SE441924B - 5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-bensodiazepin-2-on-derivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents

Description

10 l5 20 25 30 35 40 8005779-7 De farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salterna av föreningarna I faller också inom ramen för förevarande uppfinning.

Med "halogen" avses i förevarande samman- hang fluor, klor, brom eller jod.

Med "alkyl med l - 6 kolatomer" avses i förevarande sammanhang raka eller förgrenade alifatis- ka kolvätegrupper med l - 6 kolatomer, exempelvis me- tyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t- -butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl etc.

Enligt förevarande uppfinning framställes föreningarna med den ovan definierade allmänna formeln I genom att man reducerar optiskt aktiva eller racemiska dihydro-1,4-bensodiazepin-2-on-derivat med den allmänna formeln RZ I _ cH-R* (12) Rl Ä X där Rl, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, vilka derivat II har ett asymmetricentrum i 3-ställningen, med reduktionsmedel, som kan mätta 4,5-dubbelbindningen utan att påverka andra delar av molekylen, varpå man eventuellt omvandlar ett så erhållet racemiskt eller optiskt aktivt 5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benso- diazepin-2-on-derivat med den allmänna formeln I , där R4 representerar väte och Rl, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, i vilket asymmetricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta konfigura- tion, till ett syraadditionssalt därav och/eller om- sätter nämnda derivat med ett a1kaLimvlallcyanaL ullur fosgen, och eventuellt, med ammoniak omsätter en genom 10 15 20 25 30 8005779-7 omsättning med fosgen erhållen racemisk eller optiskt aktiv förening med den allmänna formeln I , där R4 representerar en klorkarbonylgrupp och Rl, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, och/eller, eventuellt, med ett alkyleringsmedel omsätter en racemisk eller optiskt aktiv förening med den allmänna formeln I , där R2 representerar väte och Rl, R3, R4 och X har ovan angivna betydelser, och/eller, eventuellt, till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt omvandlar en racemisk eller optiskt aktiv förening med den all- männa formeln I , där R4 representerar väte och Rl, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, och asymme- tricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta konfiguration.

Föreningarna I har värdefull enzyminduce- rande aktivitet och är praktiskt taget fria från besläk- tade föreningars sedativa verkan.

De närmast besläktade, kända tetrahydro-l,4- -bensodiazepin-2-on-derivaten är osubstituerade i 4- ställningen och innehåller en lägre alkylgrupp i 3-ställ- ningen. Deras framställning beskrives i exempelvis föl- ande publikationer: i DE-PS 1 199 776 beskrives kataly- tisk hydrering av de motsvarande dihydro-derivaten och enligt US-PS 3 522 289 framställes föreningarna genom intramolekylär kondensation av aminoättiksyraestrar som är N-substituerade med en 2-amino-benhydrylgrupp. I AT- PS 1 199 776 beskrives ett förfarande, enligt vilket skyddsgruppen i de motsvarande 2-amino-benshydrylderi- vaten som acylerats med skyddade aminosyror, avspjälkas genom acidolys, under det att föreningarna enligt AT-PS 311 356 framställes genom katalytisk hydrerinq av de motsvarande aminobensofenonderivaten acylerade med skyddade aminosyror. Slutligen beskrives i AT-PS 3U9 439 spaltning genom saltbildning av racemiska tetrahydro-1,4- -bensodiuzupin-3-on-derivat innehållande ell nsymmolri- centrum i 5-ställningen. 10 8005779-“7 Det har nu helt överraskande visat sig, att nya tetrahydro-1,4-bensodiazepin-2-on-derivat som inne- håller asymmetricentra i 3- och 5-ställningarna och i vilka den absoluta konfigurationen i det centrum som befinner sig i 5-ställningen är identiskt med den ab- soluta konfigurationen i det centrum som befinner sig i 3-ställningen vilket också föreligger i utgångsmate- *rialet, kan framställas genom reduktion av dihydro-1,4- -bensodiazepin-2-on-derivat innehållande ett asymmetri- centrum i 3-ställningen. 10 15 20 25 30 35 40 5 80Û5779*7 Sättet enligt uppfinningen är stereospeci- fikt, dvs om man utgår från 35-, 3R- och 3SR-dihydro- föreningarna med den allmänna formeln II kan man utan spaltning framställa de motsvarande 38,55-, 3R,5R- res- pektive BSR,SSR-tetrahydroföreningarna.

Föreningarna med den ovan definierade all- männa formeln II, som användes som utgångsföreningar vid sättet enligt uppfinningen, kan framställas på sätt som angives i AT-PS 281 035.

Förêninqarnâ II reduceras med reduk- tionsmedel, som kan mätta 4,5-dubbelbindningen (azome- tingruppen) utan att påverka andra delar av molekylen.

'Reduktionen kan exempelvis genomföras med en komplex metallhydrid, såsom natriumborhydrid, med en metall och en syra, såsom zink och ättiksyra, med nascerande väte eller genom katalytisk hydrering, varvid man som katalysator använder vilken som helst konventionell metall på ytan av en bärare, exempelvis palladium-på- träkol eller en metalloxid, såsom platinaoxid.

Föreningarna II reduceras i ett inert or- ganiskt reaktionsmedium, exempelvis en alifatisk alko- hol med 1 - 6 kolatomer, såsom metanol eller etanol, eller en alifatisk karboxylsyra med 1 - 6 kolatomer, såsom ättiksyra etc.

Reaktionstemperaturen kan varieras inom vi- da gränser, men ligger lämpligen mellan O och 150OC och helst ungefär vid rumstemperaturen. Reaktionstiden be- ror i hög grad på den använda utgångsföreningen och lösningsmedlet liksom även på reaktionstemperaturen och uppgår i allmänhet till mellan ca 1 och ca 24, helst mellan ca 0,5 och ca 8 timmar.

Föreningarna I, i vilka R” representerar en väteatom, kan omvandlas till syraadditionssalter genom omsättning med motsvarande syror. Framställning- en av salter kan också tillämpas för rening av fören- ingarna och ur de erhållna syraadditíonssalterna kan man, eventuellt efter omkristallisation, frigöra för- eningarna I på känt sätt.

För framställning av salter kan exempelvis följande syror användas: oorganiska syror, såsom väte- 10 15 20 25 30 35 '40 8ÛÛ5779~7 halogenider, exempelvis klorväte- och bromvätesyra; svavelsyra; fosforsyra; salpetersyra; eller perhalo- gensyror, såsom perklorsyra; organiska syror, såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, malein- syra, hydroximaleinsyra, fumarsyra, salicylsyra, mjölksyra, kanelsyra, bensoesyra, fenylättiksyra, p- -aminobensoesyra, p-hydrobensoesyra, p-aminosalicyl- syra etc; alkylsulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra eto; cykloalifatiska sulfonsyror, så- som cyklohexylsulfonsyra; arylsulfonsyror, såsom p- -toluensulfonsyra, naftylsulfonsyra, sylfanylsyra etc; aminosyror, såsom asparaginsyra, glutaminsyra etc. Sy- raadditionssalterna kan framställas i vilket som helst konventionellt inert organiskt lösningsmedel, som lö- ser den som utgångsmaterial använda föreningen I och i vilket syraadditionssaltet av nämnda förening är olösligt. Härigenom utfaller syraadditionssaltet ur reaktionsblandningen och kan lätt avskiljas på konven- tionellt sätt, exempelvis genom filtrering. Alterna- tivt kan syraadditionssalterna framställas i inerta organiska lösningsmedel, i vilka icke endast fören- ingarna I utan också deras syraadditionssalter är lös- liga. I så fall kan syraadditionssaltet utfällas med ett opolärt organiskt lösningsmedel, exempelvis petro- leumeter.

Föreningarna med den allmänna formeln I, där R* representerar en väteatom, omsättes företrädes- vis med alkalimetallcyanat via sina syraadditionssal- _ter. Den motsvarande föreningen med den allmänna for- meln I, där R" representerar väte, omvandlas till ett syraadditionssalt, företrädesvis vätehalogenid, det er- hållna saltet avskiljes och uppslammas eller löses i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis ättiksy- ra, varpå alkalimetallcyanatet sättes till den så er- hållna suspensionen respektive lösningen. Som alkali- metallcyanat kan man exempelvis använda kalium- eller natriumcyanat. _ Reaktionstemperaturen kan varieras inom vida gränser, men företrädesvis ligger den i området omkring rumstemperaturen. Reaktionstiden uppgår i all- 10 15 20 25 30 35 40 7 8ÛÛ5779-7 mänhet till mellan 0,5 och 10 timmar beroende på ut- gångsföreningarna, lösningsmedlet och temperaturen.

Reaktionen mellan å ena sidan föreningar- na med den allmänna formeln I, där R1, R2, Ra och X har ovan angivna betydelser och R“ representerar väte, med å andra sidan fosgen genomföres i ett inert orga- niskt lösningsmedel, såsom aromatiska kolväten, exem- pelvis bensen, i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis magnesiumoxid eller natriumvätekarbonat.

De så erhållna föreningarna I, i vilka R” represente- rar en klorkarbonylgrupp (R1, RT, R* och X har ovan an- givna betydelser) behandlas med en koncentrerad vatten- lösning av ammoniumhydroxid eller med en lösning av ammoniak i en alifatisk alkohol med 1 - 6 kolatomer, företrädesvis metanol, eventuellt i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis en alifatisk alkohol med 1 - 6 kolatomer. Alternativt kan ammoniaklösningen också sät- tas till den erhållna reaktionsblandningen vid framställ- ning av föreningar med den allmänna formeln I, där R“ representerar en klorkarbonylgrupp, dvs föreningarna med den allmänna formeln I behöver icke nödvändigtvis iso- leras före omsättningen med ammoniak.

Föreningarna med den allmänna formeln I, där R2 representerar väte (RI, R3, R“ och X har ovan an- givna betydelser) kan omvandlas till de motsvarande 1- -alkylderivaten genom omsättning med ett alkyleringsme- del. Som alkyleringsmedel kan man använda konventionel- la reagens, såsom alkylhalogenider, företrädesvis al- kyljodid eller dialkylsulfat. Innan alkyleringen genom- föres omvandlas föreningarna I lämpligen till alkali- metallderivat därav. I detta fall löses föreningarna i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis dioxan, dimetylformamid, bensen eller toluen och omsättes med en alkalimetall, en alkalimetallhydrid eller en alkali- metallamid, företrädesvis med natrium, natriumhydrid eller natriumamid vid O - 150°C. Den erhållna alkalime- tallföreningen omsättes därefter med det motsvarande alkyleringsmedlet.

De nya föreningarna I kan enligt förevaran- de uppfinning framställas i goda utbyten, i väldefinier- soos779-7 2 8 ,10 15 20 25 30 352 40 bar form och resultaten av kemisk analys står i god överensstämmelse med de beräknade värdena.

Föreningarnas enligt uppfinningen renhet har kontrollerats medelst tunnskiktskromatografering.

Retentionsfaktorerna (Rf) för föreningarna i exemplen bestämdes på kiseldioxidgelplatta (Stahl GF 254, Merck) med en blandning av eter och diklormetan 1:1. Detektio- nen genomfördes i Ü.V.-ljus med en våglängd av 254 nm.

Smältpunkterna bestämdes i en anordning enligt dr.

Tottoli (okorrigerade värden). För strukturanalys tillämpades IR-spektroskopiering, cirkulär dikroism eller NMR-spektroskopiering. 7 De farmakologiska egenskaperna hos de ra- cemiska eller optiskt aktiva 1,3,4,5-tetrahydro-ZH-1,4- -bensodiazepin-2-on-derivaten enligt uppfinningen, vil- ka derivat innehåller två asymmetricentra, framför allt deras utmärkta enzyminducerande aktivitet, den betydan- de reduktionen av den sedativa effekten och den låga toxiciteten framgår av följande farmakologiska försök.

Olika endogena och exogena föreningars bio- logiska aktivitet och aktivitetens varaktighet påverkas i hög grad av det NADPH-beroende multifunktionella oxi- dasenzymsystemets i levern aktivitet (NADPH = nikotin- syraamid-adenin-dinukleotidfosfat). Man känner till ett stort antal föreningar som.uppvisar olika farmakologis- ka aktiviteter, och som kan öka eller inducera aktivi- teten hos metaboliserande, multifunktionella oxidasen- zymsystem i levern (se exempelvis Sher, S.P.: Toxicol. appl. Pharmacol. 18, 780 /1971/; G.J. Mannering: in A.

Burger's Selected Pharmacological Testing Methods, 51 - 119 S., Marcel Dekker Inc., New York /1968/). Det är välkänt att fenobarbital uppvisar inducerande aktivitet vid humana sjukdomstillstånd orsakade av brister i det metaboliserande enzymsystemet i levern. Följaktligen kan fenobarbital med framgång användas för behandling av Czigler-Najjar- och Cilbert-syndromen och neonatal hyperbilirubinemi, men på grund av fonobarbiLalcts hyp- notiska-sedativa verkan är dess inducerande aktivitet icke optimal (Vessel och J.E. Page: J. Clin. Invest. 48, 2202 /1969/; J.T. Wilson: Pediatrics 43, 424 /1969/). 10 15 20 25 30' 35 40 9 8005779-7 För undersökning av den enzyminducerande aktiviteten mätes konventionellt förändringen i den av hexobarbitalinducerade sömntiden. Föreninqarnas I enligt förevarande uppfinning inducerande aktivitet jämfördes med den motsvarande aktiviteten hos feno- barbital och med deras egen sedativa verkan med till- lämpning av följande försöksmetoder.

Bestämning av sömntiden inducerad av hexo- barbital (mätning av den enzyminducerane aktiviteten).

Efter a) en timmes och b) efter 24 timmars förbehandling med en 40 mg/kg p.o. dos av testförening- arna, administrerades på grupper av försöksdjuren en 60 mg/kg i.v. dos av hexobarbital. Den genomsnittliga sömntiden (iSD) och den procentuellu förändringen i förhållande till kontrollen (%) angives i tabell 1 här nedan.

Bestämning av natriumbarbltals potentieran- de aktivitet (mätning av den sedativa aktiviteten).

Na-barbital metaboliseras icke i levern och följaktligen kan potentieringen av Na-barbitals aktivi- tet anses som en direkt CNS-effekt. Vid de prov som ge- nomfördes (se S. Goldschmidt och R. Wohr: Z. physiol.

Chem. 308, 9 /1957/; D.V. Parker: J. Pharm. Pharmac. 27, 729 /1975/) förbehandlades försöksdjuren med en 20 mg/kg i.p. dos av testföreningarna I och efter en timme admi- nistrerades en 100 mg/kg i.p. dos av Na-barbital. Den administrerade dosen (100 mg/kg) Na-barbital har fort- farande ingen narkotisk verkan. Antalet djut som insom- nade (i %) angives i tabell 2.

Akut toxicitet (p.o.) På försöksdjuren administreradcs oralt 250 respektive 500 mg/kg doser och antalet döda djur anteck- nades under 14 dagar. Resultaten är sammanställda i ta- bell 3.

Som försöksdjur användes hanmöss (CFLP) med kroppsvikt 8 - 22 g. 58005779-7 10 Tabell 1 Testför~ Dos, mg/kg Hexobarbital-sömntid (min-) ening p.o. 1-timmes förbehandlinq 24-timmars förbehandling (ex. nr) genomsnitt i SE A% genomsnitt i SE A% 5 Kontroll O 35 i 2,38 34 i 2,60 51 40 67,2 1 7,01 + 91* 19,5 .1- 1,s.1 - 43 2 40 61,2 i 5,21 + 73* 13,3 *r 0,54* - 61 3 40 43,3 1- 4,18 -1 1:3 12,0 I 11,85* - as 4 40 43,3 i 5,01 + 23 (3,9 _! 0,62* - 71 10 5 40 _ 37,3 i 3,01. + 6 9 _* 0,43* - 73 Fenobar- bital 40 86,2 i' 7,51 +145 11,2 t 0,35* - 69 (* p'< 0,001 jämfört med kontroll) 15 . Tabell 2 Testförening Dos, mg/kg Antal försöksdjur som insom~ (exempel nr) i.p. nade, % av kontroll 1 20 50 2 20 ø 20 _ 3 207 0. 4 i r 20 i ø 5 i 20 - 20 Fenobarbital 20 60 25 Tabell 3 Testförening LD50 mg/kg jexempel nr) p.o. 1 < 500 2 < 500 30 . 3 < 500 4 < 500 5 < 500 Fenobarbital 190,9 35 De kända föreningarna med enzyminducerande aktivitet uppvisar i allmänhet en ínhíberando effekt omedelbart efter administrationen, vilket resulterar i förlängning av sömntiden.

Av de i tabell 1 sammanställda data framgår 40 det klart, att föreningarna enligt uppfinningen endast 10 15 20 25 30 35 40 11 8ÛÛ5779-7 obetydligt ökar sömntidens längd bestämd en timme ef- ter administrationen. I detta avseende har föreningar- na enligt exemplen 3, 4 och 5 de gynnsammaste egenska- perna. Det framgår ocksâ att fenobarbital ökar sömnti- den till nästan tre gånger dess ursprungliga längd. 24 timmar efter administrationen uppvisar föreningarna en- ligt uppfinningen samma enzyminducerande aktivitet som fenobarbital, varför nedbrytningen av hexobarbital i organismen accelereras och följaktligen sömntiden re- duceras.

Sömntiden som induceras av hexobarbital kan förutom av nedbrytningstiden för hexobarbital i levern också påverkas av en CNS-aktivitet. Av tabell 2 framgår det, att testföreningarna vid jämförelse med fenobarbital har en mycket ringa, nästan försumbar se- dativ effekt. Följaktligen är föreningarnas enzymindu- cerande aktivitet deras huvudsakliga biologiska effekt.

De i tabell 3 sammanställda data visar otve- tydigt att föreningarna enligt uppfinningen är mycket mindre toxiska än fenobarbital.

Sammanfattningsvis kan sägas, att efter en 24-timmars förbehandling visar de nya föreningarna en- ligt uppfinningen ungefär samma enzyminducerande akti- vitet som fenobarbital. Deras huvudsakliga fördel är emellertid att de efter en timmes förbehandling poten- tierar mindre eller (se föreningarna exempel 3 - 5) icke alls hexobarbitalets aktivitet. Med andra ord har de praktiskt taget ingen ofördelaktig inhiberings- period, vilket i allmänhet kännetecknar de kända för- eningarna med enzyminducerande aktivitet. Ytterligare fördelar med föreningarna enligt uppfinningen är att de icke uppvisar någon sedativ aktivitet och att de är mycket mindre gifligu än Fcnohnrhitnl.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan användas inom terapin i form av farmaceutiska be- redningar innehållande dem som aktiva beståndsdelar i blandning med fasta eller vätskeformiga bärare och/el- ler andra tillsatser. Beredningarna framställes enligt de metoder som är i och för sig kända inom den farma- ceutiska industrin. 10 15 20 25 30 35 40 8ÛÜ5779-7 12 De farmaceutiska beredningarna kan anpas- sas för parenteral eller enteral administration. Som bärare kan man exempelvis använda vatten, gelatin, laktos, mjölksocker, stärkelse, pektin, magnesiumstea- rat, stearinsyra, talk, vegetabiliska oljor, såsom jordnötsolja, olivolja. Beredningarna kan även vara i fast form, exempelvis i form av tabletter, pastil- ler, dragêer, kapslar (såsom hårdgelatinkapslar), sup- positorier etc eller i vätskeform, exempelvis i form av olje- eller vattenlösningar, -suspensioner, -emul- sioner, -sirap, mjuka gelatinkapslar, injicierbara olje- eller vattenlösningar eller -suspensioner etc.

Mängden fast bärare kan varieras inom vida gränser, men företrädesvis ligger den mellan ca 25 mg och 1 g.

De farmaceutiska beredningarna kan eventuellt också innehålla konventionella farmaceutiska tillsatser, såsom konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulgatorer, salter för injustering av det osmotiska trycket, buffertsubstanser, smak- och aromämnen etc.

Eventuellt kan beredningarna dessutom innehålla andra farmaceutiskt aktiva föreningar.

De farmaceutiska beredningarna framstäl- les lämpligen i form av enhetsdoser, som svarar mot avsedd administration. De framställes på konventionellt sätt, exempelvis genom siktning, blandning, granulering, pressning eller upplösning av komponenterna. Beredning- arna kan underkastas ytterligare bearbetning av inom den farmaceutiska industrin konventionellt slag, exem- pelvis sterilisering.

Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer och speciella åtgärder som anqives i exemplen.

Exempel 1 3S,5S-1,3-dimetyl-5-fenyl-7-klor-1,3,4,5- -tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on. 10 g 35-1,3-dimetyl-5-fenyl-7-k]or-1,3-di- hydro-ZH-1,4-bensodiazepin-2-on löstes i 50 ml ättik- syra och till lösningen sattes 5 g natriumborhydrid portionsvis, under omrörning och kylning. Omrörningen fortsattes i ytterligare en halv timme, varpå bland- 10 15 20 25 30 35 40 13 8E)ÛE37'7S)" 7 ningen under iskylning neutraliserades med en 8% vat- tenlösning av natriumvätekarbonat. Produkten som läng- samt övergick i fast form avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll 9,5 g av rubrikfören- ingen (med rubrikföreningen avses i förevarande samman- hang den i rubriken till ifrågavarande exempel angivna föreningen). Smältpunkt 102 - 103°C (efter omkristalli- °s sation i etanol). Utbyte 95,65%. ïalñ = +318,9 ( c = 1,03, kloroform).

Analys - % C ß U I N beräknat för C17H17N2OCl: 67,88 5,69 9,31 (molekylvikt: 300,79) funnet; 67,72 1,05 79,49 Exemgel 2 3R,5R-1,3-dimetyl-5-fenyl-7-klor-1,3,4,5- -tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on. 5 g 3R-1,3-dimetyl-5-fenyl-7-klor-1,3-di- hydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on löstes i 50 ml ättik- syra och till den under omrörning hållna lösningen sat- tes 5 g zinkpulver under kylning med vatten. Omrörning- en fortsattes i ytterligare en timme, varpå blandningen av zink och zinksalt avfiltrerades. Under iskylning neutraliserades ättiksyran i filtratet med en 8% vatten- lösning av natriumvätekarbonat. Produkten som långsamt övergick i fast form avfiltrerades, tvättades med vat- ten och torkades.

Man erhöll 4,28 g av rubrikföreningen.

Smältpunkt 102 - 104°C (efter omkristallisation i eta- nol). Utbyte s6,29%. Nås = -322,6 (c = 1,015, klorn- form), Rf = 0,58.

Analys - beräknat för C17H17NgOCl: (molekylvikt: 300,79) funnet: % C É H % N 67,88 5,69 9,31 67,75 6,95 9,35 Exemgel 3 3S,5S-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7- -klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on. 1,5 g (4,97 mmol) 3S,5S-1,3-dimetyl-5-fen- yl-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on löstes i en blandning av 10 ml etanol och 2 ml eter och 8005779-7 10 15 20 25 30 35 40 14 i lösning inleddes torr HCl-gas. Efter kylning med is i 10 minuter utföll hydrokloriden. Denna avfiltrerades' och, utan föregående torkning, uppslammades i 10 ml ättiksyra. Till suspensionen sattes portionsvis 0,5 g (6,16 mmol) kaliumcyanat under kylning med vatten och blandningen omrördes i 4 timmar. Därefter sattes till blandningen 50 g isbitar och blandningen neutralisera- des med en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhyd- roxid. Produkten som blev fast vid kylning avfiltrera- des, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll 1,4 av rubrikföreningen. Smältpunkt 208 - 209°C (efter om- kristallisation i etanol). Utbyte 81,87%. [a}É5 = -552,9 (c = 0,897, kloroform), Rf = 0,06.

Analys - % C % H % N beräknat för C13H15N3Û2Cl2 5,28 12,22 lmolekylvikt 343,82) funnet: 62,65 6,68 12,07 Exemgel 4 3R,5R-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7- -klor-1,3,4,5-tetrahydro-ZH-1,4-bensodiazepin-2-on.

På sätt som angives i exempel 3 men utgåen- de från 1,5 g 3R,5R-1,3-dimetyl-5-fenyl-7-klor-1,3,4,5- -tetrahydro-ZH-1,4-bensodiazepin-2-on framställdes rub- rikföreningen. Smältpunkt 207 - 208°C. [u]É* = +550,4 (c = 1,19, kloroform), R = 0,06.

Exemgel 5 3RS,5RS-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl~7- -klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on.

På sätt som angives i exempel 3 men utåen- de från 1,5 g 3RS,5RS-1,3-dimetyl-5-fenyl-7-klor-1,3,- 4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on framställdes rubrikföreningen. Smältpunkt 241 - 242oC. Rf = 0,06. f

Claims (10)

5 10 15 20 25 30 35 8005779-7 15 Patentkrav

1. Optiskt aktivt eller racemiskt 5-feny1- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on~derivat med den allmänna formeln RZ 3 o n ,// /fl I L\ \ CH-Ra RI \ Hzb/ \R.. där R1 en nitrogrupp; R2 representerar väte eller en C1_6-alkyl- representerar väte, halogen, trifluormetyl eller grupp; R3 representerar en C1_6-alkylgrupp, en fenyl- (C1_4-alkyl)-grupp, eventuellt :ubstituerad med hydroxi, eller en 3-indolylmetylgrupp; R representerar väte, klorkarbonyl eller karbamoyl; och X representerar väte, halogen eller trifluormetyl, varvid, om i de racemiska föreningarna R4 representerar väte, R3 representerar annat än C1_6-alkyl, i vilka derivat asymmetricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta kon- figuration, och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav.

2. Förening enligt krav 1, n ä m l i - g e n 3RS,5RS-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl~7-klor- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on, 3R,5R-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-1,3,4,5- tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-Zfon, 3S,5S-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-1,3,4,5- tetrahydro~2H-1,4-bensodiazepin-2-on, 3R,5R-1,3~dimetyl-5-fenyl-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-bensodiazepin-2-on, eller 3S,5S-1,3~dimetyl-5- fenyl-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-ZH-1,4-bensodiazepin- 2-on, liksom även farmaceutiskt godtagbara syraaddi- 10 15 20 25 30 35 8ÛÜ5779~7 tionssalter av dessa föreningar.

3. Farmaceutísk beredning med enzymindu- cerande aktivitet, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller minst en racemisk eller optiskt aktiv förening med den allmänna formeln RZ I R1 CH“”N< R cH-Ra 14 X där R1 representerar väte, halogen, trifluormetyl eller en nitrogrupp; R2 representerar väte eller en C1_6- alkylgrupp; R3 representerar en C1_6-alkylgrupp, en fenyl-(C1_4-alkyl)-grupp, eventuellt substituerad med hydroxi, eller en 3-indolylmetylgruppí R4 representerar väte, klorkarbonyl eller karbamoyl; och X representerar väte, halogen eller trifluormetyl, varvid, om i de racemiska föreningarna R4 representerar väte, R3 repre- senterar annat än C1_6-alkyl, i vilka derivat asymme- tricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta konfiguration, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i blandning med inert fast eller vätskeformig farmaceutisk bärare.

4. Farmaceutísk beredning enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv bestånds- del innehåller 3RS,5RS-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl- 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on, eller 3R,5R-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5~fenyl-7-klor- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on.

5. Farmaceutísk beredning enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv bestånds- del innehåller 3S,5S-1,3-dimetyl-4-karbamoyl-5-fenyl- 10 15 20 25 30 35 3Ü05779"7 17 5-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-bensodiazepin-2-on.

6. Sätt att framställa racemiska eller optiskt aktiva 5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benso- diazepin-2-on-derivat med den allmänna formeln X där 111 en nitrogrupp; R2 representerar väte, halogen, trifluormetyl eller representerar väte eller en C1_6- alkylgrupp; R3 representerar en C1_6-alkylgrupp, en fenyl-(C1_4-alkyl)-grupp, eventuellt substituerad med hydroxi, eller en 3-indolylmetylgrupp; R4 represente- rar väte, klorkarbonyl eller karbamoyl; och X repre- senterar väte, halogen eller trifluormetyl, varvid, om i de racemiska föreningarna R4 representerar väte, R3 representerar annat än C1_6-alkyl, i vilka derivat asymmetricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta konfiguration, och farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k - n a t av att man reducerar racemiska eller optiskt aktiva 5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-diazepin-2-on-derivat med den allmänna formeln R2 I íïw RI X \~ o H-R3 \\Z\ n/ lsoos779-7 10 15 20 25 30 35 där R1, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, vilka derivat (II) har ett asymmetricentrum i 3-ställningen, med reduktionsmedel, som kan mätta 4,5-dubbelbindningen utan att påverka andra delar av molekylen, varpå man eventuellt omvandlar ett så erhållet racemiskt eller optiskt aktivt 5-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benso- diazepin-2-on-derivat med den allmänna formeln (I), där R4 representerar väte och R1, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, i vilket asymmetricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta konfigura- tion, till ett syraadditionssalt därav och/eller om- sätter nämnda derivat med ett alkalimetallcyanat eller fosgen, och eventuellt, med ammoniak omsätter en genom omsättning med fosgen erhållen racemisk eller optiskt aktiv förening med den allmänna formeln (I), där R4 representerar en klorkarbonylgrupp och R1, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, och/eller, eventuellt, med ett alkyleringsmedel omsätter en racemisk eller optiskt aktiv förening med den allmänna formeln (I), där R2 representerar väte och R1, R3, R4 och X har ovan angivna betydelser, och/eller, eventuellt, till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt omvandlar en racemisk eller optiskt aktiv förening med den all- männa formeln (I), där R4 representerar väte och R1, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, och asymme- tricentra i 3- och 5-ställningarna har inbördes samma absoluta konfiguration.

7. Sätt enligt krav 6, k ä n n e - t e c k n a t av att man reducerar en 5-fenyl-1,3- dihydro-ZH-1,4-bensodiazepin-2-on med den allmänna formeln (II) med en komplex metallhydrid, med en kom- bination av en metall och en syra eller med katalytiskt aktiverat väte.

8. Sätt enligt krav 7, av att reduktionsmedlet är natriumbor- k ä n n e - t e c k n a t hydrid.

9. Sätt enligt krav 6, k ä n n e - t e c k n a t av att omsättningen mellan fosgen och 10 15 soos779-7 19 en förening med den allmänna formeln (I), där R4 re- presenterar väte och R1, R2, R3 och X har i krav 6 angivna betydelser, genomföras i närvaro av ett syra- bindande medel.

10. Sätt enligt krav 6, t e c k n a t av att omsättningen mellan ammoniak k ä n n e - och en förening med den allmänna formeln (I), där R4 representerar en klorkarbonylgrupp och R1, R2, R3 och X har i krav 6 angivna betydelser, genomföras i ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel, eventuellt i en reaktionsblandning erhållen vid framställning av utgångsföreningen och att ammoniak användes i form av en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid eller en lösning av ammoniak i en alifatisk alkohol med 1-6 kolatomer.