RU2412165C2 - Изомеризация фармацевтических интермедиатов - Google Patents
Изомеризация фармацевтических интермедиатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412165C2 RU2412165C2 RU2008141150/04A RU2008141150A RU2412165C2 RU 2412165 C2 RU2412165 C2 RU 2412165C2 RU 2008141150/04 A RU2008141150/04 A RU 2008141150/04A RU 2008141150 A RU2008141150 A RU 2008141150A RU 2412165 C2 RU2412165 C2 RU 2412165C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- photoreactor
- light source
- flow
- vitamin
- calcipotriol
- Prior art date
Links
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title claims description 16
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims abstract description 21
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 4
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 claims description 2
- FCNCGHJSNVOIKE-UHFFFAOYSA-N 9,10-diphenylanthracene Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 FCNCGHJSNVOIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRHJUILQKFBMTL-UHFFFAOYSA-N [4,4-bis(dimethylamino)cyclohexa-1,5-dien-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N(C)C)(N(C)C)CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BRHJUILQKFBMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C=O)=CC=CC3=CC2=C1 XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKLLBGQUBYTKMR-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 SKLLBGQUBYTKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- KFUJUTFTRXYQMG-UHFFFAOYSA-N bis[4-(dimethylamino)phenyl]methanethione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=S)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 KFUJUTFTRXYQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWMFRKPUQJRNBY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1OC WWMFRKPUQJRNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- XBKHACNRWFKJNC-MANNPBRJSA-N calcipotriol hydrate Chemical compound O.C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 XBKHACNRWFKJNC-MANNPBRJSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkoxyalkyl ethers Chemical class 0.000 description 8
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 3
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006108 non-alkaline-earth borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- HOYZUTQIOGLEIV-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-phenylmethanethione Chemical compound COC1=CC=CC(C(=S)C=2C=CC=CC=2)=C1OC HOYZUTQIOGLEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- NLWYSGGMWXDJCM-UHFFFAOYSA-N CC(C(CC1)C(C)(CCC2)C1C2=CC=C(CC(CC1OC)OS(C)C(C)(C)C)C1=C)C=CC(C1CC1)O Chemical compound CC(C(CC1)C(C)(CCC2)C1C2=CC=C(CC(CC1OC)OS(C)C(C)(C)C)C1=C)C=CC(C1CC1)O NLWYSGGMWXDJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910018194 SF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000005112 continuous flow technique Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012809 cooling fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013032 photocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
- C07B37/08—Isomerisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу изомеризации аналогов витамина D, таких как соединения, применимые для синтеза кальципотриола с использованием проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком для приготовления указанных аналогов витамина D. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению интермедиатов, произведенных по указанному способу, для приготовления кальципотриола или моногидрата кальципотриола или его фармацевтических лекарственных форм. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу изомеризации аналогов витамина D, применимых для синтеза кальципотриола {(5Z,7E,22E,24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетраен-1α-3β-24-триола}, и к использованию проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком для приготовления указанных аналогов витамина D. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию интермедиатов, произведенных по указанному способу, для приготовления кальципотриола или моногидрата кальципотриола или его фармацевтических лекарственных форм.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кальципотриол, или кальципотриен (структура I) [CAS 112965-21-6], сильно ингибирует нежелательную пролиферацию эпидермальных кератиноцитов [F. A. C. M. Castelijins, M. J. Gerritsen, I. M. J. J. van Vlijmen-Willems, P. J. van Erp, P. C. M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. В некоторых клинических испытаниях была показана эффективность кальципотриола и моногидрата кальципотриола (I-гидрата) при лечении псориаза [D. M. Ashcroft et al.; Brit. Med. 3. 320, 963-67, 2000], и в настоящее время кальципотриол используют в нескольких коммерческих лекарственных формах.
При приготовлении кальципотриола для полного проявления его биологической активности необходима (Z)-конфигурация стереохимии двойной связи при С-5. В раскрытом ранее способе приготовления кальципотриола I интермедиат IIaaa с защищенными гидроксилами и с (Е)-стереохимией при С-5 фотоизомеризуют в неописанном процессе в лабораторном масштабе с использованием антрацена как фотокатализатора для получения соответствующего (Z)-изомера IIIaaa с последующим удалением силильных защитных групп, в результате чего получают кальципотриол I [WO 87/00834, M. J. Calverley. Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987; E. Binderup. Drugs of the Future Vol. 15, No. 1, 1990, “Calcipotriol”, M. P. Folkmann, Ph.D. Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488, 1996].
Вышеуказанные источники не сообщают как увеличить масштаб изомеризации IIaaa или родственных соединений для создания технологического процесса, применимого в крупномасштабном производстве. Поэтому требуется типовой способ, применимый для крупномасштабной изомеризации аналогов витамина D для синтеза кальципотриола.
Проблемы, связанные с проведением препаративной синтетической фотохимической реакции в крупном масштабе, считают слишком сложными для их разрешения обычными способами, применяемыми в промышленном масштабе. Как правило, фотохимические превращения трудно (или даже совсем невозможно) осуществить в более крупном масштабе. Наряду с другими переменными, которые тоже зависят от масштаба производства, эффективность конкретной фотохимической реакции часто зависит и от конструкции конкретного реактора, и источника света.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу, применимому для крупномасштабной фотоизомеризации аналогов витамина D, используемых при синтезе кальципотриола. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при использовании проточного фотореактора, например, проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком, можно получать с хорошим выходом желаемые 5-(Z)-изомеры с общими структурами IIIa, IIIb, IIIc и IIId в удобном крупномасштабном производственном процессе. По сравнению со способом, использующим реактор периодического действия с фиксированным объемом, способ настоящего изобретения может сократить время облучения и обеспечить получение продуктов фотоизомеризации более высокой чистоты.
В одном аспекте это изобретение относится к способу изомеризации раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc, IId или IIe, соответственно;
для получения производного витамина D с общей структурой IIIa, IIIb, IIIc, IIId или IIIe, соответственно,
в которой Х является водородом или -OR2;
R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксильной группы;
способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc или IId, соответственно,
подходящим источником света в присутствии фотокатализатора в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком.
В другом аспекте это изобретение относится к способу производства кальципотриола {(5Z,7E,22E,24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетраен-1α-3β-24-триола} или моногидрата кальципотриола, включающему стадии
(i) изомеризации производного витамина D с общей структурой IIaa
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaa
в которой R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксила;
подходящим источником света в присутствии фотокатализатора;
характеризующимся тем, что указанный раствор движется непрерывным потоком, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком;
(ii) снятие защиты с гидроксильных групп R1, и/или R2, и/или R3 из соединения с общей структурой IIIa с образованием кальципотриола (в том случае, когда R1, и/или R2, и/или R3 не являются водородом); и
(iv) необязательно кристаллизации кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с образованием моногидрата кальципотриола.
В еще одном аспекте это изобретение относится к способу приготовления кальципотриола или моногидрата кальципотриола, одна или более стадий которого включают способ, указанный выше.
В еще одном аспекте это изобретение относится к способу изомеризации раствора производного витамина D с общей структурой IIaaa;
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaaa,
способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIaaa подходящим источником света в присутствии фотокатализатора;
в котором указанный раствор движется, проходя многократно в непрерывном потоке относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком, характеризующемся тем, что часть общего раствора непрерывно и повторно циркулирует от резервуара через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно в резервуар.
В еще одном аспекте это изобретение относится к применению проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком при производстве кальципотриола или гидрата кальципотриола.
В еще одном аспекте это изобретение относится к способу производства фармацевтической лекарственной формы или медикамента, содержащего кальципотриол или моногидрат кальципотриола, таких как крем, мазь или гель, включающему способ, указанный выше.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 показывает продольный разрез примера подходящего проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком по настоящему изобретению.
Фигура 2 показывает поперечный разрез примера подходящего проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком, изображенного на Фиг. 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанные ранее способы фотоизомеризации IIaaa имеют ряд недостатков, особенно в случае промышленного масштаба, такие как необходимость большой загрузки фотокатализатора и проведение реакции в довольно разбавленных растворах, что требует больших объемов растворителя.
Вследствие цены растворителя и объема производственного оборудования в промышленной химии обычно предпочитают высокие концентрации субстратов. Однако использование высоко концентрированных реакционных растворов в фотохимии затруднительно. Синтетические органические фотохимические реакции обычно проводят в погружных реакторах. Обычно это реакторы периодического действия с фиксированным объемом, облучаемым изнутри одной лампой с разрядом в парах ртути. Эти типы аппаратов периодического действия ограниченно применимы в крупномасштабном фотохимическом синтезе, т.к. количество раствора, который может эффективно облучаться этим источником света, зависит от масштаба производства, поскольку большая часть фотохимической реакции происходит только на небольшом расстоянии от лампы. Высокие концентрации веществ, поглощающих свет, могут дополнительно уменьшить толщину зоны фотореакции (фотокаталитическая реакция протекает только на поверхности облученного фотокатализатора) и уменьшить равномерность воздействия фотонов, испускаемых источником света. Концентрированные растворы в процессах периодического действия могут способствовать побочным реакциям, вследствие этого многие фотореакции должны проводиться в разбавленных растворах.
Более того, традиционные периодические способы изомеризации (например, соединения IIaaa) обычно производят смесь, содержащую непрореагировавший исходный материал (например IIaaa), и часто содержат значительное количество нежелательных продуктов разложения (например, соединений с общей структурой IV), что требует последующей трудоемкой хроматографической очистки).
В целом, взаимосвязь между применимой конструкцией реактора и требованиями конкретной фотохимической реакции все еще мало изучена. Поэтому выбор конкретной фотохимической установки и подходящих условий реакции, таких, например, как концентрации субстрата и фотокатализатора, продолжительность облучения и конструкция реактора, остается все еще непредсказуемым и представляет собой серьезную проблему, особенно в промышленном масштабе.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
При использовании здесь выражение «защитная группа гидроксильной группы», означает любую группу, которая образует производное, стабильное в планируемой реакции, причем указанную защитную группу можно избирательно удалить реагентами, не действующими на регенерированную гидроксильную группу. Указанное производное можно получить избирательной реакцией защитного агента гидроксильной группы с гидроксильной группой. Примерами защитных агентов гидроксильной группы являются силилхлориды, такие как трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl), триметилсилилхлорид, триэтилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид, триизопропилсилилхлорид и трет-бутилдифенилсилилхлорид. Примерами реагентов, способных удалять силильные группы, являются фтористый водород, например, водный HF в ацетонитриле, или тетра-н-бутиламмонийфторид. Другие защитные группы для гидроксильной группы включают простые эфиры, такие как тетрагидропираниловый простой эфир (THP), включая алкоксиалкильные простые эфиры (ацетали), такие как метоксиметиловый простой эфир (MOM) или бензиловый простой эфир, или сложные эфиры, такие как хлорацетатный сложный эфир, триметилацетатный, ацетатный или бензоатный сложные эфиры. Неограничивающие примеры защитных групп гидроксильных групп и способы защиты и удаления, все включенные в объем этой заявки, можно найти, например, в монографиях Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 и Protecting Groups, 1st ed., P. J. Kocienski, G. Thieme 2000, которые полностью включены в сюда в качестве ссылок.
В настоящем контексте термин «алкил» означает радикал, получаемый, когда один атом водорода удаляют из углеводорода. Указанный алкил содержит 1-20, предпочтительно 1-12 (например, 1-7 или 1-4) атомов углерода. Этот термин включает подклассы нормального алкила (н-алкила), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и трет-бутилдиметильную группу.
В настоящем контексте термин «существенно растворимый» означает, что производные витамина D в виде E- или Z-форм или в виде их смеси можно либо полностью растворить, либо частично растворить как в суспензии эмульсии. Термин «раствор» включает существенно растворенные субстраты.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Подходящим фотохимическим реактором для настоящего изобретения может быть любой реактор, обычно используемый в фотохимии, который пригоден или приспособлен для проточного режима работы, например, для непрерывного потока. Такие реакторы хорошо известны специалистам в области фотохимии; их можно найти, например, в Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582 and in Vol B4 page 116-120 или в International Chemical Engineering, Vol 12, No. 1, 1972, pp. 131-143. Примеры фотореакторов включают, но не ограничиваются ими, трубчатый реактор, реактор в виде барботажной колонны, корпусной реактор с перемешиванием, реактор с падающей пленкой жидкости или реактор с ленточной подачей, которые можно приспособить к проточному режиму работы или к режиму работы с непрерывным потоком. Реактор можно использовать последовательно или параллельно, включая различные комбинации различных реакторов. В более общем случае применимый проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком может включать корпус реактора, окружающий продольный канал, обычно имеющий кольцеобразное поперечное сечение, который, например, принимает жидкость, проходящую между внутренней стенкой корпуса реактора и внешней стенкой трубки, пропускающей фотоны, которую, например, помещают во внутренней части реактора существенно коаксиально (т.е. продольно центрировано и концентрично) с внутренней стенкой реактора. Другим примером применимого фотореактора является реактор, встроенный в производственную линию, имеющий обычно цилиндрическую внутреннюю стенку и трубку источника света, помещенную коаксиально в центре. Фотореактор может включать механически статичные, жидкостно-динамические элементы для пассивно индуцирующего турбулентного потока внутри жидкости, проходящей через канал, как это описано в WO 96/35508 и в указанных там ссылках, которые включены сюда в качестве ссылок.
В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком является существенно осесимметричным трубчатым проточным реактором, в котором раствор движется параллельно центральной продольной оси. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения существенно осесимметричный трубчатый проточный реактор имеет не менее одного концентрического цилиндрического пространства, расположенного коаксиально, такого как продольные цилиндры или трубки, помещенные одна внутри другой, например, такой, во внутреннее цилиндрическое пространство которого помещен прозрачный кожух источника света, и в котором внешнее цилиндрическое пространство является реакционной камерой. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения существенно осесимметричный трубчатый проточный реактор имеет по меньшей мере три концентрических цилиндрических пространства, например, три концентрических цилиндра или три концентрических трубки, помещенных одна внутри другой, причем внутренняя трубка, являющаяся первым цилиндрическим пространством, содержит корпус источника света, второе цилиндрическое пространство является реакционной камерой, а третье цилиндрическое пространство приспособлено для использования в качестве охлаждающей рубашки. Облучаемый объем, выровненный по центральной оси, может, например, иметь длину от примерно 5 до примерно 100 см, например, 50-70 см или, например, 60 см.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком, в котором раствор аналога витамина D движется в непрерывном потоке, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света. Это позволяет проводить фотоизомеризацию в удобном крупномасштабном производственном процессе, что имеет ряд преимуществ. Этот рабочий режим может также позволить осуществлять контроль облучения светом посредством регулирования светового контакта (экспозиции) с помощью регулирования потока. Кроме того, поток можно прервать и возобновить в любой момент, например, для замены лампы или для ремонта. В отличие от процесса с фиксированной периодичностью эффективность этого процесса может не зависеть от масштаба производства. Реактор с непрерывным потоком может переработать любое желаемое количество исходного материала, функционируя в течение более длительных периодов времени без перестройки на большие количества продукта. Следовательно, можно подвергнуть изомеризации большие объемы, используя относительно небольшой проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком, по сравнению с фиксированным периодическим реактором. В еще одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения раствор аналога витамина D можно собирать и направлять на рециркуляцию через проточный фотохимический реактор, например, часть общего раствора может непрерывно и повторно циркулировать от резервуара через проточный фотохимический реактор обратно к резервуару. Циркуляция раствора через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком, например, в сочетании с одним или более резервуаров, позволяет достигнуть большой оперативной гибкости производственной установки. Например, один фотореактор можно использовать в производстве, выполняемым в одном или более реакторов периодического действия (резервуаров) различного размера, например, сочетая последовательные или параллельные фотореакторы с одним или более резервуаров, которые необязательно можно соединять трубками или шлангами последовательно или параллельно. Например, конкретный фотореактор можно снабжать из отдаленного химического реактора или резервуара с помощью соответствующих трубок и шлангов. Более того, время облучения (время пребывания), которое по большей части определяется скоростью потока, можно легко контролировать или оперативно регулировать между партиями с помощью контроля в процессе реакции. Следовательно, регулируя скорость потока или скорость рециркуляции, можно регулировать время контакта раствора с источником света (фотонную дозу). Таким образом можно компенсировать или скорректировать различия между партиями или ослабление интенсивности лампы и снизить риск разложения при переоблучении. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения скорость потока такова, что этот поток реакционной смеси в фотореакционной камере является турбулентным. Подходящие скорости потока, которые наряду с другими факторами зависят от конструкции и размеров технологического оборудования, могут находиться, например, в диапазоне от 2 л/мин до 200 л/мин, например, от 3,6 л/мин до 100 л/мин, от 4,8 л/мин до 70 л/мин, от 10 л/мин до 65 л/мин, например, 40 л/мин, 41 л/мин, 42 л/мин, 43 л/мин, 44 л/мин, 45 л/мин, 46 л/мин, 47 л/мин, 47,1 л/мин, 47,2 л/мин, 47,3 л/мин, 47,4 л/мин, 47,5 л/мин, 47,6 л/мин, 47,7 л/мин, 47,8 л/мин, 47,9 л/мин, 48 л/мин, 48 л/мин, 48,1 л/мин, 48,2 л/мин, 48,3 л/мин, 48,4 л/мин, 48,5 л/мин, 48,6 л/мин, 48,7 л/мин, 48,8 л/мин, 48,9 л/мин, 49 л/мин, 50 л/мин, 5 л/мин, 52 л/мин, 53 л/мин, 54 л/мин, 55 л/мин, 56 л/мин, 57 л/мин, 58 л/мин, 59 л/мин или 60 л/мин.
В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения раствор многократно собирают и направляют на рециркуляцию через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком.
В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения часть общего раствора непрерывно и повторно циркулировала от одного или более резервуаров через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно к резервуарам. Процентная доля от общего раствора, присутствующая в фотореакторе и реально облученная, может составлять 0,5-99% от общего раствора, например, 1-35%, 2-30%, 3-25%, 4-20%, 5-10%, 6-7%. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения облучаемый объем фотореактора составляет примерно 10 л, а объем резервуара составляет примерно 170 л.
В настоящем изобретении можно использовать любой источник света или лампу, включая множество ламп, обеспечивающих спектральный диапазон и интенсивность, соответствующие используемым фотокатализатору и субстрату, необязательно в комбинации с подходящим отсекающим фильтром. Соответственно, термин «источник света» включает лампу в сочетании с подходящим отсекающим фильтром. Источники света могут иметь различную геометрию; предпочтительно они приспособлены к геометрии корпуса и/или реакционной камеры, например, удлиненные источники света. Подходящие источники света можно найти, например, в Ullmann's Encyclopaedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582. В одном или более вариантов осуществления источник света дает полихроматический свет, включающий УФ свет, такой как в диапазоне 230-400 нм, например, 270-350, 300-340, 290-320 нм, 300-315 нм или 310-312 нм. Приемлемые источники света коммерчески доступны у различных поставщиков, таких как Heraeus, Hanau или Gunther H. Peschl (Bodenheim, Германия). В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения источник света имеет ртутную лампу, например, лампу высокого давления или лампу низкого давления и, в частности, ртутную лампу среднего давления. Ртутная лампа среднего или высокого давления может содержать добавки других металлов, таких как мышьяк, висмут, индий, таллий или железо. Ртутные лампы среднего давления могут, например, работать с потребляемой электрической мощностью примерно 2-60 кВт, например, 3-20 кВт или 3,4-10 кВт, например, 3-7 кВт, в частности, 6 кВт. Более конкретно, лампа может, например, быть лампой TQ 718 Hanau, лампой Gunther H. Peschl Z0, Z2 или Z4 или лампой со сходными параметрами фотонной эмиссии. Типичная длина лампы может быть в диапазоне от примерно 5 до примерно 100 см, например, от примерно 50 до примерно 70 см, от примерно 55 до примерно 65 см, например, 60 см.
Источник света можно применять внутри реакционной камеры или из ее внутренней части, когда она находится внутри двух концентрических трубок, окружающих лампу и определяющих облучаемый объем, или когда она погружена в реакционный раствор. Реакционную смесь можно облучать снаружи реакционной камеры, например, используя фокусирующий рефлектор или используя множество ламп, например, в аппарате типа Rayonet. Настоящее изобретение включает все варианты осуществления, где, например, используют множество ламп, одинаковых или различных, включая все варианты осуществления, где источники света помещены в различных положениях относительно реакционной камеры. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения фотохимический реактор содержит кожух для источника света. Одно из преимуществ наличия указанного кожуха для источника света состоит в том, что он облегчает доступ к этому источнику света и его замену. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения этот ламповый кожух имеет отверстие с одного конца по его длине для обратимой установки лампы в ее кожух при продолжающемся потоке в реакторе. Это позволяет вставлять лампу без пересборки всего фотореактора - достоинство, особенно ценное для производственного масштаба, когда лампу можно заменить без прерывания циркулирующего потока. Более того, кожух, если он снабжен соответствующими средствами охлаждения, позволяет охлаждать источник света. Например, источник света можно охлаждать охлаждающей жидкостью, такой как вода, или газом, протекающими через кожух или вокруг него. Например, вода может протекать между внутренней и внешней стенками, окружающими лампу. Или же саму лампу можно снабдить системой охлаждения. Геометрия источника света может соответствовать геометрии кожуха. Чтобы свет, генерируемый этим источником света, имел возможность достигнуть облучаемого объема, кожух может иметь прозрачную стенку, окружающую источник света, такую как стенка, изготовленная из кварца или боросиликатного стекла. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения лампу внутри ее кожуха охлаждает поток инертного газа, такого как азот, а кожух дополнительно с внешней части охлаждает охлаждающая жидкость, такая как вода.
В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения кратчайшее расстояние, проходимое в облучаемом объеме светом, испускаемым в вертикальном или перпендикулярном направлении от поверхности источника света или поверхности кожуха источника света, или средний диаметр реакционной камеры, или расстояние между цилиндрическими стенками, соответственно, составляет менее чем примерно 30 см, например, менее чем примерно 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 см, например, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 см или 0,15 см. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения реакционная камера определена расстоянием между внутренней граничной трубой и внешней граничной трубой, величина которого находится в диапазоне от примерно 2 мм до примерно 15 см, например, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 см, например, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 см или 0,15 см.
В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения фотоизомеризацию проводят при существенно бескислородных условиях. Присутствие кислорода в реакционной смеси может привести к образованию синглетного кислорода, который может разлагать производные витамина D. Существенно бескислородных условий можно достигнуть, проводя изомеризацию в инертной атмосфере, такой как атмосфера аргона, гелия или SF6, предпочтительно в атмосфере азота. Все реактивы и растворители можно дегазировать и/или можно эвакуировать реакционную камеру и продуть ее инертным газом до начала облучения, чтобы снизить концентрацию кислорода.
Неограничивающие примеры фотореакторов и источников света и их комбинаций можно найти, например, в патенте США № 5012106, патенте США № 3554887, патенте США № 4456512, DE 3625006, DE 10236717, EP 0000773, патенте США № 4087342, патенте США № 4454835, J. Org. Chem. 2005, 70, 7558-7564, патенте США № 5126111, патенте США № 4296066, Adv. in Photochemistry Vol. 18, 235-313, 1993, которые все включены сюда в качестве ссылок.
Предполагается, что чертежи, приведенные на Фиг. 1 и Фиг. 2, сделают изобретение более понятным; эти чертежи показывают неограничивающий пример фотореактора, применимого для осуществления настоящего изобретения.
Фотореактор 101 состоит из реакционного сосуда 125, внешнего кожуха источника света 109, внутреннего кожуха источника света 110, источника света или лампы 102, верхней крышки 106 и соединительного элемента 124.
Реакционный сосуд 125, внешний кожух источника света 109, внутренний кожух источника света 110, верхняя крышка 106, источник света 102 и соединительный элемент 124 приспособлены к соединительному средству 123, которое позволяет их соединять концентрически. Подходящие соединительные средства включают, но не ограничиваются ими, соединитель или крепежное средство, такое как винт и гайка, муфта, хомут, зажим, болт или их комбинации.
Внешний кожух источника света 109 приспособлен для установки в реакционном сосуде 125 с помощью соединительного средства 123, соединительный элемент 124 приспособлен для установки на реакционном сосуде 125 с помощью соединительного средства 123, внутренний кожух источника света 110 приспособлен для установки в соединительном элементе 124 с помощью соединительного средства 123, и верхняя крышка 106 приспособлена для установки на соединительном элементе 124 с помощью соединительного средства 123.
Внешний кожух источника света 109, верхняя крышка 106 и соединительный элемент 124 ограничивают объем внутренней камеры 111 источника света, приспособленной для установки источника света 102. Внутренняя камера 111 источника света снабжена средствами подвода газа, такими как газовпускной патрубок 104 и газовыпускной патрубок 105, помещенные на верхней крышке 106 для диффузии газа через указанную камеру 111. Кроме того, внутренняя камера 111 источника света снабжена средством подвода электропитания 103 к источнику света 102. Внутренний кожух источника света 110, соединительный элемент 124, внешний кожух источника света 109 и реакционный сосуд 125 образуют (ограничивают) объем внешней камеры 112 источника света, приспособленной для снабжения охлаждающими средствами для ослабления нагрева, производимого источником света 102, такими как впускной патрубок 107 охлаждающей жидкости или газа и выпускной патрубок 108 охлаждающей жидкости или газа, помещенные в соединительном элементе 124 для диффузии охлаждающей жидкости (например, воды) или газа, через указанную камеру 112.
Предпочтительно средства подачи газа и охлаждающей жидкости имеют впускные патрубки 122 или 126 для подачи охлаждающей жидкости или газа, соответственно, причем окончания этих трубок находятся в нижней части камер источника света 111 и 112, соответственно, а выпускные патрубки газа и охлаждающей жидкости 105 и 108 находятся в верхней части камер источника света 111 и 112, соответственно.
Реакционный сосуд 125 включает внешнюю стенку охлаждающей рубашки 121 и внутреннюю стенку реакционной камеры 119, которые образуют (определяют) объем двухстеночной охлаждающей рубашки 120. Реакционный сосуд 125 снабжен средствами охлаждения, например, внешняя стенка охлаждающей рубашки 121 снабжена впускным или выпускным патрубком охлаждающей жидкости 114 и выпускным или впускным патрубком охлаждающей жидкости 115, которые предпочтительно помещают в пространственно разделенных частях охлаждающей рубашки, например, выпускной патрубок охлаждающей жидкости 115 помещают в нижней части реакционного сосуда 125, а впускной патрубок охлаждающей жидкости 114 помещают в верхней части реакционного сосуда 125 для циркуляции воды, охлаждающей раствор, предназначенный для фотоизомеризации в реакционной камере 113, посредством удаления тепла, генерируемого источником света 102. Кроме того, реакционный сосуд 125 снабжен средствами подачи субстрата, такими как впускной патрубок субстрата 116 и выпускной патрубок субстрата 117. Предпочтительно впускной патрубок субстрата 116 помещают в нижней части реакционного сосуда 125, а выпускной патрубок субстрата 117 помещают в верхней части реакционного сосуда 125. Все впускные и выпускные патрубки могут необязательно иметь клапаны и/или штуцеры.
Внешний кожух источника света 109 и реакционный сосуд 125 образуют центрально-симметричную концентрическую реакционную камеру 113, главным образом определенную параллельным положением внутренней стенки реакционной камеры 119 и внешней поверхности внешнего кожуха источника света 109 и способную выдерживать реагенты данной фотохимической реакции. Внешний кожух источника света 109, реакционный сосуд 125, внутренний кожух источника света 110 и источник света 102 могут быть так взаимно приспособлены при установке, чтобы интенсивность света внутри реакционной камеры 113 могла практически равномерно распределяться на равные расстояния при эмиссии в вертикальном направлении от внешней поверхности внешнего кожуха 127.
Источник света 102 необязательно может оснащаться барьером (непрозрачным экраном) для света 128 в нижнем конце указанного источника света, предотвращающим распространение света, генерированного указанным источником света, в направлении вертикально вниз.
Внутренняя поверхность внутренней стенки реакционной камеры 119 может иметь покрытие 118, поглощающее свет, такое как черный тефлон, способный уменьшить отражение света.
Реакционная камера 113, охлаждающая рубашка 120, внешняя камера источника света 112 и внутренняя камера источника света 111 могут выглядеть как ряд концентрических цилиндров или трубок, помещенных одна внутри другой.
Предпочтительно кожух источника света и реакционную камеру изготавливают главным образом из кварца или стекла, пропускающего свет. Обычно предпочитают неметаллические материалы, такие как поли-(метилметакрилат), стандартное оконное стекло, Pyrex (Corning 774), Vycor 791, Suprasil I (Heraeus), Suprasil-W (Heraeus), боросиликатное стекло, такое как боросиликатное стекло 3.3 (ISO 3585:1998). В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения кожух источника света состоит главным образом из кварца, а часть стенки реакционной камеры, ближайшая к источнику света 109, состоит главным образом из боросиликатного стекла. Кварц вследствие своей прозрачности и термических свойств является предпочтительным материалом для внутреннего кожуха источника света 110. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения материалом для внешнего кожуха источника света 109 является боросиликатное стекло 3,3 (ISO 3585:1998 и EN 1595). Подходящим материалом для реакционного сосуда 125, соединительного элемента 124 и верхней крышки 106 является нержавеющая сталь.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения внешний диаметр внутреннего кожуха источника света 110 равен примерно 61 мм, внутренний диаметр внешнего кожуха источника света 109 равен примерно 72 мм, а его внешний диаметр равен примерно 79 мм, что соответствует толщине стенки внешнего кожуха источника света, равной примерно 3,5 мм. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения длина внешнего кожуха источника света 109 равна примерно 100 см. В еще одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения внутренний диаметр цилиндрического пространства, ограниченного внутренней стенкой 119 реакционной камеры, равен примерно 95 мм, что в результате дает толщину облучаемого слоя, равную примерно 8 мм. В еще одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения лампа 102 имеет длину примерно 60 см, а нижний конец указанного источника света расположен на 10 см выше дна внутреннего кожуха источника света 110, причем указанный кожух источника света 110, например, имеет длину примерно 130 см.
Подходящими фотокатализаторами являются, например, триплетные сенсибилизаторы с триплетной энергией в диапазоне 150-270 кДж/моль, например, менее 185 кДж/моль, например, 170-180 кДж/моль, например, 176-178 кДж/моль. Отношение E/Z для изомеризации при равновесии можно регулировать, выбирая триплетный сенсибилизатор с соответствующей энергией. Такие фотокатализаторы включают, но не ограничиваются ими, антрацен, 9-ацетилантрацен, антрацен-9-карбоновую кислоту, антраценкарбоксальдегид, феназин, антрацен-9-сульфоновую кислоту, 4,4-бис-(диметокси)-тиобензофенон, 4,4-бис-(диметиламино)-бензофенон, 4,4-бис-(диметиламино)-тиобензофенон, 4,4-бис-(диметокси)-бензофенон или 9,10-дифенилантрацен. Фотокатализаторы можно использовать в виде смесей, но предпочтительно их используют в виде отдельных соединений. В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения фотокатализатор присутствует в молярном отношении, примерно равном 0,08-0,35 моль фотокатализатора на моль производного витамина D, например, примерно 0,1-0,2 моль фотокатализатора на моль производного витамина D, например, 0,15-0,18 моль фотокатализатора на моль производного витамина D, например, 0,175 моль фотокатализатора на моль производного витамина D.
Применимые растворители включают любой растворитель или смесь растворителей, которые могут хотя бы частично растворять производные витамина D и фотосенсибилизатор, существенно не мешают проведению реакции и не поглощают значительно свет, генерируемый источником света, в спектральном диапазоне, необходимом для фотореакции. Применимые растворители включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, простые эфиры, такие как трет-бутилметиловый простой эфир (MTBE), тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, углеводороды, такие как гексан, гептан, толуол и триэтиламин или их смеси. Может оказаться полезным добавление следовых количеств оснований, таких как триэтиламин, т.к. производные витамина D обычно чувствительны к кислотам. Предпочтительными растворителями являются дихлорметан или MTBE. Особенно благоприятно применение MTBE, необязательно содержащего триэтиламин, в том случае, когда в качестве фотокатализатора используют 9-ацетилантрацен. Настоящее изобретение включает смеси указанных растворителей во все композиции. Электризации можно избежать, добавляя протонные растворители (например, трет-бутанол), которые не участвуют в фотореакции.
В одном или более вариантов осуществления настоящего изобретения производные витамина D с общей структурой II растворяют в растворителе при концентрации (или выше нее) в приблизительном диапазоне 0,003-0,0134 г/мл растворителя, например, 0,025-0,1 г/мл растворителя, например, 0,04-0,06 г/мл растворителя, например, 0,05 г/мл растворителя.
Фотоизомеризацию можно проводить в приблизительном температурном диапазоне -20-50°С, например, -10-40°С, например, 0-30°C, например, 5-25°C, например, при температурах около 10-15°C, например, около 10, 11, 12, 13, 14 или 15°C.
Для оптимизации выхода желаемого продукта фотоизомеризации облучение можно проводить до тех пор пока не менее 80% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%) производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc или IId не изомеризуется до IIIa, IIIb, IIIc или IIId, соответственно. Облучение светом можно обычно проводить в течение примерно 1-25 часов, например, 6-20 часов или 7-10 часов, или 5-8 часов; в зависимости от конкретных использованных условий реакции облучение может быть более долгим или коротким.
Любой числовой интервал, описанный в этой заявке, должен включать любое конкретное число или более узкий интервал, лежащий внутри того интервала, как и более конкретный вариант осуществления настоящего изобретения. Термин «примерно» дополнительно к его общепринятому значению предназначен для указания на включение числового интервала, который лежит на 10% ниже или выше значения или числа, к которому он относится.
Способы фотоизомеризации, описанные здесь, могут быть полезными в синтезе других производных витамина D, например, для изомеризации интермедиатов, полезных для синтеза кальцитриола или альфа-кальцитриола, например, для изомеризации 5-Е-предшественника кальцитриола в 5-Z-кальцитриол, при которой одна или более гидроксильных групп может быть защищенной, например, трет-бутилдиметилсилилом, или незащищенной; или для изомеризации 5-Е-предшественника альфа-кальцидола с двумя защищенными гидроксилами до 5-Z-альфа-кальцидола с двумя защищенными гидроксилами; например, для изомеризации (1a,3b,5E,7E)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3-бис-(((1,1-диметилэтил)-диметилсилил)-окси-изомера до соответствующего 5Z-изомера с последующим удалением защитных групп и образованием (5Z,7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19)-триен-1a,3b-диола.
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Соединения с общей структрой IIa, IIb, IIc, IId или IIe можно, например, синтезировать способами, раскрытыми, например, в работе M. J. Calverley. Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, в WO 87/00834, WO 2005/095336, WO 2005/087719, патенте США № 5763426, WO 03/106412, или в Drugs of the Future Vol 15, No. 1, 1990, page 15, или в Bioorg. Chem. Lett. Vol 3 No. 9 1841-184, 1993. Те же ссылки раскрывают и способы превращения соединений общей структуры IIIb, IIIc, IIId или IIIe в кальципотриол или интермедиаты, пригодные для синтеза кальципотриола.
Общие способы синтеза для производных витамина D, таких как соединения общей структуры IIa, IIb, IIc, IId или IIe, можно также найти в монографии Vitamin D, D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997 и в работе G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952 и в ссылках, упомянутых там. Фармацевтические готовые формы кальципотриола или гидрата кальципотриола, такие как кремы, мази, растворы, лосьоны и т.п., можно найти в патенте США № 6753013, патенте США № 5763426, патенте США № 6787529 и патенте США № 4866048 или можно приготовить любым из способов, известных в данной области, таких как описанные у Lawrence H. Block, Medicated Applications, в II Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1577, 1585-91 (19th ed., Alfonso R. Gennaro, ed., 1995).
Способы производства кальципотриола и его моногидрата, описанные здесь, можно модифицировать в отношении порядка реакционных стадий, исключая одну или более реакционных стадий или вводя дополнительную очистку или дополнительные реакционные стадии на любом этапе реакционной последовательности. Настоящее изобретение включает все такие модификации. Способ производства кальципотриола, описанный здесь, включает и все варианты, в которых защитные группы гидроксила R1 и/или R2 и/или R3 в соединениях или интермедиатах (где R1 и/или R2 и/или R3 не являются водородом) удалены или заменены одной или более других защитных групп на любой стадии реакционной последовательности. Соединения или интермедиаты, в которых R1 и/или R2 и/или R3 являются водородом, можно защитить защитными агентами на любой стадии реакционной последовательности, включая такие защитные агенты, которые образуют другие защитные группы, отличные от удаленных ранее в реакционной последовательности. Настоящее изобретение относится ко всем изомерным формам как в чистом виде, так и к их смесям. Указание на конкретную конформацию или конфигурацию в формулах или названиях соединений или интермедиатов настоящего изобретения должно указывать, что эта конкретная конформация или конфигурация является предпочтительным вариантом осуществления изобретения. Указание на специфическую конформацию или конфигурацию в формулах или в названиях соединений или интермедиатов настоящего изобретения должно включать любой другой изомер, отличный от конкретно указанного, как в чистом виде, так и в смесях, в качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и интермедиатов этого изобретения можно получить, применяя процедуры, известные в данной области, такие как хроматография или кристаллизация, или посредством стереоселективного синтеза.
Способы кристаллизации, например, производных витамина D, и в частности, кальципотриола, можно найти, например, в работе M. J. Calverley. Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, WO 94/15912; WO 2004/046097; они включают кристаллизацию из смесей этилацетата и гексана или гептана подходящей полярности. Гидрат кальципотриола можно получить кристаллизацией кальципотриола из смесей органических растворителей и воды, например, способами, описанными в WO 94/15912. Соответственно, настоящее изобретение относится к использованию проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком при производстве альфа-кальцидола или кальцитриола.
ПРИМЕРЫ
Общая информация:
Все химикаты, если не указано иначе, были из коммерческих источников. Аналитическую ВЭЖХ проводили на аппаратуре Merck-Hitachi: насос L-6200 или L-6000A, детектор L-4000, интегратор D-2500, уровень шума 6, чувствительность 10. Хроматографию проводили на силикагеле, необязательно используя флэш-технику. Предпочтительным силикагелем был LiChroprep® Si60 (15-25 мкм) от Merck KGaA, Германия. Если не указано иначе, в качестве элюентов использовали этилацетат, дихлорметан или соответствующие смеси этилацетата, дихлорметана, метанола и петролейного эфира (40-60) или гептана. Спектры 1H-ядерного магнитного резонанса (300 МГц) записывали на приборе Bruker DRX. Величины химического сдвига (δ) (в ч/м) приведены, если не указано иначе, для растворов в дейтерохлороформе относительно тетраметилсилана (δ=0,00) или хлороформа (δ=7,26) как внутренних стандартов.
Пример 1:
Непрерывная фотоизомеризация с использованием проточного фотохимического реактора
7,5 кг 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(3′-циклопропил-3(S)′-гидроксипроп-1′(E)-енил)-9,10-секопрегна-5(E),7(E),10(19)-триена (IIa: X = OR2, R1, R2 = трет-бутилдиметилсилил, R3 = водород), приготовленный как описано ранее у M. J. Calverley. Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 или в WO 87/00834, и 45 г 9-ацетилантрацена растворили в 150 л практически свободного от кислорода метил-трет-бутилового простого эфира (MTBE) при перемешивании в атмосфере азота. Смесь непрерывно прокачивали из корпусного периодического реактора с мешалкой объемом 180 л через фотореактор с постоянным потоком, имеющим размеры, описанные ранее в спецификации, включающей ртутную лампу среднего давления с добавлением железа (потребляемая мощность 8 кВт, UVH5822F-1, источник питания/балласт: 10 кВт Heraeus), и обратно в реактор периодического действия (примерная скорость потока 48 л/мин). Температуру реакционной смеси поддерживали около 10°С, охлаждая периодический реактор с перемешиванием и фотореактор. Циркуляция и облучение светом остановили, когда ВЭЖХ (со смесью н-гептана и этилацетата (100:2) в качестве элюента, при скорости потока 3,0 мл/мин, на колонке LiChrosorb Si60 5 мкм и с УФ-детектором при 270 нм) не показала, что осталось не более 1,5% исходного материала. Оставшееся содержимое фотореактора перенесли в перемешиваемый периодический реактор, фотореактор один раз промыли 10 литрами МТВЕ и промывную жидкость тоже перенесли в перемешиваемый периодический реактор. Растворитель удалили под вакуумом и после хроматографии получили 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(3′-циклопропил-3(S)′-гидроксипроп-1′(E)-енил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (IIa: X = OR2, R1, R2 = трет-бутилдиметилсилил, R3 = водород) в полном соответствии с данными, описанными M. J. Calverley в Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987 для соединения 28.
Пример 2:
Кальципотриол
В 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(3′-циклопропил-3(S)′-гидроксипроп-1′(E)-енил)-9,10-секопрегне-5(Z),7(E),10(19)-триене (IIa: X = OR2, R1, R2 = трет-бутилдиметилсилил, R3 = водород), полученном из примера 1, сняли защиту, использовав тетрабутиламмонийфторид в тетрагидрофуране при 60°C с последующей хроматографией, как описано ранее M. J. Calverley. Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 или в WO 87/00834. Кристаллизация из смеси этилацетата с гексаном, содержавшей несколько капель триэтиламина, дает кальципотриол в полном соответствии с данными, описанными M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987 для соединения 4.
Пример 3:
Моногидрат кальципотриола
Кальципотриол, получаемый как описано в примере 2, кристаллизуется из смеси этилацетата с водой, как описано в WO 94/15912, с образованием моногидрата кальципотриола в полном соответствии с данными, описанными в том патенте.
Пример 4:
Сравнение фотоизомеризации в перемешиваемом реакторе периодического действия и фотоизомеризации в непрерывном потоке
Фотоизомеризацию свободного от кислорода раствора 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(3′-циклопропил-3(S)′-гидроксипроп-1′(E)-енил)-9,10-секопрегна-5(E),7(E),10(19)-триена (IIaaa) в MTBE (1 г/20 мл), содержащего 450 мг 9-ацетилантрацена, провели в двух различных установках для прямого сравнения периодического процесса и процесса с непрерывным потоком. Фотореакционные установки были сконструированы таким образом, чтобы позволить проводить работу как в периодическом режиме, так и в непрерывном потоке через фотореактор, параллельном продольной оси этого реактора. В обеих установках лампа, дающая УФ свет (ртутная лампа с добавлением железа, среднего давления, от Heraeus: TQ718 Z4, 800 Вт; источник питания кат. № 56002316), заключенная в кварцевый ламповый кожух с внутренней и внешней рубашками водяного охлаждения, была помещена в центре стандартного погружного фотореактора, приспособленного (добавлением закрываемых впускных и выпускных отверстий) для работы в периодическом режиме с перемешиванием и в непрерывном проточном режиме. Впускное отверстие фотореактора было проделано в днище фотореактора, а выпускное отверстие - в верхней части фотореактора, непосредственно под уровнем поверхности, когда реактор заполнен во время работы, чтобы позволить потоку протекать в реакторе вдоль продольной оси погруженной лампы при прокачке раствора. Температуру лампы регулировали, охлаждая ламповый кожух охлаждающей водой (10°С). Толщина облучаемого слоя фотореактора составляла 9,7 мм. Реакционная смесь постоянно находилась в атмосфере азота.
a) Режим непрерывного потока:
В этой установке впускное и выпускное отверстия фотореактора были шлангами соединены с насосом и резервуаром. При работе насоса часть раствора из резервуара непрерывно прокачивалась и повторно циркулировала от резервуара через проточный фотохимический реактор обратно в резервуар. Внутри фотореактора находилось в движении приблизительно 450 мл реакционной смеси, и приблизительно 1050 мл реакционной смеси пребывало главным образом в резервуаре (остальной небольшой объем циркулировал в соединительных шлангах). Скорость потока устанавливали в диапазоне от 3600 мл/мин до 4800 мл/мин. Температуру реакционной смеси постоянно поддерживали при 10°С, охлаждая резервуар.
b) Режим реактора периодического действия с перемешиванием:
В этой установке фотореактор был таким же, как вышеописанный, за исключением того, что впускное и выпускное отверстия были закрыты и насос не работал. Температуру реакционной смеси постоянно поддерживали при 10°С, охлаждая фотореактор изнутри. Кроме того, реакционную смесь объемом 450 мл перемешивали с помощью нижнего магнита и магнитной мешалки, обеспечивавших интенсивное перемешивание и циркуляцию вокруг лампы внутри общего объема фотореактора. Визуальным наблюдением установили, что перемешивание было эффективным как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях.
Протекание реакции прослеживали, отбирая образцы через соответствующие интервалы и анализируя их с помощью ВЭЖХ (элюент: н-гептан:EtOAc (100:2), поток: 3,0 мл/мин, колонка: LiChrosorb Si60 5 мкм, УФ детектор при 270 нм). Этот же способ использовали для определения чистоты. Содержание загрязняющих веществ с общей структурой IV определяли с помощью 1H-ЯМР, сравнивая интеграцию триеновой системы водорода 22/23 при 5,45 ч/м с интеграцией водорода-24 в боковой цепи при 3,42 ч/м. Результаты экспериментов показаны в следующей таблице:
| Режим работы | a) непрерывный поток | b) периодический с перемешиванием |
| Время облучения для полного превращения* | 54 мин (для 75 г субстрата) |
37 мин (для 22,5 г субстрата) |
| Время облучения/количество субстрата | 0,72 мин/г | 1,64 мин/г |
| Чистота IIIa# (ВЭЖХ) | 80% | 65% |
| Загрязняющее вещество с общей структурой IV# (ЯМР) | 5 молярных % | 15 молярных % |
| *a): 98,9%; b): 99,2% # (R1 = трет-бутилдиметилсилил, X = трет-бутилдиметилсилилокси, R3 = водород) |
||
Эти результаты неожиданно показывают, что E-Z-фотоизомеризация IIaaa дает продукт IIIa# с улучшенной чистотой в более эффективном процессе с улучшенным объемно-временным выходом.
Claims (21)
1. Способ изомеризации раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc, IId или IIe соответственно
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIa, IIIb, IIIc, IIId или IIIe, соответственно
в которой X представляет водород или -OR2;
R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксильной группы; способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc, IId или IIe соответственно;
подходящим источником света в присутствии фотокатализатора в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком, в котором указанный раствор движется непрерывным потоком, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком.
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIa, IIIb, IIIc, IIId или IIIe, соответственно
в которой X представляет водород или -OR2;
R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксильной группы; способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIa, IIb, IIc, IId или IIe соответственно;
подходящим источником света в присутствии фотокатализатора в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком, в котором указанный раствор движется непрерывным потоком, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком.
2. Способ производства кальципотриола {(5Z,7E,22E,243)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетраен-1α-3β-24-триола} или моногидрата кальципотриола, включающий стадии
(i) изомеризации производного витамина D с общей структурой IIaa
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaa
в которой R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксильной группы;
подходящим источником света в присутствии фотокатализатора,
отличающийся тем, что указанный раствор движется непрерывным потоком, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком;
(ii) удаления защиты гидроксильных групп R1, и/или R2, и/или R3 соединения с общей структурой IIIa с образованием кальципотриола (в том случае, когда R1, и/или R2, и/или R3 не являются водородом); и
(iv) необязательно, кристаллизации кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с образованием моногидрата кальципотриола.
(i) изомеризации производного витамина D с общей структурой IIaa
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaa
в которой R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород или защитную группу гидроксильной группы;
подходящим источником света в присутствии фотокатализатора,
отличающийся тем, что указанный раствор движется непрерывным потоком, проходя однократно или циркулируя многократно относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком;
(ii) удаления защиты гидроксильных групп R1, и/или R2, и/или R3 соединения с общей структурой IIIa с образованием кальципотриола (в том случае, когда R1, и/или R2, и/или R3 не являются водородом); и
(iv) необязательно, кристаллизации кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с образованием моногидрата кальципотриола.
3. Способ по п.1, в котором R3 представляет собой водород, а X представляет собой -OR2.
4. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором R1 и R2 представляют собой алкилсилил или водород.
5. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором R1 и R2 представляют собой трет-бутилдиметилсилил, a R3 представляет собой водород.
6. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком является, по существу, осесимметричным трубчатым проточным реактором, в котором раствор движется параллельно центральной продольной оси.
7. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором раствор многократно собирается и рециркулирует через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком.
8. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором часть раствора постоянно и повторно циркулирует от резервуара (резервуаров) через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно к резервуару (резервуарам), причем этот раствор, необязательно, перемешивают и регулируют его температуру в указанном резервуаре (резервуарах).
9. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором источником света является ртутная лампа среднего давления с добавлением железа.
10. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором источник света дает УФ-свет, в частности, в диапазоне от примерно 300 до примерно 340 нм.
11. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором источником света является ртутная лампа среднего давления с добавлением железа, и в котором ртутная лампа среднего давления работает с источником электропитания с потребляемой мощностью от примерно 3 до примерно 7 кВт.
12. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором фотокатализатор выбирают из группы, состоящей из антрацена, 9-ацетилантрацена, антрацен-9-карбоновой кислоты, антраценкарбоксальдегида, феназина, антрацен-9-сульфоновой кислоты, 4,4-бис-(диметокси)-тиобензофенона, 4,4-бис-(диметиламино)-бензофенона, 4,4-бис-(диметиламино)-тиобензофенона, 4,4-бис-(диметокси)-бензофенона и 9,10-дифенилантрацена или их смесей.
13. Способ по п.2, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, трет-бутилметилового простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметоксиэтана, гексана, гептана, толуола, триэтиламина или их смесей.
14. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором изомеризацию проводят при температуре от примерно 0 до примерно 35°С в инертной атмосфере.
15. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором, по существу, осесимметричный трубчатый проточный реактор содержит по меньшей мере два концентрических цилиндрических пространства, расположенных коаксиально, так что продольно протяженные цилиндры или трубы помещены одна внутрь другой, причем внутреннее цилиндрическое пространство образует проницаемый для света кожух для источника света, а внешнее цилиндрическое пространство образует реакционную камеру.
16. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором, по существу, осесимметричный трубчатый проточный реактор содержит по меньшей мере два концентрических цилиндрических пространства, расположенных коаксиально, так что продольно протяженные цилиндры или трубы помещены одна внутрь другой, причем внутреннее цилиндрическое пространство образует проницаемый для света кожух для источника света, а внешнее цилиндрическое пространство образует реакционную камеру, и в котором реакционная камера образована пространством между внутренней граничной трубой и внешней граничной трубой шириной от примерно 2 мм до примерно 15 см.
17. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором фотокатализатор присутствует в молярном отношении от примерно 0,08 до примерно 0,35 моля фотокатализатора на моль производного витамина D, и в котором производные витамина D растворены в растворителе в концентрации от примерно 0,025 г до примерно 0,1 г на мл растворителя.
18. Способ изомеризации производного витамина D с общей структурой IIaaa
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaaa
способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIaaa подходящим источником света в присутствии фотокатализатора;
в котором указанный раствор движется непрерывным потоком, многократно циркулируя относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком; отличающийся тем, что часть общего раствора непрерывно и повторно циркулирует от резервуара через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно в резервуар.
с образованием производного витамина D с общей структурой IIIaaa
способ, включающий облучение раствора производного витамина D с общей структурой IIaaa подходящим источником света в присутствии фотокатализатора;
в котором указанный раствор движется непрерывным потоком, многократно циркулируя относительно источника света в проточном фотореакторе или фотореакторе с непрерывным потоком; отличающийся тем, что часть общего раствора непрерывно и повторно циркулирует от резервуара через проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком обратно в резервуар.
19. Применение проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком в производстве кальципотриола или гидрата кальципотриола.
20. Применение проточного фотореактора или фотореактора с непрерывным потоком в производстве альфа-кальцидола или кальцитриола.
21. Применение по п.19, при котором проточный фотореактор или фотореактор с непрерывным потоком является, по существу, осесимметричным трубчатым проточным реактором, в котором продолговатый ламповый кожух помещен, по существу, по центру внутренней части реакционной камеры, и в котором продольная ориентация указанного лампового кожуха совпадает с направлением потока.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78307606P | 2006-03-17 | 2006-03-17 | |
| US60/783,076 | 2006-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008141150A RU2008141150A (ru) | 2010-04-27 |
| RU2412165C2 true RU2412165C2 (ru) | 2011-02-20 |
Family
ID=37566638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008141150/04A RU2412165C2 (ru) | 2006-03-17 | 2006-05-08 | Изомеризация фармацевтических интермедиатов |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070215455A1 (ru) |
| EP (1) | EP1844010B1 (ru) |
| JP (2) | JP5204088B2 (ru) |
| CN (1) | CN101400649B (ru) |
| BR (1) | BRPI0621471A2 (ru) |
| CA (1) | CA2646856C (ru) |
| DE (1) | DE06722936T8 (ru) |
| ES (1) | ES2406735T3 (ru) |
| HK (1) | HK1125623A1 (ru) |
| IL (1) | IL186074A (ru) |
| MX (1) | MX2008011557A (ru) |
| RU (1) | RU2412165C2 (ru) |
| TW (1) | TWI347935B (ru) |
| WO (1) | WO2007082533A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| JP5612263B2 (ja) | 2005-06-01 | 2014-10-22 | スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド | ビタミン製剤 |
| ES2272198B1 (es) * | 2006-12-28 | 2008-06-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol. |
| CN101607932B (zh) * | 2009-07-23 | 2012-05-09 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种光化学反应制备骨化三醇的方法及其装置 |
| JP2014500231A (ja) * | 2010-09-10 | 2014-01-09 | ジェンザイム・コーポレーション | ビタミン関連物質の製造のための連続的光分解プロセス |
| WO2013030247A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Method and device for the synthesis of artemisinin |
| ES2411834B1 (es) * | 2011-12-30 | 2014-03-18 | Laboratorios Viñas S.A. | Proceso industrial para obtener intermedios aptos para la síntesis de análogos de Vitamina D |
| BR112015021831A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Veryan Medical Ltd | aparelho de stent e métodos de tratamento |
| CN103694156B (zh) * | 2014-01-07 | 2015-09-02 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法 |
| CN105753758B (zh) * | 2014-12-17 | 2017-11-03 | 上虞京新药业有限公司 | 卡泊三醇的制备方法 |
| CA3205105A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Cibus Europe B.V. | Methods for improved production of vitamins d2 and d3 |
| CN106908524B (zh) * | 2015-12-23 | 2021-05-04 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇中间体l及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 |
| CN107033017B (zh) * | 2017-04-25 | 2018-11-13 | 四川大学 | 一种快速制备高纯度羟基-γ-山椒素的方法 |
| EP3888784A1 (en) * | 2020-03-31 | 2021-10-06 | Signify Holding B.V. | Improved continuous flow reactor for photochemical processes with concave-faced sides |
| DE102021132074A1 (de) * | 2021-12-06 | 2023-06-07 | EKATO Rühr- und Mischtechnik GmbH | Reaktorvorrichtung und Verfahren zur Durchführung photochemischer Reaktionen mit einer Reaktorvorrichtung |
| DE102021132073A1 (de) * | 2021-12-06 | 2023-06-07 | EKATO Rühr- und Mischtechnik GmbH | Photoreaktorvorrichtung und Verfahren zum Betrieb einer Photoreaktorvorrichtung |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3554887A (en) | 1966-03-16 | 1971-01-12 | Du Pont | Photochemical apparatus and process |
| US4087342A (en) | 1976-12-22 | 1978-05-02 | Monsanto Company | Method of simultaneously carrying out plurality of photochemical reactions |
| DE2735550A1 (de) | 1977-08-06 | 1979-02-08 | Guenther O Prof Dr Schenck | Mehrkammer-photoreaktor |
| DE2904242A1 (de) | 1979-02-05 | 1980-08-14 | Guenther O Prof Dr Schenck | Verfahren und vorrichtung zur reinigung, insbesondere zur entkeimung und desinfektion |
| US4456512A (en) | 1982-03-10 | 1984-06-26 | The Dow Chemical Company | Photochemical reactor and method |
| US4454835A (en) | 1982-09-13 | 1984-06-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Internal photolysis reactor |
| WO1987000834A1 (en) | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Novel vitamin d analogues |
| DE3625006A1 (de) | 1985-10-26 | 1987-04-30 | Basf Ag | Photoreaktor fuer photochemische synthesen |
| US5012106A (en) | 1988-12-23 | 1991-04-30 | Gte Products Corporation | Axi-symmetrical flow reactor for 196 Hg photochemical enrichment |
| US5126111A (en) | 1990-12-05 | 1992-06-30 | Nutech Energy Systems Inc. | Fluid purification |
| USRE39706E1 (en) * | 1993-01-15 | 2007-06-26 | Leo Pharma A/S | Crystalline form of a vitamin D analogue |
| US5696380A (en) * | 1995-05-09 | 1997-12-09 | Labatt Brewing Company Limited | Flow-through photo-chemical reactor |
| PT1178808E (pt) | 1999-04-23 | 2012-08-16 | Leo Pharma As | Composição farmacêutica não aquosa para utilização dérmica para o tratamento da psoríase compreendendo uma vitamina d, um corticosteróide e de um componente solvente |
| JP3820070B2 (ja) * | 1999-12-13 | 2006-09-13 | 帝人株式会社 | プレビタミンｄ類合成用反応装置 |
| WO2002006218A2 (en) | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Bone Care International, Inc. | STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D |
| EP1331927B1 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-12 | Leo Pharma A/S | Topical composition containing at least one vitamin d or one vitamin d analogue and at least one corticosteroid |
| DE10236717B4 (de) | 2001-08-07 | 2006-04-20 | Gudernatsch, Willi, Dr.-Ing. | Vorrichtung zur Durchführung von photoreaktiven Prozessen bei einem Fluid |
| CA2489593C (en) | 2002-06-13 | 2009-09-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Epimerization of analogs of vitamin d |
| CA2500640A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Leo Pharma A/S | Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use |
| US7351869B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystallization method for purification of calcipotriene |
| CA2555260C (en) | 2004-03-18 | 2011-12-06 | Leo Pharma A/S | Stereoselective synthesis of vitamin d analogues |
| ES2361389T3 (es) | 2004-04-02 | 2011-06-16 | Leo Pharma A/S | Nuevo método para la preparación de intermedios útiles para la síntesis de análogos de vitamina d. |
-
2006
- 2006-05-08 WO PCT/DK2006/000244 patent/WO2007082533A1/en active Application Filing
- 2006-05-08 RU RU2008141150/04A patent/RU2412165C2/ru active
- 2006-05-08 CN CN2006800538785A patent/CN101400649B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-08 MX MX2008011557A patent/MX2008011557A/es active IP Right Grant
- 2006-05-08 EP EP06722936A patent/EP1844010B1/en active Active
- 2006-05-08 DE DE06722936T patent/DE06722936T8/de active Active
- 2006-05-08 JP JP2009500699A patent/JP5204088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-08 BR BRPI0621471-1A patent/BRPI0621471A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-08 ES ES06722936T patent/ES2406735T3/es active Active
- 2006-05-08 CA CA2646856A patent/CA2646856C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-11 US US11/431,672 patent/US20070215455A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-25 TW TW095118618A patent/TWI347935B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-19 IL IL186074A patent/IL186074A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-04-28 HK HK09103926.4A patent/HK1125623A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-18 JP JP2012231150A patent/JP2013056898A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D.M.ASHCROFT et al. // Brit. Med. J v.320, (2000), p.963-967 CALVEREY M.J.// Tetrahedron, v.43, #20, 1987, p.4609-4619. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2008011557A (es) | 2008-12-09 |
| DE06722936T8 (de) | 2008-06-05 |
| BRPI0621471A2 (pt) | 2012-09-11 |
| EP1844010A1 (en) | 2007-10-17 |
| JP2013056898A (ja) | 2013-03-28 |
| JP5204088B2 (ja) | 2013-06-05 |
| DE06722936T1 (de) | 2008-02-07 |
| CN101400649A (zh) | 2009-04-01 |
| US20070215455A1 (en) | 2007-09-20 |
| HK1125623A1 (en) | 2009-08-14 |
| TWI347935B (en) | 2011-09-01 |
| ES2406735T3 (es) | 2013-06-07 |
| EP1844010B1 (en) | 2013-02-13 |
| RU2008141150A (ru) | 2010-04-27 |
| CA2646856C (en) | 2013-05-07 |
| TW200736208A (en) | 2007-10-01 |
| JP2009530317A (ja) | 2009-08-27 |
| CA2646856A1 (en) | 2007-07-26 |
| WO2007082533A1 (en) | 2007-07-26 |
| CN101400649B (zh) | 2012-07-04 |
| IL186074A (en) | 2011-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2412165C2 (ru) | Изомеризация фармацевтических интермедиатов | |
| Fuse et al. | Continuous-flow synthesis of activated vitamin D 3 and its analogues | |
| US6902654B2 (en) | Ultraviolet irradiation apparatus for photochemical reaction and preparation process of vitamin D derivative making use of the same | |
| EP1032557B1 (fr) | Procede de preparation de derives de bromomethyl-biphenyle | |
| Zimmerman et al. | General theoretical treatments of solid-state photochemical rearrangements and a variety of contrasting crystal versus solution photochemistry | |
| CA2288710A1 (en) | 3-epi vitamin d2 compounds and uses thereof | |
| ES2462978T3 (es) | Isomerización de ß-ceto-alenos | |
| Tournier et al. | A direct approach to α-hydroxy and α-chloro trifluoromethyl derivatives | |
| NO309188B1 (no) | Amidderivater av vitamin D, anvendelse, preparater samt fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| Tamura et al. | Synthesis of PGB1 analogs by radical chain substitution reaction | |
| KR20080050420A (ko) | 1α-플루오로-25-히드록시-16-23Ｅ-디엔-26,27-비스호모-20-에피-콜레칼시페롤의 합성 | |
| ES2411834B1 (es) | Proceso industrial para obtener intermedios aptos para la síntesis de análogos de Vitamina D | |
| ES2396524A1 (es) | Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D | |
| US20130172588A1 (en) | Continuous photolytic process for the preparation of vitamin d related substances | |
| EP4174049A1 (en) | Method for producing 2-(halogenated methyl)naphthalene and 2-naphthyl acetonitrile | |
| ES2366077B2 (es) | Compuestos quirales, procedimientos de obtención y uso. | |
| US6307045B1 (en) | Process for producing halogenated benzene compound | |
| ES2620905B1 (es) | Procedimiento para reducir cetonas derivadas de vitamina D en continuo y procedimiento de fabricación de calcipotriol y uso correspondiente | |
| Kitamura | Organic Iodides | |
| JP2562999B2 (ja) | 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法 | |
| ES2386219A1 (es) | "Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización" | |
| Albinescu | Synthesis and biological activity of 1 alpha-hydroxy vitamin D5 and derivatives | |
| JPS6172741A (ja) | 新規ニトロソウレア誘導体 |