DE2242873A1 - Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DR. MÖLLER-BOR^ DIPL-PHYS. DR. MANITZ DIPL-CHEM. DR. DEUFEL
DIPL.-ING. FlNSTERWALD DIPL.-ING. GRÄMKOW
PATENTANWÄLTE
3 1. Aug. 1972
Lo/th - S 2411
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED 15, Eitahama 5-chome, Higashi-ku,
Osaka / Japan
Osaka / Japan
Benzodiazepinderivate und Verjähren zu ihrer Herstellung
Prioritäten: Japan vom 51. 8. 1971 Nr. 67310/71
Japan vom 5.11. 1971 Nr. 88569/71
Japan vom 8.11. 1971 Ur. 89237/71
Japan vom 31-1- 1972 Nr. 11729/72
Japan vom 26. 4. 1972 Nr. 43036/72
Die Erfindung betrifft neue 1,4-Benzodiazepinderivate und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzodiazepinderivate
werden durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben; E,
B1
309810/1183
(D
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worin E^. ein Wasserstofiatom, ein Halogenatom, ein Nitro-
oder Trifluororuethylrest ist,
Hp ein Wasserstoifatoa, ein G. - C ,--Alkyl-, Cp - C^-Alkenyl-
oder -Alkinyl-, CU - C^-Cycloalkyl- G. - C^-alkylrest oder
ein substituierter oder nicht-substituierter Hydroxy-C-- C4-alkylrest
ist,
B, ein Alkylrest mit 1-4- Kohlenstoffatomen ist,
jeder Substituent B^ und R1- ein Wasserstoffatom, ein Halogen
atom, ein 0. - C^-Alkyl-, oder Trxfluoromethylrest ist,
und Z folgende Bedeutung besitzt:
/
6
-N ν v/orin fi^- und B1-? ein Wasserstoff atom, ein C^ -
H17 C6-Alkyl-, C2 - C6-Alkenyl- oder -Alkinyl-,
Q, - C^-Cycloalkyl- C. - C.-alkylrest, ein
substituierter oder nicht-substituierter Hydroxyrest, ein substituierter oder nicht-substituierter
Hydroxy- 0. - C^-alkylrest oder ein substituierter
oder nicht-aubstituierter Aminorest, ein substituierter oder nicht-substituierter Amino-C.
- C.-alkylrest ist,
-CN,
vrorin Hß ein C- - C^0-Alkyl- oder C,. - C^-Alkoxy-C^.
- C^-alkylrest ist,
-Hq worin Hg ein Wasserstoffatom, ein C. - C^
ein Cp-C -Alkenyl oder -Alkinylrest, der Phenylrest oder ein Phenyl- C. - C^-alkylrest ist,
oder
R-Q worin H^0 ein Wasser stoff atom, oder ein C- - C^--
Alkylrest, der mit einem sekundären Aminrest oder mit eiriem substituierten oder nicht-substituierten
Hydroxyrest substituiert sein kann, ist.
— 2 —
309810/1183
22A2873
Beispiele für Substituenten am Hydroxy- oder Aminorest sind
Alkyl, Acyl., Alkoxycarbonyl oder Sulfonyl.
Gemäß der Erfindung können die neuen 1,4—Benzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem 1,4-Benaodiazepiniumderivate,
welche durch die folgende allgemeine l'Ormcl wiedergegeben werden:
(H)
worin R,., Ep, E^, E^ und Ej- die zuvor angegebene Bedeutung
besitzen und X~ ein Säurerest darstellt, mit einem beliebigen der folgenden Eeaktionsteilnehmer umgesetzt werdeni
(a) einem Aminderivat der formel
NH
(III)
worin E^- und E7 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
(b) einem Cyanierungsmittel,
(c) einer Alkylmetallverbindung der Formel
worin 11« die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen
— 3 ~
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Magnesiumhalogenidrest, einen Alkalimetallrest oder einen Erdalkalimetallrest bedeutet,
(d) einer alkoholischen Verbindung der Formel
Rg - CH2 - OH (V)
worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, und
(e) einer Metallverbindung eines Acetylenderivates der Formel
HC « C - R
worin
die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
(VI)
Die 1,4—Benzodiazepiniumderivate (II), d. h. das bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren zu verwendende Ausgangsmaterial kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. So können sie beispielsweise
durch Umsetzung von 1,4-Benzodiazepinderivaten
der folgenden allgemeinen Formel
2 P
(VII)
worin R^., Rp, R^. und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit allgemeinen Alkylierungsmitteln, z. B. den durch die folgende allgemeine Formel dargestellten Alkylierungsmitteln:
R5-X (VIII)
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worin Ii7, und X die zuvor angegebene Bedeutung haben, hergestellt
werden. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die 1,4~Benzodiazepiniumderivate
(II) ebenfalls durch Verwendung von Trialkyloxoniumfluoroborat mit der folgenden allgemeinen Formel:
" (IX)
worin E-, die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, erhältlich sind.
Die durch die allgemeine Formel (II) dargestellten 1,4—Benzodiazepiniumderivate
entsprechen den in der 4-Stellung alkylsubstituierten
Verbindungen, d. h.' quaternären Salzen, von 1,4-Benzodiazepin-5-phenyl-2-on-derivaten (VII). Ihr chemisches
Eeaktionsverhalten ist jedoch bislang wenig bekannt.
Es wurden nun umfangreiche Untersuchungen über die chemischen
Eeaktionsfähigkeiten der 1,4-Benzodiazepiniumderivate (II)
durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß diese Derivate mit einer großen Vielzahl der zuvor genannten Verbindungen (a), (b),
(c), (d) und (e) unter Bildung der neuen 1,4—Benzödiazepin-'
derivate mit der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten neuen Struktur reagieren. Es wurde gefunden, daß die Elektrophilität
der 5-Stellung der 1,4-Benzodiazepiniumderivate (II)
sehr hoch ist, und daß daher verschiedene, nucleophile Verbinder 5-Stellung
der 5-Stellung substituierten 1,4—Benzodiazepinderivaten (I) angreifen.
düngen wie (a), (b), (c), (d). und Ce) leicht in
der 1,4-Benzodiazepinium/unter Bildung von in de
Als Eeaktionsteilnehmer (a) kann eine große Vielzahl von Aminderivaten
verwendet werden, Vielehe durch die allgemeine Formel (III) wiedergegeben werden.
— 5 —
309810/1183
So können "beispielsweise Ammoniak und gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige, verzweigte oder cyclische Aminderivate wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin,
Isobutylamin, sec-Butylamin, Amylamin, Dimethylamin,
Allylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin, Crotylamin, Cyclopropylmethylamin,
Cyclopropylamin, Cyclohexylamin usw. verwendet werden. Weiter können auch Hydroxylamin, Hydroxyäthylamin,
Hydroxypropylamin, oder diese in ihrer ü-Stellung mit
einem Alkylrest wie Methyl oder Äthyl oder mit einem Acylrest wie Acetyl oder Benzoyl substituierten Amine verwendet werden.
Darüber hinaus können Hydrazin, Äthylendiamin, Propylendiamin oder diese an ihrer einen Seite in der N-Stellung mit einem
Alkylrest wie Hethyl oder Äthyl oder mit einem Acylrest wie
Acetyl, Benzoyl oder Phthaloyl substituierten Amine eingesetzt werden.
Der Reaktionsteilnehmer (b), d. h. die Cyanierungsmittel, welche bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt v/erden sollen,
können solche Verbindungen sein, welche als nucleophiles Agens zum Zeitpunkt der Reaktion Cyanidion erzeugen können. Beispieleweise
können Cyanwasserstoffsäure und ihre Metallsalze wie
Natriumcyanid oder Kaliumcyanid verwendet werden, ferner können
Verbindungen, die als "latente Cyanwasserstoffsäure" bezeichnet werden wie Acetoncyanohydrin, Komplexverbindungen von Trialkylaluminium
und Cyanwasserstoffsäure usw. ebenfalls eingesetzt werden.
Der Reaktionsteilnehmer (c) ist eine Alkylmetallverbindunc; der
Formel (IV). Solche bei dein erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzenden
Alkylmetallverbindungen sind Iletallverbiridungen
mit Alkylresten wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl,
Aniyl, Isoamyl, Heptyl' oder Octyl oder mit Alkoxyalkylresten
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wie luethoxyätliyl, ÜLtlio^cyäthyl oder Methoxypropyl.
Beispiele des Hetallanteiles der Alkylmetallverbindungen
sind Magnesiumhalogenid, Lithium, Cadmium oder Zink.
Typische Vertreter dieser Alkalimetallverbindungen sind
Hethylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumgodid, Äthylmagnesiumbromid,
Butylmagnesiumbromid, Metlioxypropylmagnesiumbromiä.,
Hethyllithium, Butyllithium, Methylcadmium oder Äthylzink.
Der Reaktionsteilnehmer (d) ist eine alkoholische Verbindung der lormel (V). Als AlkohoIverbindungen können die verschiedenen
Alkanole wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-., Crotyl-, Propargyl- oder Benzylalkohol verwendet werden.
Der Reaktionsteilnehmer (e) ist eine Metallverbindung eines
Acetylenderivates der Formel (VI). Beispiele für den metallischen
Anteil der Acetylenmetallverbindungen sind Magnesiumhalogenide Lithium, Natrium oder Kalium.
Solche Metallverbindungen sind beispielsweise Metallverbindungen von Alkinen wie Acetylen, 1-Propin oder 1-Butin, welche
einen Substituenten wie einen Hydroxylrest oder einen sekundären Aminorest an ihrer Kohlenstoffkette tragen können, mit Ausnahme
von Acetylen. Der Hydroxylrest kann ebenfalls ein/Substituenten
wie einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest tragen. Der sekundäre Aminorest kann ein acyclischer, sekundärer Aminorest wie der
Dimethylamine- oder Diäthylaminorest, ein cyclischer, sekundärer
Aminorest wie der Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazine- oder Morpholinorest oder ein bicyclischer, sekundärer Aminorest wie
der 3-Aza-bicyclo(3t2,2)nonylrest sein.
Die 1,4—Benzodiazepiniumderivate (II) können mit dem Reaktionsteilnehmer (a), (b), (c), (d) oder (e) direkt oder in Anwesenheit
eines inerten Lösungsmittels umgesetzt werden.
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Unter "inertem Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele solcher
Lösungsmittel sind aliphatisch^ und aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol, Äther wie Äthyläther, Isopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan,
ithylenglykoldimethylather oder Äthylenglykolmonomethyläther
und andere, allgemein übliche Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid
und Alkohole wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, welche bei der Reaktion mit den Reaktionsteilnehmern (a), (b)
oder (d) eingesetzt werden können. Im i'alle der Reaktion mit Alkoholverbindungen (d) kann diese im Überschuß angewandt
werden, um auch als Lösungsmittel zu dienen.
Die relativen Mengen von 1,4-Benzodiazepiniumderivate (II) und
Reaktionsteilnehmer (a), (b), (c), (d) oder (e) sind nicht kritisch, bevorzugt sollen sie jedoch in praktisch stöchiometrischen,
d. h. äquimolaren Anteilen eingesetzt v/erden.
Selbst wenn ein Reaktionsteilnehmer etwas in Überschuß bezogen
auf den anderen Reaktionsteilnehmer vorliegt, treten bei der Reaktion keine Schwierigkeiten auf. Im Falle einer Reaktion
mit dem Reaktionsteilnehmer (a) wird die Verwendung des Aminderivates (a) in einer Überschußmenge vorgezogen, so daß die
von dem Säurerest Z~ in dem Ausgangsmaterial (II) während der Reaktion freigesetzte Säure neutralisiert wird.
Im Fall der Reaktion mit der Alkoholverbindung (d) wird die Reaktion durch die nucleophile Anlagerung der Alkoholverbindung
in der 5-Stellung einer elektrophilen Benzodiazepiniumverbindung
(II) abgeschlossen. Zum Abschluß dieser Reaktion wird es vorgezogen, eine Base in angemessener Menge zur Neutralisation
der von dem quaternären Salz (II) während der Reaktion
-Q-
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freigesetzten Säure zu verwenden. Zu diesem Zweck kann eine
Vielzahl von Basen verwendet werden. Jedoch ist die Verwendung einer schwachen.Base vorteilhaft, um Nebenreaktionen zu unterdrücken
und die Selektivität für das Fortschreiten der gewünschten Eeaktion zu erhöhen. Beispielsweise sind Hagnesiumalkoxide,
die die' Magnesiumsalze der Alkoholverbindung (d) sind, bevorzugt .
Die Keaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann von einer
Temperatur unterhalb Zimmertemperatur bis zu Zimmertemperatur variieren. Gegebenenfalls ist es möglich, das Reaktionsgemisch
zur Beschleunigung der Eeaktion zu erhitzen.
In einigen Fällen kristallisiert das Reaktionsprodukt (I) aus dem Heaktionssystem aus. Die Kristalle können durch Filtration
abgetrennt werden. Falls keine solche Kristallisation in dem entstandenen Reaktionsgemisch auftritt, kann das Produkt (I)
in irgendeiner geeigneten Weise wie durch Einengen, Auswaschen mit Wasser, Lösungsmittelextraktion usw«. isoliert und gewonnen
werden, die auf dem Fachgebiet zur Abtrennung einer bestimmten, organischen Verbindung aus einem Reaktionsgemisch an sich
bekannt sind. Das isolierte Produkt (I) kann in einer beliebigen, üblichen Weise wie durch Umkristallisation oder Chromatografie
gereinigt werden.
Die neuen 1,4-Benzodiazepinderivate (I) gemäß der Erfindung
sind Substanzen, welche interessante, pharmakologische Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem zeigen wie spasmolytische,
sedierende, muskelrelaxierende, hypnotische und analgetische
Aktivitäten.
Darüber hinaus können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
von anderen 1,4-Benzodiazepinderivaten verwendet werden.
„ 9 _
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden bevorzugt oral appliziert. Sie können sowohl mit festen als auch mit flüssigen
Trägern oder Verdünnungsuittein kombiniert weden, und sie
können in unterschiedlichen Mengen in verschiedenen pharmazeutischen Formen wie als Tabletten, Kapseln, Pulver und in
wäßrigen und nicht-wäßrigen Suspensionen und Lösungen eingesetzt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
824 mg i^-Dimethyl^-oxo^-phenyl^-chloro-i^-dihydro^H-1,4-benzodiaζepiniummethylsulfat
wurden zu 10 ml Methanol, welches 1 g Ammoniak enthielt, unter Kühlung hinzugegeben.
Das Gemisch wurde sofort eine transparente Flüssigkeit, jedoch trennten sich nach einigen Minuten Kristalle ab. Nachdem das
Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde das entstandene Produkt durch Filtration abgetrennt,
wobei 601 mg 1,^-Dimethyl-^-phenyl^-amino-y-chloro-i,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in Form von Kristallen mit einer Ausbeute von 96 c/° erhalten wurden. Diese Verbindung
besaß folgende Eigenschaften:
F - 185 - 185,8 0C,
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) » 3420, 3150, 3050, 3000,
I7OO, I6O5, 1580, 1520, 1400, 1320 cm"1
Massenspektrum = 315 (Ii+, schwach), (29/, 299), (282, 284), 2Gb,
255, 241.
23O mg 1-hethyl-2-oxo-4-äthyl-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2ii-1,4-benzodiazepiniumi'luoroborat
wurden zu 10 ml Äthanol, die
- 10 -
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1 g Ammoniak enthielten, unter Kühlung hinzugegeben. Das
Gemisch wurde sofort eine transparente Flüssigkeit, nach 10 Hinuten trennten sich jedoch farblose Kristalle ab; Die
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wobei 140 mg 1 -Hethyl^-äthyl^-phenyl^-amino^-chloro-i,3,4,5-tetrahydro
2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form Von farblosen Prismen erhalten
wurden. Diese Verbindung besaß folgende Eigenschaften: F = 176 - 1?6,3 °G (zersetzt)
Elementaranalyse auf 0.0Hp0N
Elementaranalyse auf 0.0Hp0N
berechnet 65,54· '6,10 12,73 10,74 gefunden 65,80 6,12 12,91 10,51
IR-AbsorptionsSpektrum (Pastenmethode) = 3430, 3160, 3050, 1720 -
1710, 1600, 1570, 1505, 1300 cm"1
Massenspektrum» (329 (M+)), 331 (schwach), (3II, 313), (296? 298)
282, 255.
2,11 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro~2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden mit methanolischem Ammoniak umgesetzt und das entstandene Produkt wurde wie in
Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 1,30 g 1,4-Dimethyl-5-piieiiy 1-5-amino-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in Form von leicht gelben, feinenKristallen mit einer Ausbeute
von BO % erhalten wurden. Diese Verbindung besaß die folgenden
Eigenschaften:
F - 214 - 216 0C
F - 214 - 216 0C
ΙΕ-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) = 3400, 3100, 3050, 1705,
1605, 1535, 1495, 1305, 1290, 745, 705 cm"1
1,4-Dimethyl-2-oxo-5-(ortho-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden mit methanolischem
- 11 -
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Ammoniak umgesetzt, und das entstandene Produkt vnirde wie in
Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei das gewünschte 1,4-Diniethyl-5-(ortho-fluorophenyl)-5-amino-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in Form von farblosen, feinen Kristallen erhalten wurde. Die Verbindung besaß folgende Eigenschaften:
F » 186 - 188 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) ■ 3430, 3200, 3050, 2800,
1695, 1600, 1580, 1510, 1480, 1105, 805, 765 cm"1
Bei der Zugabe von 1,0 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
zu 10 ml Äthanol, die 1 g Methylamin enthielten, trennten sich sofort weiße
feine Nadeln ab. Nach der Umsetzung des Gemisches während 3 Stunden wurden die Kristalle abfiltriert, wobei 680 mg
1,4-Dimethyl-5-phenyl-5-methylamino-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in Form von feinen Nadeln mit einer Ausbeute von 85 % erhalten wurden. Die Verbindung besaß
folgende Eigenschaften:
F - 196,5 - 198,3 0C
IR-AbSorptionsspektrum (Pastenmethode) - 3345, 3050, 27SO, 1710,
1600, 1570, 1510, 1395, 1320, 915 cm"1
Massenspektrum= [329(M+), 33i], (285, 287), (271, 273), 259.
0,84 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden mit äthanolischem Methylamin umgesetzt, und das entstandene Produkt wurde wie
in Beispiel 5 aufgearbeitet, wobei 0,75 g 1,4-Dimethyl-5-phenyl-5-methylamino-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in Form von gelben, feinen Nadeln erhalten wurden. Diese Verbindung besaß folgende Eigenschaften:
F - 238 - 240 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) - 3150, 3075, 2800, 1720,
1600, 1580, 1535, 1485, 1380, 1320, 1295, 760, 705 cm"1
- 12 -
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•Beispiel 7
15O7 S 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-(ortho-fluorophenyl)-7-ChIOrO-1
,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepiniummethylsulfat wurden mit
äthanolischem Methylamin umgesetzt, und das entstandene Produkt wurde wie in Beispiel 5 aufgearbeitet, wobei 0,73 S
1,4-Dimetliyl-5-(orth.o-fluoroplienyl)-5-methylamino-7-cliloro-1
,3»4,5-tetrahydro-2H-1,4~benzodiazepin-2-on in Form von feinen,
wej.ßai Nadeln mit einer Ausbeute von 82 % erhalten wurden.
Diese Verbindung besaß die folgenden Eigenschaften: P » 202 - 203 °C . '
IR-AbsorptionsSpektrum (Pastenmethode) » 3275, 3100, 3050, 2800,
1720, 1605, 1575, 1510, 1485, 1395, 1105, 810, 770 cm""1
1,0 g 1,4-Dimethyl-2~oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepniummethylsulfat
wurden zu 5 ml Äthanol, die 550 mg Butylamin enthielten, hinzugegeben. Nach Portführung der Reaktion
während 3 Stunden wurde das entstandene Reaktionsprodukt mit 70 ml Äther verdünnt. Die auf diese Weise erhaltene Ätherphase
wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 0,86 g 1,4-Dimethyl-5~phenyl-5-butylamino-7-chloro-1,3
j4,5-"t©"brahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
erhalten wurden.
P « 116 - 118 0O
P « 116 - 118 0O
IR-AbSorptionsspektrum (Pastenmethode) = 3250, 305O5 2800, 1705?
1600, 1570, 1510 cm"1
1,0 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro~1s3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden zu 5 ml Äthanol, die 610 mg Äthanolamin enthielten, hinzugegeben und dann 3 Stunden
gerührt. Die entstandene Reaktionsflüssigkeit wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das
Lösungsmittel abdestilliert, wobei 0,67 g 1,4~Dimethyl-5-phenyl-5-hydroxyäthylamino-7-chloro-1,3?495-tetrahydro-2H-134-benzodiazepin-2-on
als ölige Substanz erhalten wurden,, Diese Verbindung
- 13 -
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zeigte das folgende IR Absorptionsspektrum (3?ilmmethode) »
3350, 1690, 1605, 1570, 1510 cm"1
Durch. Umsetzung von 1 ,^~Dimetliyl-2-oxo-5-phenyl-7-ch.loro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinxummethylsulfat
mit N1,N'-Diäthylaminoäthylamin
wie in Beispiel 1 wurde 1,4-Dimethyl-5-phenyl-5-(N',N
· -diäthylaminoäthylamino) -7-chloro-i, 3,4, 5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in i'orm von weißen, feinen Nadeln erhalten. Diese Verbindung besaß folgende Eigenschaften:
ϊι .« 162 - 164 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) - 3250, 3050, 2800, T/00,
1600, 1570, 1510 cm"1
Durch Umsetzung von 1 ,^--Dimethyl^-oxo-^-phenyl^-chloro-i ,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazepinxummethylsulfat
mit Benzylamin wie in Beispiel 8 wurde 1,4-Dimethyl-5-phenyl-5-benzylamino-7-chloiio-1,3»4-,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in i'orm von weißen Nadeln erhalten. Diese Verbindung besaß die folgenden Eigenschaften:
I' - 170 - 171,5 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) - 3250, 1700, 1600, 1510,
1400, 910, 820 cm"1
Durch Umsetzung von 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
mit Hydrazin wurde 1,4-Dimethyl-5-phenyl-5-hydrazino-7-chloro-1,3,4·, 5- tetrahydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in Form einer öligen Substanz erhalten. IR-Absorptionsspektrum (ffilmmethode) - 3375, 3275, 3200, 3050,
2800, 1650, 1600 1570, 1500 cm"1
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Durch Umsetzung von 2-0xo-4-methyl-5-phenyl-7-c]aloro-1,3-dihydro-2H-1
,4-benzodiazepiniummethylsulfat mit äthanolischem
Methylamin wie in Beispiel 5 wurde 4-Iulethyl-5-phenyl-5-methylamino-7-chloro-1,3,4,5-tetraliydro-2H-1,4-lDenzodiazepin-2-on
in i'orm vnn weißen, feinen !Tadeln -erhalten.
B- = 193 - 195,5 0C
IE-Absorptionsspectrum (Pastenmethode) = 3420, 3310, 3050, 2800,
1705, 1610, 1580, 1490, 1395 cm"1
540 mg 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1
,4-benzodiazepiniumiiiethylsulfat wurden zu einem 3Plüssigkeitsgemisch
aus 30 %iger wäßriger iLthylaminlösung und 5 ml Äther
unter Eiskühlung hinzugegeben. Nachdem das Gemisch 3 Stunden
gerührt worden war, wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther verdünnt und die Ätherphase wurde abgetrennt und mit Wasser
gewaschen. Hach dem Trocknen wurde der Äther abdestilliert, wobei 350 mg 1 ^-Mmethyl^-phenyl^-äthylamino^-chloro-i 5354,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
erhalten wurden» ,5
« 144 - 144,5 0C.
Beispiel 15 . .
In gleicher Weise wie in Beispiel 14 wurde 1,4-Dimethyl-5-(orthof
iuorophenyl)-5-äthylamino-7-chloro-1,3 52S 5-"betrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2~on
aus 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-(ortho-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
und Äthylamin erhalten.
F » 173 _ 175 0C.
540 mg 1 ,>4-Dimethyl~2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden zu 10 ml Methanol, die
- 15 -
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590 mg Natriumcyanid enthielten, unter Kühlung zugegeben. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
worden war, wurde es mit Äther verdünnt. Dann wurde die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch
Abdestillation des Lösungsmittels vrurden 400 mg 1 t4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-5-cyano-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin
in iorm von weißen Kristallen mit einer Ausbeute
von 94 % erhalten. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab
das gewünschte Produkt in l|lorm von farblosen Nadeln, die
Kristalläthanol enthielten.
F « 134 _ 135,5 °c
F « 134 _ 135,5 °c
Elementaranalyse auf C^8H16N5ClO.1/2 C3H5OH
| berechnet | 65 | ,42 | 5 | Λ9 | 12 | ,06 | 10 | ,16 |
| gefunden | 65 | ,34 | 5 | ,59 | 11 | ,78 | 10 | ,24 |
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) « 3050, 1670, 1590, 1480,
1365, 1110 cm"1
NME-Spektrum (CDCl5) «
NME-Spektrum (CDCl5) «
3,45 GT-Wert, 3H," s, N1-CH3), 2,65 (3H, s N^-CH7),
3,65 und 3,15 (ABq, Js 15 cps),
worin ε das Singuletsignal und q das Quartettsignal
bedeuten.
422 mg 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-nitro-1,3-d.ihydro-2H-1,4-benzodiazepiniumiaethylsulfat
wurden mit 500 mg Natriumcyanid in hethanol wie in Beispiel 16 umgesetzt. Die gleichartige
Aufarbeitung ergab 3IO mg 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-5-cyano-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin
in Form von leicht gelben Kristallen mit einer Ausbeute von 92 %.
Nach der Umkristallication aus Isopropylalkohol wurden gelbe
Nadeln erhalten.
- 16 -
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F » 164,8 - 165,5 0C
Elementaranalyse auf
Elementaranalyse auf
berechnet 64,28 4,80 16,66
gefunden 64,14 4,92 16,55
ΙΕ-Absorptionsspektrum (Pastenmetliode) » 3050, 1670, 1602, 1585,
1525, 1340, 1095 cm"1
Mffi-Spektrum (CDCl,) *
3,55 (3H, s, N1-CH3), 2,65 (3H, s, ^-CH3),
3,65 und 3,25 (2H, AB , J - 15, 3-Stellung-CHp-)
429 mg 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-(ortho-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden mit 5OO mg liatriumcyanid in Methanol ΐ/ie in Beispiel 16 umgesetzt. Die
gleichartige Aufarbeitung ergab 270 mg 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-(orthofluorophenyl)-5-cyano-7-chloro-1,3,4,5-"betrahydro-2H-1,4-benzodiazepin
in Form von weißen Kristallen mit einer Ausbeute von 79 %· Die Umkristallisation aus A'thanol ergab weiße, säulenartige
Kristalle.
F » 165 - 165,8 0C
Elementaranalyse auf C18H15N
F » 165 - 165,8 0C
Elementaranalyse auf C18H15N
berechnet 62,89 4,49 12,22 10,31
gefunden 62,98 4,46 12,22 10,25
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) = 3060, 1675, 1590,
1490, 1270, 1110, 830 cm"1
IWiR-Spektrum (CDCl3) *
3,50 (3H, 8, N1 -CH3), 2,70 (3H, s, ^
3,60 und 3,15 (2H, ABq, 3-Stellüng-CH2
- 17 —
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230 mg 4-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2II-1,4-benzodiasepiniummethylsulfat
wurden in 2 ml Iiethanol suspendiert, dann wurden 1,5 ml Iiethanol, die 120 mg Acetoncyanoliydrin enthielten,
hinzugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise Triethylamin hinzugegeben, bis das Gemisch basisch wurde. Beim
Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur trennten sida Kristalle ab. Nach einstündigem Rühren wurden die Kristalle
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurden* 153 mg 4-hethyl-2-oxo-5-phenyl-5-cyano-7-chloro-1, ^^!-^-tetrahydro^H-i
,4-benzodiazepin in Form von weißen Kristallen mit einer Ausbeute von 85 % erhalten. Die Umlcristallisation auf
Isopropylalkohol ergab weiße Prismen. I'1 - 196,5 - 18'/,5 0G (zersetzt)
Elementaranalyse auf C.^7H.^N.,0Gl «
Elementaranalyse auf C.^7H.^N.,0Gl «
0{%) H(JO) N(%) Cl(%)
berechnet 65,4-9 4,53 13,48 11,37
gefunden 65,31 4,52 13,30 11,16
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) ■ 3100-3050, 17IO, 1610,
1600, 1485, 1400 cm"1
MlR-Spektrum 3
2,60 (3H1 s, N^-CH3), 3,6 (2H, s, 3-Stellung-CIi2-).
Es wurde ein Grignard-Reagens aus 120 mg Magnesium und einer 20 %igen Hethylbromidlösung in Tetrahydrofuran hergestellt.
Unter Eiskühlung vrurde eine Suspension von 980 mg 1,4-Dimethyl-2%oxo-5-pkenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazenpiniumlnethylsulfat
in Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ä'ther verdünnt, die
entstandenen, ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und die liutterlauge wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde
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das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 450 mg gelbe Kristalle erhalten wurden. Die Unikristallisation der Kristalle aus
Methanol ergab farblose Prismen von 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-5wnethyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin.
i' « 149,0 - 149,5 °0 ·
| Elementaranalyse | auf | 68 | 0W | T2ClO « | N 8 |
(%) ,90 |
11 | (%) ,26 |
| berechnet | 68 | ,68 | 6,68 | 8 | ,83 | 11 | ,03 | |
| gefunden | ,75 | 6,05 | ||||||
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) «= 3050, 2750, I67O,
1490, 1410, 1350, 1310, 1200 cm"1
NMR-Spektrum (CDGl3) «
Die Methylprotonsignale in den N- und H -Stellungen traten bei 2,45 imd 2,30 als Singülete (s) auf.
Das Signal des Protons in der 5-Stellung trat bei 1,65 (s) auf.
Das Signal des Methylens in der 3-Stellung trat bei
3,4 und 2,6 als AB (J - .11 cps) auf.
Aus 120 mg Magnesium und 550 mg Äthyljodid wurde ein Grignard-Reagens
in 5 ml A'ther hergestellt'. Dieses wurde zu einer
Suspension von 1,24 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7--chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
in Äther unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdestillation des Lösungsmittels wurden 610 mg einer
sirupartigen Substanz erhalten. Durch Zerreiben der Substanz mit Methanol wurden weiße Kristalle von 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-5-äthyl-7-chloro--1,3,4,5-tetrali3'dro-2H-1,4,benzodiaaepin
erhalten.
- 19 -
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F.- 159 _ 141 0C.
Elementaranalyse auf
Elementaranalyse auf
berechnet 69,40 6,44 8,52 10,78
gefunden 69,39 6,46 6,19 10,40
IE-Absorptionsspcktrum (Pastenmethode) « 2775, 1670, 1480,
1410, 1315, 1140, 1100, 1025 cm"1
NMR-Spektrum (ODClx) -
1 Die hethylprotonsignale in den N- und N -Stellungen
traten bei 2,37 (s) und 2,18 (s) auf.
Aus 96 mg Magnesium und n-Butylbromid wurde ein Grignard-Reagens
in Äther hergestellt. Zu diesem wurden 1,0 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
hinzugegeben. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 20 umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 560 mg 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-5-butyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin
in i'orm von weißen Kristallen erhalten wurden. E m 137 _ 140 0C
Elementaranalyse auf 02Z]HpCN
Elementaranalyse auf 02Z]HpCN
berechnet 70,68 7,06 7i85
gefunden 70,66 7,06 7,82
IH-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) = 2775, 1665, 1405, I3OO,
1180, 1130, 1100, IO25 cm"1
NlLK-Spektrum (ODCl3,) =
1 'I Die hethylprotonsignale in den N- und N'"-Stellungen
traten bei 2,38 (ε) und 2,20 (s) auf.
- 20 -
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Aus 12Ό mg Magnesium und einer 20 %igen Methylbromidlösung
in Tetrahydrofuran wurde ein Grignard-Reagens hergestellt. Zu diesem wurden 980 mg 4-Methyl-2-oxo~5-ph.enyl-7-ch.loro-'1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
unter Eiskühlung hinzugegeben, und das Gemisch wurde etwa 1 Stunde gerührt.
Das Reaktiqnsgemisch wurde mit Ither verdünnt, und die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit Äther verdünnt. Die ätherische Schicht wurde mit V/asser
gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 610 mg Kristalle erhalten wurden. Die
Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 4-Methyl-2-oxo-5-phenyl-5-methyl-7-chloror-1,3,4,5-tetrahydru-2H-1,4-benzodiazepin
erhalten wurden.
| j? » 178 - 181 0C | 67, | 7N | 2cio | s | N 9 |
,32 | Cl 11 |
,79 |
| Elementaranalys auf C | 67, | -) 90 |
HC 5, |
%) · 70 |
9 | ,16 | 12 | ,01 |
| berechnet | 74 | 5, | 61 | |||||
| gefunden | ||||||||
IE-AbsorptionsSpektrum (Pastenmethode) = 3100, 3080, 1665,
1580, 1490, 1415, 1405, 1320, 1270, 1210, 1035, 880 cm"1
NHR-Spektrum (CDClx) » '
Das NH-Protonsignal in der N -Stellung trat bei 12,55
auf. Das Methylprotonsignal in der 5-Stellung trat bei
1,90 (s) auf} das Methylenprotonsignal in der 3-Stellung
trat bei 3,70 und 3,30 as AB (J - 17 cps) auf.
120 mg Magnesium wurden zu 30 ml Methanol hinzugegeben. Eine
katalytisch^ Menge von Kohlenstofftetrachlorid i'/urde dann zur
Initiierung der Magnesiummethoxilierungsreaktion hinzugegeben.
- 21 -
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Danach wurden 1,0 g 1,4-Dimethyl^-oxo-^-phenyl-y-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepiniummethylsulfat
unter kühlung mit Eis hinzugegeben. Nach einstündiger Reaktion bei Zimmertemperatur
wurde das Gemisch mit Eis abgekühlt, und die sich abtrennenden, weißen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen.
Bei der Umkristallisation aus Hethanol wurden 0,3 G weiße
Prismen von 1 ,^-Mmethyl^-oxo-^-phenyl-^-niethoxy-^-chloro-1,3i^-)5-'fcötrahydru-2H-1,4-benzodiazepin
erhalten. S' - 10? - 108 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) - 3100, 3050, 2800, 1675,
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) - 3100, 3050, 2800, 1675,
1590, 1430, 1410, 1315, 1215, 1175, 1120, 1090, 1080, ; , '1060, 1020 cm"1
NMR-ßpektrum (CDCl-,) -
NMR-ßpektrum (CDCl-,) -
2,37 (3H, s, N4-CH3), 2,80 (JH, s, N1-CH3),
3,10 (3H, s, -0-CH3), 3,52 und 3,23 (AB-Typ q, J - 13 cps)
120 mg Magnesium, 40 ml Äthanol und 1,0 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethyl-
sulfat vmrden wie in Beispiel 24 umgesetzt. Das Reaktionsgeniisch
wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurden rohe Kristalle
erhalten, welche aus Methanol umkristallisiert wurden, wobei weiße Prismen von 1 ^-Dimethyl-^-oxo^-phenyl^-äthoxy^
1,3,4,5-"fcetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin erhalten wurden.
P - 100 - 101,5 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) » 3100, 3050, 2800,
1590, 1420, 1400, 1330, I3OO, 1285, 1250, 1200, 1180,
1120, 1060, IO55 cnf1
NMR-Spektrum (CDCl7) -
NMR-Spektrum (CDCl7) -
2,35 (3H, s^ N^-CH3), 2,7 (3H, s, N1-CII3), 1,2 (3H, t,
-UCH2CH3), 3,55 und 3,12 (AB-Typ q, 2Il, J - 13 cps)
worin t ein Tripletsignal darstellt.
- 22 -
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120 mg Magnesium, 10 ml Methanol und 1,0 g 1,4-Dimethyl-2-oxo-5-(ortho-f
luorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden wie in Beispiel 24 umgesetzt. Bei der Umkristallisation der rohen Kristalle aus Äthanol wurde
das gewünschte 1,4-Dimethyl-2-oxQ-5-(ortho-fruorophenyl)-5-methoxy-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin
in S'orm von farblosen Prismen erhalten·.
Ii = 91 - 92,5 0C
IK-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) «= 3100, 3050, 2800, 1675,
1610, 1590, 1580, 14-30, 14-10, 1315, 1275, 1215, 1200,
1185, 1100, 1070, 1025 om"1
KMR-Spektrum
2,35 (3H, S^ N^-CH3), 2,8 (3H, s, ^-GH3), 3,1 (3H, s,
-OCH3O.
120 mg Magnesium, 7 ml Methanol und 1,0 g 4-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H,-1,4-benzodiazepiniummethylsulfat
wurden wie in Beispiel 24 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation
der rohen Kristalle aus Methanol ergab farblose Prismen von 4-^Methyl-2-oxo-5-phenyl-5-methoxy-7-chloro-1,3-dihydro-2H,
1,4-benzodiazepin.
i1 = 201 - 203 0G
i1 = 201 - 203 0G
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) « 3175, 3040, 1655, 1580,
■1490, 1415, 1355, 1230, 1135, 1125, 1050 cm"1
EFiK-Spektrum (GD5GuGD5) =
2,4-5 (3H, s, H-GH.), 2,',
75 (3H, s, -OCH3),
3,6 und 3,1 (AB-Typ q, 211, J = 15 cps).
Beispiel
2ίί
Aus 120 mg haynesium und Äthylbromid in Äther wurde ein Grifjnardli'.aßens
her^e.'ntellt. 700 mg l-ropargylalkoholtetrahydropyranyläther,
auj"{.;olüßt in 10 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise
- 23 -309810/1183
während etwa JO Hinuten bei Zimmertemperatur hinzugefügt,
und die Temperatur wurde auf 60 0C erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt. Unter Eiskühlung wurden 1,20 g
4-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2E-1,4-benzodazepiniummethylsulfat
zu diesem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Nach etwa 3-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Bei
der Abdestillation des Lösungsmittels wurden 1,04 g einer sirupartigen Substanz erhalten. Durch Zerreiben mit Methanol
!■mrden weiße Prismen des gewünschten 4-riethyl-2-oxo-5-phenyl-5-(3'-tetrahydropyranyloxy-1'-propinyl)-7chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin
erhalten.
F « 161,5 - 162,5 0C
IR-Absorptionsspektrum (Pastenmethode) » 3200, 3100, 2800, 1675,
1595, 1410, 1210, 1105, 1065, 1025, 1000, 960 cm"1
HMR-Spektrum (CDCl3) « 14,30 (IH, bs), '/,65 - 6,60 (8H, m),
4,8V (IH, bs), 4,45 (2H, s), 3,6, 3,5 (2H, d, J - 3 cps),
2,45 (3H, s), 1,63 (8H, bs), worin m ein Multipletsignal,
d ein Dubletsignal und bs ein breites Singuletsignal
dax-stellen.
Aus 120 mg Magnesium und Äthylbromid in Äther wurde ein Grignard-Reagens
hergestellt. 840 mg N-Propargyl-3-aza-bicyclo 3,2,2 nonan,
aufgelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, wurden hinzugegeben. Durch Zugabe von 1,2 g 4-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H,
1,4-benzodiazepiniummethylsulfat zu dem Grignard-Reagens
zur Durchführung der Reaktion hiermit und durch Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 350 mg 4-Hethyl-2-oxo-5-phenyl-5-^3'-f"-aza-bicyclo-(3,2,2)-3"-nonylj-1l-propinyl]-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2II-1,4-benzodiazepin
in ij'orm von weißen Prismen erhalten.
- 24 -
309810/1183
F » .202 - 205 °0
IR-Absorptionsspektraim (Pastenniethode) = 3200, 3075» 2800,
1680, 1410, 1215, 1110, 1065, 985, 9^5 cm"1
NiIR-Sp ekt rum (CDCl3) = 14,45 (IH, Ids), 7,8 - 6,8 (8H, m),
3,60 (4H, bs), 2,78, 2,73 (4H, zwei s), 2,50, 2,47 (3H, zwei s), 1,8 (211, bs), 1,67 (SH, s).
- 25 -
309810/1183
Claims (1)
- Pat entansprücheH./1·] Λ ,4-Benzodiazepinderivate der folgenden allgemeinen l'Ormel:H2 ;o•Ν"(Dworin R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, der Nitro-oder Trifluoroinethylrest ist,
Rp ein Wasserstoffatom, ein C. - C^-Alkyl-, Cp - Cg-Alkenyl- oder -Alkinyl-^C,- Cg-Cycloalkyl- C^ - C4 alkyl- oder substituierter oder nicht-substituier-ter Hydroxy-CL - C. -alkylrest ist, R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, jeder der Substituenten R^ und R1- ein Wasserstoifatom, ein Halogenatom, ein G. - C.-Alkyl- oder Trifluoromethylrest ist,
und Z die folgende Bedeutung besitzt:worinR,und R^ ein Wasserstoffatom, ein G. , C2 ~ C6-Alkenyl- oder -Alkinyl-, G Cg-Cycloalkyl-Cx. - C^-alkylrest, ein substituierter oder nicht-ßubstituierter Hydroxyrest, ein substituierter oder nicht-substituierter Hydroxy- G^ - C^-alkylrest oder ein substituierter oder nicht-substituierter Aminorest, ein substituierter oder nicht-substituierter Aniino-0I ~ C^-alkylrest ist,- 26 -309810/1183-CN,worin Rg ein G. - C^Q-Alkyl- oder C^ - C z -Alkoxy- Gy. - C ^-a Iky Ire st ist,worin Hq ein Wasserstoffatom, ein C. - C ,--Alkyl-, ein Gp - C,- -Alkenyl oder -Al&inylrest, der Phenylrest oder ein Phenyl- G^, - C^-alkj^lrest ist,oder --CeC-R „ worin R^0 ein Wasserstoffatom, oder ein G^ - Cg-Alkylrest, der mit einem sekundären Äminrest oder mit eineiü substituierten oder nicht-substituierten Hydroxyrest substituiert sein kann, ist.2. Benzodiazepinderivatenach Anspruch 1, worin Z der Cyanorest ist und Ε., Ep, R^, E^,und E1- die oben angegebene Bedeutung besitzen.3. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, worin Z ein Alkylrest oder der EeSt-C=C-R-„ ist und E., E^, E^, R^, Er und E.Q die oben angege'bene Bedeutung besitzen.4. Benzodiazepinderivate nach Anspruch Λ, worin Z der Eestgegebene Bedeutung besitzen.5· Verfahren zur Herstellung von 1 ,4—Benzodiazepinderivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten R^, Rp, R^, R7,, Rn- und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeich η e t, daß ein 1,4~Benzodiazepiniumderivat der folgenden allgemeinen Formel (II): ?2 0H4309810/1183worin R^, R2, Ηκ, R^ und Ru. die in Anspruch Λ angegebeneBedeutung besitzen und X" einen Üäurerest darstellt, mit einem beliebigen der folgenden lieaktionsteilnehmer umgesetzt wird:(a) einem Aminoderivat der !formel (III) ■(in)worin R,- und U1, die oben angegebene Bedeutung besitzen,(b) einem Cyanierungsmittel,(c) einer Allcylmetallverbindung der Formel (IV)R8 - Ϊ (IV)worin Ro die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen Mangensiumh.alogenidrest, einen Alkalimetallrest oder einen Erdalkalimetallrest bedeutet,(d) einer alkoholischen Verbindung der FormelR9 - CH2 - OH (V)worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, und(e) einer Metallverbindung eines Acetylenderivates der FormelHC S" C - R10 (VI)worin R^0 die oben angegebene Bedeutung besitzt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennz eichn e t, daß als Cyanierungsmittel Natriumcyanid oder Kaliumcyanid verwendet wird.- 20 -309810/1183V. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Alkylmetallverbindung der Formel (IV) verwendet wird, die als SuTd st itu ent en T Magnesiumchlorid, Hagnesiuirihromid oder Magnesium j odid enthält.'6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,4-Benzodiazepiniumderivat der Formel(II) mit dem Magnesiumsalz eines Alkohols der Formel (V) umgesetzt9. Verfahren nach xjispruch 55 dadurch gekennz eichn e t, daß ein 1,4-Bensodiazepiniumderivat der Formel (II) mit einer Magnesiumhalogenid-, Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylenverbindung der Formel (VI) umgesetzt wird.10. Verwendung der Benzodiazepinderivate der Formel (I) in. einer pharmazeutischen Zusammensetzung als aktiver Bestandteil, gege"benenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger.11. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger0- 29 -309810/1183ORIGINAL INSf>ECT6&
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3030364A1 (de) * | 1979-08-16 | 1981-03-26 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | Neue, in den 3- und 5-stellungen asymmetrie-zentren mit gleicher absoluter konfiguration aufweisende 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2000073284A2 (en) * | 1999-05-26 | 2000-12-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 1,4-benzodiazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
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1972
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3030364A1 (de) * | 1979-08-16 | 1981-03-26 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | Neue, in den 3- und 5-stellungen asymmetrie-zentren mit gleicher absoluter konfiguration aufweisende 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one und verfahren zu ihrer herstellung |
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| NL7211886A (de) | 1973-03-02 |
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