by treatment with an acidic agent:
The lower t-alkoxycarbonyl group is conveniently split off in an organic solvent, such as, for example, in glacial acetic acid, methylene chloride, ether or tetrahydrofuran. Strong acids, such as hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid, are preferably used as acidic agents for this cleavage. The temperature for the reaction is preferably in the range from about 0 to 700 C. The t-butoxycarbonyl group is preferably split off. Any other t-alkoxycarbonyl radicals present are converted into carboxy groups.
In this way, for example, starting compounds of the formula II in which R4 is t-alkoxycarbonylalkyl, end products of the formula I in which R4 is carboxyalkyl.
The inventive cleavage of an optionally present, nitro-substituted phenylthio radical is carried out by treatment with an acidic agent, e.g. B. by treating the starting compound of the formula II in an inert organic solvent such as glacial acetic acid, ether, tetrahydrofuran or chloroform with gaseous hydrochloric acid, or that the product is in aqueous solution, optionally in the presence of an inert organic solvent such as tetrahydrofuran , Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a lower alkanol, in the presence of thiophenol, thioacetamide or rhodanine with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, at a pH between about 1 or 4. The temperature for this cleavage reaction is preferably between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
Racemates of the formula I can be resolved, e.g. B.
by subjecting the acid of the formula I to fractional crystallization with an optically active base such as quinine, brucine, dehydroabiethylamine, (+) - or (-) - ephedrine or (+) - or (-) <-methylbenzylamine. However, the optically active forms of the end products can also be obtained by using pure optically active starting material.
The new phenylalanine derivatives of the formula I (the DL, D and, in particular, the L form of these compounds) and their salts are pharmacodynamically active. They are characterized by a variety of effects on the nervous system.
In particular, they have hypotensive, antipyretic or
Antiparkinsonian properties.
The phenylalanine derivatives of formula I can be used as remedies, for. B. in the form of pharmaceutical preparations use which these compounds or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. The preparations are optionally sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, or salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
A dosage unit of the pharmaceutical preparations can expediently contain about 10 to about 1000 mg of active ingredient.
The preparations can also contain one or more peripheral decarboxylase inhibitors, which makes it possible to reduce the amount of active ingredient to be administered.
All pharmaceutically acceptable substances which inhibit decarboxylase in the extracerebral organs and thereby inhibit the decarboxylation of the active ingredient in these organs can be used as such decarboxylase inhibitors.
A compound of the general formula can be used as decarboxylase inhibitor
EMI3.1
wherein P is hydrogen or an optionally hydroxy-substituted amino-lower alkanoyl group and n is the number 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used.
Examples include: N1-D, L-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide, N1-L-Seryl -N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide, N1 - Glycyl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazide, N1 -D, L-tyrosyl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazide or N L-tyrosyl N2- (2,3 , 4-trihydroxybenzyl) hydrazide or a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds.
Further suitable decarboxylase inhibitors are, for example, benzylidene acetophenone, L-3- (3,4-dihydroxyphenyl) 2-methylalanine and compounds of the general formula
EMI4.1
wherein Q is hydrogen or a lower alkyl group.
In those cases in which the preparation contains a decarboxylase inhibitor, the weight ratio of active ingredient to decarboxylase inhibitor is expediently about 1: 1 to 10: 1.
If the preparation is also to contain a decarboxylase inhibitor, one can be mixed with the active ingredient and / or the carrier materials, or such a preparation can be produced by pressing the active ingredient with a carrier substance to form a core, this with an enteric substance Provides a coating and applies an outer layer over it, which contains the decarboxylase inhibitor. In this way it is achieved that the active substance is only released with a delay after the decarboxylase inhibitor, namely preferably about 30 to 60 minutes after oral administration, which has proven to be particularly expedient.
In the case of parenteral administration, the decarboxylase inhibitor is expediently administered first, and about 30 to 60 minutes thereafter the active substance, expediently intravenously.
In the treatment of Parkinsonism, the active substance, optionally in combination with a peripheral decarboxylase inhibitor, can be administered either orally or parenterally, in particular intravenously.
The amount of active ingredient to be administered per day depends on the respective case. In general, in the case of oral administration, an amount of active ingredient from about 0.1 to about 4 g, in particular from about 1.5 to about 3 g, will have to be used. In the case of intravenous administration, the amount of active ingredient administered per day can be between about 10 mg and about 2 g, in particular about 1 g.
As has already been established, the amount of active ingredient to be administered can be reduced by the combined use of the active ingredient with a peripheral decarboxylase inhibitor.
In such a combined application, it is advisable to use amounts of active ingredient which are in the lower part of the above-mentioned ranges. For example, 1 g of active ingredient and 100 mg of decarboxylase inhibitor (ratio 10: 1) or 500 mg of active ingredient and 500 mg of decarboxylase inhibitor (ratio 1: 1) can be administered orally per day.
The application takes place expediently in single doses distributed over the day.
As tests on rats have shown, the compounds obtainable according to the invention are orally absorbed and u. a. Metabolized to dopamine or dopamine analogs. The compounds obtainable according to the invention are therefore suitable for treating diseases which occur in human medicine and which are based on dopamine deficiency, such as. B. Parkinson's disease to influence favorably.
example 1
8.7 g of N-carbobenzoxy-O, O '-dibenzoyl-L-dopa are in
130 ml of glacial acetic acid are hydrogenated over 1 g of palladium-carbon (5%).
After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and washed with 50 ml of glacial acetic acid. The filtrate combined with the washing liquid is concentrated under reduced pressure to a volume of about 30 ml and, after addition of 100 ml abs. Ether cooled. The precipitated crystals are recrystallized from glacial acetic acid / ether. 0,0'-dibenzoyl-L-dopa is obtained as crystals which, after recrystallization from butyl acetate / petroleum ether, melt at 202 ° C. (decomp.). [a] D25 = -16.1 (c = 1%, ethyl acetate).
In the same way one obtains: 0,0'-bis- (ethoxycarbonyl) -L-dopa; colorless crystals after recrystallization from glacial acetic acid / ethyl acetate; M.p. 1780 C (dec.); [a] D25 = -8.8 "(c = 1%, glacial acetic acid).
The N-carbobenzoxy-O, O'-dibenzoyl-L-dopa used as the starting compound can be prepared as follows:
To a suspension of 140 g (0.367 mol) of borax in 700 ml of water, 77 g (0.391 mol) of L-dopa are added in an argon atmosphere with stirring. The mixture is stirred for 15 minutes, adjusted to pH 9 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution and then between 0 and 10 ° C. in the course of 3 hours with 77 g (0.453 mol) of benzyl chloroformate in portions of about 4 ml, the pH of the mixture being adjusted is kept between 9 and 9.5 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is then cooled to 0 ". The undissolved material is filtered off. The filtrate is extracted twice with 500 ml of ether each time. The ether extracts are washed once with 100 ml of water and then discarded.
The aqueous alkaline extracts are adjusted to pH 1 with 6N aqueous sulfuric acid while cooling with ice and then extracted twice with 1000 ml of ether each time. The organic extracts are washed twice with 500 ml of water each time, combined and dried over sodium sulfate and animal charcoal. The dried extract is evaporated under reduced pressure with the addition of toluene. Crude N-carbobenzoxy-L-dopa is obtained in the form of a pale violet colored glassy mass.
To a solution of 23 g of crude N-carbobenzoxy-L-dopa in 77 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, 300 ml of water and 200 ml of dioxane, 29 g of benzoyl chloride and 2N aqueous sodium hydroxide solution are added over the course of 1 hour in an argon atmosphere between 0 and 10 C added in such a way that the pH of the mixture remains between 6.5 and 7.5. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature, the pH being kept between 6.5 and 7.5 by the occasional addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution, then acidified to pH 1 with 6N aqueous sulfuric acid and twice with 500 each time ml ether-benzene (4: 1) extracted.
The organic extracts are washed once with 100 ml of 2N aqueous sulfuric acid and four times with 100 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr. The remaining N-carbobenzoxy-O, O'-dibenzoyl-L-dopa melts after recrystallization from butyl acetate / petroleum ether at 137 C.
In the same way one obtains: - N-carbobenzoxy-O, O '-bis- (ethoxycarbonyl) -L-dopa.
Example 2
2.41 g of N-carbobenzoxy-O, O'-dioctanoyl-L-dopa-benzyl ester are hydrogenated in 14.2 ml of glacial acetic acid over 0.142 g of palladium carbon (5%). When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 40 ° C./12 torr with the addition of 30 ml of toluene. After recrystallization from isopropanol / water, the residue yields O, O'-dioctanoyl-L-dopa with a melting point of 200-203 "C; [a] D25 = -0.8" (c = 0.5%, isopropanol / ln Hydrochloric acid).
In the same way one obtains: - O, O'-Diheptanoyl-L-dopa (colorless crystals from Isopropanol / water); m.p. 208-209 "C; [a] 36425 = +12.0 '(c = 1%, in hydrochloric acid / isopropanol 1: 1) - O, O'-dihexanoyl-L-dopa; m.p. 204-205 C (from Isopropanol / water); [a] D25 = +13.15 (c = 2%, in hydrochloric acid / dimethylsulfoxy 1: 1) - O, O'-divaleryl-L-dopa; m.p. 210-202 C (Aus Isopropanol / water).
The N-carbobenzoxy0.0'-dioctanoyl-L-dopa-benzyl ester used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 33.1 g of N-carbobenzoxy-L-dopa, 19.6 ml of dicylohexylamine, 17.1 g of benzyl bromide and 150 ml of abs.
Dimethylformamide is stirred for 14 hours at room temperature. The precipitated dicyclohexylamine hydrobromide is filtered off. The filtrate is evaporated at 40 C / 12 torr. The residue is distributed between 900 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The aqueous phase is separated off and extracted again with 200 ml of ethyl acetate. The organic extracts are successively with 100 ml of 2N aqueous hydrochloric acid twice. twice 100 ml of water, twice 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and twice with 100 ml of water, then combined, dried over sodium sulfate and concentrated at 40 ° C./12 torr. Crude N-carbobenzoxy-L-dopa-benzyl ester is obtained as a glassy mass; [a] D25 = -7 * 3 (c = 1%, methanol). The product is used in the subsequent reactions without further purification.
A solution of 8.42 g of N-carbobenzoxy-L-dopa-benzyl ester in 40 ml of abs. 7 ml of octanoyl chloride are added dropwise to pyridine in an argon atmosphere with stirring between 0 and 10 ° C. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 C and 20 hours at room temperature and then concentrated in a mixture of 100 ml. aqueous hydrochloric acid and 300 g of ice and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are washed with 100 ml of ice-cold aqueous sodium hydroxide solution and four times with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr with the addition of 100 ml of toluene.
After chromatography on silica gel, the oily residue yields 0.2 to 0.5 mm; Elution with chloroform: methanol 10: 0.5 and recrystallization from methanol N-carbobenzoxy-O, O'-dioctanoyl-L-dopa-benzyl ester of melting point 73-73 C; [a] D25 = -9.4 "(c = 1%, methanol).
In the same way one obtains: - N-carbobenzoxy-O, O'-diheptanoyl-L-dopa-benzyl ester,
M.p. 193 "C, - N -carbobenzoxy-O, O '-dihexanoyl-L-dopa-benzyl ester, -N-carbobenzoxy-O, O' -divaleryl-L-dopa-benzyl ester.
Example 3
15.2 g of N-carbobenzoxy-O, O'-dioctanoyl-L-dopa-methyl ester are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid. After adding 3.84 g of benzyl chloride, the mixture is hydrogenated over 2 g of palladium-carbon (10%). After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated by adding 50 ml of toluene. After recrystallization from methyl ethyl ketone, the residue gives O, O'-dioctanoyl-L-dopa-methyl ester hydrochloride as colorless crystals with a melting point of 136 to 137 "C; [a] D25 = +24.2 (c = 1%, Tetrahydrofuran).
In the same way, one obtains: O, O'-Diheptanoyl-L-dopa-methyl ester hydrochloride;
M.p. 159-160 "C (dec.); [A] D25 = +21.0 (c = 1%,
Isopropanol) - O, O'-Dihexanoyl-L-dopa-methylester-hydrochloride; M.p.
163-164 "C (dec.); [A] 25 D = +23.0 (c = 1%, isopropanol) - O, O'-divaleryl-L-dopa methyl ester hydrochloride; m.p.
150-151 C (dec.); [a] D25 = +24.9 (c = 1Z, isopropanol) - 0,0 '-dibutyryl-L-dopa-methyl ester hydrochloride; M.p.
119-127 C (dec.); [a] D25 = +26.3 "(c = 1%; isopropanol) - 0,0 '-dibutyryl-L-dopa-ethyl ester hydrochloride; m.p.
162-165 "C (dec.); [A] D25 = +10.3" (c = 1 W, ethanol) - 0,0 '-dipropionyl-L-dopa-methylester-hydrochl
M.p. 110-132'C (dec.); [a] D25 = +27.7 (c = 1%;
Isopropanol) - 0,0'-dipropionyl-L-dopa-ethyl ester hydrochloride; M.p.
140-145 "C (dec.); [A], 25 = +11.3 (c = 1%; ethanol) - 0,0'-dibenzoyl-L-dopa-methylester-oxalate; m.p. 147 to 148 C (from tetrahydrofuran / ethyl acetate); [a] D25 = +21.9 (c = 1%; dimethyl sulfoxide) - 0,0 '-bis- (ethoxycarbonyl) -L-dopa-methylester-oxalate;
M.p. 87-88 "C (from tetrahydrofuran / ether); [a] D25 = +15.6" (c = 1%; dimethyl sulfoxide).
The N-carbobenzoxy 0,0'-dioctanoyl-L-dopa-methyl ester used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 33.1 g of N-carbobenzoxy-L-dopa in 100 ml of ether is added dropwise with the calculated amount of an ethereal diazomethane solution over the course of 1 hour at room temperature and, after addition of 2 ml of glacial acetic acid, extracted with saturated sodium carbonate solution Sodium sulfate dried and evaporated at 40 C / 12 Torr with the addition of toluene. The remaining crude N-carbobenzoxy-L-dopa-methyl ester is used in the subsequent reactions without further purification.
A solution of 26.3 g of N-carbobenzoxy-L-dopa-methyl ester in 152 ml of abs. 26.7 ml of octanoyl chloride are added dropwise to pyridine in an argon atmosphere at 0 and 10 ° C. while stirring. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C. and 20 hours at room temperature, then poured onto a mixture of 450 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid and 1000 g of ice and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time Aqueous sodium hydroxide solution, washed five times with 100 ml of aqueous sodium chloride solution each time, combined, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr. The crude N-carbobenzoxy0,0 '-dioctanoyl-L-dopa-methyl ester that remains is recrystallized from methanol.
Colorless crystals with a melting point of 70 to 71 ° C. are obtained.
The following is obtained in the same way: N-carbobenzoxy-O, O '-diheptanoyl-L-dopa-methyl ester; M.p. 95-96'C - N-carbobenzoxy-O, O'-dihexanoyl-L-dopa-methylester - N-carbobenzoxy-O, O'-divaleryl-L-dopa-methylester - N-carbobenzoxy-O, O ' -dibutyryl-L-dopa-methylester - N-carbobenzoxy-0,0 '-dibutyryl-L-dopa-ethylester - N-carbobenzoxy-O, O'-dipropionyl -L-dopa-methylester - N-carbobenzoxy-O, O '-dipropionyl-L-dopathyl ester - N-carbobenzoxy-O, O'-dibenzoyl-L-dopa-methyl ester - N-carbobenzoxy-O, O' -bis- (ethoxycarbonyl) -L-dopamethyl ester.
Example 4
26.3 g (0.0456 mol) of N-carbobenzoxy-O, O'-dimesyl-Ldopa-benzyl ester are hydrogenated in 500 ml of glacial acetic acid over 10 g of palladium-carbon (5%). When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is separated off and the filtrate is evaporated at 50 ° C./12 torr. After recrystallization from glacial acetic acid / isopropanol, O, O'-dimesyl-L-dopa of melting point 239 "C (dec.); [A] D25 = -1.7 '(c = 1%, glacial acetic acid) is obtained.
The N-carbobenzoxy 0,0'-dimesyl-L-dopa-benzyl ester used as starting material can be prepared as follows:
37.6 g (0.0893 mol) of N-carbobenzoxy-L-dopa-benzyl ester in 120 ml of abs. 27.0 g (0.235 mol) of methanesulphonyl chloride are added dropwise to pyridine at 0 to 5 "C within 1 hour and the mixture is stirred at 0" C for 2 hours, then 3.7 ml (0.205 mol) are added dropwise within 15 minutes at 0 "C Water is added and the mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 C. The batch is introduced into 1200 ml of ice water and 120 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid and extracted three times with 300 ml of ethyl acetate each time.
The organic phase is washed with 200 ml of 10% strength aqueous potassium hydrogen carbonate solution, 200 ml of aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr.
After recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, N-carbobenzoxy-O, O '-dimesyl-L-dopa-benzyl ester of melting point 101 ° C. is obtained.
Example 5
The N- (t-butoxycarbonyl) -0,0 '-bis- (dimethylcarbamoyl) -L-dopa-methyl ester obtained according to the information below is dissolved in 100 ml of ether. A vigorous stream of dry hydrogen chloride gas is passed into the solution obtained over a period of 3 hours while cooling with ice, an oily precipitate being formed. The mixture is then evaporated with the addition of toluene at 40 ° C./12 torr. The residue is partitioned between 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of saturated sodium carbonate solution. The aqueous phase is saturated with sodium chloride, brought to pH 9 with sodium carbonate, separated off and extracted five more times with 500 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated with the addition of toluene at 40 ° C./12 torr.
The oily residue is taken up in 360 ml of isopropanol, a solution of 11.05 oxalic acid in 180 ml of isopropanol is added and the mixture is cooled. The precipitated crystals are recrystallized from isopropanol. 0,0'-bis (dimethylcarbamoyl) -L-dopa-methylester-oxalate is obtained; M.p. 128-130 'C; [a] D25 = -6.3 "(c = 1%, water).
The N- (t-butoxycarbonyl) -0,0 '-bis- (dimethylcarbamoyl) -L-dopa-methyl ester used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 100 g (0.507 mol) of L-Dopa, 200 g (0.525 mol) of borax and 1000 ml of water is mixed with 2N aqueous sodium hydroxide solution up to pH 9.5 in an argon atmosphere. Half of the crude t-butoxycarbonylazide (prepared from 120 g of t-butoxycarbonylhydrazide) is added all at once to the solution obtained, which contains the boric acid complex of L-Dopa. The mixture is stirred for 6 hours at room temperature, the pH being kept between 9.3 and 9.8 by the occasional addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and stirring is continued for 14 hours after the addition of the remaining t-butoxycarbonylazide. The pH value then drops to 8.5.
The mixture is adjusted to pH 9.5 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution, stirred for 2 hours and extracted twice with 300 ml of ether each time. The aqueous phase, which contains the boric acid complex of N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopa, is processed further without isolating this product.
The resulting alkaline solution, containing the boric acid complex of N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopa, is adjusted to pH 2.5 in an argon atmosphere with a 10% aqueous citric acid solution, saturated with sodium chloride and extracted twice with 300 ml of ethyl acetate each time . The combined organic extracts are washed ten times with 500 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The glassy residue obtained crystallizes on digestion with cyclohexane. After recrystallizing twice from ethyl acetate / cyclohexane, N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopa with a melting point of 148 ° C. is obtained; [a] D25 = +16.4 '(c = 1%; in methanol).
A solution of 15 g of N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopa in 200 ml of ether is mixed with the calculated amount of an ethereal diazomethane solution drop by drop within 10 minutes. After adding 2 ml of glacial acetic acid, the reaction mixture is extracted with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr with the addition of toluene. After recrystallization from toluene, the residue gives N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopa-methyl ester as colorless crystals with a melting point of 131-133 ° C. (decomp.); [a] D25 = +12.3 "(c = 1%, in methanol).
22 ml of dimethylcarbamoyl chloride are added dropwise to a solution of 31.13 g of N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopamethyl ester in 150 ml of pyridine in an argon atmosphere at room temperature. The solution is stirred for 5 hours at 70 C and then with the addition of 100 ml of toluene at 40 C /
Evaporated 12 torr. The residue is three times with each
100 ml of toluene are added, the mixture is evaporated at 40 C / 12 torr and then distributed between 400 ml of ethyl acetate and 500 ml of 0.4N aqueous ice-cold hydrochloric acid. The organic phase is separated off, washed five times with 100 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried over sodium sulfate and activated charcoal and evaporated at 40 C / 12 Torr with the addition of toluene.
N- (t-butoxycarbonyl) -0,0 '-bis- (dimethylcarbamoyl) -L-dopa-methyl ester is obtained as an oil.
Example 6
10.4 g of N- (t-butoxycarbonyl) -0,0'-diallyl-L-dopa are dissolved in 15 ml of 2.4N hydrogen chloride in glacial acetic acid and 30 ml of glacial acetic acid. When the evolution of gas has ceased, 100 ml of petroleum ether are added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from isopropanol / petroleum ether. O, O'-diallyl-L-dopa hydrochloride is obtained as colorless crystals with a melting point of 165 ° C .; [a] D25 = +22.2 (c = 1%, glacial acetic acid).
In the same way one obtains - 0,0 '-bis- (2-propionyl) -L-dopa-hydrochloride: m.p.
157 "C (dec.); [A] D25 = +6.8 (c = 1%, glacial acetic acid).
The N- (t-Butoxycarbo nyl) -O, O'-diallyl-L-dopa used as starting material can be prepared as follows:
15.5 g of N- (t-butoxycarbonyl) L-dopa-methyl ester, 18.2 g of allyl bromide, 27.6 g of potassium carbonate and 300 ml of acetone are stirred under reflux in an argon atmosphere for 14 hours. The mixture is concentrated at 40 ° C./12 torr and partitioned between 300 ml of ethyl acetate and 300 ml of water. The organic phase is separated off and, after drying over sodium sulfate, concentrated at 40 ° C./12 torr. The N- (t-butoxycarbonyl) -0,0'-diallyl-L-dopa-methyl ester that remains is recrystallized from glacial acetic acid; M.p. 79 "C; [a] 25 D = +5.1 '(c = 1%, methanol).
In the same way one obtains: - N- (t-butoxycarbonyl) -O, O'-bis- (2-propynyl) -L-dopamethyl ester; M.p. 73 C (from ethyl acetate / petroleum ether); [Cl] 25 D = +4.9 (c = 1%, methanol).
13.5 g of N- (t-butoxycarbonyl) -0,0'-diallyl-L-dopa-methyl ester are stirred in a mixture of 100 ml of dioxane, 41 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 50 ml of water for 14 hours at room temperature. Then the solution is diluted with 200 ml of water and extracted once with 200 ml of ether. The aqueous phase is acidified with ice-cold 1N sulfuric acid and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time.
The organic extracts are washed five times with 100 ml of water each time, combined, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr. The N- (t-butoxycarbonyl) -O, O'-diallyl-L-dopa obtained is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. M.p. 82 "C; [a], 25 = +18.2" (c = 1%, methanol).
In the same way one obtains: - N- (t-butoxycarbonyl) -O, O '-bis- (2-propynyl) -L-dopa.
Example 7
The N- (t-butoxycarbonyl) -O, O '-bis- (2-butenyl) -L-dopa-2-butenyl ester obtained according to the information below is dissolved in 20 ml of dioxane. 9 ml of 11 point hydrogen chloride in dioxane are added to the solution. The solution is then stirred until the evolution of gas has ceased and concentrated at 403 ° C./12 torr. The remaining O, O'-bis (2-butenyl) -L-dopa-2-butenyl ester hydrochloride is recrystallized from propanol / petroleum ether. M.p. 88 C; [a] D25 = 3.6 '(c = 1%, methanol).
In the same way one obtains: 0,0'-diallyl-L-dopa-allyl ester hydrochloride; M.p. 124 C; [a] D25 = +2.6 (c = 1%, glacial acetic acid).
The N- (t-Butoxycarbo nyl) -O, O'-bis- (2-butenyl) -L-dopa-2-butenyl ester used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 6 g of N- (t-butoxycarbonyl) -L-dopa, 18.3 g of crotyl bromide, 33 g of potassium carbonate and 250 ml of acetone is stirred for 14 hours under reflux conditions.
The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated at 40 ° C./12 torr. The residue is partitioned between 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 200 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr. N- (t-butoxycarbonyl) -O, O '-bis- (2-butenyl) -L-dopa-2-butenyl ester is obtained as an oil.
In the same way one obtains: - N- (t-butoxyearbonyl) -O, O'-diallyl-L-dopa-allyl ester;
M.p. 68 C; [a] D25 = -5.1 "(c = 1%, acetone).
Example 8
4 g of N- (t-butoxycarbonyl) -0,0 '-bis- (2-butenyl) -L-dopa are dissolved in 10 ml of dioxane. To this 4.5 ml of a 1 SSigen solution of hydrogen chloride in dioxane are added.
The solution is stirred at room temperature until the evolution of gas has ceased and then evaporated at 40 ° C./12 torr. The remaining 0,0 '-bis- (2-butenyl) -L-dopa- hydrochloride is recrystallized from isopropanol / petroleum ether. M.p. 59'C (dec.); [a] D25 = +16 "(c = 1%, methanol).
The N- (t-Butoxycarbo nyl) -O, O'-bis- (2-butenyl) -L-dopa used as starting material can be prepared as follows:
15 g of N- (t-butoxycarbonyl) -0,0 '-bis- (2-butenyl) -L dopa-2-butenyl ester are added overnight in a mixture of 150 ml of dioxane, 50 ml of aqueous 2N sodium hydroxide solution and 50 ml of water Room temperature stirred. Then the solution is diluted with 200 ml of water and extracted with 200 ml of ether. The aqueous phase is washed with ice-cold aqueous ln
Bred sulfuric acid to pH 1 and three times with 300 ml
Ethyl acetate extracted. The organic extracts are washed five times with 200 ml of water each time, combined, dried over sodium sulfate and concentrated at 40 ° C./12 torr. N- (t-butoxycarbonyl) -0,0'-bis (2-butenyl) -L-dopa is obtained;
M.p. 68 C (ether / petroleum ether).
Example 9
1.2 g of O, O'-Dipropionyl-N - [(o-nitrophenyl) -thio] -L-dopa-methyl ester are dissolved in 10 ml of ethyl acetate. In the
The solution is passed in hydrochloric acid gas with ice cooling until it is saturated, whereupon crystals begin to separate out. The
The mixture is kept at 25 ° C. for 16 hours. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from glacial acetic acid ether. O, O'-Dipropionyl-L-dopa-methyl ester hydrochloride with a melting point of 110-132 ° C. (decomp.) Is obtained; [a] D25 = +28.7 (c = 1%, isopropanol).
The O, O'-Dipropionyl N - [(o-nitrophenyl) -thio] -L-dopa-methyl ester used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 19.7 g of L-Dopa, 40 g of borax, 50 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, 600 ml of water and 200 ml of dioxane is stirred in an argon atmosphere until everything has dissolved after about 15 minutes. At 20 ° C., 21 g of o-nitrophenylsulphenyl chloride in 50 ml of dioxane and 2N aqueous sodium hydroxide solution are added dropwise at the same time to the solution in such a way that the pH is between 9.5 and 10. After the entry has ended, the mixture is stirred at 20 ° C. for a further 2 hours. The solution obtained, which contains the boric acid complex of N - [(o-nitrophenyl) thio] -L-dopa, is processed further without isolating the product.
The aqueous, alkaline solution obtained above, containing the boric acid complex of N - [(o-nitrophenyl) -thio] -L-dopa, is acidified to pH 1 in an argon atmosphere with ice-cooling by adding 6N sulfuric acid and twice with 300 ml of ethyl acetate each time extracted. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 30 ° C./11 torr with the addition of 20 g of dicyclohexylamine. The remaining dicyclohexylamine salt of N - [(o-nitrophenyl) -thio] -L-dopa crystallizes on digestion with ether and melts after recrystallization from methanol / ether at 126 C (dec.); [A] D25 = +36 (c = 0.1%, in methanol).
53.1 g of the dicyclohexylamine salt of N - [(o-nitrophenyl) thio] -L-dopa are shaken together with 1000 ml of ether and 300 ml of 2N aqueous hydrochloric acid for 1 hour. The ether phase, which contains N - [(o-nitrophenyl) -thio] -L-dopa, is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is then treated dropwise with the calculated amount of a solution of diazomethane in ether while cooling with ice.
After the addition has ended, the ether solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The N - [(o-nitrophenyl) -thio] -L-dopa-methyl ester that remains is a brown oil.
34 g of N - [(o-nitrophenyl) thio] -L-dopa-methyl ester are dissolved in 50 ml of abs. Dissolved pyridine and treated with 20 ml of propionic anhydride. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature, then evaporated at 40 C / 12 torr.
The residue obtained in this way is taken up in ethyl acetate and filtered through 150 g of silica gel. After evaporation of the eluate, 0,0 '-dipropionyl-N - [(o-nitrophenyl) - thio] -L-dopa-methyl ester is obtained as an oil, the structure of which is consistent with the IR, NMR and mass spectrum.
Example 10
18 g of N-carbobenzoxy-O, O'-dibenzoyl-L-dopa are mixed with 120 ml of a saturated solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid. The mixture is kept at room temperature for 16 hours with occasional shaking. The precipitated hygroscopic crystals are filtered off, washed with ether, immediately dissolved in 100 ml of isopropanol and treated with 20 ml of propylene oxide. After a short time the 0,0'-dibenzoyl-L-dopa begins to crystallize out. After 4 hours the crystals are filtered off and recrystallized twice from glacial acetic acid ether. The O, O'-dibenzoyl-Ldopa obtained melts at 201 "C.