SK281244B6

SK281244B6 - Deriváty radu vitamínu d s modifikáciou v polohe 20, spôsob ich výroby, medziprodukty na tento spôsob, farmaceutické preparáty tieto deriváty obsahujúce a ich použitie na výrobu liečiv

Info

Publication number: SK281244B6
Application number: SK1584-94A
Authority: SK
Inventors: Andreas Steinmeyer; G�Nter Neef; Gerald Kirsch; Katica Schwarz; Ruth Thieroff-Ekerdt; Herbert Wiesinger; Martin Haberey
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-06-24
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 2001-01-18
Also published as: HUT70563A; PL174024B1; US5585368A; KR100300274B1; FI946073A; SK158494A3; IL106128A0; FI946073A0; AU679685B2; EP0647219B1; MX9303799A; CZ282151B6; CN1055921C; CN1173909C; NO306614B1; US5700791A; DE59303365D1; DK0647219T3; JPH08501531A; AU4500793A

Abstract

Deriváty radu vitamínu D s modifikáciou v polohe 20, všeobecného vzorca (I), v ktorom Z je vodík, OH alebo C1-9alkanoyl; X je vodík alebo oba substituenty X spolu tvoria exocyklickú metylénovú skupinu, Y je vodík, C1-9alkanoyl alebo arylkarbonyl a význam ďalších substituentov je uvedený v nárokoch, spôsob ich výroby, medziprodukty na tento spôsob, farmaceutické preparáty tieto deriváty obsahujúce a ich použitie na výrobu liečiv.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov radu vitamínu D s modifikáciou v polohe 20, spôsobu ich výroby, medziproduktov na tento spôsob, farmaceutických preparátov tieto deriváty obsahujúcich a ich použitia na výrobu liekov.

Doterajší stav techniky

Prírodné vitamíny D₂ a D₃ (pozri všeobecný vzorec vitamínu D) sú samy osebe biologicky inaktívne a až po hydroxylácii v polohe 25 v pečeni, prípadne v polohe 1 v obličkách, sa premieňajú na biologicky aktívne metabolity. Účinok vitamínu D₂ a D₃ spočíva v stabilizácii hladiny plazma - Ca⁺⁺ a plazma - fosfátu: pôsobia proti poklesu hladiny plazma - Ca⁺⁺.

Ergokalciferol: R“ = R^b = H, R^c = CH₃ vitamín D₂ dvojitá väzba C-22/23

Cholekalciferol: R^a = R^b = R^c = H vitamín D₃

25-hydroxycholekalciferol: R^a = R^c = H, R^b = OH Ια-hydroxycholekalciferol: R^a = OH, R^b = R^c = H la-dihydroxycholekalciferol: R^a= R^b = OH, R^c= H —> —> kalcitriol.

Okrem významného účinku na výmenu vápnika a fosfátov majú vitamíny D₂ a D₃ a ich syntetické odvodeniny účinky inhibujúce proliferáciu a diferencujúce bunky (H. F. De Luca, „The Metabolism and Function of Vitamín D“ v Biochemistry of steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2. edícia, Blackwell Scientific Publications 1984, str. 71 až 116).

Ale pri použití vitamínu D môže dôjsť k javom predávkovania (hyperkalcémia).

la-Cholekalciferoly, hydroxylované v polohe 24, vyplývajú už z DE-AS-25 26 981; majú nižšiu toxicitu ako zodpovedajúci nehydroxylovaný ία-cholekalciferol. Hydroxylované zlúčeniny majú selektívnu aktiváciu intestinálnej absorpcie vápnika a slabší absorpčný účinok v kostiach ako la-cholekalciferol.

Analógy 24-hydroxy-vitamínu D, opísané v medzinárodnej prihláške WO 87/00834, môžu u ľudí a zvierat slúžiť na aplikáciu pri poruchách vyvolaných abnormálnou proliferáciou buniek a/alebo diferenciáciou buniek.

Pre rôzne deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitamínu D je disociácia týkajúca sa vlastností absorpčného účinku v kostiach a HL-60 diferenciácia buniek už krátko uvažovaná De Lucom. Absorpčný účinok v kostiach in vitro je pritom priamo mierou mobilizácie kalcia in vivo.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty vitamí· nu D všeobecného vzorca (I)

v ktorom

Y znamená vodíkový atóm alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami, alebo aroylovú skupinu,

Z znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami,

X znamená vodíkový atóm alebo obidva substituenty X spoločne exocyklickú metylénovú skupinu,

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s kvartémym uhlíkovým atómom 20 cyklopropylovú jednotku, pričom keď obidva substituenty X znamenajú metylénovú skupinu, potom R¹ a R² neznamenajú metylovú skupinu,

R³ znamená vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo spoločne s terciámym uhlíkovým atómom 25 vytvorený nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický troj-, štvor-, päť- alebo šesťčlenný kruh a

L buď skupinu /CHj_x /®\

A ’ pričom

A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo hydridsubstituovaný alebo C_rC₄-alkylsubstituovaný dusíkový atóm a

B znamená alkylénovú skupinu -(CH₂)_n-, v ktorej n znamená celé číslo 1 až 6, a ľubovoľná metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkovým atómom, alebo

L znamená skupinu

F /'Ý'·/ ’

E pričom

D znamená priamu väzbu, metylénový mostík alebo 1,2-eténdiylový mostík (E-dvojitú väzbu) medzi uhlíkovými atómami 20 a 22,

E a F vodíkový atóm alebo spoločne druhú dvojitú väzbu (E-dvojitú väzbu) a

G priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu -(CH₂)_n-, v ktorej n znamená celé číslo 1 až 6 a ľubovoľná metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkovým atómom, ako i každá metylénová skupina môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom halogénu.

Acylové skupiny alebo acyloxyskupiny, možné ako substituenty Y alebo Z, sú obzvlášť odvodené od nasýtených karboxylových kyselín s 1 až 9 uhlíkovými atómami alebo tiež od kyseliny benzoovej.

Ako alkylové skupiny vo význame substituentu R³ prichádzajú v prvom rade do úvahy metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, ako i spoločne s terciárnym uhlíkovým atómom vytvorený cyklopropylový alebo cyklopentylový kruh.

V derivátoch vitamínu D všeobecného vzorca (I) znamenajú výhodne substituenty R¹ a R² vždy alkylovú skupinu a obidva substituenty X vodíkový atóm, R¹ a R² spoloč2

SK 281244 Β6 ne metylénovú skupinu a obidva substituenty X vodíkový atóm, R¹ a R² spoločne metylénovú skupinu a obidva substituenty X spoločne metylénovú skupinu, R¹ a R² spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh a obidva substituenty X spoločne metylénovú skupinu alebo R¹ a R²spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh a obidva substituenty X vodíkový atóm.

Ďalej sú výhodné deriváty s nasledujúcimi bočnými reťazcami:

r’

CH

Obzvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny: (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 20-tetraén-l,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dietyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 20-tetraén-l,3,25-triol, (7E)-(lR,3R)-20,26,27-trimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dimetyl-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trién-1,3,25-triol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraén-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraén-1,3 -diol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20-trién-1,3-diol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dietyl-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trién-1,3,25-triol, (7E)-( 1 R,3R)-23-oxa-9-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol, (5Ζ,7Ε)·( 1 S,3R)-24-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-20,21-metylén-23 -oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3 -diol, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-l,3-diol, (7E)-( 1 R,3 R)-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol, (7E)-(lR,3R)-26,27-dietyl-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-1,3,25-triol, (7E)-(lR,3R)-24-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (7E)-(lR,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (7E)-(lR,3R)-26,27-dimetyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-1,3,25-triol, (7E)-(lR,3R)-26,27-dietyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-1,3,25 -triol, (7E)-( 1 R,3 R)-24-(3 -hydroxy-3 -mety lbutyí)-19-nor-23 -oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién-l,3-diol, (7E)-(lR,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién-1,3-diol, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-9,10-sekochola-5,7,10(19),20,22-pentaén-1,3-diol, (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-24-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-1,3-diol, (7E,22E)-( 1 R,3R)-24-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20,22-tetraén-1,3-diol, (7E,22E)-(lR,3R)-24-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20,22-tetraén-l,3-diol.

Pre rôzne deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitamínu D je disociácia týkajúca sa vlastností absorpčného účinku kostí a diferenciácie buniek HL-60 už krátko uvažovaná De Lúčom. Absorpčný účinok kostí in vitro je pritom priamou mierou na imobilizáciu vápnika in vivo.

Vitamín D-aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa stanovuje pomocou kalcitriol-receptorového testu. Vykonáva sa s použitím špecifického receptorproteínu z čriev mladých prasiec (M. C. Dáme, E. A. Pierce, H. F. De Luca, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 7825 (1985)).

Väzobný proteín, obsahujúci receptory, sa inkubuje s ³H-kalcitriolom (5 x 10'¹⁰ mól/1) v reakčnom objeme 0,270 ml za neprítomnosti a prítomnosti skúšanej substancie počas 2 hodín pri teplote 4 °C v testovacích kyvetách. Na oddelenie voľného a na receptory viazaného kalcitriolu sa vykonáva absorpcia charconal-dextrán. K tomu sa do každej testovacej kyvety pridá 250 μΐ suspenzie charconal-dextrán a inkubuje sa počas 20 minút pri teplote 4 °C. Potom sa vzorky odstred’ujú počas 5 minút pri teplote 4 °C pri 10 000 x g. Kvapalina sa oddekantuje a po jednohodinovej ekvilibrácii v Picofluore 15 TM sa meria na β-merači.

Kompetitívne krivky získané s rôznymi koncentráciami skúšanej substancie, ako i referenčné substancie (neznačený kalcitriol) pri konštantnej koncentrácii značenej substancie (³H-kalcitriol) sa dosadí do vzájomného vzťahu a zistí sa kompetitívny faktor (K_F).

Je definovaný ako kvocient z koncentrácií zodpovedajúcej substancie a referenčnej substancie, ktorá je potrebná na 50 % kompetitíciu:

koncentrácia skúšanej substancie pri 50 % kompetitícii K_F =--------------------------------------koncentrácia referenčnej substancie pri 50 % kompetitícii

Na stanovenie akútneho hyperkalcemického účinku rôznych derivátov kalcitriolu sa vykonáva ďalej opísaný test:

Účinok kontroly (rozpúšťadlový základ), referenčná substancia (1,25(OH)₂-D₃ = kalcitriol) a testovaná substancia sa testuje vždy po jednorazovej subkutánnej aplikácii v skupinách 10 natívnych samčích krýs (140 - 170 kg). Krysy sa v priebehu pokusného času udržiavajú v špeciálnych klietkach na stanovenie exkrécie vody a minerálnych látok. Moč sa zhromažďuje v dvoch frakciách (0 až 16 h a 16 až 22 h). Orálne zaťaženie vápnikom (0,1 mM vápnika v

6,5 % a-hydroxypropylcelulóze, 5 ml/zviera) nahradzuje k času 16 hodín prijímanie vápnika, chýbajúci odohraním krmiva. Na konci pokusu sa zvieratá usmrtia a na stanovenie hodnoty vápnika v sére sa im odoberie krv. Na primárne skrínovanie in vivo sa testujú jednotlivé štandardné dávky. Pre zvolené substancie sa výsledky vyhodnocujú zostavením vzťahu dávka - účinok.

SK 281244 Β6

Hyperkalcemický účinok sa ukazuje v porovnaní s kontrolou zvýšenými hodnotami hladiny vápnika v sére.

Signifikačne nastávajúce rozdiely medzi skupinou so substanciou a kontrolnou skupinou, ako i medzi skupinou s testovanou substanciou a referenčnou substanciou sa vyhodnocujú vhodnými štatistickými metódami. Výsledok sa udáva ako relácia dávky DR (DR faktor dávka testovanej substancie/dávka referenčnej substancie pre porovnateľné účinky).

Diferenciáciu stimulujúci účinok analógov kalcitriolu sa tiež vyhodnocuje kvantitatívne.

Z literatúry je známe (Mangelsdorf, D. J. a kol., J. Celí. Biol. 98: 391 - 398 (1984)), že ošetrením humánnych buniek leukémie (bunková línia promyelocytov HL 60) in vitro kalciotriolom indukuje diferenciáciu buniek na makrofágy·

Bunky HL-60 sa kultivujú v médiu na tkanivové kultúry (RPMI = 10 % fetálne teľacie sérum) pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu.

Na testovanie substancie sa bunky odstredia a vyberie sa 2,8 x 10⁵ buniek/ml do média na tkanivové kultúry, zbaveného fenolovej červene. Testované substancie sa rozpustia v etylalkohole a zriedia sa médiom na tkanivové kultúry bez fenolovej červene na požadovanú koncentráciu. Zried’ovacie stupne sa s bunkovou suspenziou miešajú v pomere 1 : 10 a vždy 100 μΐ tejto sa so substanciou zmiešanej bunkovej suspenzie pipetuje do priehlbne testovacej doštičky s 96 otvormi. Na kontrolu sa bunková suspenzia analogicky zmieša s rozpúšťadlom.

Po inkubácii počas 96 hodín pri teplote 37 °C v 5 % oxide uhličitom vo vzduchu sa k bunkovej suspenzii pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodratetrazolium (NBT), konečná koncentrácia vo vsádzke 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát -13-acetát (TPA), konečná koncentrácia vo vsádzke 2 x 10'⁷ mól/1)).

Inkubáciou počas 2 hodín pri teplote 37 °C a v 5 % oxide uhličitom vo vzduchu sa v dôsledku intracelulámeho uvoľnenia kyslíkových radikálov (O₂ ²'), stimulovaného TPA, v na makrofágy diferencovaných bunkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.

Kvôli ukončeniu reakcie sa obsah priehlbní v testovacej doštičke odsaje, priľnuté bunky sa fixujú prídavkom metylalkoholu a po fixácii sa usušia. K roztoku vytvorených intracelulámych formazanových kryštálov sa do každého zriedenia pipetuje 100 μΐ hydroxidu draselného (2 val/1) a 100 μί dimetylsulfoxidu a počas jednej minúty sa spracováva ultrazvukom. Koncentrácia formazanu sa meria spektrofotometricky pri 650 nm.

Ako miera na indukciu diferenciácie buniek HL 60 na makrofágy platí koncentrácia vytvoreného formazanu. Výsledok sa tiež uvádza ako relácia dávky DR (DR = faktor dávka testovanej substancie/dávka referenčnej substancie pre porovnateľné účinky).

Výsledky kalcitriol-receptorového tesu, ako i stanovenie relácie dávky indukcie diferenciácie buniek HL-60 a relácia dávky pre hyperkalcémiu sú zhrnuté v nasledujúcom:

(5Z,7E)-( 1 S,3R)-24-(3-efyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraén-l,3-diol,16 (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dietyl-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-diol,21 (7E)-(lR,3R)-20,26,27-trimetyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol,40 (7E)-( 1 R,3R)-24-(3-etyl-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa•9,10-sekochola-5,7,20-trién-1,3-diol,87 (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-1,3-diol,92 (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-9,10-sekochola-5,7,10(19),20,22-pentaén-1,3-diol, 93 Porovnávacia zlúčenina: kalcitriol.

Biologické údaje zvolených zlúčenín:

Zlúč.	K_F(receptor)	DR(HL 60)	DR (hyperkalcémia)
kalcitriol	1	1	1
16	1,6	0,3	30
21	2,2	10	100
40	1,5	0,2	5
87	6,3	1	100
92	8,3	1,5	100
93	2,2	1	100

Vzhľadom na znížené riziko hyperkalcémie sú látky podľa predloženého vynálezu vhodné v mimoriadnej miere na výrobu liekov na ošetrenie chorôb, ktoré sa vyznačujú hyperproliferáciou buniek, napríklad hyperproliferatívne ochorenia kože (psoriasis), malígne tumory (leukémia, karcinóm hrubého čreva, mammakarcinóm) a akné (J. Invest. Dermatol., Vol. 92, č. 3 (1989)). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie a profylaxiu porúch spôsobených poruchami rovnováhy imunitného systému, napríklad ochorenia autoimunitného systému zahrnujúce diabetes mellitus a šokové reakcie pri transplantáciách (WO-A-91/00855). Pri obzvlášť výhodnej forme predloženého vynálezu sa pred spracovaním v cieľovom orgáne preukážu kalcitriolové receptory.

Ďalej bolo prekvapujúco zistené, že topickou aplikáciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu na koži myší, krýs a morčiat sa môže indukovať zvýšené sčervenanie a zvýšenie hrúbky epidermu. Zvýšenie sčervenania kože sa zisťuje na základe zvýšenia červenej hodnoty povrchu kože, kvantifikovateľné meracím prístrojom farby. Červená hodnota je po trojnásobnej aplikácii (dávka 0,003 %) v rozmedzí 24 hodín typicky zvýšená 1,5-násobne. Zvýšenie hrúbky epidermu sa kvantifikuje na histologických preparátoch. Počet proliferujúcich buniek epidermy (bunky v S-fáze bunkového cyklu) sa zisťuje prietokovou cytometriou a typicky sa zvýši o faktor 6.

Tieto vlastnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa dajú pokladať za vhodné na terapeutické použitie pri atrofii kože, ktorá nastáva pri prírodnom starnutí kože, predčasnom starnutí kože v dôsledku zvýšenej expozície svetlom alebo liekmi indukovanej atrofie kože pri aplikácii glukokortikoidov.

Okrem toho sa môže urýchliť liečenie zranenia topickou aplikáciou nových zlúčenín.

Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.

Zlúčeniny sa môžu formulovať ako roztoky vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách, alebo ako emulzie, suspenzie alebo disperzie vo vhodných farmaceutických rozpúšťadlách alebo nosičoch, alebo ako pilulky, tabletky alebo kapsuly, ktoré obsahujú známe pevné nosiče. Na topickú aplikáciu sa uvedené zlúčeniny formulujú výhodne ako krémy alebo masti, alebo ako podobné na topické použitie vhodné liekové formy. Každý takýto preparát môže obsahovať tiež iné farmaceutický prijateľné a netoxické pomocné látky, ako sú napríklad stabilizátory, antioxidanty, spojivá, farbivá, emulgátory alebo látky korigujúce chuť. Uvedené zlúčeniny sa výhodne aplikujú pomocou injekcií alebo intravenóznej infúzie vhodných sterilných roztokov, alebo ako orálne dávky cez zažívací trakt, alebo topicky vo forme krémov, mastí, toaletných vôd alebo transdermálnych náplastí, ako je opísané napríklad v EP-A-0 387 077.

SK 281244 Β6

Denná dávka je v rozmedzí

0,1 gg/pacient/deň až 1 000 pg (1 mg)/pacient/deň, výhodne

0,1 gg/pacient/deň až 500 gg/pacient/deň.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa všeobecne aplikujú analogicky, ako sa aplikuje známy prostriedok „kalciprotriol“ na ošetrenie Psoriasis.

Okrem uvedeného sa predložený vynález týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liekov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a hlavne východiskové zlúčeniny potrebné na ich výrobu sa vyrábajú novými spôsobmi. Predmetom predloženého vynálezu teda sú tiež spôsoby výroby týchto zlúčenín.

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)

sa odvodzujú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom obidva substituenty označené vo všeobecnom vzorci (I) ako X, tvoria exocyklickú metylénovú skupinu.

Štartovacie materiály na ich výrobu sú z literatúry známe zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) (pozri WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products); na výrobu zlúčeniny 1 (príklad 1) sa analogicky použije terc.-butyldifenylsilylchlorid namiesto terc.-butyldimetylsilylchloridu;

v ktorom

Q znamená alkylsubstituované, arylsubstituované alebo alkyl- a arylsubstituované (zmesovo substituované) silylové skupiny, ako je napríklad terc.-butyl-dimetyl-silylová skupina, trimetylsilylová skupina, terc.-butyl-difenylsilylová skupina a trifenylsilylová skupina.

Reakciou sa siroylidy, ktoré sa pripravia z reagencií typu Me₃S⁺I- alebo Me₃S⁺(O)I-deprotonizáciou s bázou, ako je terc.-butanolát draselný (KOtBu), hydrid sodný alebo hydrid draselný, sa získa zlúčenina vzorca (VIII), pričom stereochémia na C-20 nemusí byť jednotná.

(LiN(TMS)₂ alebo alumíniumizopropylát (Al(OiPr)₃), sa získajú allylalkoholy vzorca (IX)

OH (IX) ’ ktoré sa môžu flexibilne nechať reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Takéto reakcie na steroidy sú napríklad opísané v Leibigs Ann. 2119 (1982), (P. Welzel, H. SternaT. Milkowa).

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), v ktorom R¹ a R² tvoria spoločne metylénovú skupinu, L znamená skupinu a A znamená kyslíkový atóm, sa zlúčenina vzorca (IX) éterifikuje zlúčeninou všeobecného vzorca (X) tí

-R CO.

v ktorom

L znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je Br, I alebo CH₃C₆H₄SO₂O,

B znamená alkylénový zvyšok -(CH₂)_n-, pričom n = 1, 2 alebo 3,

R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami a

R⁴ a R⁵ znamená zvyšok OR alebo spoločne znamenajú kyslíkový atóm, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

(DE-A-41 01 953 a WO-A-92/12963).

Na jej karbonylové skupiny sa aduje nukleofilná reagencia všeobecného vzorca (XII)

R³-M (XII), v ktorom

R³ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami a

M znamená skupinu MgHal (hal = chlór, bróm, jód), alebo atóm alkalického kovu, za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)

Reakcia sa vykonáva v polárnom, aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo tetrahydrofúrán. Prešmyk epoxidu vzorca (VIII) s bázami, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid (LDA), lítiumdietylamid (LiNEt₂), lítium-bis(trimetylsilylamid) v ktorom znamená Z’ hydroxylovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) sa fotochemickou izomerizáciou triénového systému prevedie za prítomnosti tripletového senzibilizátora na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV)

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I”)

Silylové skupiny sa odštiepia a potom sa prípadne voľné hydroxylové skupiny čiastočne alebo úplne esterifikujú chloridom, bromidom alebo anhydridom kyseliny alkánkarboxylovej, ktorá má v alkanoylovom zvyšku 1 až 9 uhlíkových atómov, alebo benzoylchloridom.

Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV) sa vykonáva napríklad ožiarením ultrafialovým svetlom za prítomnosti tzv. „tripletového senzibilizátora“. V rámci predloženého vynálezu sa na to používa antracén. Štiepením pi-väzby 5,6-dvojitej väzby, rotáciou A-kruhu o 180° okolo 5,6-jednoduchej väzby a reetablovaním 5,6-dvojitej väzby sa obráti stereoizoméria na 5,6-dvojitej väzbe.

Potom sa prítomné ochranné skupiny hydroxyskupín odštiepia, výhodne s použitím tetra-n-butyl-amóniumfluoridu, a prípadne sa podľa požiadaviek voľnej hydroxylovej skupiny pomocou zvyčajných spôsobov parciálne alebo úplne esterifikujú pomocou zodpovedajúcich halogenidov karboxylových kyselín (chloridov alebo bromidov) alebo pomocou anhydridov karboxylových kyselín.

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), v ktorom R¹ a R² tvoria spoločne s kvartémym uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh a L znamená skupinu /c^\ /\ sa alkohol všeobecného vzorca (IX) analogicky s reakciou (XIII), (XIV) fotochemický izomerizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) a potom sa pomocou organokovovej zlúčeniny typu I-CH₂-Zn-I, ktorá sa vytvorí zo Zn/Cu, Zn/Ag alebo Et₂Zn (dietylcín) s CH₂I₂, nechá reagovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) (Simmonsova - Smithova reakcia; m. j. J. M. Denis, C. Girard, J. M. Conia, Synthesis 549 (1972)).

Analogicky s opísanými reakciami sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) premení cez medzistupne všeobecných vzorcov (XVII) a (XVIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX), pričom B, Q a Z’ zodpovedajú uvedenej definícii a možnostiam premeny.

v ktorom obidva zvyšky X podľa všeobecného vzorca (I) znamenajú vodíkový atóm a

F

L znamená skupinu alebo , sa vyuE žije konvergentná syntézna cesta (CD-časť a A-časť sa stavia separátne).

Ako východiskový materiál sa použije z literatúry známy aldehyd všeobecného vzorca (XX) (H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber., 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959)).

H

ΟΡ (XX) v ktorom

P znamená vodíkový atóm, alkanoylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrofiiranylovú skupinu alebo alkylsubstituovanú, arylsubstituovanú alebo alkyl- a arylsubstituovanú (zmesovo substituovanú) silylovú skupinu.

Alkanoylová skupina pochádza výhodne z priamych alebo rozvetvených, nasýtených karboxylových kyselín, pričom ako výhodných zástupcov je možné uviesť napríklad acetylovú skupinu a pivaloylovú skupinu. Ako silylové skupiny prichádzajú do úvahy obzvlášť nasledujúce skupiny: tere.-butyl-dimetylsilylová skupina, trimetylsilylová skupina, tere.-butyl-difenylsilylová skupina a trifenylsilylová skupina.

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I”), v ktorom R¹ a R² vždy znamenajú metylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (XX) deprotonuje bázou, ako je hydrid sodný, hydrid draselný, lítiumdiizopropylamid (LDA) a tere.-butanolát draselný (KOtBu) a nechá sa reagovať s elektrofilnou reagenciou CH₃X (X = Cl, Br, I, CH₃C₆H4SO₂O) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXI) (DE-A-41 746 a PCT/EP 92/02887).

H ςϋ OP (XXI)

SK 281244 Β6

Redukciou karbonylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (XXI) redukčným činidlom, ako je napríklad NaBH₄, NaBHyCeCh, LiAlH₄ alebo diizobutylalumínium

ktorä sa éterifikuje opísanou zlúčeninou všeobecného vzorca (X) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII).

v ktorom znamená Q alkylsubstituované alebo arylsubstituované silylové skupiny, sa získa zlúčenina všeobecného

Na karbonylovú skupinu v zlúčenine všeobecného vzorca (XXIII) sa aduje nukleofilná reagencia všeobecného vzorca (XII), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV)

v ktorej znamená Z’ hydroxylovú skupinu.

Ochranná skupina P, prípadne prítomná v zlúčenine všeobecného vzorca (XXIV), sa odštiepi, a to v prípade acylovej skupiny za bázických podmienok (K₂CO₃/metylalkohol, KOH alebo NaOH/metylalkohol), v prípade silylovej ochrannej skupiny pomocou fluoridovej reagencie (tetrabutylamóniumfluorid, fluorovodík, HF/pyridín) a v prípade tetrahydropyranyléterovej alebo tetrahydrofuranyléterovej ochrannej skupiny za kyslej katalýzy (kyselina p-toluénsulfónová, PPTS, ionex) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV)

(XXV) , ktorej sekundárna hydroxylovú skupina sa oxiduje pomocou štandardných postupov oxidačným činidlom (pyridíniumchlorochromát (PCC), pyridíniumdichromát (PDC), Collinsov reagens, BaMnO₄) a ktorej terciáma hydroxyskupina Z’ sa chráni napríklad ako silyléter, výhodne ako trimetylsilyléter, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI)

v ktorom znamená Z“ silyloxyskupinu, výhodne trimetylsilyloxyskupinu, tetrahydropyranylovú skupinu alebo tetrahydrofuranylovú skupinu.

Reakciou s aniónom v literatúre opísaného fosfinoxidu všeobecného vzorca (XXVII) (H. F. De Luca, Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)), pripraveným s bázou, ako je n-butyllítium (BuLi) alebo lítiumizopropylamid (LDA) jej ochrannej skupiny Q a Z“ sa opísanými spôsobmi odštiepia a voľné hydroxylové skupiny sa prípadne acylujú.

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I”), v ktorom R¹ a R² tvoria metylénovú skupinu alebo spoločne s kvartémym uhlíkom 20 tvoria cyklopropylénovú jednotku, sa z literatúry známy aldehyd vzorca (XX) odbúrava analogicky, ako je uvedené pri zlúčenine vzorca (VII), na ketón všeobecného vzorca (V)

v ktorom má P uvedený význam.

Analogicky sekvenciou VII —> VIII —> IX sa zlúčenina vzorca (V) prevedie cez medzistupeň vzorca (XXIX) na alylalkohol všeobecného vzorca (VI)

V Simmonsovej - Smithovej reakcii (podmienky analogické XV —> XVI) sa zo zlúčeniny vzorca (VI) získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXX) ςώ”

PO (XXX)

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I”), v ktorom L znamená skupinu /CHtX/Bx.

A ’

A znamená kyslíkový atóm a R¹ a R² znamenajú spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s kvartémym uhlíkovým atómom 20 tvoria cyklopropylénovú jednotku, sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (VI), prípadne (XXX), so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)

R4J5

L-B-C-O-R (X), za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI)

SK 281244 Β6

PO (XXXI) v ktorom majú R¹, R² a P uvedený význam.

Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI) na ketón všeobecného vzorca (XXXIV) sa vykonáva, ako je opísané, cez medziprodukty všeobecných vzorcov (XXXII) a (XXXIII)

(XXXIII) (XXXIV)

Ako je opísané, teraz sa ketón všeobecného vzorca (XXXIV) kopuluje z literatúry známym fosfinoxidom vzorca (XXVII), pričom sa získa zlúčenina všeobecného

ktorej ochranné skupiny sa odštiepia ako je už uvedené a ktorej voľné hydroxylová skupiny sa prípadne acylujú.

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), v ktorom L znamená skupinu

F

E

D znamená priamu väzbu medzi uhlíkovými atómami 20 a 22, E a F znamenajú E-dvojitú väzbu a G znamená jednotku CH₂-O-CH₂, sa napríklad oxiduje alkohol všeobecného vzorca (XV) pomocou oxidačného činidla, ako je napríklad oxid manganičitý, pyridíniumchlorochromát, pyridíniumdichromát a báriummanganát, na aldehyd všeobecného vzorca (XXXVI)

Waldsworthovou - Emonsovou reakciou (Org. React., 25, 73 (1977)) s aniónom fosfonátu všeobecného vzorca (XXXVII) (R0)₂P(O)-CH₂-C00R’ (XXXVII) pripraveného deprotonáciou pomocou bázy (NaH, KH, lítiumdiizopropylamid, terc.-butanolát draselný), v ktorom R a R’ nezávisle od seba znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, sa vyrobí zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVIII)

(XXXVIII) ktorej esterové skupiny sa redukujú pomocou redukčného činidla (LiAJH, diizobutylalumíniumhydrid (DIBAH)) na alkohol všeobecného vzorca (XXXIX)

Éterifíkáciou pomocou už prv opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XL).

Na jej karbonylovú skupinu sa aduje nukleofilná reagencia už opísaného všeobecného vzorca R₃-M (XII), pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XLI)

pričom pre B, Q a Z’ platí už opísaná definícia a možnosti premeny.

Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I“), v ktorom L znamená skupinu

E a zvyšky X všeobecného vzorca (I) vodíkové atómy, pričom D, E, F a G majú uvedené významy, sa alyalkohol všeobecného vzorca (VI) oxiduje analogicky ako pri syntéze zlúčeniny všeobecného vzorca (XLI) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XLII)

SK 281244 Β6

(XLII)

Stavba bočného reťazca sa vykonáva analogicky ako už pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (XLI), cez medzistupne všeobecných vzorcov (XLII), (XLIV) a (XLV) na zlúčeniny všeobecného vzorca (XLVI)

(xuil) p(uV) (XLV)

(XLVI) pričom pre B, Q a Z’ platí už opísaná definícia a možnosti premeny.

Použitím už opísaných metód prebieha zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XLVI) stavba ketónu všeobecného vzorca (XLVIII) cez medziprodukt všeobecného vzorca (XLVII)

(Xi-VH) (XLVIII)

Ketón všeobecného vzorca (XLVIII) sa analogicky ako zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI) kopuluje z literatúry známym fosfinoxidom všeobecného vzorca (XXVII), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IL)

ktorej ochranné skupiny sa odštiepia opísanými spôsobmi a ktorej voľné hydroxylové skupiny sa prípadne acylujú.

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež nové medziprodukty všeobecných vzorcov (IX) a (XV)

v ktorých má q uvedený význam.

Ako medziprodukty je možné ďalej uviesť: (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3 -bis [[(1,1 -dimetyl)difenylsilyl]oxy]-20-metylén-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trien-21 -ol, (5Z,7E)-(1 S,3R)-l,3-bis[[(l, l-dimetyl)difenylsilyl]oxy]-20-metylén-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21 -ol,

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie vynálezu.

Príklad 1 (5E,7E)-( 1 S,3R,20R)-1,3 -b is[ [(1,1 -dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-20,21-epoxy-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién 2

3,1 g (3,84 mmól) (5E,7E)-(lS,3R)-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-20-ónu 1 (bis-TBDMS-éter, pozri WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products) sa rozpustí v 70 ml dimetylformamidu pod argónovou atmosférou a zmieša sa s 1,06 g (5,2 mmól) trimetylsulfóniumjodidu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po častiach sa pridá 0,51 g (5,2 mmól) terc. - butylátu draselného. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa niekoľkokrát premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodného síranu sodného sa ozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím sústavy hexán/etylester kyseliny octovej, pričom sa získajú 2,2 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 0,89 a 0,94 (2x s, 9H, Si-t-Butyl), 1,32 (s, 3H, H-21), 2,31 a 2,50 (2x d, J = 5Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,19 (m, 1 H, H-3), 4,59 (t, J = = 5,5 Hz, 1H, H-l), 4,70 a 4,82 (2x s, 1H, H-19 a H-19’),

5,57 a 6,31 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,12 - 7,68 (m, 20 H, Si-fenyl) (používa sa priebežné číslovanie steroidov).

Príklad 2 (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l, l-dimetylctyl)difenylsilyl]oxy]-20-metylén-9,10-sekopregna-5, 7,10( 19)-tr i en-21 -ol 3

Rozpustí sa 0,28 g (3,8 mmól) dietylaminu pod argónovou atmosférou v 35 ml dietyléteru a pri teplote 0 °C sa pridá 2,4 ml (3,8 mmól) roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká 0,72 g (0,88 mmól) zlúčeniny 2 v 5 ml dietyléteru a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa organická fáza zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s pomocou systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 360 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky okrem 280 mg východiskového produktu.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,45 ppm (s, 3H, H-18), 0,99 a 1,00 (2x s, 9H, Si-t-Butyl), 4,08 a 4,17 (2x d, J = 14,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,65 (m, 1H, H-l), 4,75 a 4,90 (2x s, 1H, H-19 a H-19’), 5,03 a 5,23 (2x s, 1H, H-21 a 21 ’), 5,67 a 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6a H-7), 7,20-7,62 (m, 20 H, Si-fenyl)

Príklad 3

1,1-dimetylester kyseliny (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20-tetraén-24-karboxy lovej 4

Predloží sa 800 g (0,97 mmól) zlúčeniny 3 v 3 1 toluénu a pod argónovou atmosférou sa pridá 4,6 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (25 %), 1,45 g (7,4 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a 22 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa vleje do roztoku chloridu sodného. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej, premytí organickej fázy roztokom chloridu sodného, vysušení pomocou bezvodého síranu sodného a odstránení rozpúšťadla sa získaný surový produkt čistí na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 640 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,96 a 0,98 (2x s, je 9H, Si-t-Butyl), 1,50 (s, 9H, t-butylester), 3,98 (s, 2H, H-24), 4,02 (sbr, 2H, H-22), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, 1H, H-l), 4,72 a 4,89 (2x s, 1H, H-19 a H-19’), 5,07 a 5,23 (2x s, 1H, H-21 a H-21 ’), 5,65 a 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,24 - 7,65 (m, 20 H, Si-fenyl) IR (KBr): v = 1 750 cm^-'

Príklad 4 (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilylJoxy]-23-oxa-9,10-sckocholcsta-5,7,10( 19),20-tetraen-24-01 5

Z 90 mg (3,7 mmól) horčíkových hoblín a 522 mg (3,7 mmól) jódmetánu sa v 5 ml diétyléteru pripraví Grignardovo činidlo. Pri teplote 0 °C sa pridá 350 mg (0,37 mmól) zlúčeniny 4 v 2 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa hydrolyzuje roztokom chloridu amónneho, vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát. Získa sa takto 125 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,98 (s, 18H, Si-t-Butyl), 1,20 (s, 6H, H-26 aH-27), 3,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,28 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’), 3,94 (d, J = = 12,5 Hz, 1H, H-22), 4,01 (d, J = 12,5 Hz, 1H, H-22’), 4,30 (m, 1H, H-3), 4,53 (m, 1H, H-l), 4,69 a 4,89 (2x s, 1H, H-19 a H-19’), 5,02 a 5,20 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,67 a 6,41 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,25 - 7,65 (m, 20 H, Si-fenyl)

Príklad 5 (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-26,27-dimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-,7,10( 19),20-tetraen-25-ol 6

Z 350 ml (3,2 mmól) brómmetánu a 78 mg (3,2 mmól) horčíkových hoblín sa pripraví Grignardovo činidlo v 5 ml tetrahydrofuránu a pod argónovou atmosférou a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 4 s 310 mg (0,33 mmól) zlúčeniny 4. Získa sa takto 270 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky. ‘H-NMR (CDClj): δ = 0,46 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 0,96 a 0,98 (2x s, je 9H, Si-tButyl), 1,56 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,27 a 3,32 (2x d, J = 10 Hz, je 1H, H-24 a H-24’) 3,92 a 4,01 (2x d, J = 13 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,64 (m, 1H, H-

1), 4,73 a 4,90 (2x s, 1H, H-19 a H-19’), 5,03 a 5,20 (2x S, 1H, H-21 a H-21’), 5,65 a 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,24 - 7,64 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 6 (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilylJoxy]-26,27-dimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20-tetraen-25-ol 7

Z 390 mg (3,2 mmól) 1-brómpropánu a 78 mg (3,2 mól) horčíkových hoblín sa pripraví Grignardovo činidlo v 5 ml tetrahydrofuránu a pod argónovou atmosférou a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 4 s 310 mg (0,33 mmól) zlúčeniny 4. Získa sa takto 265 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky. 'H-NMR (CDClj): δ = 0,44 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,96 a 0,98 (2x s, je 9H, Si-t-Butyl), 3,24 a 3,30 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-24 a H-24’) 3,91 a 4,00 (2x d, J = 13 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, 1H, H-l), 4,73 a4,90 (2x s, je 1H, H-19 a H-19’), 5,02 a 5,20 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,65 a 6,39 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,23 - 7,63 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 7 (5E, 7E)-( 1 S,3R)-23 -oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraén-l,3,25-triol 8

Rozpustí sa 125 mg (0,14 mmól) zlúčeniny 5, 25 mg antracénu a 5 μΐ trietylamínu v 80 ml toluénu v pyrexovom ponornom reaktore a ožiari sa počas 15 minút vysokotlakovou ortuťovou lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes zahustí, získaný zvyšok sa rozpusti v 20 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s

2,1 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (1 M v tetrahydrofúráne) a mieša sa pod argónovou atmosférou počas jednej hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vmieša do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Produkt sa čistí niekoľkonásobnou chromatografiou na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát a získa sa takto 25 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-26 aH-27), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’), 3,83 (d, J = 14 Hz, 1H, H-22), 3,92 (d, J=14 Hz, 1H, H-22’), 4,08 (m, 1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-l), 4,89 (s, 2H, H-19 a H-21), 5,10 (s, 1H, H-21’), 5,25 (s, 1H, H-19’), 5,98 a 6,29 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 8 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20-tetraén-l,3,25-triol 9

Nechá sa reagovať 270 mg (0,29 mmól) zlúčeniny 6 analogicky ako je uvedené v príklade 7 a získa sa po zodpovedajúcom čistení 41 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,49 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 a 0,90 (2x t, J = 7 Hz, je 3H, H-28 a H-29), 1,51 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,22 a 3,30 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,90 a 3,98 (2x d, J = 14 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,98 (s, 2H, H-19 a H-21), 5,18 (s, 1H, H-21’), 5,30 (s, 1H, H-19’), 6,05 a 6,38 (2xd, J =11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 9 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dietyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraén-1,3,25-triol 10

Nechá sa reagovať 265 mg (0,24 mmól) zlúčeniny 7 analogicky ako je uvedené v príklade 7 a získa sa po zodpovedajúcom čistení 38 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

SK 281244 Β6 'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,48 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 3,22 a 3,28 (2x d, J = 9,5 Hz, H-24 a H-24’), 3,89 a 3,98 (2x d, J = 14 Hz, H-22 a H-22’),

4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,98 (s, 2H, H-19 a H-21), 5,17 (s, 1H, H-2ľ), 5,30 (s, 1H, H-19’), 6,04 a 6,38 (2x d, J =11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 10 (5Z,7E)-(1 S,3R)-l,3-bis[[(l, 1 -dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-20-metylén-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21 -ol 11

Rozpustí sa 500 mg (0,61 mmól) zlúčeniny 3 v 80 ml toluénu, zmieša sa s 80 mg (0,44 mmól) antracénu a 15 μΐ trietylamínu a reakčná zmes sa ožaruje počas 18 minút v aparature opísanej v príklade 7. Po spracovaní a čistení sa získa 450 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,95 a 1,00 (2x s, 9H, Si-t-Butyl), 4,05 a 4,15 (2x d, J = 14,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19’), 5,21 (s, 1H, H-21’), 6,02 a 6,10 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,15 - 7,68 (m, 20 H, Si-fenyl)

Príkladll

Metylester kyseliny 3-[(5Z,7E)-( 1 S,3R)-l,3-bis[[(l, 1 -dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraen-24-yl]propánovej 12

Rozpustí sa 500 mg (0,61 mmól) zlúčeniny 11 v 1 ml toluénu a zmieša sa s 2,8 mg vodného hydroxidu sodného (25 %), 12 mg tetrabutylamóniumhydrogenusulfátu a 681 mg (1,83 mmól) ortotrimetylesteru kyseliny brómmaslovej a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Po chromatografickom čistení sa získa 180 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky okrem 130 mg nezreagovaného aduktu.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 a 1,00 (2x s, 9H, Si-t-Butyl), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 3,70 (s, 3H, COOMe), 3,46 (m, 2H, H-24), 3,91 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 (s, 1H, H-19), 4,98 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19’), 5,17 (s, 1H, H-21’), 6,03 a 6,10 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,22 - 7,70 (m, 20 H, Si-fenyl)

Príklad 12 (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyljoxy]-24-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraén 13

Pripraví sa Grignardovo činidlo zo 185 mg (1,3 mmól) jódmetánu a 31 mg (1,3 mmól) horčíkových hoblín v 5 ml dietyléteru a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 4 so 120 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 12, pričom sa ziska 60 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,91 a 1,00 (2x s, 9H, Si-t-Butyl), 1,23 (s, 6H, H-28 a H-29)), 3,48 (m, 2H, H-24), 3,92 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-3), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21), 5,09 (s, 1H, H-19’), 5,19 (s, 1H, H-21’), 6,01 a 6,09 (2x d, J = 11 Hz, H-6 a H-7), 7,22 - 7,68 (m, 20 H, Si-fenyl)

Príklad 13 (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis[[(l, 1 -dimetyletyljdifenylsilyl]oxy]-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraén 14

Zo 142 mg (1,3 mmól) brómmetánu a 31 mg (1,3 mmól) horčíkových hoblín sa v 5 ml tetrahydrofuránu pripraví Grignardovo činidlo a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 4 so 120 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 12. Získa sa takto 70 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,92 a 1,00 (2x s, 9H, Si-t-Butyl), 1,49 (q, J = 7 Hz, H-28 a H-29), 3,46 (m, 2H, H-24), 3,91 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-l), 4,82 (s, 1H, H-19), 4,98 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19’), 5,18 (s, 1H, Η-2Γ), 6,01 a 6,09 (2x d, J = 11 Hz, H-6 a H-7), 7,23 - 7,69 (m, 20 H, Si-fenyl)

Príklad 14 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-24-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraén-l,3-diol 15

Rozpustí sa 57 mg (0,062 mmól) zlúčeniny 13 v 5 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 0,67 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 60 °C. Po prídavku roztoku chloridu sodného sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Po niekoľkonásobnej chromatografii na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát sa získa 9 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky λ 'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,89 (s, 2H, H-22),

4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,97 (s, 2H, H-19 a H-21), 5,17 (s, 1H, H-19’), 5,30 (s, 1H, H-21’), 6,05 a 6,29 . (2xd, J=llHz, 1 H, H-6 a H-7)

Príklad 15 (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19),20-tetraén-l,3-diol 16 mg (0,07 mmól) zlúčeniny 14 sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 14 s 0,76 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v 5 ml tetrahydrofuránu a po čistení sa takto získa 11 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

‘H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (ζ J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,47 (q, J = 7 Hz, H-28 a H-29), 3,40 (m, 2H, H-24), 3,89 (m, 2H, H-24), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,97 (s, 2H, H-19 a H-21), 5,16 (S, 1H, H-19’), 5,30 (s, 1H, Η-2Γ), 6,04 a 6,38 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 16 (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimetyletyl)difenylsilyl]-oxy]-20,21 -metylén-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trién-20-metanol 17

Zo zinkového prášku a octanu strieborného sa podľa J. M. Conia a kol. (Synthesis 549 (1972)) pripraví zinko/striebomé činidlo. Teraz sa predloží 98 mg (1,5 mmól) tohto činidla v 5 ml dietyléteru pod argónovou atmosférou a pomaly sa prikvapká 268 mg (1 mmól) dijódmetánu, pričom dochádza k ľahkému varu reakčného roztoku. Mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 200 mg (0,24 mmól) zlúčeniny 11 v 5 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá 0,2 ml pyridínu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zriedi etylesterom kyseliny octo vej, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 65 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDCI3): δ = 0,20 ppm (m, IH, cyklopropyl), 0,34 (m, 2H, cyklopropyl), 0,55 (s, 3H, H-18), 0,66 (m, IH, cyklopropyl), 0,92 a 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 3,04 a 3,92 (2x dbr, J =10,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 4,23 (m, IH, H-3), 4,54 (m, IH, H-l), 4,82 a 5,09 (2x s, 2H, H-19 a H-19’), 5,98 a 6,10 (2x d, J = 11 Hz, je IH, H-6 a H-7), 7,22 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 17

1,1-dimetylester kyseliny (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-karboxy lovej 18

Nechá s reagovať 130 mg zlúčeniny 17 v 1 ml toluénu s 0,16 g (0,81 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej, 0,7 ml vodného roztoku chloridu sodného a 3 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu analogicky ako v príklade 3. Po čistení sa získa 80 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

’H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,28 - 0,42 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,62 (m, IH, cyklopropyl) 0,90 a 0,98 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 1,50 (s, 9H, t-butylester), 2,99 (dbr, J =10,5 Hz, IH, H-22), 3,72 (d, J = 10 Hz, IH, H-24), 3,90 (dbr, J = 10,5 Hz, IH, H-22’), 3,90 (d, J = 10 Hz, IH, H-24’), 4,25 (m, IH, H-3), 4,55 (m, IH, H-l), 4,82 a 5,08 (2x s, IH, H-19 a H-19’), 5,99 a 6,12 (2x d, J = 11 Hz, je IH, H-6 a H-7), 7,28 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 18 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol 19

Zo 170 mg (1,2 mmól) jódmetánu a 30 mg (1,2 mmól) horčíkových hoblín sa v 5 ml dietyléteru pripraví Grignardovo činidlo a analogicky ako v príklade 4 sa nechá reagovať so 120 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 18. Tu vypadnutý surový produkt sa priamo nechá reagovať s 1,1 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne analogicky ako v príklade 14, pričom sa po chromatografickom čistení získa 14 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,14 - 0,30 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,54 (s, 3H, H-18), 1,02 (m, IH, cyklopropyl) 1,18 (s, 6H, H-26 a H-27), 2,82 (d, J = 10 Hz, IH, H-22), 3,05 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-24’), 3,68 (d, J = 10 Hz, IH, H-22’), 4,09 (m, IH, H-3), 4,30 (m, IH, H-l), 4,88 a 5,21 (2x s, IH, H-19 a H-19’), 5,91 a 6,28 (2x d, J = 11 Hz, IH, H-6 a H-7)

Príklad 19 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dimetyl-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol 20

Z 19,4 mg (0,8 mmól) horčíkových hoblín a 88 mg (0,8 mmól) brómmetánu sa pripraví Grignardovo činidlo, ktoré sa nechá reagovať s 80 mg (0,1 mmól) zlúčeniny 18 analogicky ako v príklade 4. Surový produkt sa potom rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s 0,85 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne analogicky ako v príklade 14. Po niekoľkonásobnej chromatografii na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát sa získa 22 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

‘H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,21 - 0,40 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 0,89 (m, IH, cyklopropyl), 1,49 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 2,88 (dbr, J = 10,5, IH, H-22), 3,17 (d, J = 10 Hz, IH, H-4), 3,26 (d, J = 10 Hz, IH, H-24’), 3,72 (dbr, J = = 10,5 Hz, IH, H-22’), 4,17 (m, IH, H-3), 4,39 (m, IH, H-1), 4,97 a 5,29 (2x s, IH, H-19 a H-19’), 6,00 a 6,38 (2x d, J=llHz, IH, H-6 a H-7)

Príklad 20 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dietyl-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol 21

Zo 163 mg (1,3 mmól) 1-brómpropánu a 32 mg (1,3 mmól) horčíkových hoblín sa v 5 ml tetrahydrofuránu pripraví Grignardovo činidlo a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 4 so 125 mg (0,13 mmól) zlúčeniny 18. Surový produkt sa spracuje analogicky ako v príklade 14 s 0,72 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v 5 ml tetrahydrofúránu a získa sa po niekoľkonásobnej chromatografii 26 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

*H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,20 - 0,37 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,08 (m, IH, cyklopropyl), 2,87 (d, J = 10 Hz, IH, H-22), 3,13 (d, J = = 9,5 Hz, IH, H-24), 3,23 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-24’), 3,70 (d, J = 10 Hz, IH, H-22’), 4,17 (m, IH, H-3), 4,37 (m, IH, H-3), 4,93 a 5,28 (2x s, IH, H-19 a H-19’), 5,98 a 6,35 (2x d, J = 11 Hz, IH, H-6 a H-7)

Príklad 21 Metylester kyseliny 3-[(5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetylety l)difeny lsily 1] oxy]-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-yl]propánovej 22

Nechá sa reagovať 400 mg (0,48 mmól) zlúčeniny 17,

2,2 ml vodného hydroxidu sodného (25 %), 10 ml tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a 536 mg (1,44 mmól) ortotrimetylesteru kyseliny 4-brómmaslovej v 1 ml toluénu analogicky ako v príklade 11. Po čistení sa získa 100 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky okrem 310 mg východiskového materiálu.

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 0,18 - 0,35 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,47 (s, 3H, H-18), 0,53 (m, IH, cyklopropyl), 0,88 a 0,97 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 2,74 (d, J = 10,5 Hz, IH, H-22), 3,35 (m, 2H, H-24), 3,60 (s, 3H, COOMe), 3,62 (d, J = 10,5 Hz, IH, H-22’), 4,17 (m, IH, H-3), 4,48 (m, IH, H-l), 4,76 a 5,02 (2x s, IH, H-19 a H-19’), 5,90 a 6,02 (2x d, J = 11 Hz, IH, H-6 a H-7), 7,20 - 7,60 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 22 [(5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difcnylsilyl]oxy]-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trién 23

Pripraví sa Grignardovo činidlo z 305 mg (2,8 mmól) brómmetánu a 68 mg (2,8 mmól) horčíkových hoblín v 5 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 4 so 145 mg (0,15 mmól) zlúčeniny 22. Získa sa takto 103 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,28 - 0,45 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,61 (m, IH, cyklopropyl), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,90 a 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 2,86 (d, J = 10 Hz, IH, H-22), 3,39 (m, 2H, H-24), 3,70 (d, J = 10 Hz, IH, H-22’), 4,23 (m, IH, H-3), 4,54 (t, J = 6 Hz, IH, H-l), 4,82 a 5,09 (2x s, IH, H-19 a H-19’), 5,98 a 6,09 (2x d, J = 11 Hz, IH, H-6 a H-7), 7,22 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyl)

SK 281244 Β6

Príklad 23 [(5Z,7E)-( 1 S,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trién-3-diol 24

Nechá sa reagovať 100 mg (0,1 mmól) zlúčeniny 23 v 5 ml tetrahydrofaránu s 1 ml tetrabutylamóniumfluoridu analogicky ako v príklade 1 a po čistení sa získa 21 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CDjClj): δ = 0,10 - 0,29 ppm (m, 3H, cyklopropyl), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, H-30 a H-31), 1,01 (m, IH, cyklopropyl), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 2,78 (d, J = 10 Hz, IH, H-22), 3,28 (m, 2H, H-24),

3,58 (d, J = 10 Hz, IH, H-22’), 4,09 (m, IH, H-3), 4,30 (m, IH, H-l), 4,88 a 5,22 (2x s, IH, H-19), 5,91 a 6,29 (2x d, J= 11 Hz, IH, H-6 aH-7)

Príklad 24 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-4-(acetyloxy)oktahydro-a,a,7a-trimetyl-lH-indén-l-acetaldehyd 25

Pripraví sa suspenzia 900 mg (30 mmól) hydridu sodného (80 % v 120 ml tetrahydrofuránu a pod argónovou atmosférou sa prikvapká pri teplote 0 °C roztok 6,3 g (25 mmól) [ÍR-[a(S*),3ap, 4a, 7a)]-4-(acetyloxy)-a,7a-dimetyl-oktahydro-lH-indén-l-acetaldehydu (H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber., 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959)) v 60 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa prikvapká 19,65 g (75 mmól) metyljodidu a potom sa reakčná zmes mieša počas 6 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení sa vleje reakčná zmes do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetáf pričom sa získa 3,2 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky. 'H-NMR (CDClj): δ = 0,82 ppm (m, 3H, H-18), 1,05 a 1,08 (2x s, je 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,99 (s, 3H, OAc), 5,09 (m, IH, H-8), 9,60 (s, IH, H-22) ÍR (film): v = 1725,1710 cm’¹

Príklad 25 [lS-(la, 3a3, 4a, 7aa)]-4-(acetyloxy)oktahydro-P,P,7a-trimetyl-1 H- indén-1 -etanol 26

Rozpustí sa 350 mg (1,3 mmól) zlúčeniny 25 v 5 ml tetrahydrofuránu a 5 ml metylalkoholu a k tomuto roztoku sa pridá 193 mg (1,4 mmól) heptahydrátu chloridu céritého. Pri teplote 0 °C sa teraz po častiach pridá 46 mg (1,2 mmól) nátriumbórhydridu a mieša sa počas jednej hodiny. Potom sa hydrolyzuje pomocou roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli pomocou systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 285 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,90 ppm (m, 3H, H-18), 1,00 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 2,05 (s, 3H, OAc), 3,29 a 3,37 (2x d, J = 10,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 5,16 (m, IH, H-8),

IR(film): v= 1725cm·'

Príklad 26 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-l,l-dimetyl-[2[4-(acetyloxy)-7a-metyloktahydro- lH-indén-l-yl]2-metylpropoxy]acetát 27

Rozpustí sa 3,04 g (11,3 mmól) zlúčeniny 26 v 40 ml toluénu a pod argónovou atmosférou sa pridá 11,9 g (61,3 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej, 33,9 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (25 %) a 172 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do roztoku chloridu sodného. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej sa premyje organická fáza roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 1,1 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky okrem 1,93 východiskového materiálu.

‘H-NMR (CDClj): δ = 0,88 ppm (m, 3H, H-18), 0,93 a 0,99 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,41 (s, 9H, t-butylester), 1,99 (s, 3H, OAc), 3,03 a 3,20 (2x d, J = 9 Hz, 1 H, H-22 a H-22’), 3,90 (2x d, J = 16 Hz, IH, H-24 a H-24’), 5,09 (m, IH, H-8)

Príklad 27 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-l,l-dimetyl-2-2-etyl-2-hydroxybutoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ol 28

Z 10,8 g (100 mmól) brómmetánu a 928 mg (88 mmól) horčíkových hoblín sa v 20 ml tetrahydrofuránu pripraví Grignardovo činidlo a pri teplote 0 °C sa pridá 1,1 g (2,8 mmól) zlúčeniny n27 v 39 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej sa organická fáza premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 995 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (ζ J = = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 1,00 a 1,07 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,51 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,1 t a

3,16 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 3,21 a 3,27 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-24 a H-24’), 4,09 (m, IH, H-8)

Príklad 28 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-l,l-[dimetyl-2-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ol 29

Pripraví sa Grignardovo činidlo z 2,04 g (14,4 mmól) jódmetánu a 350 mg (14,4 mmól) horčíkových hoblín v 20 ml dietyléteru a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 27 so 690 mg (1,8 mmól) zlúčeniny 27. Získa sa takto 410 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,87 ppm (s, IH, H-18), 0,94 a 1,00 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,15 (s, 3H, H-26 a H-27), 2,31 (sbr, IH, OH), 3,09 (s, 2H, H-22), 3,11 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-24), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-24’), 4,02 (m, IH, H-8)

Príklad 29 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-I,l-[dimetyl-2-(2-hydroxy-2-propylénoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ol 30

Pripraví sa Grignardovo činidlo z 1,97 g (14,4 mmól)

1-brómpropánu a 350 mg (14,4 mmól) horčíkových hoblín v 20 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať analogicky ako v príklade 27 so 690 mg (1,8 mmól) zlúčeniny 27. Získa sa takto 630 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (ζ J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,93 a 0,98 (2x s, 3H, H-21 a C20-metyl), 2,29 (t, J = 6 Hz, IH, OH), 3,07 (s, 2H, H-22),

3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’), 4,01 (m, 1H, H-8)

Priklad 30 [lS-(la, 3ap, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-2-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 31

Pod argónovou atmosférou sa prikvapká 890 mg (2,8 mmól) zlúčeniny 28 v 10 ml metylénchloridu k suspenzii 1,41 g (6,6 mmól) pyridíniumchlorchromátu v 50 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi dietyléterom, niekoľkokrát sa prefiltruje cez filter celíte a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 696 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

‘H-NMR (CDClj): δ = 0,72 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 0,92 a 1,02 (2x s, 3H, H-2Í a C-20-metyl), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,18 (s, 2H, H-22), 3,22 a 3,28 (2x d, J = 9,5 Hz, lH,H-24 a H-24’)

Príklad 31 [lS-(la, 3αβ, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-2-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)ety 1] -7 a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ón 32

Nechá sa reagovať 410 mg (1,37 mmól) zlúčeniny 29 s 379 mg (1,76 mmól) pyridiniumchlorochromátu analogicky ako je uvedené v príklade 30, pričom sa získa 273 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,76 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 a 0,97 (2x s, 1H, H-21 a C-20-metyl), 1,15 (s, 6H, H-26 a H-27), 2,36 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,12 (s, 2H, H-22),

3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’)

Príklad 32 [lS-(la, 3ap, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-2-(2-hydroxy-2-propylpentoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ón 33

Nechá sa reagovať 640 mg (1,83 mmól) zlúčeniny 30 s 503 mg (2,34 mmól) pyridiniumchlorochromátu analogicky ako je uvedené v príklade 30, pričom sa získa 386 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj); δ = 0,75 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,86 a 0,95 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 2,35 (dd, J = 10,5 Hz, 1H, H-14), 3,08 (s, 2H, H-22), 3,13 (d, J = 9,5, 2H, H-22), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22’)

Príklad 33 [lS-(la, 3a3, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-2-(2-etyl-2-[(trimetylsilyl)oxy]butoxy]etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 34

Rozpustí sa 696 mg (2,1 mmól) zlúčeniny 31, 571 mg (8,4 mmól) imidazolu a 456 mg (4,2 mmól) trimetylchlórsilánu v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes zmieša s roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 766 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,70 (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 0,91 a 1,03 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,53 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,05 a 3,13 (2x d, J = 9 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,20 a 3,24 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’)

Priklad 34 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-2-(2-metyl-2-[(trimetylsilyľ)oxy]propoxy]etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 35

Nechá sa reagovať 270 mg (0,92 mmól) zlúčeniny 32 s 300 mg (2,76 mmól) trimetylchlórsilánu, 248 mg (3,59 mmól) imidazolu a 0,37 ml pyridínu v 30 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 272 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. ‘H-NMR (CDClj): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,72 (s, 3H, H-18), 0,91 a 1,02 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,23 (s, 6H, H-26 a H-27), 2,41 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22), 3,14 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22’ a H-24), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’)

Príklad 35 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-2-(2-propyl-2-[(trimetylsilyl)oxy]pentoxy]etyl]-7a-metyloktahydn>-lH-inden-4-on 36

Nechá sa reagovať 383 mg (1,10 mmól) zlúčeniny 33 s 358 mg (3,30 mmól) trimetylchlórsilánu, 296 mg (4,29 mmól) imidazolu a 0,44 ml pyridínu v 30 ml dietyléteru a· nalogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 386 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,73 (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,91 a 1,03 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 2,92 a 3,00 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,08 a 3,12 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’)

Príklad 36 (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-20,26,27-trimetyl-25-[(trimetylsilyl)oxy]-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién 37

Rozpustí sa 200 mg (0,35 mmól) (3R-trans-[2-[3,5-bis[ [ 1,1 -dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]cyklohexylidénjetyljdifenylfosfidu (H. F. De Luca a kol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)) v 10 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa pod argónovou atmosférou na teplotu -70 °C. Teraz sa prikvapká 0,21 ml (0,36 mmól) roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Po 5 minútach sa prikvapká 277 mg (0,7 mmól) zlúčeniny 34 v 4 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri tejto teplote. Potom sa hydrolyzuje roztokom tartát sodno-draselný/hydrogenuhličitan sodný, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím sústavy hexán/etylacetát, pričom sa získa 80 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

‘H-NMR (CDClj): δ = 0,00 ppm (s, 12H, SiMe₂), 0,07 (s, 9H, SiMej), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,88 a 0,98 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 2,98 a 3,08 (2x d, J = 9 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,12 a 3,18 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 4,02 (m, 2H, H-l a H-3), 5,76 a 6,12 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6aH-7)

Príklad 37 (7E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimety l-( 1,1 -dimety lety l)sily 1]oxy]-20-metyl-25-[(trimetylsilyl)oxy]-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién 38

Nechá sa reagovať 61 mg (0,16 mmól) zlúčeniny 33 analogicky ako v príklade 36 a získa sa takto 75 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

SK 281244 Β6 ‘H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,04, 0,05, 0,11 ppm (3x s, 12H, SiMe), 0,62 (s, 3H, H-18), 0,87 a 0,88 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 0,90 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-26 a H-27), 3,10 (d, J = 9,5 Hz, H-22), 3,12 (d, J = = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22’), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’), 4,08 (m, 2H, H-l a H-3), 5,80 a

6.18 (2x d, J = 11 Hz, je 1H, H-6 a H-7)

Príklad 38 (7E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimetyl-( 1,1 -dimety lety l)si lyl] oxy]-26,27-dietyl-20-metyl-25-[(trimetylsilyl)oxy]-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién 39

Nechá sa reagovať 126 mg (0,30 mmól) zlúčeniny 35 analogicky ako v príklade 36 a získa sa takto 193 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

’H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,04, 0,05, 0,10 ppm (3x s, 21H, SiMe), 0,62 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,87 (2x s, je 9H, Si-t-butyl), 0,92 a 1,02 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 3,03 a 3,12 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22),

3.18 a 3,21 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H), H-24), 4,08 (m, 2H, H-l a H-3), 5,81 a 6,18 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 39 (7E)-(lR,3R)-20,26,27-trimetyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-1,3,2 5-triol 40

Rozpustí sa 80 mg (0,106 mmól) zlúčeniny 37 v 12 ml tetrahydrofuránu, pod argónovou atmosférou sa pridá 183 mg tetrabutylamóniumfluoridu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 55 °C. Potom sa zmieša s roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 24 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,63 (s, 3H, H-18), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 0,93 a 1,00 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,49 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,15 a 3,17 (2x d, J = 9 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,22 a 3,27 (2x d, J = = 9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,98 a 4,07 (2x m, 1H, H-l a H-3), 5,85 a 6,28 (d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7) UV (MeOH): = 251 nm, Fp: 155 °C

Príklad 40 (7E)-( 1 R,3R)-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol 41

Nechá sa reagovať 72 mg (0,10 mmól) zlúčeniny 38 v 5 ml tetrahydrofuránu s 234 mg (0,75 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu analogicky ako v príklade 39 a po čistení sa získa 29 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,57 (s, 3H, H-18), 0,87 a 0,94 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,10 (s, 6H, H-26 a H-27), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,10 (s, 2H, H-22), 3,13 (d, J = = 9,5 Hz, 1H, H-24’), 3,91 a 3,99 (2x m, 1H, H-l a H-3), 5,77 a 6,20 (d, J = 11 Hz, je 1H, H-6 a H-7)

Príklad 41 (7E)-(lR,3R)-26,27-dietyl-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol 42

Nechá sa reagovať 190 mg (0,24 mmól) zlúčeniny 39 v 12 ml tetrahydrofuránu s 571 mg (1,83 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu analogicky ako v príklade 39 a po čistení sa získa 87 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,57 (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,85 a 0,92 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 3,08 (s, 2H, H-22), 3,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24),

3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24’), 3,91 a 3,99 (2x m, 1H, H-l a H-3), 5,77 a 6,20 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 42 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-4-[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]oktahydro-a,a,7a-trimetyl-lH-indén-acetaldehyd 43

Nechá sa reagovať 9,2 g (28,34 mmól) [lR-[la(S*)-(la, 3ap, 4a,7aa)]-a,7a-dimetyl-4-[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyljoxy]oktahydro-lH-indén-l-acetaldehydu (W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett 30, 677 (1989)) s 1,02 g (34,05 mmól) hydridu sodného (80 %) a 12,07 g (85,03 mmól) jódmetánu v 130 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 42, pričom sa získa 7,89 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,98 (s, 3H, H-18), 1,09 a 1,12 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 4,01 (m, 1H, H-8), 9,68 (s, 1H, H-22)

Príklad 43 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-4-[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]oktahydro-p,p,7a-trimetyl-lH-indén-etanol 44

Nechá sa reagovať 3,5 g (10,33 mmól) zlúčeniny 43 s 1,53 g (11,1 mmól) heptahydrátu chloridu céritého a 365 mg nátriumbórhydridu v 27 ml tetrahydrofiiránu a 27 ml metylalkoholu analogicky ako v príklade 25, pričom sa získa 2,36 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

‘H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,99 a 1,05 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,60 (t, J = 5 Hz, 1H, OH), 3,30 (dď, J = 11,5 Hz, 1H, H-22), 3,36 (dd, J = 11,5 Hz, 1H, H-22’), 4,00 (m, 1H, H-8)

Príklad 44

Metylester kyseliny [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-4-[2-[dimetyl-(1,1 -dimetylety l)si lyl] oxy] -7a-mety 1-oktahydro- 1H-1 -y 1J-2-metylpropoxy]maslovej 45

Nechá sa reagovať 2,36 g (6,93 mmól) zlúčeniny 44 so

6.3 g (27,7 mmól) ortotrimetylesteru kyseliny 4-brómmaslovej a 366 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v

9.3 ml hydroxidu sodného (25 %) a 3 ml toluénu analogicky ako v príklade 11, pričom sa získa 3,14 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. ‘H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,98 a 1,03 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 3,03 (d, J = 9 Hz, 1H, H-22), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H, H-22’), 3,38 (t J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,70 (s, 3H, COOMe), 4,00 (m, 1H, H-8)

Príklad 45 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-5-[2-[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyloktahydro-1 H-indén-1 -yl]-2-metylpropoxy]-2-metyl-2-pentanol 46

Z 1,21 g (8,5 mmól) jódmetánu a 206 mg (8,5 mmól) horčíkových hoblín sa v 10 ml dietyléteru pripraví Grignardovo činidlo a nechá sa reagovať so 750 mg (1,7 mmól) zlúčeniny 45 analogicky ako v príklade 27, pričom sa získa 453 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

‘H-NMR (CDClj): δ = 0,02 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,89 (s,

9H, Si-t-butyl), 0,92 (s, 3H, H-18), 1,00 a 1,04 (2x s, 3H,

H-21 a C-20-Me), 1,22 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,09 (d, J =

SK 281244 Β6 = 9,5 Hz, IH, H-22), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-22’), 3,42 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, IH, H-8)

Príklad 46 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-5-[2-[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyloktahydro-1 H-indén-1 -yl]-2-metylpropoxy]-4-etyl-2-hexanol 47

Z 935 mg (8,5 mmól) brómmetánu a 206 mg (8,5 mmól) horčíkových hoblín sa v 20 ml tetrahydrofliránu pripraví Grignardovo činidlo a nechá sa reagovať so 750 mg (1,7 mmól) zlúčeniny 45 analogicky ako v príklade 27, pričom sa získa 412 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,90 (s, 3H, H-18), 1,00 a 1,04 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-22), 3,14 (d, J = 9,5 Hz, IH, H-22’), 3,40 (t, J = = 7 Hz, 2H, H-24), 3,99 (m, IH, H-8)

Príklad 47 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-[2-(4-hydroxy-4-metylfenoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-lH-indén-4-ol 48

Mieša sa 400 mg (0,91 mmól) zlúčeniny 46 v 8,2 ml zmesi tetrahydrofuránu a acetonitrilu (1 : 1) so 4,1 ml kyseliny fluorovodíkovej (40 %) počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zneutralizuje zriedeným hydroxidom sodným, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a po odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatograficky čistí. Získa sa takto 266 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 a 1,00 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,17 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,01 a 3,09 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 3,36 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, IH, H-8)

Príklad 48 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-[2-(4-etyl-4-hydroxyhexoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ol 49

Nechá sa reagovať 412 mg (0,87 mmól) zlúčeniny 47 s

3,9 ml kyseliny fluorovodíkovej (40 %) v 7,8 ml zmesi tetrahydrofúránu a acetonitrilu (1:1) analogicky ako v príklade 47, pričom sa získa 251 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDCI3): δ = 0,80 ppm (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,82 (s, 3H, H-18), 0,93 a 0,99 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,42 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,00 a 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 3,33 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, IH, H-8)

Príklad 49 [lS-(la, 3afl, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-[2-(4-hydroxy-4-metylpentoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ol 50

Nechá sa reagovať 260 mg (0,80 mmól) zlúčeniny 48 s 240 mg (1,12 mmól) pyridíniumchlorochromátu v 16 ml metylénchloridu analogicky ako v príklade 30, pričom sa získa 201 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,69 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-28 a H-29), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,07 a3,13 (2x d, J = = 9,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 3,39 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24)

Príklad 50 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-[2-(4-etyl-4-hydroxyhexoxy)etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ol 51

Nechá sa reagovať 251 mg (0,71 mmól) zlúčeniny 49 s 212 mg (0,99 mmól) pyridíniumchlorochromátu v 16 ml metylénchloridu analogicky ako v príklade 30 a získa sa 183 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,70 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,90 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 2,42 (dd, J = = 10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,08 a 3,15 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24)

Príklad 51 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-[2-(4-metyl-4-[trimetylsilyl)oxy]pentoxy]etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 52

Nechá sa reagovať 201 mg (0,62 mmól) zlúčeniny 50 s 205 mg (1,86 mmól) trimetylchlórsilánu, 167 mg (2,42 mmól) imidazolu a 0,25 ml pyridínu v 15 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 194 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. H-NMR (CDClj); δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,82 (s, 3H, H-18), 0,90 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,22 (s, 6H, H-29 a H-30), 2,43 (dd, J = 10,5,7,5 Hz, IH, H-14), 3,07 a 3,12 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24)

Príklad 52 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[l,l-dimetyl-[2-(4-etyl-4-[trimetylsilyl)oxy]hexoxy]etyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 53

Nechá sa reagovať 183 mg (0,52 mmól) zlúčeniny 51 so 171 mg (1,56 mmól) trimetylchlórsilánu, 140 mg (2,03 mmól) imidazolu a 0,21 ml pyridínu v 15 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 178 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. H-NMR (CDClj): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,70 (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,91 a 1,00 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,05 a 3,11 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24)

Príklad 53 (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-20-metyl-metyl-24-[3-metyl-3-[(trimetylsilyl)oxy]butyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién 54

Nechá sa reagovať 100 mg (0,25 mmól) zlúčeniny 52 analogicky ako v príklade 36, pričom sa získa 130 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDClj): δ = 0,01, 0,08 ppm (2x s, 21H, SiMe₃ a SiMe), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,82 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,86 a 0,97 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,18 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,01 a 3,09 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 3,32 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 4,03 (m, 2H, H-l a H-3), 5,76 a

6,12 (2x d, J = 11 Hz, IH, H-6 aH-7)

Príklad 54 (7E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimety 1 etyl)sily l]oxy]-20-metyl-24-[3-etyl-3-[(trimetylsilyl)oxy]pentyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién 55

Nechá sa reagovať 100 mg (0,24 mmól) zlúčeniny 53 analogicky ako v príklade 36, pričom sa získa 111 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

SK 281244 Β6

H-NMR (CDClj): δ = 0,02 a 0,10 ppm (2x s, 21H, SiMe₃ a SiMe), 0,56 (s, 3H, H-18), 0,79 (t, H = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,83 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,85 a 0,95 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 3,02 a 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,26 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,99 (m, 2H, H-l a H-3), 5,70 a 6,07 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 55 (7E)-( 1 R3R)-24-(3 -hydroxy-3-mety lbutyl)-20-mety 1-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol 56

Nechá sa reagovať 125 mg (0,17 mmól) zlúčeniny 54 so 424 mg (1,36 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 39, pričom sa získa 56 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 a 0,90 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,10 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,00 a 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,91 a 3,98 (2x m, 1H, H-l a H-3), 5,77 a 6,20 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 56 (7E)-(lR3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol 57

Nechá sa reagovať 106 mg (0,14 mmól) zlúčeniny 55 s 340 mg (1,09 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 39, pričom sa získa 57 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,54 ppm (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31),0,81 a 0,90 (2x s, 3H, H-21 a C-20-metyl), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,00 a 3,08 2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,91 a 3,98 (2x m, IH, H-l a H-3), 5,77 a 6,20 (2xd, J=llHz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 57 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[4-(acetoxy)-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl]-etanón 58

Rozpustí sa 19,2 g (76,1 mmól) [lR-[a(S*),[3aP, 4a, 7a]]-4-(acetyloxy)-a,7a-dimetyloktahydro-lH-indén-l-acetaldehydu (H. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1972 (1959)) v 1 000 ml N,N-dimetylformamidu, pridá sa 7,59 g (66,5 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu, 1,14 g (5,7 mmól) monohydrátu octanu meďnatého a 909 mg (5,7 mmól) 2,2’-bipyridylu a reakčná zmes sa zahrieva zavádzaním kyslíka na teplotu 70 °C. Po 24 hodinách sa táto zmes vleje do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím sústavy hexán/etylacetát. Získa sa takto 12,75 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDC1₃): δ = 0,83 ppm (s, 3H, H-18), 2,03 (s, 3H, H-21), 2,12 (s, 3H, OAc), 2,50 (t, J = 9,5 Hz, 1H, H-17),

5,19 (m, 1H, H-8)

Príklad 58 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-7a-metyl-l-(2-metyl-2-oxiranyl)oktahydro-lH-inden-4-ol 59

Rozpustí sa 12,75 g (53,5 mmól) zlúčeniny 58 v 400 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a pridá sa 15,2 g (86 mmól) trimetylsulfóniumjodidu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po častiach sa pridá 29,8 g (267 mmól) terc.-butylátu draselného. Ďalej sa reakčná zmes mieša počas 24 hodín a potom sa pridá roztok chloridu sodného. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej sa organická fáza premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, odstráni sa rozpúšťadlo a surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použití systému hexán/etylacetát. Získa sa takto 7,91 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDC1₃): δ = 1,00 ppm (s, 3H, H-18), 1,30 (s, 3H, H-21), 2,25 (d, J = 5 Hz, 1H, H-22), 2,43 (d, J = 5 Hz, 1H, H-22’), 4,02 (m, 1H, H-8)

Príklad 59 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silylJoxy]-7a-metyl-l-(2-metyl-2-oxiranyl)oktahydro-lH-indén60

K roztoku 7,91 g (37,6 mmól) zlúčeniny 59 v 200 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 10,19 g (150 mmól) imidazolu a 11,25 g (75 mmól) terc.-butyldimetylsilylchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 ml dietyléteru a pri teplote 0 °C sa prikvapká k roztoku lítiumdietylamidu [2,77 g (37,8 mmól) dietylamínu, 24,28 ml roztoku n-butyllítia (1,6 M v hexáne]. Reakčná zmes sa znova mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Po chromatografickom čistení sa získa 8,64 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDC1₃): δ = 0,01 a 0,10 ppm (2x s, 3H, SiMe);. 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 0,90 (s, 3H, H-18), 1,36 (s, 3H, H-21), 2,31 (d, J = 5 Hz, H-22), 2,50 (d, J = 5 Hz, H-22’), 4,00 (m, 1H, H-8)

Príklad 60 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyl-P-metylénoktahydro-1 H-indén-etanol 61

Rozpustí sa 8,46 g (26,06 mmól) zlúčeniny 60 v 500 ml toluénu, zmieša sa s 10,8 g (53,2 mmól) izopropylátu hlinitého a mieša sa cez noc pri teplote 120 °C. Po ochladení sa pridá zmes vody a izopropylalkoholu, prefiltruje sa, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím sústavy hexán/etylacetát, pričom sa získa 7,56 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,01 a 0,02 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 2,05 (t, J = 9,5 Hz, 1H, H-17), 4,00 (dbr, J = 15 Hz, 1H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-8), 4,10 (dd, J = 15,5 Hz, 1H, H-22’), 4,92 a 5,20 (2xs, 1H,H-21)

Príklad 61 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l,l-dimetyletyl-2-[4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyl-p-metyloktahydro-lH-inden-l-yl]-2-propenoxy]acetát 62

Nechajú sa reagovať 2 g (6,16 mól) zlúčeniny 61 v 18 ml toluénu s 27,6 ml hydroxidu sodného (25 %), 129 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a 5,96 g (30,55 mmól) tere.-butylesteru kyseliny brómoctovej analogicky ako v príklade 3, pričom sa získa 2,67 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,80 (s,

3H, H-18), 0,90 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,50 (s, 9H, t-butyl17

SK 281244 Β6 ester), 3,93 (s, 2H, H-24), 3,98 (s, 2H, H-22), 4,02 (m, IH, H-8), 4,98 a 5,22 (2x s, IH, H-21)

Príklad 62 [lS-(lcc, 3ββ, 4a, 7aa)]-3-[[[2-4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyloktahydro-1 H-indén-1 -yl]-2-propenyl]oxy]metyl]-3-pentanol 63

Z 1,34 g (12,32 mmól) brómmetánu a 300 mg (12,3 mmól) horčíkových hoblín v 30 ml tetrahydrofuránu sa pripraví Grignardovo činidlo a toto sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 4 s 2,67 g (6,24 mmól) zlúčeniny 62. Získa sa takto 2,58 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny, ktorá sa bez čistenia nechá ďalej reagovať.

Príklad 63 [lS-(la, 3ββ, 4a, 7aa)]-l-[2-[4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-1 -yl]-2-propenoxy]2-metyl-2-propanol 64

Z 2,52 g (21,3 mmól) jódmetánu a 517 mg (21,3 mmól) horčíkových hoblín v 100 ml dietyléteru sa pripraví Grignardovo činidlo a toto sa nechá reagovať s 3,4 g (7,7 mmól) zlúčeniny 62 analogicky ako v príklade 4. Získa sa takto 2,65 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Η-NMR (CDC1₃): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,21 (s, 6H, H-26 a H-27), 3,19 a 3,25 (2x d, J = 9 Hz, je IH, H-24 a H-24’), 3,89 a 3,96 (2x d, J = 13 Hz, IH, H-22 a H-22’), 4,01 (m, IH, H-8),4,93 a 5,18(2xs, 1H.H-21 aH-2ľ)

Príklad 64 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l-[2-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-l-mclylénetyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-ol 65

Rozpustí sa 2,58 g (6,07 mmól) zlúčeniny 63 v 50 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 12,4 ml HF/pyridín (70 %) a reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla a chromatografickom čistení sa získa 750 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Η-NMR (CDClj): δ = 0,78 ppm (s, 3H, H-18), 0,81 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27),

3,17 a 3,23 (2x d, J = 9 Hz, IH, H-24 a H-24’), 3,81 a 3,90 (2x d, J = 12,5 Hz, IH, H-22 a H-22’), 4,03 (m, IH, H-8), 4,89 a 5,14 (2xs, IH, H-21 aH-21’)

Príklad 65 [1 S-(la, 3afi, 4a, 7aa)]-l-[2-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-1 -metylénetyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ol 66

Nechajú sa reagovať 2 g (5 mmól) zlúčeniny 64 v 38 ml acetonitrilu a 30 ml tetrahydrofuránu s 30 ml fluorovodíka (30 %) a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá opatrne roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla a chromatografickom čistení sa získa 1,25 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Η-NMR (CDClj): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 6H, H-26 a H-27), 3,21 a 3,28 (2x d, J = 9 Hz, IH, H-24 a H-24’), 3,91 a 3,98 (2x d, J = 13 Hz, IH, H-22 a H-22’), 4,10 (m, IH, H-8), 4,97 a 5,22 (2x s, IH, H-21 aH-2ľ)

Príklad 66 [lS-(la, 3ap, 7aa)]-l-[2-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-l-mety lénety l]-7a-mety loktahydro-1 H-inden-4-ón 67

Nechá sa reagovať 720 mg (2,40 mmól) zlúčeniny 65 so 755 mg (3,51 mmól) pyridíniumchlorochromátu v 50 ml metylénchloridu analogicky ako v príklade 30, pričom sa získa 522 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Η-NMR (CDClj): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18), 0,80 (t, J == 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 1,21 (s, IH, OH), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 aH-27), 3,18 a 3,23 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-24 a H-24’), 3,84 a 3,95 (2x d, J = 13 Hz, IH, H-22 a H-22’), 4,96 a5,16 (2x s, IH, H-21 aH-21’)

Príklad 67 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[2-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ón 68

Nechá sa reagovať 600 mg (2,12 mmól) zlúčeniny 66 so 645 mg (3,00 mmól) pyridíniumchlorochromátu v 40 ml metylénchloridu analogicky ako v príklade 30, pričom sa získa 439 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Η-NMR (CDC1₃): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 6H, H-26 a H-27), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,22 a 3,28 (2x d, J = 9 Hz, IH, H-24 a H-24’), 3,95 a 4,04 (2x d, J = 13 Hz, IH, H-22 a H-22’), 5,02 a 5,23 (2x s IH, H-21 a H-21’)

Príklad 68 [lS-(la, 3ap, 7aa)]-l-[2-(2-etyl-2-trimetylsilyl)oxy]-butoxy]-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-4H-inden-4-ón 69

Nechá sa reagovať 522 mg (1,75 mmól) zlúčeniny 67 so 554 mg (5,1 mmól) trimetylchlórsilánu, 459 mg (6,63 mmól) imidazolu a 0,7 ml pyridínu v 50 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 343 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Η-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (s, 9H, SiMe,), 0,48 (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 3,11 a 3,18 (2x d, J = 9,5 Hz, IH, H-24 a H-24’), 3,75 a 3,87 (2x d, J = = 13 Hz, IH, H-22 a H-22’), 4,91 a 5,16 (2x s, IH, H-21 a H-21’)

Príklad 69 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-7a-metyl-l-[2-[[2-metyl-2-[trimetylsilyl)oxy]propoxy]-l -metylénetyl]oktahydro-4H-inden-4-ón 70

Nechá sa reagovať 420 mg (1,5 mmól) zlúčeniny 68 s 325 mg (3 mmól) trimetylchlórsilánu, 408 mg (6 mmól) imidazolu a 0,6 ml pyridínu v 50 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 445 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. Η-NMR (CDClj): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,58 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 6H, H-26 a H-27), 2,57 (dd, J = 10,5,

7,5 Hz, IH, H-14), 3,18 a 3,22 (2x d, J = 9 Hz, IH, H-24 a H-24’), 3,92 a 4,00 (2x d, J = 13 Hz, IH, H-22 a H-22’), 5,01 a 5,24 (2x s, IH, H-21 a H-21’)

Príklad 70 (7E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimety letyl)si ly 1] oxy ]26,27-dimetyl-25-(trimetylsilyl)oxy-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién 71

Nechá sa reagovať 300 mg (0,81 mmól) zlúčeniny 69 analogicky ako v príklade 36, pričom sa získa 508 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

Η-NMR (CDClj): δ = 0,06 a 0,09 ppm (2x s, 12H, 9H, SiMe), 0,47 (s, 3H, H-18), 0,83 a 0,84 (2x sa, 9H, Si-t-butyl),

SK 281244 Β6

0,85 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27), 3,20 a 3,27 (2x d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,84 a 3,91 (2x d, J = 13 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,09 (m, 2H, H-l a H-3), 4,97 a 5,20 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,83 a 6,18 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 71 (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxyJ-25-(trimetylsilyl)oxy-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién 72

Nechá sa reagovať 352 mg (1 mmól) zlúčeniny 70 analogicky ako v príklade 36, pričom sa získa 50 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky, ktorá sa nechá priamo ďalej reagovať.

Príklad 72 (7E)-(lR,3R)-26,27-dimetyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-l,3,25-diol 73

Nechá sa reagovať 500 mg (0,68 mmól) zlúčeniny 71 s 1,70 g (5,44 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu v 45 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 39, pričom sa získa 217 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDClj): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 a H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 a H-27),

3,18 a 3,23 (2x d, J = 9 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,84 a 3,92 (2x d, J = 13 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,99 a 4,06 (2x m, 1H, H-l a H-3), 4,92 a 5,11 (2x s, 1H, H-21 a H-2ľ), 5,81 a 6,24 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 73 (7E)-( 1 R,3R)-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-l,3,25-triol 74

Nechá sa reagovať 50 mg (0,07 mmól) zlúčeniny 72 so 121 mg (0,385 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu v 10 ml tetrahydroíuránu analogicky ako v príklade 39, pričom sa získa 22,5 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CD₂C1₂); δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,10 (s, 6H, H-26 a H-27), 3,12 a 3,18 (2x d, J = 9 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,85 a 3,92 (2x d, J = 13 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 3,93 a 4,00 (2x m, 1H, H-l a H-3), 4,91 a 5,10 (2x s, 1H, H-21 a H-2 ľ), 5,70 a 6,20 (2x d, J = 11 Hz, 1 H, H-6 a H-7)

Príklad 74

Metylester kyseliny [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-4-[2-[4-[[dimetyl)silyl]oxy]-7a-metyloktahydro-lH-indwn-l-yl]-2-propénoxyjbutánovej 75

Nechá sa reagovať 2,30 g (7,09 mmól) zlúčeniny 61 so 6,45 g (28,4 mmól) ortotrimetylesteru kyseliny 4-brómmaslovej, 9,5 ml hydroxidu sodného (50 %) a 375 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu analogicky ako v príklade 11, pričom sa získa 2,31 v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDCl₃): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 2,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, H-26), 3,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H, H-24), 3,68 (s, 3H, COO-Me), 3,85 (s, 2H, H-22), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,92 a 5,18 (2x s, je 1H, H-21 aH-21’)

Príklad 75 [lS-(la, 3a0, 4a, 7aa)]-l-[2-[4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletylsilyl]oxy]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-1 -yl]-2-propénoxy]-2-metyl-4-metyl-4-pentanol 76

Z 1,15 g (8,1 mmól) jódmetánu a 196 mg (8,1 mmól) horčíkových hoblín v 15 ml dietyléteru sa pripraví Grignardovo činidlo a toto sa nechá reagovať s 1,15 g (2,7 mmól) zlú čeniny 75 analogicky ako v príklade 4. Získa sa takto 934 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,21 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,92 a5,18 (2x s, je ΙΗ,Η-21 aH-2ľ)

Príklad 76 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l-[2-[4-[[dimetyl-(l,l-dimetyletylsilyl]oxy]-7a-metyloktahydro-1 H-indén-1 -yl]-2-propénoxy]-2-etyl-4-hexanol 77

Z 882 mg (8,1 mmól) brómmetánu a 196 mg (8,1 mmól) horčíkových hoblín v 15 ml tetrahydrofuránu sa pripraví Grignardovo činidlo a toto sa nechá reagovať s 1,15 g (2,7 mmól) zlúčeniny 75 analogicky ako v príklade 4. Získa sa takto 734 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyl), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-8), 4,93 a

5,20 (2x s, je 1H, H-21 a H-21’)

Príklad 77 [lS-(la, 3aP, 4a, 7aa)]-l-[2-[4-hydroxy-4-metylfenoxy)-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-ol 78

Nechá sa reagovať 580 mg (1,37 mmól) zlúčeniny 76 s 4,41 ml zmesi HF/pyridín (70 %) v 30 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 64, pričom sa získa 156 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,78 ppm (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,48 (m, 2H, H-24), 3,82 (s, 2H, H-22), 4,03 (m, 1H, H-8), 4,89 a5,15 (2x s, je 1H,H-21 aH-21’)

Príklad 78 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l-[2-[4-etyl-4-hydroxyetoxy)-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ol 79

Nechá sa reagovať 734 mg (1,62 mmól) zlúčeniny 77 s 5,22 ml zmesi HF/pyridín (70 %) v 35 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 64, pričom sa získa 200 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,77 ppm (s, 3H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,40 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,34 (m, 2H, H-24), 3,70 (s, 2H, H-22), 4,03 (m, 1H, H-8), 4,88 a5,14 (2x s, 1H,H-21 aH-21’)

Príklad 79 [lS-(la, 3ap, 4a, 7aa)]-l-[2-[4-hydroxy-4-metylfenoxy)-1 -metylénetyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ón 80

Nechá sa reagovať 150 mg (0,48 mmól) zlúčeniny 78 so 144 mg (0,67 mmól) pyridíniumchlorochromátu v 10 ml metylénchloridu analogicky ako v príklade 29, pričom sa získa 124 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 6H, H-28 a H-29), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,42 a 3,50 (2x dt, J = 9,7 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,90 a 3,97 (2x d, J = 12,5 Hz, 1H H-22 a H-22’), 5,02 a 5,24 (2x s, 1H, H-21 aH-21’)

Príklad 80 [lS-(la, 3aP, 7aa)]-l-[2-[4-etyl-4-hydroxyetoxy)-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-1 H-inden-4-ón 81

SK 281244 Β6

Nechá sa reagovať 200 mg (0,59 mmól) zlúčeniny 79 so 177 mg (0,83 mmól) pyridíniumchlorochromátu v 10 ml metylénchloridu analogicky ako v príklade 30, pričom sa získa 145 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDClj): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-l8), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6h, H-30 a H-31), 1,50 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29),

2,58 (dd, J = 10,5 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,40 a 3,48 (2x dt, J = = 9,7 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,89 a 3,96 (d, J = 12,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 5,01 a 5,23 (2x s, je 1H, H-21 a H-21’)

Príklad 81 [lS-(la, 3ap, 7aa)]-l-[2-[4-metyl-4-[(trimetylsilyl)oxy]-pentoxy]-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 82

Nechá sa reagovať 120 mg (0,39 mmól) zlúčeniny 80 so 127 mg (1,17 mmól) trimetylchlórsilánu, 105 mg (1,52 mmól) imidazolu a 0,16 ml pyridínu v 10 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 119 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny. H-NMR (CDClj): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe₃), 0,58 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-28 a H-29), 2,57 (dd, J = 10,5,

7,5 Hz, 1H, H-14), 3,38 a 3,43 (2x dt, J = 9,7 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,88 a 3,96 (2x d, J = 12,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 5,01 a 5,23 (2x s, 1H, H-21 a H-21’)

Príklad 82 [lS-(la, 3ap, 7aa)]-l-[2-[4-etyl-4-[(trimetylsilyl)oxy]-hexoxy]-l-metylénetyl]-7a-metyloktahydro-lH-inden-4-ón 83

Nechá sa reagovať 140 mg (0,42 mmól) zlúčeniny 81 so 136 mg (1,26 mmól) trimetylchlórsilánu, 113 mg (1,64 mmól) imidazolu a 0,17 ml pyridinu v 10 ml dietyléteru analogicky ako v príklade 33, pričom sa získa 136 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

H-NMR (CDC1₃): δ = 0,01 ppm (s, 9H, MeSi), 0,49 (s, 3H, H-18), 0,71 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,39 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 2,47 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,26 a 3,33 (2x dt, J = 9,7 Hz, 1H, H-24 a H-24’), 3,79 a 3,87 (2x d, J = 12,5 Hz, 1H, H-22 a H-22’), 4,91 a 5,14(2xs,je ΙΗ,Η-21 aH-21’)

Príklad 83 (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxyJ-24-[3-metyl-3-[trimetylsilyl)oxy]butyl]-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién 84

Nechá sa reagovať 110 mg (0,29 mmól) zlúčeniny 82 analogicky ako v príklade 36, pričom sa získa 125 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDClj): δ = 0,01 a 0,07 ppm (2x s, 12H a 9H, SiMe), 0,41 (s, 3H, H-18), 0,79 a 0,80 (2x s, Si-t-butyl),

1,18 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,37 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4,04 (m, 2H, H-l a H-3), 4,93 a 5,15 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,79 a 6,12 (d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 84 (7E)-( 1 R,3R)-1,3-bis[[dimetyl-( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-24-[3-etyl-3-[trimetylsilyl)oxy]pentyl]-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién 85

Nechá sa reagovať 126 mg (0,31 mmól) zlúčeniny 83 analogicky ako v príklade 36, pričom sa získa 150 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDC1₃): δ = 0,01 a 0,05 ppm (2x s, 12H a 9H, SiMe), 0,38 (s, 3H, H-18), 0,79 a 0,80 (2x s, 9H, Si-tbutyl), 0,83 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,38 (q, J = 7

Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,30 (m, 2H, H-24), 3,81 (s, 2H, H-22), 4,00 (m, 2H, H-l a H-3), 4,89 a 5,10 (2x s, je 1H, H-21 aΗ-2Γ), 5,74 a 6,08 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 85 (7E)-( 1 R,3R)-24-(3 -hydroxy-3 -metylbutyl)-19-nor-23 -oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién-l,3-diol 86

Nechá sa reagovať 110 mg (0,15 mmól) zlúčeniny 84 s 374 mg (1,2 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu v 10 ml tetrahydroíuránu analogicky ako v príklade 39, pričom sa získa 53 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,33 (m, 2H, H-24), 3,81 (s, 2H, H-22), 3,91 a 3,98 (2x m, 1H, H-l a H-3), 4,90 a 5,10 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,80 a 6,21 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 86 (7E)-(lR,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién- 1,3-diol 87

Nechá sa reagovať 132 mg (0,17 mmól) zlúčeniny 85 so 424 mg (1,36 mmól) tetrabutylamóniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuránu analogicky ako v príklade 39, pričom sa získa 59 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CD₂C1₂): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18), 0,77 (ζ J = = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,32 (m, 2H, H-24), 3,80 (s, 2H, H-22), 3,91 a 3,98 (2x m, 1H, H-l a H-3), 4,89 a 5,09 (2x s, 1H, H-21 a H-21 ’), 5,80 a 6,21 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7)

Príklad 87 (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(dimetyletyl)difenylsilyl]-oxyJ-20-formyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19),20-tetraén 88

Rozpusti sa 2,8 g (3,36 mmól) zlúčeniny 11 v 100 ml metylénchloridu a pridá sa 11,6 g (133 mmól) oxidu manganičitého. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odsaje cez celíte. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 2,5 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDClj): δ = 0,35 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 a 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-1), 4,83 a 5,10 (2x s, 1H, H-19 a H-19’), 6,02 a 6,09 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 6,11 a 6,32 (2x s, 1H, H-21 a H-21 ’), 7,23 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyl), 9,58 (s, 1H, H-22)

Príklad 88

Metylester kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]-oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),20,22-pentaén-24-karboxylovej 89

Predloží sa 182 mg (6 mmól) hydridu sodného (80 %) v 10 ml tetrahydrofuránu a pri teplote miestnosti sa prikvapká 825 mg (4,8 mmól) dimetyl(metoxykarbonyl)metylfosfonátu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa prikvapká 1,2 g (1,5 mmól) zlúčeniny 88 a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa za chladenia ľadom prikvapká nasýtený roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zvyšok po odstránení rozpúšťadla sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému hexán/etylacetát ako eluačné činidlo, pričom sa získa 470 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDC1₃): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18), 0,93 a 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 3,79 (s, 3H, COOMe), 4,25 (m, 1H,

H-3), 4,57 (m, 1H, H-l), 4,83 a 5,10 (2x s, 1H, H-19 a H-19’), 5,35 a 5,55 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 6,05 (d,

SK 281244 Β6

J = 15,5 Hz, 1H, H-23), 6,09 a 6,20 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,24 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 89 (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyI)difenylsilyl]-oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-ol 90

Predloží sa 470 mg (0,52 mmól) zlúčeniny 89 v 60 ml tetrahydrofuránu a pri teplote 0 °C sa prikvapká 2,16 ml roztoku DIBAH (13 M v toluéne). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C, potom sa zriedi toluénom, zmieša sa s 0,1 ml izopropylalkoholu a 1,05 ml vody a mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí, pričom sa získa 450 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDClj): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,94 a 0,99 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 4,20 (m, 3H, H-3 a H-24), 4,57 (t, J = = 5,5 Hz, 1H- H-l), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21),

5,10 (s, 1H, H-19’), 5,22 (s, 1H, Η-2Γ), 6,00 (dt, J = 16,5 Hz, 1H, H-23), 6,01 a 6,09 (2x d, J = 11 Hz 1H, H-6 a H-7), 6,27 (d, J = 16 Hz, 1H, H-22), 7,12 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 90

1,1-dimetylester kyseliny [(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-24-oxy]-octovej 91

Nechá sa reagovať 450 mg (0,53 mmól) zlúčeniny 90 s 2,7 ml hydroxidu sodného (25 %), 11 mg tetrabutylamónium hydrogensulfátu a 760 mg (3,9 mmól) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej analogicky ako v príklade 3, pričom sa získa 340 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CDClj): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,94 a 0,12 (2x s, 9H, Si-t-butyl), 1,28 (s, 9H, t-butylester, 3,98 (s, 2H, H-26), 4,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H-24), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,56 (m, 1H, H-l), 4,84 (s, 1H, H-19), 5,01 (s, 1H, H-21),

5,10 (s, 1H, H-19’), 5,22 (s, 1H, Η-2Γ), 5,90 (dt, J = 15,5,

5,5 Hz 1H, H-23), 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22), 6,03 - 6,10 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 7,24 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyl)

Príklad 91 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-24-(2-hydroxy-2-metoxypropoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-l ,3-diol 92

Pripraví sa Grignardovo činidlo z 397 mg (2,8 mmól) jódmetánu a 69 mg (2,8 mmól) horčíkových hoblín v 5 ml dietyléteru a nechá sa reagovať s 340 mg (0,35 mmól) zlúčeniny 91 analogicky ako v príklade 4, pričom sa získa 210 mg surového produktu. Tento sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s 1 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (1 M v tetrahydrofiiráne) analogicky ako v príklade 14. Po vyčistení sa takto získa 60 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky. H-NMR (CDjClj): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 6H, H-28 a H-29), 3,25 (s, 2H, H-26), 4,08 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H-24), 4,13 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,97 (s, 1H, H-19), 5,00 a 5,20 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,30 (s, 1H, H-19’), 5,90 (dt, J = 15,5 5,5 Hz, 1H, H-23), 6,05 a 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22)

Príklad 92 (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-1,3-diol 93

Pripraví sa Grignardovo činidlo zo 136 mg (1,25 mmól) brómmetánu a 30 mg (2,8 mmól) horčíkových hoblín v 5 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s 120 mg (0,12 mmól) zlúčeniny 92 analogicky ako v príklade 4, pričom sa získa 110 mg surového produktu. Tento sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s 1 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (1 M v tetrahydrofiiráne) analogicky ako v príklade 14. Po vyčistení sa takto získa 21 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

H-NMR (CD₂CI₂): δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 a H-31), 1,40 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 a H-29), 3,20 (s, 2H, H-26), 3,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H-24),

4,10 (m, 1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-l), 4,89 (s, 1H, H-19), 4,91 a 5,12 (2x s, 1H, H-21 a H-21’), 5,23 (s, 1H, H-19’), 5,81 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1H, H-24), 5,98 a 6,30 (2x d, J = = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22)

Claims

1. Deriváty vitamínu D modifikované v polohe 20, všeobecného vzorca (I)

R¹ a R² znamená nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, spoločne metylénovú skupinu alebo spoločne s kvartémym uhlíkovým atómom 20 cyklopropylovú jednotku, pričom keď obidva substituenty

X znamenajú metylénovú skupinu, potom R¹ a R² neznamenajú metylovú skupinu,

R³ znamená vodíkový atóm alebo lineárnu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo spoločne s terciámym uhlíkovým atómom 25 vytvorený nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický troj-, Stvor-, päť- alebo šesťčlenný kruh a

L buď skupinu /^ch2\ /®\ ,

A pričom

A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo hydridsubstituovaný alebo Cj-C₄-alkylsubstituovaný dusíkový atóm a

L znamená skupinu

F /γκαΖ E pričom

SK 281244 Β6

G priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu -(CH₂)„-, v ktorej n znamená celé číslo 1 až 6 a ľubovoľná metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkovým atómom, ako i každá metylénová skupina môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom halogénu.

2. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená vodíkový atóm alebo alkanoylové zvyšky nasýtených alkánkarboxylových kyselín a Z znamená hydroxylovú skupinu alebo alkanoylový zvyšok nasýtených alkánkarboxylových kyselín alebo benzoylový zvyšok.

3. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu alebo spoločne s terciámym uhlíkovým atómom 25 vytvorený cyklopropylový alebo cyklopentylovýkruh.

4. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená vodíkový atóm, Z znamená hydroxylovú skupinu a R³ znamená metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu.

5. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú alkylovú skupinu a obidva substituenty X znamenajú vodíkový atóm.

6. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoločne metylénovú skupinu a obidva substituenty X znamenajú vodíkový atóm.

7. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoločne metylénovú skupinu a obidva substituenty X znamenajú spoločne metylénovú skupinu.

8. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh a obidva substituenty X znamenajú spoločne metylénovú skupinu.

9. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoločne s uhlíkovým atómom 20 cyklopropylový kruh a obidva substituenty X znamenajú vodíkový atóm.

10. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú zlúčeniny nasledujúcich všeobecných vzorcov v R³ . R³

R³

V

OH

'! H Vx / V« ŕ J] H 1 I ,X p^x vo* yX'^· YO ^0Y X,X=H,H

11. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 20-tetraén-l,3,25-triol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dietyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 20-tetraén-l, 3,25-triol, (7E)-(lR,3R)-20,26,27-trimetyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-dimetyl-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),20-tetraén-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20-tetraén-1,3-diol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20-trién-1,3-diol, (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dietyl-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol, (7E)-( 1 R,3R)-23-oxa-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trién-l,3,25-triol, (5Z,7E)-( 1 S, 3 R)-24-(3-hydroxy-3 -mety lbutyl)-20,21 -metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3 -diol, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20,21-metylén-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trién-1,3-diol, (7E)-( lR,3R)-20-metyl- 19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol, (7E)-(lR,3R)-26,27-dietyl-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triol, (7E)-( 1 R, 3 R)-24-(3-hydroxy-3 -metylbuty l)-20-mety 1-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién-1,3-diol, (7E)-(lR,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-20-metyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (7E)-(lR,3R)-26,27-dimetyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-1,3,25-triol, (7E)-( lR,3R)-26,27-dietyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trién-l,3,25-triol, (7E)-( 1 R, 3 R)-24-(3-hydroxy-3 -mety lbutyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién-1,3-diol, (7E)-(lR,3R)-24-(3-etyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trién-1,3-diol, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-1,3-diol, (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaén-1,3-diol, (7E,22E)-(lR,3R)-24-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20,22-tetraén-l,3-diol, (7E,22E)-(lR,3R)-24-(2-etyl-2-hydroxybutoxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20,22-tetraén-l,3-diol.

12. Spôsob výroby derivátov vitamínu D všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (XIV), (XVIII), (XXVIII), (XLI) alebo (IL)

SK 281244 Bé v ktorých majú substituenty uvedený význam a

Q znamená alkylsubstituovanú, arylsubstituovanú alebo alkyl-/arylsubstituovanú silylovú skupinu,

Z’ znamená hydroxyskupinu a

Z“ znamená siloxyskupinu, prevedú odštiepením ochranných skupín Q a prípadne Z“ na zodpovedajúce voľné hydroxyzlúéeniny a tieto sa prípadne parciálne alebo úplne esterifikujú chloridom, bromidom alebo anhydridom alkánkarboxylovej kyseliny s 1 až 9 uhlíkovými atómami v alkanoylovom zvyšku alebo benzoylchloridom.

13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa ochranné skupiny odštiepia pomocou tetra-n-butylamóniumfluoridom.

14. Medziprodukty všeobecných vzorcov (IX) a (XV) v ktorých má Q už uvedený význam.

15. Zlúčeniny podľa nároku 14, ktorými sú (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimetyletyl)difenylsilyl]oxy] -20-metylén-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trien-21 -ol a (5Z,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis[[(l, 1 -dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-20-metylén-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trien-21 -ol.

16. Farmaceutické preparáty obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ako i farmaceutický prijateľný nosič.

17. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiv.