Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere in L- oder DL-Form vorliegenden Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel
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in der Rl gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxy. R2 Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls alkenyl- oder alkinyl-substituiertes Alkyl-, R3 Wasserstoff. gegebenenfalls durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl, gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl, Alkenoyl, Alkinoyl, gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl.
gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl oder nitro-substituiertes Phenylthio und R4 Alkanoyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl, Alkenoyl, Alkinoyl, Alkoxycarbonyl. gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl, Alkylsulfonyl oder durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan. gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, und worin ferner R3 eine von R4 unterschiedliche Bedeutung hat und aliphatische Reste Rl bis R4 bzw. aliphatische Teile der Reste R1 bis R4 je bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweisen. sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z. B.
Methyl. Äthyl. Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl. Die Alkenylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl. Die Alkinylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 2-Propionyl. Die Alkoxy-. Alkenylalkoxy- und Alkinylalkoxygruppen haben analoge Bedeutung.
Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.
Die oben genannten Alkanoylreste enthalten mindestens 3. bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome. wie z. B. der Propionyl-, Butyryl-. Valeryl-. Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyrylrest. Die Alkenoylreste enthalten bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. der Acrylyl-. Crotonyl- oderss-Methyl- crotonylrest. Die Alkinoylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Propioloyl- oder Methylpropioloylgruppe. Die Alkoxycarbonyl-, Alkenylalkoxycarbonyl- und Alkinylalkoxycarbonylgruppen enthalten bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Methoxy-carbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2,4 Pentadienyloxycarbonyl- oder 2-Propinyloxycarbonylgruppe.
Säuren der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z. B. das Dinatrium-, Dikalium- und Diammoniumsalz.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche Aminogruppen enthalten. bilden auch Säureadditionssalze. Solche Salze sind z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Oxalat, Tartrat, Maleat usw.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Phenylalaninderivate der Formel I sind diejenigen, worin R2 Wasserstoff darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen. Interessante Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, worin Rl Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy, t-Butoxy, Allyloxy oder 2-Butenyloxy, R3 Wasserstoff, Acetyl, Carbobenzoxy oder t-Butoxycarbonyl und R4 Alkanoyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Propionyl oder Butyryl), Benzoyl, Äthoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Mesyl, Allyl, 2-Butenyl oder 2-Propinyl darstellen, sowie auch Salze hiervon.
Eine interessante Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Phenylalaninderivate der Formel list ferner diejenige, worin R3 Wasserstoff darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylalaninderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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in der R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon verestert, worauf man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung eines Dihydroxyphenylalaninderivates der allgemeinen Formel
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in der R2 die oben gegebene Bedeutung hat, oder eines Salzes hiervon wird unter Einhaltung eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax; es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z. B. die Alkalimetallmetaborate und -pentaborate, z. B.
Natriummetaborat oder Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser angewendet; es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen 0 und 70 C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhaltung eines pH-Wertes in einem Bereich zwischen 7 und 11 durchgeführt; dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe von Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Durch die Umsetzung des Dihydroxyphenylalaninderivates der Formel III oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel III bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind.
Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem einen Säurerest R3 abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel
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in der R2 die oben gegebene Bedeutung hat und R'3 die gleiche Bedeutung wie R3 hat, jedoch nicht Wasserstoff darstellt, bzw. eines Salzes hiervon erhalten wird. Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex der Verbindung der Formel III bzw. eines Salzes hiervon mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid umsetzt. Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die Einführung sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel III.
Der erhaltene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel IV bzw. eines Salzes hiervon wird anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässrige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespalten, und man erhält eine Ausgangsverbindung der Formel IV. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure usw., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel III angewendet.
Die Herstellung der Verbindung der Formel IV erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von dem Phenylalaninderivat der Formel III. Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d. h. ohne Isolierung, in die Ausgangsverbindung der Formel IV übergeführt.
Die Verbindung der Formel IV bzw. ein Salz hiervon wird anschliessend mit einem die Gruppe R4 abgebenden Mittel umgesetzt, wobei R4 die oben gegebene Bedeutung hat.
Diese Umsetzung kann unter den für Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Einführung von Säureresten R4 in Ausgangsverbindungen der Formel IV bzw. Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden, den Säurerest R4 abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen.
Nach einer anderen Ausführungsform wird die Ausgangsverbindung der Formel IV mit einem aktivierten Ester behandelt.
Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R4. Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit n-Hydroxysuccinimid, n-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Die Einführung der Säurereste R4 wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat; Magnesiumoxyd, Pyridin, Triäthylamin usw., durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd zugegen sein. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwi schen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsge- misches.
Es kann aber auch in wässrigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässrige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, vorliegen kann. Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässrige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen 0 und 50"C.
Die substituierten Alkylreste werden beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel R'4Z bzw. (R'4)2SO4, worin R'4 die unter R4 aufgeführte Bedeutung für substituiertes Alkyl hat und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxy; niederes Alkylbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy; oder Halogenbenzolsulfonyloxy, wie p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt, eingeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder auch in Gegenwart von wässrigem Alkali durchgeführt.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel IV zuerst an den beiden phenolischen Hydroxygruppen in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid, und anschliessend mit dem die Gruppe R'4 abgebenden Mittel behandelt. Nach einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IV oder ein Salz hiervon mit einer die Gruppe R'4 abgebenden Diazoverbindung, z. B. Diazoessigsäureäthylester, bevorzugt in grossem Überschuss, behandelt.
Als Lösungsmittel für die Einführung der substituierten Alkylgruppe R'4 kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Es soll jeweils etwa Wasser vorhanden sein, damit die Carboxygruppe der Verbindung der Formel IV nicht verestert wird.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
In erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R3 einen Säurerest darstellt, kann dieser Säurerest in der nachstehend aufgeführten Weise unter Beibehaltung der O,O'-Substitution abgespalten werden. Man erhält dabei die selektiv 0,0' -substituierten/N-nichtsubstituierten Ausgangsverbindungen der Formel II.
Die Abspaltung eines Säurerestes R3 kann wie folgt durchgeführt werden:
A. Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe kann reduktiv abgespalten werden. Falls R4 eine andere Bedeutung als Alkenylalkyl oder Alkinylalkyl hat, kann diese Spaltung durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen 0 und 80" C. Vorhandene a-Phenylalkoxycarbonylgruppen werden in Carboxygruppen umgewandelt.
Beispielsweise kann die Carboxygruppe des Alanylrestes im Laufe des Syntheseverfahrens zur Benzyloxycarbonylgruppe verestert werden (vgl.
Beispiel 1). Diese Gruppe wird, wie gesagt, bei der Hydrierung in die Carboxygruppe umgewandelt.
Eine Benzyloxycarbonylgruppe R3 einer Verbindung der Formel II, worin R4 alkenyl-, alkinyl- oder carboxy-substituiertes Alkyl und Rl Hydroxy darstellen, kann ebenfalls durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Benzyloxycarbonylgruppen R3 können ebenfalls durch
Behandeln mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen
Lösungsmittel wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Äthylacetat oder Äther oder durch Behandeln mit Trifluor essigsäure, evtl. unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder
Anisol. abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säure behandlung liegt zweckmässig zwischen etwa Raumtempera tur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; vorzugs weise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.
B. Eine in der Ausgangsverbindung der Formel II gegebe nenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alk oxycarbonylgruppe bzw. nitrosubstituierte Phenylthiogruppe kann erwünschtenfalls durch Behandeln mit einem sauren
Mittel abgespalten werden:
Die niedere t-Alkoxycarbonylgruppe wird zweckmässiger weise in einem organischen Lösungsmittel abgespalten, wie beispielsweise in Eisessig, Essigester, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Chlorwasserstoff, p
Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa
0 bis 70" C. Vorzugsweise wird die t-Butoxycarbonylgruppe abgespalten. Eventuell vorhandene, andere t-Alkoxycarbonyl reste werden hierbei in Carboxygruppen übergeführt.
Die Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen, nitrosubstituierten Phenylthiorestes erfolgt beispielsweise dadurch, dass man die entsprechende Ausgangsverbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure behandelt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einem pH zwischen etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die erfindungsgemässe Veresterung der Säure der Formel II wird beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden Diazoverbindung, z. B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan usw. durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Essigester, zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Nach einer weiteren Veresterungsmethode wird das entsprechende, die Estergruppe abgebende Olefin an die Säure der Formel II angelagert. Diese Anlagerung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure; auch die Lewis Säuren kommen in Betracht, beispielsweise Bortrifluorid.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Wahlweise kann ein grosser Überschuss des Olefins verwendet werden; dieser dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässigerweise zwischen -30 und + 70 " C.
Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, wobei bis zu etwa 50 atü in Betracht fallen. Eine weitere Methode zur Veresterung der Säure der Formel II besteht darin, dass man die Säure der Formel II mit einer anorganischen Base, wie Tri äthylamin oder Dicyclohexalamin, und mit einer Verbindung der Formel R5Z oder (R5)2SO4 umsetzt, worin R5 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkyl und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halo gen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder eine substi tuierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansul fonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy; niederes
Alkylbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy; oder Halo genbenzolsulfonyloxy, wie p-Brombenzolsulfonyloxy, dar stellt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetra hydrofuran. Die Temperatur liegt zweckmässigerweise zwi schen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin R4 durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, gegebenenfalls alkenyl-, alki nyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, kann auch in der Weise verestert werden, dass man mit dem entsprechenden, die Gruppe RX abgeben den Alkohol, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man einen grossen Überschuss des Alkohols, wobei dieser gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Temperatur ist nicht kri tisch, sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Bei dieser Veresterungsmethode wird eine gegebenenfalls vorhandene t-Alkoxycarbonylgruppe oder nitro-substituierte Phenylthiogruppe R3 abgespalten. Eine vorhandene, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituierte Alkoxycarbonylalkylgruppe R4 wird je nach Wahl des für die Veresterung verwendeten Alkohols umgeestert.
Racemate der Formel I können aufgetrennt werden, z. B.
dadurch, dass man die Säure der Formel I einer fraktionierten Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabiethylamin, (+)- oder (-)-Ephedrin oder (+)- oder (-) < -Methylbenzylamin unterwirft. Man kann aber auch die optisch aktiven Formen der Endprodukte durch Verwendung von reinem optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten.
Die neuen Phenylalaninderivate der Formel I (die DL-, D- und insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.
Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw.
antiparkinson -Eigenschaften.
Die Phenylalaninderivate der Formel I können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann zweckmässig etwa 10 bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.
Die Präparate können ferner einen oder mehrere periphere Decarboxylasehemmer enthalten, wodurch eine Herabsetzung der zu verabreichenden Wirkstoffmenge möglich wird.
Als solche Decarboxylasehemmer können alle pharmazeu tisch verträglichen Substanzen verwendet werden, welche die Decarboxylase in den extracerebralen Organen inhibieren und dadurch die Decarboxylierung des Wirkstoffes in diesen Organen hemmen.
Als Decarboxylasehemmer kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin P Wasserstoff oder eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Aminoniederalkanoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet werden.
Als Beispiele können genannt werden: N1-D,L-Seryl-N2-(2,3 ,4-trihydroxybenzyl) -hydrazid, N1-L-Seryl-N2-(2,3 ,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid, N1 -Glycyl-N2-(2,3 ,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid, N-D ,L-Tyrosyl-N2-(2,3 ,4-trihydroxybenzyl) -hydrazid oder N1 -L-Tyrosyl-N2-(2,3 ,4-trihydroxybenzyl) -hydrazid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen.
Weitere geeignete Decarboxylasehemmer sind beispielsweise Benzylidenacetophenon, L-3 -(3 ,4-Dihydroxyphenyl)- 2-methylalanin und Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Q Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
In den Fällen, in denen das Präparat einen Decarboxylasehemmer enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Decarboxylasehemmer zweckmässig etwa 1:1 bis 10:1.
Falls das Präparat zusätzlich einen Decarboxylasehemmer enthalten soll, kann ein solcher dem Wirkstoff und bzw. oder den Trägermaterialien zugemischt werden, oder es kann ein derartiges Präparat dadurch hergestellt werden, dass man den Wirkstoff gegebenenfalls mit einer Trägersubstanz zu einem Kern presst, diesen mit einem magensaftresistenten Überzug versieht und darüber eine äussere Schicht aufbringt, welche den Decarboxylasehemmer mit Verzögerung erst nach dem Decarboxylasehemmer, und zwar vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten nach oraler Verabreichung abgegeben wird, was sich als besonders zweckmässig erwiesen hat. Bei parenteraler Applikation wird zweckmässig zuerst der Decarboxylasehemmer und etwa 30 bis 60 Minuten danach die Wirksubstanz, zweckmässig intravenös, verabreicht.
Bei der Behandlung des Parkinsonismus kann die Wirksubstanz, gegebenenfalls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, entweder oral oder parenteral, insbesondere intravenös verabreicht werden.
Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa 3 g, anzuwenden sein.
Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Wie bereits festgestellt wurde, kann die zu verabreichende Wirkstoffmenge durch die kombinierte Verwendung der Wirksubstanz mit einem peripheren Decarboxylasehemmer gesenkt werden.
Bei einer derartigen kombinierten Applikation werden zweckmässig Wirkstoffmengen verwendet, welche im unteren Teil der obengenannten Bereiche liegen. Beispielsweise können 1 g Wirkstoff und 100 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 10: 1) oder 500 mg Wirkstoff und 500 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 1: 1) pro Tag oral verabreicht werden.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.
Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral resorbiert und u. a. zu Dopamin oder Dopaminanaloga metabolisiert. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind deshalb dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z. B. Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.
Beispiel 1
2 g O,O'-Dihexanoyl-L-dopa in 20 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 10 Minuten mit 50 ml einer 2%gen ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt und anschliessend durch Filtration vom Ungelösten getrennt. Zum gelben Filtrat werden 3 ml Eisessig und 10 ml einer 5%gen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat gegeben. Die Lösung wird bei 30 C/12 Torr unter Zusatz von Toluol eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Man erhält O,O'-Di hexanoyl-L-dopa-methylester-hydrochlorid vom Schmelz punkt163-164 C(Zers.);[a]D2s = +23,0 (c = 1%;Isopropanol).
In der gleichen Weise erhält man: -0,0' -Dipropionyl-L-dopa-methylester-hydrochlorid Smp. 110-132"C (Zers.); [C(]D25 = +28,70 (c = 1%;Iso- propanol), -0,0' -Dibutyryl-L-dopa-methylester-hydrochlor ; Smp.
119-127"C (Zers.); [a],25 = +26,30 (c = 1%;Isopropa- nol), -O,O'-Dibutyryl-L-dopa-äthylester-hydrochlorid; Smp.
162-165 C (Zers.); [a]D25 = +10,3 (c = 1%; Äthanol), -0,0' -Dipropionyl -L-dopa -äthylester-hydrochlorid; Smp. 140-145"C (Zers.); [a]D25 = +11,3 (c = 1%; Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete O,O > -Dihexanoyl- L-dopa kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 140 g (0,367 Mol) Borax in 700 ml Wasser werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren von 77 g (0,391 Mol) L-Dopa gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, durch Zugabe von 2n wässriger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und anschliessend zwischen 0 und 10 C im Verlauf von 3 Stunden mit 77 g (0,453 Mol) Chlorameisensäurebenzylester in Portionen von etwa 4 ml versetzt, wobei das pH des Gemisches durch Zugabe von 2n wässriger Natronlauge zwischen 9 und 9,5 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0 abgekühlt. Das ungelöste Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert.
Die Ätherauszüge werden einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und dann verworfen. Die wässrigalkalischen Auszüge werden unter Eiskühlung mit 6n wässriger Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und dann zweimal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat und Tierkohle getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird unter Zusatz von Toluol unter ver mindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes N-Carbobenzoxy-L-dopa in Form einer schwach violett gefärbten glasigen Masse.
Ein Gemisch von 33,1 g N-Carbobenzoxy-L-dopa, 19,6 ml Dicyclohexylamin, 17,1 g Benzylbromid und 150 ml abs.
Dimethylformamid werden 14 Stunden bei Raumtempertur gerührt. Das ausgefallene Dicyclohexylamin-hydrobromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40 C/12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 900 ml Essigester und 200 ml Easser verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und erneut mit 200 ml Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden nacheinander mit zweimal 100 ml 2n wässriger Salzsäure. zweimal 100 ml Wasser, zweimal 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 C/12 Torr eingeengt. Man erhält rohen N-Carbobenzoxy-L-dopa-benzylester als glasibe Masse; [a]D25 = -7,3" (c = 157c,; Methanol).
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.
Eine Lösung von 8,42 g N-Carbobenzoxy-L-dopa-benzylester in 40 ml abs. Pyridin wird in einer Argonatmosphäre unter Rühren zwischen 0 und 10 C tropfenweise mit 7 ml Hexanoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 C und 20 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann in ein Gemisch von 100 ml konz. wässriger Salzsäure und 300 g Eis eingetragen und zweimal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit 100 ml eiskalter, wässriger Natronlauge und mit viermal 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter Zusatz von 100 ml Toluol bei 40 C/12 Torr eingedampft. Man erhält N-Carbobenzoxy-O,O' -di- hexanoyl-L-dopa-benzylester als ein Öl.
In der gleichen Weise erhält man: - N-Carbobenzoxy-O,O'-dipropionyl-L-dopa-benzyl- ester - N-Carbobenzoxy-0,0' -dibutyryl-L-dopa-benzylcster 2,41 g N-Carbobenzoxy-O,O'-dihexanoyl-L-dopa-ben- zylester werden in 14,2 ml Eisessig über 0,142 g Palladium Kohle (5 6Xc) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei 40 C/12 Torr unter Zusatz von 30 ml Toluol eingedampft.
Der Rück stand liefert nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/
Wasser O.O'-Dihexanoyl-L-dopa vom Smp. 204-205 C; [a]D25 = +13.150 (c = 26Xc; 1n Salzsäure:Dimethylsulfoxid 1: 1).
In der gleichen Weise erhält man: - O.O'-Dibutyryl-L-dopa, - O,O'-Dipropionyl-L-dopa.
Das O.O'-Dihexanoyl-L-dopa kann auch direkt durch Überführung von N-Carbobenzoxy-L-dopa in N-Carbobenz oxy-O,O'-dihexanoyl-L-dopa und Abspaltung der N-Carbobenzoxygruppe in Analogie zu den obigen Vorschriften hergestellt werden, Analoges gilt für O,O'-Dibutyryl-L-dopa und O,O'-Dipropionyl-L-dopa.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 3,3 g 0,0'-Dipropionyl-L-dopa-hydrochlorid, 3 ml konz. Schwefelsäure, 100 ml Monoglyme und
120 ml Isobutylen wird 3 Tage bei Raumtemperatur in einem Autoklav gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 500 g Eis gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 400 C/12 Torr stark eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 0,75 g Oxalsäure in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Äthylenglycoldimethyläther umkristallisiert. Man erhält O,O'-Dipropionyl L-dopa-t-butylester-oxalat vom Smp. 132-134 C (Zers.).
PATENTA NSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel
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in der Rl gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy, R2 Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls alkenyl- oder alkinyl-substituiertes Alkyl, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl, gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl, Alkenoyl, Alkinoyl gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls alkyl -substituiertes Aminocarbonyl oder nitro-substituiertes Phenylthio und R4 Alkanoyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl,
gegebenenfalls alkoxyoder halogen-substituiertes Benzoyl, Alkenoyl, Alkinoyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl, Alkylsulfonyl oder durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl Cyan, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, und worin ferner R3 eine von R4 unterschiedliche Bedeutung hat und aliphatische Reste Rl bis R4 bzw. aliphatische Teile der Reste Rl bis R4 je bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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in der R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon verestert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R2 Wasserstoff darstellt, oder ein Salz hiervon verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder t Butoxycarbonyl und R4 Alkanoyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Äthoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Mesyl, Allyl, 2-Butenyl oder 2-Propinyl darstellen, oder ein Salz hiervon mit einem die Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy-, t-Butoxy-, Allyloxy- oder 2-Butenyloxygruppe abgebenden Veresterungsmittel behandelt.
4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich
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The present invention relates to a process for the preparation of phenylalanine derivatives of the general formula, in particular in the L or DL form
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in Rl optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxy. R2 is hydrogen, phenyl or optionally alkenyl- or alkynyl-substituted alkyl, R3 is hydrogen. alkanoyl optionally substituted by alkoxy or by optionally alkoxy- or halogen-substituted phenyl, optionally alkoxy- or halogen-substituted benzoyl, alkenoyl, alkinoyl, optionally phenyl-substituted alkoxycarbonyl.
optionally alkyl-substituted aminocarbonyl or nitro-substituted phenylthio and R4 alkanoyl having at least 3 carbon atoms, alkanoyl optionally substituted by alkoxy or halogen-substituted phenyl, optionally alkoxy- or halogen-substituted benzoyl, alkenoyl, alkinoyl, alkoxycarbonyl. optionally alkyl-substituted aminocarbonyl, alkylsulfonyl or by alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cyano. optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxycarbonyl or alkyl substituted by optionally alkyl-substituted aminocarbonyl, and in which R3 has a meaning different from R4 and aliphatic radicals Rl to R4 or aliphatic parts of the radicals R1 to R4 each have up to 18 carbon atoms exhibit. as well as salts of these compounds.
The abovementioned aliphatic radicals can be either straight-chain or branched. The alkyl radicals preferably contain up to 7 carbon atoms, such as. B.
Methyl. Ethyl. Isopropyl, n-hexyl or n-heptyl. The alkenylalkyl groups preferably contain 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, allyl, 2-butenyl or 2,4-pentadienyl. The alkynylalkyl groups preferably contain 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, 2-propionyl. The alkoxy. Alkenylalkoxy and alkynylalkoxy groups have an analogous meaning.
Of the halogen atoms, fluorine, chlorine, bromine and iodine come into consideration. Chlorine and bromine are preferred.
The above-mentioned alkanoyl radicals contain at least 3, preferably up to 8 carbon atoms. such as B. the propionyl, butyryl. Valeryl-. Hexanoyl, heptanoyl or isobutyryl radical. The alkenoyl radicals preferably contain 3 to 8 carbon atoms, such as. B. the acrylyl. Crotonyl or s-methyl crotonyl radical. The alkinoyl groups preferably contain 3 to 8 carbon atoms, such as. B. the propioloyl or methylpropioloyl group. The alkoxycarbonyl, alkenylalkoxycarbonyl and alkynylalkoxycarbonyl groups preferably contain up to 8 carbon atoms, such as. B. the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,4 pentadienyloxycarbonyl or 2-propynyloxycarbonyl group.
Acids of the formula I form salts with bases. Such salts are e.g. B. the disodium, dipotassium and diammonium salts.
Those compounds of the formula I which contain amino groups. also form acid addition salts. Such salts are e.g. B. the hydrochloride, hydrobromide, oxalate, tartrate, maleate, etc.
A preferred group of the phenylalanine derivatives of the formula I which can be prepared according to the invention are those in which R2 is hydrogen, as well as salts of these compounds. Interesting compounds of the formula I are also those in which Rl is methoxy, ethoxy, benzyloxy, t-butoxy, allyloxy or 2-butenyloxy, R3 is hydrogen, acetyl, carbobenzoxy or t-butoxycarbonyl and R4 is alkanoyl with 3 to 8 carbon atoms (e.g. Propionyl or butyryl), benzoyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, mesyl, allyl, 2-butenyl or 2-propynyl, as well as salts thereof.
An interesting group of the phenylalanine derivatives of the formula I which can be prepared according to the invention is also that in which R3 is hydrogen.
The process according to the invention for preparing the phenylalanine derivatives of the formula I and their salts is characterized in that an acid of the general formula
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in which R2, R3 and R4 have the meaning given above, or a salt thereof is esterified, after which, if desired, a product obtained is converted into a salt.
The starting compounds of the formula II which can be used according to the invention can be prepared, for example, as follows:
A solution of a dihydroxyphenylalanine derivative of the general formula
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in which R2 has the meaning given above, or a salt thereof is treated with boric acid or a boric acid salt while maintaining a pH value of at least about 7. Borax is preferably used; however, other salts of boric acid can also be used, such as. B. the alkali metal metaborates and pentaborates, e.g. B.
Sodium metaborate or potassium pentaborate. The preferred solvent used is water; however, mixtures of water with an inert solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, can also be used.
The reaction temperature is preferably in a range between 0 and 70 C. The reaction is preferably carried out while maintaining a pH in a range between 7 and 11; this is conveniently done by adding alkali or an organic base such as triethylamine or pyridine.
By reacting the dihydroxyphenylalanine derivative of the formula III or a salt thereof with boric acid or with a boric acid salt in the manner described above, a boric acid complex of a compound of the formula III or a salt thereof is obtained in which the two phenolic hydroxyl groups are esterified with boric acid.
This boric acid complex is then treated with an agent releasing an acid radical R3, a boric acid complex being a compound of the formula
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in which R2 has the meaning given above and R'3 has the same meaning as R3, but does not represent hydrogen, or a salt thereof is obtained. The reaction can, for example, be carried out in such a way that the boric acid complex of the compound of the formula III or a salt thereof is reacted with the corresponding acid halide, preferably with the chloride or bromide, or with the corresponding acid anhydride or acid azide. The reaction medium, temperature and pH for the introduction are preferably the same as in the preparation of the boric acid complex of the compound of formula III.
The boric acid complex of a compound of the formula IV or a salt thereof obtained is then subjected to acid hydrolysis. A basic aqueous solution prepared in the manner described above is preferably adjusted to a pH of about 1 to 4 with an acidic agent. The boric acid complex is split as a result, and a starting compound of the formula IV is obtained. Mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, etc., are preferably used as acidic agents. The same solvents and the same temperatures are preferably used as in the above-described preparation of the boric acid complex of the compound of the formula III.
The compound of the formula IV is preferably prepared in situ, starting from the phenylalanine derivative of the formula III. The boric acid complexes obtained are preferably in solution directly, i. H. without isolation, converted into the starting compound of the formula IV.
The compound of the formula IV or a salt thereof is then reacted with an agent donating the group R4, where R4 has the meaning given above.
This reaction can be carried out under the conditions customary for acylation or alkylation reactions.
Acid radicals R4 can be introduced into starting compounds of the formula IV or salts thereof, for example, by reaction with the corresponding acid halide (preferably with the chloride or bromide), acid anhydride or acid azide, which donates the acid radical R4.
In another embodiment, the starting compound of the formula IV is treated with an activated ester.
The acid residue of the activated ester provides the group R4 to be introduced. For example, an ester of the corresponding acid with n-hydroxysuccinimide, n-hydroxyphthalimide or p-nitrophenol is used. The acid radicals R4 are preferably introduced with the addition of a basic agent, for example an alkali metal carbonate such as potassium carbonate; Magnesium oxide, pyridine, triethylamine, etc. carried out. An inert organic solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can optionally be present. The reaction temperature is conveniently between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
However, it is also possible to work in an aqueous medium, in which case the aqueous medium may optionally be present as a mixture with an inert organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. The reaction is then preferably carried out at a pH between about 5 and 9 by the simultaneous addition of alkali, for example sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution. The reaction temperature for the aqueous reaction is preferably between 0 and 50.degree.
The substituted alkyl radicals are, for example, by treating a compound of the formula IV with a compound of the formula R'4Z or (R'4) 2SO4, in which R'4 has the meaning given under R4 for substituted alkyl and Z is a leaving group, for example halogen , in particular chlorine, bromine or iodine or a substituted sulfonyloxy group, for example lower alkanesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy; Benzenesulfonyloxy; lower alkylbenzenesulfonyloxy such as p-toluenesulfonyloxy; or halobenzenesulfonyloxy, such as p-bromobenzenesulfonyloxy, is introduced. The reaction is preferably carried out in the presence of an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate or sodium carbonate, or else in the presence of aqueous alkali.
Optionally, the compound of the formula IV is first converted into the corresponding alkali metal salt on the two phenolic hydroxyl groups, for example by treatment with an alkali metal hydride, and then treated with the agent releasing the group R'4. According to a further embodiment, the compound of the formula IV or a salt thereof is treated with a diazo compound which donates the group R'4, e.g. B. ethyl diazoacetate, preferably in large excess, treated.
Suitable solvents for the introduction of the substituted alkyl group R'4 are the customary inert organic solvents, for example acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran. About water should be present in each case so that the carboxy group of the compound of the formula IV is not esterified.
The reaction temperature is not critical, but it is preferably between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
In the starting compounds of the formula II obtained, in which R3 represents an acid radical, this acid radical can be split off in the manner set out below while maintaining the O, O'-substitution. The selectively 0,0'-substituted / N-unsubstituted starting compounds of the formula II are obtained.
An acid residue R3 can be split off as follows:
A. A benzyloxycarbonyl group attached to nitrogen can be split off reductively. If R4 has a meaning other than alkenylalkyl or alkynylalkyl, this cleavage can be carried out by treatment with catalytically excited hydrogen. Examples of suitable catalysts are palladium, Raney nickel, platinum or ruthenium. The reaction is preferably carried out in an inert solvent, for example in water, in a lower alkanol such as methanol or ethanol, in an organic acid such as acetic acid, or in dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide. The temperature for the reaction is expediently in the range between 0 and 80 "C. Any a-phenylalkoxycarbonyl groups present are converted into carboxy groups.
For example, the carboxy group of the alanyl radical can be esterified to the benzyloxycarbonyl group in the course of the synthesis process (cf.
Example 1). As mentioned, this group is converted into the carboxy group during hydrogenation.
A benzyloxycarbonyl group R3 of a compound of the formula II, in which R4 is alkenyl-, alkynyl- or carboxy-substituted alkyl and R1 is hydroxy, can also be split off by treatment with sodium in liquid ammonia.
Benzyloxycarbonyl groups R3 can also through
Treat with hydrogen bromide in an inert organic
Solvents such as glacial acetic acid, nitromethane, chloroform, ethyl acetate or ether or by treating with trifluoroacetic acid, possibly with the addition of phenol, resorcinol or
Anisole. be split off. The temperature for this acid treatment is conveniently between about room temperature and the boiling point of the reaction mixture; it is preferable to work at an elevated temperature.
B. A nitrogen-bonded lower t-alk oxycarbonyl group or nitro-substituted phenylthio group may be present in the starting compound of the formula II, if desired, by treatment with an acidic one
Funds are split off:
The lower t-alkoxycarbonyl group is expediently split off in an organic solvent, for example in glacial acetic acid, ethyl acetate, methylene chloride, ether or tetrahydrofuran. The acidic agents used for this cleavage are preferably strong acids, such as hydrogen chloride, p
Toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid. The temperature for the reaction is preferably in the range of about
0 to 70 "C. The t-butoxycarbonyl group is preferably split off. Any other t-alkoxycarbonyl radicals that may be present are converted into carboxy groups.
A nitro-substituted phenylthio radical which may be present is split off, for example, by treating the corresponding starting compound of the formula II with gaseous hydrochloric acid in an inert organic solvent, such as glacial acetic acid, ether, tetrahydrofuran or chloroform, or by treating the product in aqueous solution, if appropriate treated in the presence of an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a lower alkanol, in the presence of thiophenol, thioacetamide or rhodanine with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at a pH between about 1 and 4. The temperature for this cleavage reaction is preferably between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
The inventive esterification of the acid of the formula II is carried out, for example, by reaction with the corresponding diazo compound, e.g. B. diazomethane, diazoethane, diphenyldiazomethane, etc. carried out. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, methylene chloride or ethyl acetate, conveniently at a temperature between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture. According to a further esterification method, the corresponding olefin releasing the ester group is added to the acid of the formula II. This addition is preferably carried out in the presence of a strong acid, such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid; Lewis acids are also suitable, for example boron trifluoride.
The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Optionally, a large excess of the olefin can be used; this then also serves as a solvent. The temperature of the reaction is conveniently between -30 and + 70 "C.
If necessary, one works under pressure, up to about 50 atmospheres being possible. Another method for esterifying the acid of the formula II is that the acid of the formula II is reacted with an inorganic base such as triethylamine or dicyclohexalamine, and with a compound of the formula R5Z or (R5) 2SO4, in which R5 is optionally alkenyl , alkynyl- or phenyl-substituted alkyl and Z is a leaving group, for example halogen, in particular chlorine, bromine or iodine or a substituted sulfonyloxy group, for example lower alkanesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy; lower
Alkylbenzenesulfonyloxy such as p-toluenesulfonyloxy; or halobenzenesulfonyloxy, such as p-bromobenzenesulfonyloxy, is.
This reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, for example in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran. The temperature is conveniently between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
A starting compound of the formula II, in which R4 is alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxycarbonyl or optionally alkyl-substituted aminocarbonyl-substituted alkyl, can also be esterified in such a way that one with the corresponding, the group RX releases the alcohol, especially in the presence of an acidic catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or thionyl chloride. It is preferable to use a large excess of the alcohol, this also serving as a solvent. The temperature is not critical, it is preferably between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture.
In this esterification method, any t-alkoxycarbonyl group or nitro-substituted phenylthio group R3 present is split off. Any existing, optionally alkenyl, alkynyl or phenyl-substituted alkoxycarbonylalkyl group R4 is transesterified depending on the choice of alcohol used for the esterification.
Racemates of the formula I can be resolved, e.g. B.
by subjecting the acid of the formula I to fractional crystallization with an optically active base such as quinine, brucine, dehydroabiethylamine, (+) - or (-) - ephedrine or (+) - or (-) <-methylbenzylamine. However, the optically active forms of the end products can also be obtained by using pure optically active starting material.
The new phenylalanine derivatives of the formula I (the DL, D and, in particular, the L form of these compounds) and their salts are pharmacodynamically active. They are characterized by a variety of effects on the nervous system.
In particular, they have hypotensive, antipyretic or
antiparkinsonian properties.
The phenylalanine derivatives of formula I can be used as remedies, for. B. in the form of pharmaceutical preparations use which these compounds or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. The preparations are optionally sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, or salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
A dosage unit of the pharmaceutical preparations can expediently contain about 10 to about 1000 mg of active ingredient.
The preparations can also contain one or more peripheral decarboxylase inhibitors, which makes it possible to reduce the amount of active ingredient to be administered.
As such decarboxylase inhibitors, all pharmaceutically acceptable substances can be used which inhibit decarboxylase in the extracerebral organs and thereby inhibit the decarboxylation of the active ingredient in these organs.
A compound of the general formula can be used as decarboxylase inhibitor
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where P is hydrogen or an optionally hydroxy-substituted amino lower alkanoyl group and n is the number 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used.
Examples include: N1-D, L-Seryl-N2- (2,3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide, N1-L-Seryl-N2- (2,3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide, N1 - Glycyl-N2- (2,3, 4-trihydroxybenzyl) -hydrazide, ND, L-tyrosyl-N2- (2,3, 4-trihydroxybenzyl) -hydrazide or N1 -L-tyrosyl-N2- (2,3, 4 -trihydroxybenzyl) hydrazide or a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds.
Other suitable decarboxylase inhibitors are, for example, benzylidene acetophenone, L-3 - (3, 4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine and compounds of the general formula
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wherein Q is hydrogen or a lower alkyl group.
In those cases in which the preparation contains a decarboxylase inhibitor, the weight ratio of active ingredient to decarboxylase inhibitor is expediently about 1: 1 to 10: 1.
If the preparation is also to contain a decarboxylase inhibitor, one can be mixed with the active ingredient and / or the carrier materials, or such a preparation can be produced by pressing the active ingredient with a carrier substance to form a core, this with an enteric substance Provides a coating and applies an outer layer over it, which the decarboxylase inhibitor is released with a delay only after the decarboxylase inhibitor, namely preferably about 30 to 60 minutes after oral administration, which has proven to be particularly useful. In the case of parenteral administration, the decarboxylase inhibitor is expediently administered first, and about 30 to 60 minutes thereafter the active substance, expediently intravenously.
In the treatment of Parkinsonism, the active substance, optionally in combination with a peripheral decarboxylase inhibitor, can be administered either orally or parenterally, in particular intravenously.
The amount of active ingredient to be administered per day depends on the respective case. In general, in the case of oral administration, an amount of active ingredient from about 0.1 to about 4 g, in particular from about 1.5 to about 3 g, will have to be used.
In the case of intravenous administration, the amount of active ingredient administered per day can be between about 10 mg and about 2 g, in particular about 1 g.
As has already been established, the amount of active ingredient to be administered can be reduced by the combined use of the active ingredient with a peripheral decarboxylase inhibitor.
In such a combined application, it is advisable to use amounts of active ingredient which are in the lower part of the above-mentioned ranges. For example, 1 g of active ingredient and 100 mg of decarboxylase inhibitor (ratio 10: 1) or 500 mg of active ingredient and 500 mg of decarboxylase inhibitor (ratio 1: 1) can be administered orally per day.
The application takes place expediently in single doses distributed over the day.
As tests on rats have shown, the compounds obtainable according to the invention are orally absorbed and u. a. Metabolized to dopamine or dopamine analogs. The compounds obtainable according to the invention are therefore suitable for treating diseases which occur in human medicine and which are based on dopamine deficiency, such as. B. Parkinson's disease to influence favorably.
example 1
2 g of O, O'-dihexanoyl-L-dopa in 20 ml of acetonitrile are mixed with 50 ml of a 2% ethereal diazomethane solution within 10 minutes while stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and then separated from the undissolved material by filtration. 3 ml of glacial acetic acid and 10 ml of a 5% solution of hydrogen chloride in ethyl acetate are added to the yellow filtrate. The solution is evaporated at 30 C / 12 Torr with the addition of toluene and the residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane. O, O'-Dihexanoyl-L-dopa-methyl ester hydrochloride is obtained with a melting point of 163-164 ° C. (decomp.); [A] D2s = +23.0 (c = 1%; isopropanol).
In the same way one obtains: -0,0 '-dipropionyl-L-dopa-methylester-hydrochloride m.p. 110-132 "C (dec.); [C (] D25 = +28.70 (c = 1%; Isopropanol), -0,0 '-dibutyryl-L-dopa-methylester-hydrochlor; m.p.
119-127 "C (dec.); [A], 25 = +26.30 (c = 1%; isopropanol), -O, O'-dibutyryl-L-dopa-ethyl ester hydrochloride; m.p.
162-165 C (dec.); [a] D25 = +10.3 (c = 1%; ethanol), -0.0 '-dipropionyl-L-dopa -ethyl ester hydrochloride; M.p. 140-145 "C (dec.); [A] D25 = +11.3 (c = 1%; ethanol).
The O, O> -Dihexanoyl-L-dopa used as the starting material can be produced as follows:
To a suspension of 140 g (0.367 mol) of borax in 700 ml of water, 77 g (0.391 mol) of L-dopa are added in an argon atmosphere with stirring. The mixture is stirred for 15 minutes, adjusted to pH 9 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution and then between 0 and 10 ° C. in the course of 3 hours with 77 g (0.453 mol) of benzyl chloroformate in portions of about 4 ml, the pH of the mixture being adjusted is kept between 9 and 9.5 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is then cooled to zero. The undissolved material is filtered off. The filtrate is extracted twice with 500 ml of ether each time.
The ether extracts are washed once with 100 ml of water and then discarded. The aqueous alkaline extracts are adjusted to pH 1 with 6N aqueous sulfuric acid while cooling with ice and then extracted twice with 1000 ml of ether each time. The organic extracts are washed twice with 500 ml of water each time, combined and dried over sodium sulfate and animal charcoal. The dried extract is evaporated under reduced pressure with the addition of toluene. Crude N-carbobenzoxy-L-dopa is obtained in the form of a pale violet colored glassy mass.
A mixture of 33.1 g of N-carbobenzoxy-L-dopa, 19.6 ml of dicyclohexylamine, 17.1 g of benzyl bromide and 150 ml of abs.
Dimethylformamide is stirred for 14 hours at room temperature. The precipitated dicyclohexylamine hydrobromide is filtered off. The filtrate is evaporated at 40 C / 12 torr. The residue is distributed between 900 ml of ethyl acetate and 200 ml of Easser. The aqueous phase is separated off and extracted again with 200 ml of ethyl acetate. The organic extracts are successively with 100 ml of 2N aqueous hydrochloric acid twice. Washed twice 100 ml of water, twice 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and twice with 100 ml of water, then combined, dried over sodium sulfate and concentrated at 40 ° C./12 torr. Crude N-carbobenzoxy-L-dopa-benzyl ester is obtained as a glassy mass; [a] D25 = -7.3 "(c = 157c ,; methanol).
The product is used in the subsequent reactions without further purification.
A solution of 8.42 g of N-carbobenzoxy-L-dopa-benzyl ester in 40 ml of abs. 7 ml of hexanoyl chloride are added dropwise to pyridine in an argon atmosphere with stirring between 0 and 10 ° C. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 C and 20 hours at room temperature and then concentrated in a mixture of 100 ml. aqueous hydrochloric acid and 300 g of ice and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are washed with 100 ml of ice-cold aqueous sodium hydroxide solution and four times with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C./12 torr with the addition of 100 ml of toluene. N-carbobenzoxy-O, O '-dihexanoyl-L-dopa-benzyl ester is obtained as an oil.
The following are obtained in the same way: - N-carbobenzoxy-O, O'-dipropionyl-L-dopa-benzyl ester - N-carbobenzoxy-0,0'-dibutyryl-L-dopa-benzyl ester 2.41 g of N-carbobenzoxy -O, O'-dihexanoyl-L-dopa-benzyl ester are hydrogenated in 14.2 ml of glacial acetic acid over 0.142 g of palladium carbon (5 6Xc). When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 40 ° C./12 torr with the addition of 30 ml of toluene.
The residue provides after recrystallization from isopropanol /
Water, O.O'-dihexanoyl-L-dopa, m.p. 204-205 C; [a] D25 = +13,150 (c = 26Xc; 1N hydrochloric acid: dimethyl sulfoxide 1: 1).
In the same way one obtains: - O, O'-dibutyryl-L-dopa, - O, O'-dipropionyl-L-dopa.
The O.O'-dihexanoyl-L-dopa can also be obtained directly by converting N-carbobenzoxy-L-dopa into N-carbobenzoxy-O, O'-dihexanoyl-L-dopa and splitting off the N-carbobenzoxy group in analogy to the The same applies to O, O'-Dibutyryl-L-dopa and O, O'-Dipropionyl-L-dopa.
Example 2
A mixture of 3.3 g of 0,0'-dipropionyl-L-dopa hydrochloride, 3 ml of conc. Sulfuric acid, 100 ml monoglyme and
120 ml of isobutylene is stirred for 3 days at room temperature in an autoclave. The reaction mixture is then poured onto 500 g of ice, neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with 200 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and strongly concentrated at 400 ° C./12 torr. The residue is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 0.75 g of oxalic acid in 30 ml of tetrahydrofuran is added.
The precipitated crystals are recrystallized from ethylene glycol dimethyl ether. O, O'-Dipropionyl L-dopa-t-butyl ester oxalate of melting point 132-134 ° C. (decomp.) Is obtained.
PATENT APPLICATION
Process for the preparation of phenylalanine derivatives of the general formula
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in which Rl optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxy, R2 hydrogen, phenyl or optionally alkenyl- or alkynyl-substituted alkyl, R3 hydrogen, optionally alkoxy or alkanoyl optionally substituted by alkoxy- or halogen-substituted phenyl, optionally alkoxy - or halogen-substituted benzoyl, alkenoyl, alkinoyl optionally phenyl-substituted alkoxycarbonyl, optionally alkyl-substituted aminocarbonyl or nitro-substituted phenylthio and R4 alkanoyl with at least 3 carbon atoms, alkanoyl substituted by alkoxy or by optionally alkoxy- or halogen-substituted phenyl,
optionally alkoxy- or halogen-substituted benzoyl, alkenoyl, alkinoyl, alkoxycarbonyl, optionally alkyl-substituted aminocarbonyl, alkylsulfonyl or alkyl substituted by alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl cyano, optionally alkenyl-, alkynyl- or phenyl-substituted alkoxycarbonyl or optionally alkyl-substituted aminocarbonyl-substituted alkyl, and wherein R3 also has a meaning different from R4 and aliphatic radicals Rl to R4 or aliphatic parts of the radicals Rl to R4 each have up to 18 carbon atoms, as well as salts of these compounds, characterized in that an acid of the general formula
EMI5.2
in which R2, R3 and R4 have the meaning given above, or a salt thereof is esterified.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that a product obtained is converted into a salt.
2. The method according to claim, characterized in that a compound of the formula II in which R2 is hydrogen, or a salt thereof is used.
3. The method according to claim, characterized in that a compound of the formula II, wherein R2 is hydrogen, R3 is hydrogen, acetyl, benzyloxycarbonyl or t butoxycarbonyl and R4 is alkanoyl with 3 to 8 carbon atoms, benzoyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, mesyl, allyl, 2 -Butenyl or 2-propynyl, or treated a salt thereof with an esterifying agent which donates the methoxy, ethoxy, benzyloxy, t-butoxy, allyloxy or 2-butenyloxy group.
4. The method according to claim, characterized
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