RU2618230C1 - Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана - Google Patents

Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана Download PDF

Info

Publication number
RU2618230C1
RU2618230C1 RU2016121761A RU2016121761A RU2618230C1 RU 2618230 C1 RU2618230 C1 RU 2618230C1 RU 2016121761 A RU2016121761 A RU 2016121761A RU 2016121761 A RU2016121761 A RU 2016121761A RU 2618230 C1 RU2618230 C1 RU 2618230C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzo
producing
dyfuroxane
carbetoximethylimideazo
difuroxane
Prior art date
Application number
RU2016121761A
Other languages
English (en)
Inventor
Вячеслав Леонидович Королев
Владислав Владимирович Топоров
Виталий Михайлович Даниленко
Виктор Павлович Ившин
Дмитрий Сергеевич Лоторев
Людмила Анатольевна Павлова
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)
Priority to RU2016121761A priority Critical patent/RU2618230C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2618230C1 publication Critical patent/RU2618230C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана, отличающемуся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты. Технический результат: новый способ позволяет повысить выход целевого продукта.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к разработке нового способа получения промежуточного продукта при синтезе ряда биологически активных соединений.
N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан-промежуточный продукт при синтезе ряда биологически активных соединений [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010», ISS "SI-2010": Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с. 396-402].
Кроме того, из N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана синтезируют N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан [Патент RU №2544547, 2014 г.],
Figure 00000001
из которого, в свою очередь получают, ряд доз-зависимых ингибиторов агрегации тромбоцитов: N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан [Патент RU №2502739, 2012 г.], N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан [Патент RU №2549355, 2014 г.], гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана [Патент RU №2550223 2014 г.; Разработка новых антиагрегационных гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксановым фрагментом / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев, Д.С. Лоторев, А.Ю. Лизунов, Л.А. Павлова, В.П. Ившин, О.Ю. Домашева // Бутлеровские сообщения. - 2014. - Т. 38. №4. - С. 16-19].
Известен способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010», ISS "SI-2010": Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462]с выходом 47% алкилированием имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами.
Figure 00000002
Задачей предлагаемого изобретения является повышение выхода целевого продукта.
Поставленная задача решается способом получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’] дифуроксана, отличающимся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты.
Способ осуществляют в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) с выделением продукта известными способами. Выход продукта составляет 84%.
Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 37%.
Предлагаемый способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.
Пример. К 0,80 г (3,42 ммоль) имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана в 40 мл ацетона при перемешивании добавляли 0,16 мл триэтиламина, 1,00 мл (8,98 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты, 3,20 мл диметилсульфоксида, 1,60 г (1 1,59 ммоль) карбоната калия и каталитическое количество дибензо-1 8-краун-6. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. при 20°C, разбавляли водой до начала выпадения осадка, упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,92 г продукта (выход 84%). т.пл. 170-173°C (C2H5OH). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462] депрессии не дает.
В связи с тем, что данные, подтверждающие строение синтезированного соединения в литературе не представлены, мы дополнительно подтвердили структуру полученного продукта методами физико-химического анализа.
Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».
Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.
ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «BrukerAM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δH 2.5 м.д., δC 39.5 м.д.).
Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°C, температура термостата колонок 40°C. MSD - параметры: температура источника 130°C, температура газа 400°C, напряжение на капилляре 3 kV; колонка WatersAcquity 1,7 μm 2.1⋅50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Найдено % С 41,12; Н 2,70; N 26,48 C11H8N6O6
Вычислено % С 41,25; Н 2,50; N 26,25
Масс-спектр [MS (ES)] m/z 321 [М+Н]+
ИК (см-1, KBr) 3126, 3003, 1746 и 1726 (vC-=O), 1663, 1649, 1593, 1560, 1409, 1379, 1248, 1061, 1017, 989, 974, 960, 871, 808, 638
ЯМР-спектры приведены для смеси 4-х изомеров в соотношении 0,08:0,4:0,5:1,0 1:0,5:0,4:0,08 (по данным ЯМР 1Н). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J/Гц): 1,24 (т, 3H, СН3, 3J=6,99); 4,21 (м, 2Н, СН2); 5,44 с, 5,46 с (2Н, СН2); 8.34 с, 8,37 с, 8,46 с, 8,49 с (1Н, CH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 14,06 (СН3); 48,37, 49,17 (СН2С=O); 61,92, 62,09 (СН2СН3); 101,17, 101,74, 103,45, 103,93, 105,39, 106,59 (C=N(O)O и =CNCH2); (C=N(O)O); 116,89, 119,29, 119,74, 121,80, 127,74; 129,11; 130,30; 131,50 (CN=CH и =CNCH2); 141,46; 141.63; 143,46; 143,66; 144,35; 146,34; 146,52; 147,22 (СН и C=NO); 167,01; 167.92 (С=O).
Фуроксановое кольцо в молекуле производных бензофуроксана обладает способностью таутомеризоваться в свою вторую форму, содержащую N-оксидную группу на другой стороне цикла у атома азота [Хмельницкий Л.И., Новиков С.С, Годовикова Т.Н. Химия фуроксанов. Реакции и применение. - М.: Наука. 1983, 311 с.]. Эта изомеризация обратима и в растворах устанавливается равновесие между обоими таутомерами. Для N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана теоретически возможно существование четырех таутомерных форм. Их существование в растворе ДМСО-d6 при 36°C подтверждается методом спектроскопии ЯМР 1Н. Сигнал протона имидазольного цикла проявляется в виде четырех синглетов различной интенсивности, соответствующих различным таутомерным формам. Интегральное отношение интенсивности сигналов отвечает мольному соотношению таутомеров в смеси.
Figure 00000003

Claims (1)

  1. Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты.
RU2016121761A 2016-06-02 2016-06-02 Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана RU2618230C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016121761A RU2618230C1 (ru) 2016-06-02 2016-06-02 Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016121761A RU2618230C1 (ru) 2016-06-02 2016-06-02 Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2618230C1 true RU2618230C1 (ru) 2017-05-03

Family

ID=58697925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016121761A RU2618230C1 (ru) 2016-06-02 2016-06-02 Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2618230C1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663846C1 (ru) * 2017-10-10 2018-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана
RU2675159C1 (ru) * 2018-07-21 2018-12-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
RU2700931C1 (ru) * 2019-03-03 2019-09-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
RU2725631C1 (ru) * 2020-02-17 2020-07-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2544547C1 (ru) * 2014-02-17 2015-03-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) N-КАРБОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2544547C1 (ru) * 2014-02-17 2015-03-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) N-КАРБОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663846C1 (ru) * 2017-10-10 2018-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана
RU2675159C1 (ru) * 2018-07-21 2018-12-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
RU2700931C1 (ru) * 2019-03-03 2019-09-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
RU2725631C1 (ru) * 2020-02-17 2020-07-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2618230C1 (ru) Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана
Wei et al. Visible-light-enabled spirocyclization of alkynes leading to 3-sulfonyl and 3-sulfenyl azaspiro [4, 5] trienones
Zinser et al. Towards environmentally friendlier Suzuki–Miyaura reactions with precursors of Pd-NHC (NHC= N-heterocyclic carbene) complexes
WO2016029671A1 (zh) 一种硅基罗丹明衍生物及其制备方法和应用
Baccolini et al. Facile synthesis of hydantoins and thiohydantoins in aqueous solution
JP2017504574A (ja) ボロンジピロメテン蛍光プローブ、その製造方法及び応用
EP3995611A1 (en) High throughput method for constructing and screening compound library and reaction device
Mozhaitsev et al. Conjugates of bispidine and monoterpenoids as ligands of metal complex catalysts for the Henry reaction
Gaspa et al. Anhydrides from aldehydes or alcohols via oxidative cross-coupling
Hong et al. Syntheses of mono-and diacylated bipyrroles with rich substitution modes and development of a prodigiosin derivative as a fluorescent Zn (II) probe
Tan et al. Oxidative trifluoromethylselenolation of 1, 3-dicarbonyls with [Me 4 N][SeCF 3]
RU2663846C1 (ru) Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана
Nekipelova et al. Remarkable Mechanism of the Reaction between Mixed Phosphonium-Iodonium Ylides and Acetylenes
Zhuang et al. A highly selective fluorescent probe for hydrogen peroxide and its applications in living cells
EP3808750A1 (en) Triazolinedione adduct, method for producing triazolinedione adduct, method for producing ene compound, and method for analyzing ene compound
RU2544547C1 (ru) N-КАРБОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН
Zhou et al. Synthesis and photochemical studies of 2-nitrobenzyl-caged N-hydroxysulfonamides
RU2675159C1 (ru) Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
CN113527353B (zh) 一种检测活性氧分子的荧光探针及其制备方法与应用
RU2707296C1 (ru) Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
CN114516878B (zh) 三环化合物及其医药用途
Hota et al. A green chemical approach for the N-alkylation of aldoximes to form nitrones in organized aqueous media and their in situ cycloaddition with olefins
JP2019034923A (ja) Ｆｅ／ｃｕ媒介ケトン合成
JP4738345B2 (ja) ２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−４，４’−ジアミノビフェニルの製造方法
Borisova et al. Synthesis of New Spiroindolinopyrrolidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180603

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20210624