HUT70563A - Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates - Google Patents
Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70563A HUT70563A HU9403771A HU9403771A HUT70563A HU T70563 A HUT70563 A HU T70563A HU 9403771 A HU9403771 A HU 9403771A HU 9403771 A HU9403771 A HU 9403771A HU T70563 A HUT70563 A HU T70563A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- group
- methylene
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 26
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 173
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 80
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- -1 3-hydroxy-3-methylbutyl Chemical group 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 39
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 20
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 20
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 8
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 7
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003004 phosphinoxides Chemical class 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical group C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N ammonium bisulfate Chemical compound [NH4+].OS([O-])(=O)=O BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N calcium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LOVRVVSIBIVFTN-VSGBNLITSA-N tert-butyl-[(1r,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)cyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=CCP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LOVRVVSIBIVFTN-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/517—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát az (I) általános képletű D vitamin-származékok képezik, melyek képletében
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-9 szénatomos alkanoilcsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy mindkét X szubsztituens együttes jelentése exociklikus metiléncsoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenként 1-4 szénatomos alkilcsoport, együttes jelentése metiléncsoport vagy a 20-helyzetű kvaterner szénatommal együtt ciklopropil egység, ahol abban az esetben, ha mindkét X jelentése metiléncsoport, akkor R1 és R2 jelentése nem metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy a 25-helyzetű tercier szénatommal együttesen képezett telített vagy telítetlen, karbociklusos vagy heterociklusos 3-, 4-, 5- vág 6-tagú gyúrú,
L jelentése -CH2 B képletű csoport, ahol / 'Λ
A jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, kénatom vagy hidrogénnel vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom és
B jelentése olyan -(CH2)n-alkilén-csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és ahol egy tetszőleges metiléncso-
port egy oxigénatommal helyettesíthető vagy
L jelentése
F
csoport, ahol
D jelentése direkt kötés, metilénhíd vagy 1,2-eténdiil-híd (E kettőskötés) a 20- és 22-helyzetú szénatomok között,
E és F jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy második kötést képeznek (E-kettőskötés), és
G jelentése egy közvetlen kötés vagy olyan alkiléncsoport, ahol n = 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és egy tetszőleges metiléncsoportot oxigénatommal helyettesít, valamint mindegyik metiléncsoport egy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal (fluor-, klór-, brómatommal) lehet helyettesítve, valamint eljárás e vegyületek előállítására, ehhez az eljáráshoz szükséges közbenső termékek, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint e vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására .
Az Y, valamint Z szubsztituensként lehetséges acilcsoportok vagy aciloxi-csoportok különösen 1-9 szénatomos telített karbonsavakból vagy benzoesavból származnak.
R3 alkilcsoportként előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport vagy a tercier szénatommal együtt képezett cikklopropilvagy ciklopentilgyúrú jön számításba.
Az (I) általános képletű D-vitamin-származékok képletében
előnyös módon R1 és R2 jelentése egy-egy alkilcsoport, és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom, R1 és R2 együttesen egy metiléncsoportot képeznek és mindkét X szubsztituens jelentése egy-egy hidrogénatom, R1 és R2 együttesen egy metiléncsoportot képeznek és mindkét X szubsztituens együttesen egy metiléncsoport, R1 és R2 jelentése a 20-helyzetú szénatommal együtt ciklopropil-gyűrű és a két X szubsztituens együttes jelentése metiléncsoport vagy R^- és R2 jelentése a 20-helyzetú szénatommal együtt ciklopropil-gyúrű és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá a reakcióvázlaton szereplő oldallánccal rendelkező származékok.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
(5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dimetil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetraen-1,3,25-triói, (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetraen-1,3,25-triói, (7E)-(1S,3R)-20,26,27-trimetil-23-oxa-19-nor-9,10-szekokoleszta-5,7-dien-l,3,25-triói, (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triói, (5Z,7E)-(IS,3R)-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19) ,20-tetraen-1,3,25-triói, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-1,3-diói, (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10• ·
- 5 -szekokola-5,7,10(19),20 -tetraen-1,3-diói, (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triói, (7E)-(ÍR,3R)-23-oxa-19-nor-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(IS,3R)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-1,3-diói, (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-1,3-diói, (7E)-(ÍR,3R)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien-1,3,25-triói, (7E)-(ÍR,3R)-26,27-dietil-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien-l,3,25-triol, (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-bútil)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l,3-diói, (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l,3-diói, (7E)-(ÍR,3R)-26,27-dimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta5,7,20-trien-1,3,25-triol, (7E)-(1R,3R)-26,27-dietil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien-1,3,25-triol, (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,20-trien-1,3-diói,
• · (7Ε)-(1R3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-19-nor-23-oxa- 9,10-szekokola-5,7,20-trien-l,3-diói, (5Z,7E,22E)- (IS,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-1,3-diói, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)- 9,10-szekokola-5, 7,10(19),20,22-pentaen-1,3-diói, (7E,22E)-(ÍR,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-19-nor-9,10-szekokola-5,7,20,22-tetraen-1,3-diói, (7E,22E)-(ÍR,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-19-nor-9,10-szekokola-5,7,20,22-tetraen-1,3-diói.
A D2 és D3 természetes vitaminok (lásd a Vit.D általános képletet) önmagukban biológiailag inaktívak, és 25-helyzetükben csak a májban, illetve 1-helyzetükben csak a vesében alakulnak át biológiailag aktív anyagcsere-termékeikké. A D2 és D3 vitamin hatása a plazma kalciumion- és a plazma-foszfát-szint stabilizálásában áll; ellene hatnak a plazma-kalciumion-szintje lecsókkenésének.
A kalcium- és foszfát anyagcserére gyakorolt kifejezett hatás mellett a D2 és D3 vitamin és szintetikus származékai szállításgátló és sejtdifferenciáló hatásokkal is rendelkeznek (H. F. Luca: The metabolism and funktion of Vitamin D in biochemistry of steroid hormons, H. L. J. Makin kiadó, 2. kiad., Blackwell Scientific Publications, 1984, 71-116. old.).
D-vitamin alkalmazásánál azonban túladagolási jelenségek (hypercalcaemia) is felléphetnek.
A 24-helyzetben hidroxilezett la-Kolkalciferolok már az • ·
- 7 Α-2 526 981 számú német szabadalmi leírásból ismertek; kisebb a toxicitásuk, mint a megfelelő, nem hidroxilezett Ια-Kolkalciferolnak. A hidroxilezett vegyületek az emésztőrendszer kalciumabszorciójának szelektív aktiválását idézik elő és egy gyengébb csontabszorpciós hatást, mint az la-Kolkalciferol.
A 87/00834 számú nemzetközi szabadalmi leírásban leírt 24-hidroxi-D-vitamin analógok az abnormális sejtszállítás és/vagy sejtdifferenciálódás által előidézett zavarok kezelésére szolgálhatnak embernél és állatnál.
A különböző 1,25-dihidroxi-homo-D-vitamin-származékok csontabszorpciós és HL-60 sejtdifferenciálási tulajdonságainak disszociációját röviden már DeLuca is említette. Az in vivő csontabszorpciós hatás itt az in vivő kalcium mobilizálásának egy közvetlen mértéke.
A találmány szerinti vegyületek D-vitamin aktivitását a Kalcitriol receptor vizsgálattal határozzuk meg. Ezt a vizsgálatot egy speciális receptor protein felhasználásával fiatal disznók beléből hajtjuk végre (M. C. Dame, E. A. Pierce, H. F. DeLuca, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82. köt., 7825. old. (1985)).
Receptortartalmú kötőproteint ^H-Kalcitriollal (5xl0~-'-0mól/liter) 0,270 ml reakciótérfogatban a vizsgált anyagok távol- és jelenlétében két órán át 4°C-on egy kémcsőben inkubálunk. A szabad és receptor által lekötött Kalcitriol elválasztására faszén-dextrán abszorpciót végzünk. Ebből a célból mindegyik kémcsövecskébe 250 μΐ faszén-dextrán szuszpenziőt töltünk és azokat 4°C hőmérsékleten 20 percig inkubáljuk. Ezután a próbákat • · ♦ ·· · · ·· * · · ♦ ·♦ • ·· · · · «Μ« •· · · • ♦ · Μ» ·· «· *
10000 g gyorsulással 5 percig 4°C-on centrifugáljuk. A lefölözött anyagot dekantáljuk és 1 órás kiegyensúlyozás után Picofluor 15 TM-ben egy β-számlálóban megmérjük.
A vizsgálati anyag különböző koncentrációival, valamint a referenciaanyag (nem jelzett Kalcitriol) konstans vonatkoztatási anyag pH-Kalcitriol) koncentráció mellett kapott kompetíciós görbéket egymáshoz viszonyítjuk és egy kompetíciós tényezőt (KF) határozunk meg.
Ezt úgy definiáljuk, hogy ez a mindenkori vizsgálati anyag és a referencia-anyag azon koncentrációinak hányadosa, amelyek 50 %-os kompetícióhoz szükségesek.
KF = vizsgált anyag koncentráció 50 % kompetíciónál referencia anyag koncentráció 50 % kompetíciónál
Különböző Kalcitriol-származékok akut hiperkalcémiás hatásának meghatározására a következőkben leírt vizsgálatot végezzük.
A kontrollanyag (oldószer alap), referenciaanyag (1,25 (OH)2-D3 = Kalcitriol) és a vizsgált anyag hatását minden esetben egyszeri, 10-10 darab (140-170 g-os) hím patkányból álló csoportnak beadott szubkután injekcióval vizsgáljuk. A patkányokat a kísérleti időszak alatt speciális ketrecekben tartjuk, melyek a víz és ásványi anyagok kiválasztásának meghatározására alkalmasak. A vizeletet 2 frakcióban (0-16 óra és 16-22 óra közötti frakcióban) gyűjtjük. Egy orális kalciumterhelés (0,1 mM • · · · · · · ··»·· · ·· • · · · · .' ·« · kalcium 6,5 %-os α-hidroxi-propil-cellulózban, 5 ml/állat dózis) helyettesíti a 16 órás időpontban az élelemelvonás miatt hiányzó kalciumfelvételt. A kísérlet végén az állatokat lefejezéssel megöljük és a szérum-kalcium tartalom meghatározása céljából kivéreztetjük. A primer, in vivő Screen vizsgálat céljából egy egyetlen sztenderd dózist (200 /zg/kg) vizsgálunk. Kiválasztott anyagoknál az eredményt egy dózishatás összefüggés felállításával jellemezzük.
Hiperkalcémiás hatás a kontrolihoz képest megnövekedett szérum-kalcium szintben mutatkozik.
Az anyagcsoportok és kontroll anyagok, valamint tesztanyagok és referenciaanyagok között fellépő különbségek jelentőségét alkalmas statisztikus módszerekkel értékeljük ki. Az eredményt DR dózisviszony formájában (D = vizsgálati anyagdózis/referenciaanyag-dózis egymással összehasonlítható hatásnál) adjuk meg.
A Kalcitriol-analógok differenciastimuláló hatását szintén kvantitatívan értékeljük ki.
A szakirodalomból ismert [Mangelsdorf D. J. és mások: J. Cell. Bioi., 98., köt. 391-398. old. (1984)], hogy az emberi leukémia sejtek HL60 promyelocita sejtvonal in vitro kezelése Kalcitriollal a sejtek makrofágokká differenciálódását indukálja.
A HL60 sejteket szövettenyészet közegben (RPMI-10 %-os fetális borjúszérum) 37°C hőmérsékleten 5 % széndioxidot tartalmazó levegőatmoszférában tenyésztjük.
Az anyag vizsgálata céljából a sejteket lecentrifugáljuk és 2,0xl05 sejt/ml fenolvörös-mentes szövettenyészet közegben • · •*r ·· · · · • ·· ··« · · · • · ·· ···«·
- 10 vesszük fel. A vizsgálati anyagokat etanolban oldjuk fel és fenovöröst nem tartalmazó szövettenyészet közegben a kívánt koncentrációra hígítjuk. A hígítási lépéseket a sejtszuszpenzióval 1:10 arányban keverjük, és ennek 100 μΐ-ét az anyaggal kevert sejtszuszpenzióval 96 lyukú lemez mélyedésébe pipettázzuk. Kontroll céljából egy sejtszuszpenziót az oldószerrel analóg módon keverünk.
órán át 37°C-on, 5 % szén-dioxid tartalmú levegőben végzett inkubálás után a 96 lyukú lemez mindegyik mélyedésébe a sejtszuszpenzióhoz 100 μΐ NBT-TPA oldatot (nitrokék tetrazólium NBT)), 1 mg/ml végső koncentráció; tetradekanoil-forbolmirisztát-13-acetát (TPA), 2xl0-7 mól/1 végkoncentráció) pipettázunk.
órán át 37°C-on és 5 % szén-dioxid tartalmú levegőben végzett inkubálás útján a TPA által serkentett intracelluláris oxigéngyök-felszabadítás következtében a makrofágokká differenciálódott sejtekben az NBT nem oldódó formazánná redukálódik.
A reakció befejezése céljából a 96 lyukú lemez mélyedéseit leszívjuk és a megtapadt sejteket metanol hozzáadásával fixáljuk, majd fixálás után megszárítjuk. A képződött sejtek közötti formazán kristályok feloldása céljából minden mélyedésbe 100 μΐ kálium-hidroxidot (2 val/1) és 100 μΐ dimetil-szulfoxidot pipettázunk és 1 percig ultrahanggal sugározzuk be. A formazán koncentrációt 650 nm-nél spektrofotometirásan mérjük.
A HL60 sejtek makrofágokká differenciálása indukálásának mértékéül a képződött formazán koncentrációja a mérvadó. Az eredményt dózisviszonyként (DR = vizsgálati anyag-dóz/referen11 • · · · · · · ·*« ·· · ·· • ·· ··· · · · • · ·· · · · · » ciaanyag-dózis összehasonlítható hatásnál) is megadjuk.
A Kalcitriol receptorvizsgálat eredményeit, valamint a HL60 sejtek differenciálódás indukálásának dózisviszonya meghatározását és a hiperkalcémia dózisviszonyt a következőkben foglaljuk össze:
(5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-l,3-diói 16 (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triói 21 (7E)-(1R,3R)-20,26,27-trimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szokoleszta-5,7-dien-l, 3,25-triol 40.
(7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,20-trien-l,3-diói 87 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-9,10szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-l,3-diói 92 (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-l,3-diói 93.
Összehasonlító vegyület: Kalcitriol.
A kiválasztott vegyületek biológiai adatai:
• · 9 · · β · · « · β ·♦ 4 «4 *
vegyület KF | (receptor) | DR (HL60) | DR(hiperkalcémia) |
Kalcitriol | 1 | 1 | 1 |
16 | 1,6 | 0,3 | 30 |
21 | 2,2 | 10 | 100 |
40 | 1,5 | 0,2 | 5 |
87 | 6,3 | 1 | 100 |
92 | 8,3 | 1,5 | 100 |
93 | 2,2 | 1 | 100 |
A csökkentett Hiperkalcémia-rizikó következtében a találmány szerinti vegyületek különösen olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására alkalmasak, amelyekre a sejtburjánzás jellemző, például a bőr sejtburjánzási betegségek (Psoriasis) és rosszindulatú tumorok (leukémia, gerincrák, emlőrák) és (J. Invest. Dermatol, 92. köt., 3. sz., 1989) kezelésére. A találmány szerinti vegyületek olyan zavarok kezelésére és megelőzésére is használhatók, melyeket az immunrendszer egyensúlyi zavara jellemez, például autoimmun betegségek, így diabetes mellitus és transzplantátum-kilökési reakciók kezelésére. A találmány egy kivételesen előnyös foganatosítási módjánál a kezelés előtt a célszervben Kalcitriol-receptorokat mutatunk ki.
Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek egerek, patkányok és tengerimalacok bőrén történő alkalmazásánál szokásos bőrpirosodás és az epidermis meg13 vastagodása indukálható. A bőrpír növekedése a bőrfelület pírjának színmérő műszerrel végzett mérése útján kvantifikálható. A pirossági érték háromszori, 24 óra alatti anyag alkalmazásával (0,003 % dózis) tipikusan 1,5-szörösére nő. Az epidermis megvastagodását a hisztológiai készítményben kvantifikáljuk. A proliferáló epidermis sejtek számát (a sejtciklus S-fázisa sejtjeit) átfolyás-citometriásan határozzuk meg és az tipikus módon a hatszoros faktorral nő.
A találmány szerinti vegyületeknek e tulajdonságai alkalmassá teszik őket atrófiás bőr, mint természetesen öregedett bőr, nagy fénybehatásnak kitett bőr időelőtti öregedése vagy glukokortikoid-kezelés hatására fellépő, gyógyszeresen indukált bőratrófia terápiás kezelésére.
Ezen kívül a sebgyógyulás az új vegyületek tipikus alkalmazása útján gyorsítható.
A jelen találmány tárgyát ily módon olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyszerészetileg elviselhető hordozóanyaggal együtt tartalmaznak.
A vegyületek gyógyszerészetileg alkalmas gyógyszerészeti oldószerekkel vagy hordozóanyagokkal készült emulziók, szuszpenziók vagy diszperziók vagy önmagában ismert szilárd hordozóanyagokkal készült pirulák, tabletták vagy kapszulák alakjában recepturálhatók. Topikus (helyi) alkalmazásnál a vegyületeket előnyösen krémek, kenőcsök vagy hasonló, helyileg alkalmazott gyógyszerformában recepturáljuk. Minden ilyen készítmény egyéb, • · ·
- 14 gyógyszerészetileg elviselhető és nem mérgező segédanyagokat, például stabilizátort, antioxidánst, kötőanyagot, színezéket, emulgeátort vagy ízesítőanyagot is tartalmazhat. A vegyületek előnyösen alkalmasak steril oldatok injektálására vagy infúziójára vagy a táplálócsatornán keresztül történő orális adagolására vagy helyileg alkalmazhatók krémek, kenőcsök, lotion-ok vagy alkalmas transzdermális tapaszok formájában, amint ezt az A-0 387 077 számú európai szabadalmi leírás írja le.
A napi dózis
0,1 ^g/beteg/nap - 100 p.g (1 mg/beteg/nap, előnyösen
1,0 ^g/beteg/nap - 500 ^g/beteg/nap.
A találmány szerinti vegyületeket általában a psoriasis kezelésére használt, ismert Calcipotriol-lal analóg módon adagoljuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket és különösen az előállításukhoz szükséges kiindulási vegyületeket új eljárással állítjuk elő. A találmány tárgyát képezi ezért e vegyületek előállítási eljárása is.
Az (I') általános képletű vegyületek az (I) általános képletből vezethetők le úgy, hogy az abban X-szel jelölt két szubsztituens gyűrűn kívül metiléncsoportot képez.
Az előálításukra szolgáló kiindulási anyagok az irodalomból ismert (lásd a 90/09991 számú nemzetközi szabadalmi leírást) • «· · · · · • · · · · · ·· • ·· ··« · · · ········*
- 15 (VII) általános képletű vegyületek; az X vegyület (lásd az 1. példát) előállítására analóg módon terc-butil-dimetil-szilil-klorid helyett terc-butil-difenil-szilil-kloridot használunk.
A (VII) általános képletben Q jelentése alkil- vagy arilcsoport vagy arilcsoporttal (vegyesen) szubsztituált szililcsoport. Példaként a terc-butil-dimetil-szilil-, trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trifenil-szilil-csoportot említjük.
Kénilidénnel - melyet az Me3S+J- vagy Me3 +(O)J- típusú reagensekből valamely bázissal, mint kálium-terc-butanoláttal (KOterc.Bu), nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel végzett protoneltávolítással állítunk elő - a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a 20-helyzetű szénatomon a sztereokémiának nem kell egységesnek lennie. A reakciót poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Az (V) általános képletű epoxidok bázisokkal, mint például lítium-diizopropil-amiddal (LDA), lítium-dietil-amiddal (LiNEt2), lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)dal (LiN(TMS)2)z alumínium-izopropiláttal (Al(OiPr)3) végzett elrendezése útján a (IX) általános képletű allilalkoholokat kapjuk, amelyek könnyen alakíthatók át az (I) általános képletű vegyületekké. A szteroidok ilyen reakcióit például P. Wetzel, H. Stein és T. Milkowa írták le a Liebigs Ann. (1982) 2119. oldalon.
Az olyan (I') általános képletű vegyületek szintézisére, melyek képletében R1 és R2 együttes jelentése metiléncsoport, L • · jelentése CH2 B csoport és A jelentése oxigénatom, a (IX) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű ahol
L jelentése kilépő csoport, mint brómatom, jódatom,
CH3CgH4S020-csoport,
B jelentése olyan ~(CH2)n alkiléncsoport, melynek képletében n jelentése 1, 2 vagy 3, és
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, valamint
R4 és R5 jelentése egy-egy OR csoport vagy R4 és R5 együttes jelentése oxigénatom vegyülettel (XI) általános képletű vegyületté éterezünk (A-4 101 953 számú német és az A-92/12963 számú nemzetközi szabadalmi leírás) .
Ennek karbonilcsoportjára egy (XII) általános képletű mely képletben R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport és M jelentése MgHal (Hal - klór-, bróm-, jódatom) vagy alkálifém (Li, Na, K) atom - nukleofil reagenst addícionálunk (XIII) általános képletű vegyület képződése közben, melynek képletében Z' jelentése hidroxilcsoport.
A (XIII) általános képletű vegyületet a trien-rendszer fotokémiai izomerizálása útján valamely triplet-szenzibilizáló jelenlétében (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A szililcsoportokat lehasítjuk és ezután adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportokat részben vagy teljesen észté• · ·♦· · · · ·· • ···»··· · * ·······«* ··· · · ·· · ··
- 17 rezzük valamely olyan alkánkarbonsav-kloriddal, -bromiddal vagy -anhidriddel, melynek alkanoilcsoportja 1-9 szénatomos vagy benzoilkloriddal.
A (XIII) általános képletű vegyület átalakítása (XIV) általános képletű vegyületté úgy történik, hogy azt valamely úgynevezett triplet-szenzibilizátor jelenlétében ultraibolya fénnyel sugározzuk be. A jelen találmány keretei között e célra antracént használunk. Az 5,6-kettőskötés pi-kötésének elhasítása útján az A gyűrű 5,6-egyszeres kötés körüli 180°-os elforgatásával és az 5,6-kettőskötés újbóli létrehozásával az 5,6-kettőskötésen a sztereoizomeriát megfordítjuk.
Ezután a jelenlévő hidroxi-védőcsoportokat lehasítjuk előnyösen tetra-n-butil-ammónium-fluorid felhasználásával és kívánt esetben a szabad hidroxicsoportokat ismert eljárásokkal részben vagy teljesen, a megfelelő karbonsav-halogeniddel (karbonsav-kloriddal vagy -bromiddal) vagy karbonsav-anhidriddel észterezzük .
Az olyan (I') általános képletű vegyületek esetében, melyek képletében R1 és R2 jelentése a 20-helyzetű kvaterner szénatommal együtt egy ciklopropilcsoport és L jelentése CH2 B csoport, a / \Z
A (IX) képletű allilalkoholt először a (XIII)-(XIV) átalakítással analóg módon fotokémiásan (XV) általános képletű vegyületté izomerizáljuk, és ezt követően egy cink/rézből, cink/ezüstből vagy dietil-cinkből dijód-metánnal képezett J-CH2-Zn-J típusú fémorganikus vegyülettel (XVI) általános képletű vegyületté alakítjuk
(Simmons-Smith féle reakció; 1. többek között: J. M. Denis, C. Girard, J. M. Conia, Synthesis, 1972, 549. oldal).
Az előzőekben leírt reakciókkal analóg módon a (XVI) általános képletű vegyületet a (XVII) és (XVIII) közbenső lépcsőkön keresztül (IXX) általános képletű vegyületté alakítjuk, melynek képletében B, Q és Z' jelentése a fentiekben meghatározott.
Az olyan (I'') általános képletű vegyületek szintézise céljára, melyek képletében az (I) képlet mindkét X csoportja hidrogénatom és L jelentése CH9 B / \/
A
egy konvergens szintézisutat használunk (a CD és A részeket külön építjük fel).
Kiindulási anyagként az irodalomból ismert (XX) általános képletű aldehidet használjuk (Η. H. Inhoffen és mások, Chem. Bér. 91. köt., 780. old. (1958); Chem. Bér. 92. köt., 1772. old. (1959)), ahol P jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkanoilcsoport, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidro-furanil-csoport, alkil- vagy arilcsoporttal vagy alkil- és arilcsoporttal (vegyesen) szubsztituált szililcsoport. Az alkanoilcsoport előnyös módon egyenes- vagy elágazó láncú telített karbonsavakból származik; előnyös képviselői ennek a csoportnak például az acetil-, valamint pivaloilcsoport. Szililcsoportként különösen a következő csoportok jönnek számításba: a terc-butil-dimetil-szi
lil-, trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trifenil-szilil-csoport.
Az olyan (I,z) általános képletű vegyületek szintézisénél, melyek képletében R1 és R2 jelentése egy-egy metilcsoport, úgy járunk el, hogy a (XX) általános képletű vegyületet valamely bázissal, mint nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-diizopropilamiddal (LDA), kálium-terc-butanoláttal deprotonizáljuk és egy elektrofil CH3X képletű reagenssel (ahol X jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy CHgCgl^SC^O-csoport) (XXI) képletű vegyületté alakítjuk át (lásd az A-4 141 746 számú német és az EP 92/02887 számú nemzetközi szabadalmi leírást).
A (XXI) képletű vegyület karbonilcsoportjának valamely redukálószerrel, mint nátrium-bórhidriddel, nátrium-bórhidrid/cérium-kloriddal, lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukciója útján a (XXII) képletű vegyületet kapjuk, amelyet már az előzőekben leírt (X) általános képletű vegyülettel (XXIII) általános képletű vegyületté éterezünk.
A (XXIII) képletű vegyület karbonilcsoportjára egy (XII) általános képletű nukleofil reagenst addícionálunk, miáltal egy (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Z' jelentése hidroxilcsoport.
A (XXIV) általános képletű vegyületben adott esetben jelenlévő P védőcsoportot lehasítjuk; acilcsoport esetén bázikus körülmények között (kálium-karbonát/metanollal, kálium-hidroxidvagy nátrium-hidroxid/metanollal, szilil-védőcsoport esetén fluorid-reagenssel (tetrabutil-ammónium-fluoriddal, hidrogén
fluoriddal, hidrogén-fluorid/piridinnel) és tetrahidropiranilvagy tetrahidrofuranil-éter védőcsoport esetében savkatalízissel (p-toluolszulfonsavval, PPTS-sel, ioncserélő gyantával), és egy (XXV) általános képletű vegyületet kapunk, melynek szekunder hidroxilcsoportját valamely oxidálószerrel végzett sztenderd eljárással [piridínium-klorokromáttal (PCC) , piridínium-dikromáttal (PDC), Collins-féle reagenssel, BaMnO4-gyel) oxidáljuk és, amelynek Z' tercier hidroxilcsoportját például szililéter, előnyösen trimetil-szilil-éter formában védjük, amikoris (XXVI) általános képletű vegyület képződik, melynek képletében Z'' jelentése szililoxi-csoport, előnyösen trimetil-szililoxi-csoport, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidro-furanil-csoport.
Valamely bázissal, mint n-butil-lítiummal (BuLi) vagy lítium-diizopropil-amiddal (LDA) előállított, szakirodalomból ismert (H. F. DeLuca, Tetrahedron Lett., 32. köt., 7663. old. (1991)) (XXVII) általános képletű foszfinoxid - melyben Q jelentése alkil- vagy arilcsoporattal szubsztituált szililcsoport - anionjával végzett reakció útján a (XXVIII) általános képletű képletű vegyületet kapjuk, melynek Q és Z'' védőcsoportjait az előzőekben leírt módon lehasítjuk és adott esetben a szabad hidroxilcsoportokat acilezzük.
Az olyan (I'') általános képletű vegyületek szintézise céljából, amelyekben R1 és R2 együttes jelentése metiléncsoport vagy azok a 20-helyzetű kvaterner szénatommal cikklopropil-egységet képeznek, a szakirodalombból ismert (XX) képletű aldehidet a (VII) képletű vegyület előállításával analóg módon az (V) • · « ·«· · · · ·· « ······♦ · • · ·· · ·*·· ··· ·4 · · * képletű - ahol Ρ jelentése a fentiekben már megadott - ketonná bontjuk le.
A (VII) —> (VIII) —(IX) szekvenciával analóg módon az (V) képletű vegyületet a (XXIX) általános képletű közbenső lépcsőn át a (VI) általános képletű allilalkohollá alakítjuk.
Egy Simmons-Smith féle reakcióval (a körülmények a (XV) —> (XVI) átalakítással analógok) a (VI) képletű vegyületből a (XXX) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (I,z) általános képletű vegyületek szintézisére, melyek képletében L jelentése CH? B csoport és A jelentése A oxigénatom, és R1 és R2 együttes jelentése metiléncsoport vagy azok a 20-helyzetű kvaterner szénatommal egy ciklopropil-egységet képeznek, a (VI), illetve (XXX) képletű vegyületeket valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva (XXXI) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében R1 és R2, valamint P jelentése a már megadott.
Valamely (XXXI) általános képletű vegyület (XXXIV) általános képletű ketonná történő átalakítása a már leírt módon a (XXXII) és (XXXIII) általános képletű közbenső termékeken keresztül történik.
Mint leírtuk, ezután a (XXXIV) általános képletű ketont az irodalomból ismert (XXVII) képletű foszfinoxiddal kapcsoljuk, amikoris a (XXXV) általános képletű vegyületet kapjuk meg, melynek védőcsoportjait az előzőekben leírt módon lehasítjuk és szabad hidroxilcsoportjait adott esetben acilezzük.
*« ·♦
Az olyan (I') általános képletű vegyületek szintézise céljából, melynek képletében
F csoport, GT
E és D jelentése
a 20- és 22-helyzetú szénatomok közötti közvetlen kötés, E és F jelentése E-kettőskötés és G jelentése CH2-O-CH2- egység, úgy járunk el, hogy például valamely (XV) általános képletű alkoholt valamely oxidálószerrel (mangán-dioxiddal, piridínium-klorokromáttal, piridínium-dikromáttal, bárium-manganáttal) (XXXVI) általános képletű aldehiddé oxidálunk.
Egy valamely bázissal (nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal, kálium-terc-butanoláttal) végzett deprotonizálással előállított, (XXVII) általános képletű foszfonát vegyület anionjának - ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül egyenes- vagy elágazó láncú, 9-ig terjedő számú szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -Wadsworth-Emmons-féle reakciója [Org. React., 25. köt., 73. old. (1977)] útján a (XXXVIII) általános képletű vegyületet állítjuk elő, melynek észtercsoportját redukálószerrel [lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAH)] a (XXXIX) általános képletű alkohollá redukáljuk.
A már előzőekben leírt (X) általános képletű vegyületek egyikével végzett éterezés útján egy (XL) általános képletű vegyületet kapunk. Ennek karbonilcsoportjára egy már leírt, R3-M (XII) általános képletű nukleofil reagenst addícionálunk, • ·«·«·«· · • · · « · ·*·· ····· ·« · ·· amikoris egy (XLI) általános képletű vegyület képződik, melynek képletében B, Q és Z' jelentését és átalakítási lehetőségeit a fentiekben definiáltuk.
Az olyan (I'') általános képletű vegyületek szintéziséhez, melyek képletében L jelentése
F
I θ/ csoport, és az (I)
E általános képletben az X csoportok jelentése hidrogénatom, és amelyekben D, E és F, valamint G jelentése az előzőekben leírt, úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű allilalkoholt a (XLI) általános képletű vegyületek szintézisével kapcsolatosan leírtakkal analóg módon (XLII) általános képletű vegyületté oxidálunk.
Az oldalláncok felépítése analóg módon történik azzal, amit a (XLI) általános képletű vegyületekkel kapcsolatosan leírtunk, a (XLIII), (XLIV), és (XLV)-(XLVI) közbenső lépcsőkön keresztül, ahol B, Q és Z' jelentése és átalakítási lehetőségei a már megadottak.
A már leírt módszerek segítségével történik valamely (XLVI) általános képletű vegyületből a (XLVII) általános képletű közbenső lépcsőn át a (XLVIII) általános képletű keton felépítése.
A (XLVIII) általános képletű ketont a (XXVI) általános képletű vegyülettel analóg módon a szakirodalomból ismert (XXVII) • · · képletű foszfinoxiddal kapcsoljuk össze, így egy (IL) általános képletű vegyületet kapunk, melynek védőcsoportjait az előzőekben leírt módon lehasítjuk és szabad hidroxilcsoportjait adott esetben acilezzük.
A jelen találmány tárgyát képezik a (IX) és (XV) általános képletű közbenső termékek is, melyek képletében Q jelentése a már megadott.
Ezenkívül a találmány tárgyához tartoznak az (V) és (VI) általános képletű közbenső termékek, mint CD építőelemek is, melyekben P jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkanoilcsoport, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidro-furanil-csoport, alkilvagy arilcsoporttal vagy alkil- és arilcsoporttal (vegyesen) szubsztituált szililcsoport.
Ez különösen a következő közbenső termékekre vonatkozik:
(5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-2 0-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol, (5Z,7E)-(1S,3R)-l,3-bisz[[1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-20-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol, [IS-(la,3aS,4a,7aS)]-1-[4-(acetoxi)-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-etanon, [ÍR-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-7a-metil-E-metilén-oktahidro-lH-inden-l-etanol.
A következő példák a találmányt közelebbről világítják meg.
*
1. (5E,7E)-(IS,3R,20R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-20,21-epoxi-20-metil-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien 2
3,1 g (3,84 mmól) (5E,7E)-(IS,3R)-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-20-ont 1_ (bisz TBDMS-éter, lásd a 90/09991 számú nemzetközi szabadalmi leírást) 70 ml dimetil-formamidban argongáz alatt oldunk és 1,06 g (5,2 mmól) trimetil-szulfónium-jodidot adunk hozzá. 0°C-ra hútjük és részletekben 0,51 g (5,2 mmól) kalcium-terc-butilátot adunk hozzá. 15 perc múlva 0°C-on telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal többször mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot konvasavgélen hexán/etil-acetát eleggyel tisztítjuk, így színtelen hab alakjában a cím szerinti vegyület 2,2 g-ját kapjuk meg.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,58 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,89 és 0,94 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 1,32 (s, 3 Η, H-21), 2,31 és 2,50 (2xd, J = 5 Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'), 4,19 (m, 1 Η, H-3), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, H-l), 4,70 és 4,82 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,57 és 6,31 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,12-7,68 (m, 20 H, Si-fenil) [folyamatosan a szteroid-számozást alkalmazzuk].
2. (5Ε,7Ε)-(IS,3R,20R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-
-szilil]-oxi]-20-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-01 3
0,28 g (3,8 mmól) dietil-amint argongáz alatt 35 ml dietil-éterben oldunk és 0°C-on 2,4 ml (3,8 mmól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva ezen a hőmérsékleten 2 ml dietil-éterben 0,72 g (0,88 mmól) 2.-t adunk hozzá és 1 órán át 0°C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extra háljuk és a szerves fázist nátrium-kloriddal mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyület 360 g-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában
280 mg kiindulási termék mellett.
CDC13), (s, 3 | δ = 0,45 ppm: | |||||
H, | H-18), 0,99 és | 1,00 (2 | x s, mindegyik 9 H, | |||
Si-tere- | butil) , 4 | , 08 és | 1 4 | ,17 (2xd, J = 14,5 Hz, mind- | ||
egyik | 1 | Η, H-22 és | H-22 ' | ) , | 4,29 | (m, 1 Η, H-3) , |
4,65 | (m | 1 H, H-l), | 4,75 | és | 4,90 | (2 x s, mindegyik 1 H, |
H-19 | és | H-19'), 5, | 03 és | 5, | 23 (2 | x s, mindegyik 1 H, |
H-21 | és | H-21'), 5, | 67 és | 6, | 39 (2 | x d, J = 11 Hz, mind- |
egyik | 1 | Η, H-6 és | H-7) , | 7, | 20-7, | 62 (m, 20 H, Si-fenil). |
3. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-24-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter 4 • · · · ·' ·· « * • · · t *··<
·· ·♦ · ♦
800 mg (0,97 mmól) 3.-t készítünk elő 3 ml toluolban és 4,6 ml %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, 1,45 g (7,4 mmól) bróm
-ecetsav-terc-butil-észtert és 22 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá argongáz alatt. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután nátrium-klorid oldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázis nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítása, és az oldószer eltávolítása után a nyersterméket kovasavgélen hexán/etil-acetát oldószereleggyel tisztítjuk. így 640 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR
(CDC13), δ = 0,43 | ppm: | |||
(s, 3 Η, H-18) | , 0,96 | és 0 | ,98 | (2 |
Si-terc-butil) | , 1,5 | 0 (s, | 9 | H, |
3,98 (s, 2 H, | H-24), | 4,02 | (s | br, |
(m, 1 Η, H-3), | 4,63 | (m, 1 | H, | H- |
mindegyik 1 H, | H-19 | és H- | 19' | ) , |
mindegyik 1 H, | H-21 | és H- | 21' | ) , |
terc-butil-észter),
5,07 és 5,23 (2 x
5,65-6,39 (2 x d,
Η, H-22), 4,29 x s, mindegyik 9 H, s,
Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,24 és 7,65 (m,
H, Si-fenil).
IV (KBr): v = 1750 cm'1.
4. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi] -23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10 (19) , 20-tetraen-25-ol 5.
mg (3,7 mmól) magnéziumforgácsból és 522 mg (3,7 mmól) metil-jodidból 5 ml dietil-éterrel Grignard reagenst készítünk. 0°C-on ezután 350 mg (0,37 mmól) 4-et adunk hozzá 2 ml tét28 rahidrofuránban és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet. Ammónium-klorid oldattal hidrolizáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kormatografáljuk és a cím szerinti vegyület 125 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
ÍH-NMR (CDC13), δ 61 = 0,43 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,98 (s, 18 H, Si-terc-butil), 1,20 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 3,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,28 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-14'), 3,94
(d, J = 12 | ,5 | Hz, 1 | H, | H- | •22), 4,01 (d, . | J = | 12,5 Hz, |
1 Η, H-22' | ) , | 4,30 | (m, | 1 | Η, H-3), 4,53 | (m, | 1 H, |
H-l), 4,69 | és | ! 4,89 | (2 | X | s, mindegyik 1 | H, | H-19 és |
H-19'), 5, | 02 | és 5, | 20 | (2 | x s, mindegyik | 1 | H, H-21 |
és H-21'), | 5, | 67 és | 6 z | 41 | (2 x d, J = 11 | Hz | , mindegyik |
Η, H-6 és H-7), 7,25-7,65 (m, 2 H, Si-fenil).
5. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilill-
-oxi]-26,27-dimetil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetraen-25 ol &
350 mg (3,2 mmól) bróm-metánól és 78 meg (3,2 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban argongáz alatt Grignard-reagenst készítünk, és ehhez a 4. példában leírt módon 310 mg (0,33 mmól) 4-et adunk. 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,46 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és
H-29), 0,96 és 0,98 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil),1,56 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,27 és
3,32 2 x d, J = 10 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24'),
3,92 és | 4,01 | (2 | x d, J = 13 | Hz, mindegyik 1 H, H-22 és | ||
H-22') , | 4,29 | (m, | 1 H, H-3) , | 4, | 64 (m, 1 Η, H-l) | , 4,73 |
és 4,90 | (2 x | s, | mindegyik 1 | H, | H-19 és H-19'), | 5,03 és |
5,20 ( 2 x s, mindegyik 1 Η, H-21 és H-21'), 5,65 és
6,39 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7),
7,24 és 7,64 (m, 20 H, Si-fenil).
6. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-26,27-dietil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19) ,20-tetraen-25-ol
390 mg (3,2 mmól) 1-bróm-propánból és 78 mg (3,2 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban argongáz alatt Grignard-reagenst készítünk és a 4. példában leírtakkal analóg módon 310 mg (0,33 mmól) 4-et adunk hozzá. 265 mg cím szerinti vegyületet izolálunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,44 ppm:
(s, 3 Η, H-19), 0,92 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
0,96 és 0,98 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil),
3,24 és 3,30 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,91 és 4,00 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik
Η, H-22 és H-22'), 4,29 (m, 1 Η, H-3), 4,63 (m,
Η, H-l), 4,73 és 4,90 (2 χ s, mindegyik 1 Η, Η-19 és
Η-19'), 5,02 és 5,20 (2 χ s, midnegyik 1 Η, Η-21 és
Η-21'), 5,65 és 6,39 (2 χ d, J = 11 Hz, mindegyik
Η, Η-6 és Η-7) , 7,23-7,63 (τη, 20 Η, Si-fenil).
7. (5Ζ,7Ε)-(1S,3R)-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetra- en-1,3,25-triol 8.
125 mg (0,14 mmól) 5. vegyületet, 25 mg antracént és 5 μΐ trietil-amint 80 ml toluolban egy Pyrex merülőreaktorban oldunk és az oldatot 15 percig nagynyomású higanygőz lámpával (Phillips HPK 125) sugározzuk be nitrogén-atmoszféra alatt. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 2,1 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá és 1 órán át argongáz alatt 60°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A terméket többszöri, szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk és 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
(CD2C12), | δ = 0,44 ppm: | |||
(s, 3 | Η, H-18), 1,12 | (s, 6 H, | H-26 és | H-27), 3,12 |
(d, J | = 9,5 Hz, 1 H, | H-24), 3, | ,18 (d, | J = 9,5 Hz, 1 H, |
H-24') | , 3,83 (d, J = | 1 H, Hz, | 1 Η, H- | 22), 3,92 |
(d, J | = 14 Hz, 1 H, | H-22'), 4 | ,08 (m, | 1 Η, H-3), |
4,31 (m, 1 H, H-l), 4,89 (s, 2 Η, H-19 és Η-21), 5,10 (s, 1 Η, H-21'), 5,25 (s, 1 Η, H-19'), 5,98 és 6,29 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
8. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,2 7-dimetil-23-oxa-9,10(19) , 20-tetraen-
-1,3,25-triol 9.
270 mg (0,29 mmól) 6 vegyületet a 7. példában leírttal analóg módon reagáltatunk és a megfelelő tisztítás után a cím szerinti vegyület 41 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában. 1H-NMR (CD2C12), δ = 0,49 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,88 és 0,90 (2 x t, J = 7 Hz, mind-
egyik 3 H, | H-28 és H-29), | 1,51 | (q, | J = | 7 Hz, 4 Η, H-26 |
és H-27), | 3,22 és 3,30 (2 | x d, | J = | 9,5 | Hz, mindegyik |
1 H, H-24 | és H-24'), 3,90 | és 3, | 98 ( | 2 x | d, J = 14 Hz, |
mindegyik | 1 Η, H-22 és H- | 22' ) , | 4,18 | (m, | 1 Η, H-3), 4,3 |
(m, 1 H, H-l), 4,98 (S, 2 H, H-19 és H-21), 5,18 (s, 1 H, H-21'), 5,30 (s, 1 H, H-19'), 6,05 és 6,38 (2 x d J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
9. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-
-5,7,10(19),20-tetraen-l,3,25-triol 10
265 mg (0,24 mól) 7 vegyületet a 7. példában leírt módon reagáltatunk. A megfelelő tisztítás után 38 mg cím vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,48 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
3,22 és 3,28 (2 x d, J = 9,5 Hz, H-24 és H-24'), 3,89 » ·
- 32 és 3,98 (2 x d, J = 14 Hz, H-22 és H-22'), 4,18 (m, 1
Η, H-3), 4,39 (m, 1 Η, H-l), 4,98 (s, 2 Η, H-19 és
H-21), 5,17 (s, 1 Η, H-21'), 5,30 (s, 1 H, H-19'),
6,04 és 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és
H-7) .
10. (5Z,7E)- (1S,3R) -1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-20-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol 11
500 mg (0,61 mmól) 3 vegyületet 10 ml toluolban oldunk, 80 mg (0,44 mmól) antracént és 15 μΐ trietil-amint adunk hozzá és 18 percig a 7. példában leírt berendezésben besugározzuk. Feldolgozás és tisztítás után 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), ö = 0,43 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,95 és 1,00 | (2 | X s, | mindegyik 9 H, | |||
Si-terc-butil), 4,05 | és 4,15 | (2 | x d, | J = | 14,5 : | Hz, mind |
egyik 1 H, H-22 és H | -22'), 4 | ,25 | (m, | 1 H, | H-3) , | 4,55 |
(m, 1 H, H-l), 4,83 | (s, 1 H, | H- | 19) , | 5,00 | (s, 1 | Η, H- |
21), 5,08 (s, 1 Η, H | -19'), 5 | ,21 | (s, | 1 H, | H-21' | ) , |
6,02 és 6,10 (2 x d, | J = 11 | Hz, | mindegyik 1 H, | H-6 és |
H-7) ,
7,15-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).
11. 3-(5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-24-il]-propánsav-metil-észter 12.
500 mg (0,61 mmól) 11 vegyületet 1 ml toluolban oldunk és
2,8 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxidot, 12 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 681 mg (1,83 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észtert adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában 130 mg át nem alakult edduktum mellett.
cdci3), | δ = 0,42 | ppm: | ||
(s, 3 | Η, H-18), | 0,92 | és 1,00 (2 x s, mindegyik | 9 H, |
Si-terc-butil), | 2,47 | (t, J = 7 Hz, 2 Η, H-26), | 3,70 | |
(s, 3 | H, COOMe) | , 3,46 | (m, 2 Η, H-24), 3,91 (s, | 2 H, |
H-22), | 4,24 (m, | 1 H, | H-3), 4,55 (m, 1 H, H-l), | 4,83 |
(s, 1 | H, H-19), | 4,98 | (s, 1 Η, H-21) , 5,08 (S, | 1 H, |
H-19') | , 5,17 (s | , 1 H, | H-21'), 6,03 és 6,10 |
(2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7),
7,22-7,70 (m, 20 H, Si-fenil).
12. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-24-(3-hidroxi-3-metil-butil-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen 13
Elkészítjük a Grignard reagenst 185 mg (1,3 mmól) jódmetánnal és 31 mg (1,3 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml dietil-éterben és a 4. példában leírtakkal analóg módon 120 mg (0,13 mmól) 12 vegyületet adunk hozzá. A cím szerinti vegyület 60 mg• · ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,42 ppm:
(s, 3 Η, H-18),
0,91 és 1,00 (2 x s, mindegyik 9 H,
Si-terc-butil),
1,23 (s, 6 H,
H-28 és H-29),
3,48 (m, 2
Η, H-24), 3,92 (s, 2
Η, H-22) , 4,24 (m, 1 H,
H-3) , 4.54 (m, 1
4,83 (s, 1 Η, H-19),
5,00 (s,
H,
H-21),
5,09 (s, 1 H, H-19'), 5,19 (s, 1 H,
H-21'),
6,01 és
6,09 (2 x d, J = 11 Hz, H-6 és H-7) , 7,22-7,68 (τη, 20
H, Si-fenil).
13. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen 14
142 mg (1,3 mmól) bróm-metánból és 31 mg (1,3 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban Grignard reagenst készítünk és a 4. példában leírt módon 120 mg (0,13 mmól) 12 vegyületet adunk hozzá. A cím szerinti vegyület 70 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakj ában.
1H-NMR(CDC13), δ = 0,42 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
0,92 és 1,00 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil),
1,49 (q, J = 7 Hz, H-28 és H-29), 3,46 (m, 2 H, H-24),
3,91 (s, 2 H, H-22), 4,24 (m, 1 Η, H-3), 4,53 (m, 1 H, H-l), 4,82 (s, 1 H, H-19), 4,98 (s, 1 H, H-21), 5,08 (s, 1 H, H-19'), 5,18 (s, 1 H, H-21'), 6,01 és
6,09 (2 x d, J = 11 Hz, H-6 és H-7), 7,23-7,69 (m, 2 H, • ·
Si-fenil).
14. (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-23-oxa-9,10-
-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-l,3-diói 15 mg (0,062 mmól) 13 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,67 ml (1 mólos tetrahidrofurános) tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot és 1 órán át 60°C-on keverjük. Nátrium-klorid oldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Szilikagélen hexán/etil-acetáttal végzett többszöri kromatografálással a cím szerinti vegyület 9 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,47 ppm:
(s, 3 Η, H-18 | ), 1,19 | (s, 6 Η, H-28 és H-29), | , 3,42 (m, | |
2 H, | H-24) , 3 | ,89 (S, | 2 Η, H-22), 4,18 (m, 1 | Η, H-3), |
4,39 | (m, 1 H, | H-l), 4,97 (s, 2 Η, H-19 és H- | -21) , | |
5,17 | (s, 1 H, | H-19'), | , 5,30 (s, 1 Η, H-21'), | |
6,05 | és 6,29 | (2 x d, | J = 11 Hz, mindegyik 1 | Η, H-6 és |
H-7) , |
15. (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10-
-szekokola-5,7,10(19) , 20-tetraen-l, 3-diói 16.
mg (0,07 mmól) 14 vegyülethez a 14. példában leírt módon
0,76 ml 5 ml tetrahidrofuránban oldott tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk és 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk
színtelen hab alakjában.
H-NMR (CD2C12) | , δ | = 0,47 ppm: | |||
(S, 3 | H, | H-18), 0,84 | (t, J = 7 : | Hz, 6 H, H-30 | és H-31), |
0,84 | (t, | J = 7 Hz, 6 | Η, H-30 és | H-31), 1,47 | (q, J = |
7 Hz, | H- | 28 és H-29), | 3,40 (m, 2 | Η, H-24), 3, | 89 (m, 2 H, |
H-22) | , 4 | ,18 (m, 1 H, | H-3), 4,39 | (m, 1 Η, H-l | ), 4,97 |
(s, 2 Η, H-19 és H-21), 5,16 (s, 1 Η, H-19'), 5,30 (s, 1 H, H-21'), 6,04 és 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, H-6 és H-7).
16. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-20,21-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-20-metanol 17
Cinkporból és ezüst-acetátból J. M. Conia és mások (Synthesis, 1972, 549. old.) szerint elkészítjük a cink/ezüst reagenst. A reagens 98 mg-ját (1,5 mmól) argon alatt 5 ml dietil-éterben oldjuk és lassan 268 mg (1 mmól) dijód-metánt csepegtetünk hozzá, mire az oldat gyengén forrni kezd. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 mg (0,24 mmól) 5 ml dietil-éterben oldott 11 vegyületet adunk hozzá. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,2 ml piridint adunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrjük és a szürletet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, hexán/etil-acetát elegygyel végzett kromatografálással tisztítjuk, és 65 mg cím szerinti
vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = ppm:
(m, 1 H, ciklopropil), 0,34 (m, 2 H, ciklpropil), 0,55 (s, 3 Η, H-18), 0,66 (m, 1 H, ciklpropil), 0,92 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 3,04 és 3,92 (2 x dbr, J = 10,5 Hz, minegyik 1 Η, H-22 és H-22'),
4,23 (m, 1 H, h-3), 4,54 (m, 1 H, H-l), 4,82 és 5,09 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,98 és 6,10 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).
17. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-
-oxi]-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-24-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter 18.
130 mg 17 vegyülethez 1 ml toluolban 0,16 g (0,81 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert, 0,7 ml vizes nátrium-hidroxid oldatot és 3 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk a 3. példában leírtakkal analóg módon. Tisztítás után a cím szerinti vegyület 80 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,28-0,42 ppm:
(m, 3 H, ciklopropil), 0,53 (s, 3 H, H-18), 0,62 (m, 1 H, ciklopropil), 0,90 és 0,98 (2 x s, mindegyik
H, Si-terc-butil), 1,50 (s, 9 H, terc-butil-észter),
2,99 (dbr, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22), 3,72 (d, J = 10
Hz, 1 Η, H-24), 3,90 (dbr, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22'),
3,90 (d, J = 1 Hz, 1 H, H-24'), 4,25 (m, 1 Η, H-3),
4,55 (m, 1 Η, H-l), 4,82 és 5,08 (2 x s, mindegyik 1 H,
H-19 és H-19'), 5,99 és 6,12 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,28-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).
18. (5Z,7E)-(IS,3R)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-
-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol 19
170 mg (1,2 mmól) jód-metánból és 30 mg (1,2 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és azt a 4. példában leírttal analóg módon 120 mg (0,13 mmól) 18 vegyülettel reagáltatjuk. Az így kapott nyersterméket 1,1 ml tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal a
14. példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk, amikoris kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyület 14 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
l-H-NMR (CD2C12) , ö = 0,14-0,30 ppm:
(m, 3 H, ciklopropil), 0,54 (s, 3 Η, H-18), 1,02 (m,
H, ciklopropil), 1,18 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 2,82 (d, J = 10 Hz, 1 Η, H-22), 3,05 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-24'), 3,68 (d,
J = 10 Hz, 1 H, H-22'), 4,09 (m, 1 Η, H-3), 4,30 (m, 1 H, H-l), 4,88 és 5,21 (2 x s, mindegyik 1 H, H-19 és H-19'), 5,91 és 6,28 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik
Η, H-6 és H-7).
19. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-
-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol 20 • · • « • · • « • · ·!
*·« · f * • · ♦ · ♦ ·
19,4 mg (0,8 mmól) magnéziumforgácsból és 88 mg (0,8 mmól) bróm-metánból elkészítjük a Grignard-reagenst, amit 80 mg (0,1 mmól) 18 vegyülettel reagáltatunk a 4. példában leírt módon. A nyersterméket ezután 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,85 ml tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk a
14. példában leírtak szerint. Szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel végzett többszöri kromatografálás után 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,21-0,40 ppm:
(m, 3
0,85 (t,
Hz, 6 H,
H-28 és H-29),
0,89 (m, 1 H, ciklopropil) ,
1,49 (q,
J = 7 Hz, 4 H,
H-26 és H-27)
2,88 (dbr,
J = 10,5
Hz, 1 Η, H-22)
3,17 (d, J
Hz, 1 H,
H-24), 3,26 (d, J= 10 Hz, 1 H,
H-24'), 3,72 (dbr, J
10,5 Hz, 1 H, H-22'), 4,17 (m,
H, H-l), 4,97 és 5,29 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és
H-19'), 6,00 és 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik
20. (5Z, 7E) -(IS,3R)-2 6,27-dietil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szeko-
163 mg (1,3 mmól) 1-bróm-propánból és 32 mg (1,3 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és a 4. példában leírtak szerint 125 mg (0,13 mmól) 18 vegyületet adunk hozzá. A nyersterméket a 14. példában leírtakkal analóg módon 5 ml tetrahidrofurán és tetrabutil-ammónium-fluorid oldat 0,72 ml-ével kezeljük és többszöri kromatográfia után a cím szerinti vegyület 26 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában. 1H-NMR (CD2C12), δ = 0,20-0,37 ppm:
(m, 3 H, ciklopropil), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és
H-31), 1,08 (m, 1 H, ciklopropil), 2,87 (d, J = 10 Hz, 1 Η, H-22), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-24), 3,23 (d, J = 9,5 Ηζ,Ι H, H-24'), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-22'), 4,17 (m, 1 Η, H-3), 4,37 (m, 1 H, H-l), 4,93 és 5,28 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,98 és 6,35 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
21. 3-[(5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-24-il] -propánsav-metil-észter 22
400 mg (0,48 mmól) 17 vegyületet 2,2 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxi-oldatot, 10 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 536 mg (1,44 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észtert 1 ml toluolban, a 11. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Tisztítással 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában 310 mg kiindulási anyag mellett. 1H-NMR (CDC13), δ = 0,18-0,35 ppm:
(m, 3 H, ciklopropil), 0,47 (s, 3 Η, H-18), 0,53 (m,
H, ciklopropil), 0,88 és 0,97 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2 Η, H-26), 2,74 (d, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22), 3,35 (m, 2 H, H-24), 3,60 (s, 3 H, COOMe), 3,62 (d, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22'), ·· · «·
4,17 | (m | , 1 H, H-3), 4,48 (m, 1 | H, | H-l), 4,76 és | 5,02 |
(2 X | s, | mindegyik 1 H, H-19 és | H- | 19'), 5,90 és | 6,02 |
(2 x | d, | J = 11 Hz, mindegyik 1 | H, | H-6 és H-7), | |
7,20- | -7, | 60 (m, 20 H, Si-fenil). |
22. (5Ζ,7Ε)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szili1]-
-oxi]-24 -(3-etil-3-hidroxi-pentil)-2 0,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19) -trien 23.
305 mg (2,8 mmól) bróm-metánból és 68 mg (2,8 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és a 4. példában leírtakkal analóg módon 145 mg (0,15 mmól) 22 vegyületet adunk hozzá. 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,28-0,45 ppm:
(m, 3 H, ciklopropil), 0,52 (s, 3 Η, H-18), 0,61 (m, 1 H, ciklopropil), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,90 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 2,86 (d, J = 10 Hz, 1 Η, H-22), 3,39 (m, 2 H, H-24), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-22'), 4,23 (m, 1 Η, H-3), 4,54 (t, J = 6 Hz, 1 H, H-l), 4,82 és 5,09 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,98 és 6,09 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).
23. (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20,21-metilén-
-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-1,3-diói 24 • · • ···
- 42 100 mg (0,1 mmól) 23 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban 1 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 11. példában leírtakkal analóg módon, és tisztítás után a cím szerinti vegyület 21 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,10-0,29 ppm:
(m, 3 | H, | ciklopropil), 0,51 (s, 3 H, | H-18 | ), 0,78 |
(t, J | = | 7 Hz, H-30 és H-31), 1,01 (m, | 1 H | , ciklopropil) |
1,38 | (q, | J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29) | , 2, | 78 (d, J = 10 |
Hz, 1 | H, | H-22), 3,28 (m, 2 H, H-24), | 3,58 | (d, j = io |
Hz, 1 | H, | H-22'), 4,09 (m, 1 Η, H-3), | 4,30 | (m, 1 H, |
H-l) , | 4, | 88 és 5,22 (2 x s, mindegyik | 1 H, | Η-19), 5,91 |
és 6, | 29 | (2xd, J = 11 Hz, mindegyik | 1 H, | H-6 és H-7) . |
24. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4 -(acetil-oxi)-oktahidro-α,a,7a-tríme- til-lH-inden-l-acetaldehid 25
900 mg (30 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid szuszpenzióját készítjük el 120 ml tetrahidrofuránban és 0°C-on argongáz alatt
6,3 g (25 mmól) [ÍR-[la(S*),3aS,4a,7aa]]-4-(acetil-oxi)-a,7a-dimetil-oktahidro-lH-inden-l-acetaldehid (Η. H. Inhofen és mások, Chem. Bér., 91. köt., 780. old. (1958); Chem. Bér., 92. köt., 1772. old. (1959)) 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 30 perc múlva 19,65 g (75 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá és az elegyet ezután 6 órán át 50°C-on keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-klorid oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,82 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 1,05 és 1,08 (2 x s, mindegyik 3 H,
H-21 és C-20-metil), 1,99 (s, 3 H, OAc), 5,09 (m, 1 H,
H-8), 9,60 (s, 1 H, H-22).
IV (fólia): v = 1725, 1710 cm’1.
25. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-(acetil-oxi)-oktahidro- S,S,7a-
-trimetil-lH-inden-l-etanol 26
350 mg (1,3 mmól) 25 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban és 5 ml metanolban oldunk, és 193 mg (1,4 mmól) cérium-trikloridheptahidrátot adunk hozzá. 0°C-on ekkor részletekben 46 mg (1,2 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Ezután nátrium-klorid oldattal hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és len hexán/etil-acetát eleggyel vegyület 285 mg-ját kapjuk meg 1H-NMR (CDC13), δ = 0,90 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,00 H-21 és C-20-metil), (2 x d, J = 10,5 Hz,
5,16 (m, 1 H, H-8).
IV (fólia): v = 1725 cm’1.
bepároljuk. A maradékot szilikagé tisztítjuk. így a cím szerinti színtelen olaj alakjában.
és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 H,
2,05 (s, 3 H, OAc), 3,29 és 3,37 mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), • ·· ···· · • 9 · · ··«·· ··· ·♦ ·* ♦·
26. [1S-(Ια,3aS,4α,7aa)]-1,1-dimetil-etil-[2-[4-(acetil-oxi)-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il] -2-metil-propoxi] -acetát 27
3,04 g (11,3 mmól) 26 vegyületet 40 ml toluolban oldunk,
11,9 g (61,3 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert, 33,9 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 172 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá agongáz alatt. Ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd nátrium-klorid oldatra öntjük. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázis nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítás, és az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület 1,1 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában 1,93 g kiindulási anyag mellett.
ÍH-NMR (CDC13), δ = 0,88 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,93 és 0,99 (2 x s, mindegyik 3 H,
H-21 és C-20-metil), 1,41 (s, 9 H, terc-butil-észter),
1,99 (s, 3 H, OAc), 3,03 és 3,20 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'),3,82 és 3,90 (2 x d, J = 16 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 5,09 (m, 1 Η, H-8) .
27. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetil-2-(2-etil-2-hidroxi-
-butoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 28
10,8 g (100 mmól) bróm-metánból és 928 mg (88 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a • ·
- 45 Grignard-reagenst és 0°C-on 39 ml tetrahidrofuránban 1,1 g (2,8 mmól) 27 vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd telített nátrium-klorid oldatra öntjük. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítás és az oldószer elpárologtatósa után a nyersterméket szilikagélen, hexán/etil-acetát eleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk. így a cím szerinti vegyület 995 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,88 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 1,00 és 1,07 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,51 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,11 és 3,16 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'),
3,21 és 3,27 (2 x d, 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H24'), 4,09 (m, 1 Η, H-8.
28. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-metil-
-propoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 29.
2,04 g (14,4 mmól) jód-metánból és 350 mg (14,4 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és a 27. példában leírtakkal analóg módon 690 mg (1,8 mmól) 27 vegyületet adunk hozzá. 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
^H-NMR (CDC13), δ = 0,87 ppm:
(s, 1 H, H-18), 0,94 és 1,00 (2 x s, mindegyik 3 H, • ·
H-21 és C-20-metil), 1,15 (s, 3 Η, H-26 és H-27), | |||
2,31 (sbr, 1 H, OH), 3,09 | (s, 2 | H, | H-22), 3,11 (d, |
J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3, | 18 (d, | J | = 9,5 Hz, 1 H, |
H-24' ) , 4,02 (m, 1 Η, Η-8).
29. [1S-(Ια,3aE,4α,7aa)]-1,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-propil-
-pentoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 3_0.
1,97 g (14,4 mmól) 1-bróm-propánból és 350 mg (14,4 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és a 27. példában leírtakkal analóg módon 690 mg (1,8 mmól) 27 vegyületet adunk hozzá. 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,82 ppm:
(s, 3 Η, H-18),, 0,84 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
0,93 és 0,98 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 2,29 (t, J = 6 Hz, 1 H, OH), 3,07 (s, 2 H, H-22) , 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-24), 3,18 (d, J =
9,5 Hz, 1 H, H-24'), 4,01 (m, 1 Η, H-8).
30. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,l-dimetil-2-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-
-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 31
890 mg (2,8 mmól) 28 vegyületet 10 ml diklór-metánban argongáz alatt 1,41 g (6,6 mmól) 50 ml diklór-metános piridínium-klorokromát szuszpenzióhoz csepegtetünk. 2 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet detil-éterrel hígítjuk, Celiten többször szűrjük és az oldószert eltá• · volítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk.
^H-NMR (CDC13) , δ = 0,72 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29),
0,92 és 1,02 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,18 (s, 2 Η, H-22), 3,22 és 3,28 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24').
31. [lS-(la,3aS,7aa)]-l-[l,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-metil-
-propoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 32.
410 mg (1,37 mmól) 29 vegyületet 20 ml diklór-metánban 379 mg (1,76 mmól) piridínium-klorokromáttal a 30. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 273 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDCI3), δ = 0,76 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,88 és 0,97 (2 x s, mindegyik 1 H,
H-21 és C-20-metil), 1,15 (s, 6 H, H-26 és H-27), 2,36 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,12 (s, 2 H, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, H-24') .
32. [IS-(la,3aS,7aa)]-1,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-propil-pentoxi)-
-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 33,
640 mg (1,83 mmól) 30 vegyületet 20 ml diklór-metánban 503 mg (2,34 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk a 30.
példában leírtakkal analóg módon, és 386 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,75 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
0,86 és 0,95 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil),
2,35 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,08 (s, 2 H, H-22), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 2 Η, H-22), 3,18 (d, J =
9,5 Hz, 1 H, H-22') .
33. [lS-(la,3aS,7aa)]-l-[l,l-dimetil-2-[2-etil-2-[(trimetil-
-szilil)-oxi]-butoxi]-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 34
696 mg (2,1 mmól) 31 vegyületet, 571 mg (8,4 mmól) imidazolt és 456 mg (4,2 mmól) trimetil-klórszilánt 10 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 766 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakj ában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,10 ppm:
(s, 9 H, SiMe3), 0,70 (s, 3 H, H-18), 0,82 (t, J =
Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 0,91 és 1,03 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,53 (q, J = 7 Hz, 4 H,
H-26 és H-27), 3,05 és 3,13 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,20 és 3,24 (2 x d, J = 9,5 Hz, • · mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,20 és 3,24 (2 x d,
J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24').
34. [IS-(la,3aS,7aa)]-1-[1,l-dimetil-2-[2-etil-2-[(trimetil-
-szilil)-oxi]-propoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 35
270 mg (0,92 mmól) 32 vegyületet 300 mg (2,76 mmól) trimetil-klór-szilánnal, 248 mg (3,59 mmól) imidazollal és 0,37 ml piridinnel 30 ml dietil-éterben reagáltatunk a 33. példa szerint. így 272 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakj ában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,11 ppm:
(s, 9 H, SiMe3), 0,72 (s, 3 Η, H-18), 0,91 és 1,02
(2 x s, mindegyik | 3 | H, H-21 és C | -20-metil), | 1,23 | (s, |
6 Η, H-26 és H-27) | / | 2,41 (dd, J | = 10,5, 7,5 | Hz, | 1 H, |
H-14), 3,11 (d, 1 | = | 9,5 Hz, 1 H, | H-22), 3,14 | (2 | x d, J |
9,5 Hz, mindegyik | 1 | H, H-22' és | H-24), 3,19 | (d, | J = |
9,5 Hz, 1 H, H-24').
. [IS-(la, 3aS,7aa) ] -1-[1,l-dimetil-2-[2-propil-2-[(trimetil-szilil)-oxi]-pentoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 36
383 mg (1,10 mmól) 33 vegyületet 358 mg (3,30 mmól) trimetil-klórszilánt, 296 mg (4,29 mmól) imidazolt és 0,44 ml piridint reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és 386 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1-H-NMR (CDC13), δ = 0,11 ppm:
(s, 9 H, SiMe3), 0,73, 0,91 és 1,03 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metÍl), 2,42 (dd, J = 7,5 Hz,
Η, H-14), 2,92 és 3,00 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik
H, H-22 és H-22'), 3,08 és 3,12 (2 x d, J = 9,5
Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24') .
36. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien 37
200 mg (0,35 mmól) (3R-transz)-[2-[3,5-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-ciklohexilidén]-etil]-difenil-foszfinoxidot (H. F. DeLuca és mások, Tetrahedron Lett., 32. köt., 7663. old. (1991))) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot argongáz alatt -70°C-ra hútjük le. Most 0,21 ml (0,36 mmól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. 5 perc múlva 277 mg (0,7 mmól) 4 ml tetrahidrofuránban oldott 34 vegyületet csepegtetünk hozzá és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután kálium-nátrium-tartarát/kálium-hidrogén-karbonát oldattal hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk, amikoris 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakj ában.
1H-NMR (cDC13), δ = 0,00 ppm:
(s, 12 H, SiMe2), 0,07 (s, 9 H, SiMe3), 0,58 (s, 3 H, • ·
Η-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6 Η, Η-28 és Η-29), 0,82 (s, 18 Η, Si-terc-butil), 0,88 és 0,98 (2 χ s, mindegyik
Η, H-21 és C-20-metil), 2,98 és 3,08 (2 χ d, J =
Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'), 3,12 és 3,18 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24'),
4,02 (m, 2 Η, H-l és H-3), 5,76 és 6,12 (2 x d, J =
Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
37. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-20-metil-25-[(trimetil-szilil-oxi]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien .38.
mg (0,16 mmól) 33 vegyületet a 36. példában leírttal analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 75 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,04, 0,05, 0,11 ppm:
(3 x s, 21 H, SiMe), 0,62 (s, 3 Η, H-18), 0,87 és 0,88 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 0,90 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,22 (s, (6 Η, H-26 és H-27), 3,10 (d, J = 9,5 Hz, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-22'), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24'), 4,08 (m, 2 H, H-l és H-3), 5,80 és 6,18 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
38. (7E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-26,27-dietil-20-metil-25-[(trimetil-szilil)-oxi]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien 39 • · ·
126 mg (0,30 mmól) 35 vegyületet reagáltatunk a 36. példában leírtakkal analóg módon és 193 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,04, 0,05, 0,10 ppm:
(3 x | s, | 21 H, SiMe), | 0,62 | (s | , 3 | H, | . H-18), 0,88 (t. | J |
7 Hz, | 6 | H, H-30 és H- | -31) , | 0, | 87 | (2 | x s, mindegyik 9 | H, |
Si-te | re- | -butil), 0,92 | és 1, | , 02 | (2 | X | s, mindegyik 3 H | / |
H-21 | és | C-20-metil), | 3,03 | és | 3 | 12 | (2 x d, J = 9,5 | Hz, |
mindegyik 1 H, H-22), 3,18 és 3,21 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24), 4,08 (m, 2 Η, H-l és H-3), 5,81 és 6,18 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7) .
39. (7E)-(ÍR,3R)-20,26,27-trimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szekoko- leszta-5,7-dien-l,3,25-triol £0 mg (0,106 mmól) 37 vegyületetet 12 ml tetrahidrofuránban oldunk, argongáz alatt 183 mg (0,58 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá és 2 órán át 55°C-on keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk és a cím szerinti vegyület 24 mg-ját kapjuk meg színtelen kristályok alakjában. 1H-NMR (CD2C12), β = 0,63 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29),
0,93 és 1,00 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil),
1,49 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,15 és 3,17
(2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'), 3,22 és 3,27 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és
H-24'), 3,98 és 4,07 (2 x m, mindegyik 1 Η, H-l és
H-3), 5,85 és 6,28 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és
H-7) .
UI (MeOH): max = 2,51 nm; dermedéspont: 155°C.
40. (7E)-(ÍR,3R)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-
-dien-1,3,25-triol 41 mg (0,10 mmól) 38 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban 234 mg (0,75 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 39. példában leírtakkal analóg módon és tisztítás után 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,57 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,87 és 0,94 (2 x s, mindegyik 3 H,
H-21 és C-20-rnetÍl), 1,10 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 3,09
(d, J = 9,5 | Hz, | 1 H, H-24), | 3,10 | (s, 2 H, | H-22), 3,13 |
(d, J = 9,5 | Hz, | 1 H, H-24') | , 3,91 | és 3,99 | (2 x m, |
mindegyik 1 | H, | H-l és H-3), | 5,77 | és 6,20 | (d, J = 11 Hz, |
mindegyik 1 | H, | H-6 és H-7). |
42. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-oktahidro-a,a,7a-trimetil-lH-inden-acetaldehid 43.
9,2 g (28,34 mmól) [ÍR-[la(S*),3aS,4a-zaa]]-a,7a-dimetil-4 -[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-oktahidro-lH-inden-2-acetaldehid (W. G. Dauben és mások, Tetrahedron Lett. 30. köt.,
677. old. (1989)) 1,02 g (34,05 mmól) 80 %-os nátrium-hidriddel és 12,07 g (85,03 mmól) jód-metánnal 130 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk a 24. példában leírt módon és 7,89 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,98 (s, 3 H, H-18), 1,09 és 1,12 (2 x s, mindegyik 3 H, 3 H, H-21 és C-20-metil), 4,01 (m, 1 Η, H-8), 9,68 (s, 1 H, H-22).
43. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]- 4-[[dimeti-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-oktahidro-β,S,7a-trimetil-lH-inden-l-etanol 44
3,5 g (10,33 mmól) 43 vegyületet 27 ml tetrahidrofurán és é27 ml metanol elegyében 1,53 g (11,1 mmól) cérium-triklorid-heptahidráttal és 365 mg (9,53 mmól) nátrium-bórhidriddel a 25. példában leírt módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület 2,36 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindég | yik | 3 | H, | SiMe), 0,89 (s, 9 | H, Si-terc- |
-butil), 0,89 | (s, | 3 | H, | h-18), 0,99 és 1, | 05 (2 x s, |
mindegyik 3 H, | H- | 21 | és | Η-20-metil), 1,60 | (t, J = 5 Hz, |
1 H, OH), 3,30 | (d | d, | J | = 11,5, 5 Hz, 1 H, | H-22), 3,36 |
(dd, J = 11,5 | Hz, | 1 | H, | H-22'), 4,00 (m, | 1 H, H-8). |
44. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[2-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-
-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-metil-propoxi]-butánsav-metil-észter 45
2,36 g (6,93 mmól) 44 vegyületet 9,3 ml 25 %-os nátrium-hidroxidban és 3 ml toluolban a 11. példában leírtakkal analóg módon 6,3 g (27,7 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észterrel és 366 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal reagáltatunk, és a cím szerinti vegyület 3,14 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakj ában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,89 (s, 3 Η, H-18), 0,98 és 1,03 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 2,41 (t, J = 7 Hz,
Η, H-26), 3,03 (d, J =9 Hz, 1 H, H-22), 3,10 (d,
J = 9 Hz, 1 H, H-22'), 3,38 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24),
3,70 (s, 3 H, COOMe), 4,00 (m, 1 Η, H-8).
45. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-5-[2-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-
-szilil]-oxi]-za-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-metil-propoxi]-2-metil-2-pentanol £
1,21 g (8,5 mmól) jód-metánból és 206 mg (8,5 mmól) magnéziumforgácsból 10 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 750 mg (1,7 mmól) 45 vegyülettel reagáltatjuk a 27. példában leírtakkal analóg módon. 453 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,02 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,92 (s, 3 H, H-18), 1,00 és 1,04 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-Me), 1,22 (s, 6 Η, H-28 *····· · • · · ♦· · «« * ♦· ·*· · · · • · · · · ·♦·· és H-29), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-22), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-22'), 3,42 (t, J = 7 Hz,
Η, H-24), 4,00 (m, 1 Η, H-8).
46. [IS - (la,3aS,4a,7aa)] -1- [2 - [4- [ [dimetil- (1,1-dimetil-etil) -szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-metil-propoxi]-4-etil-4-hexanol 47
935 mg (8,5 mmól) bróm-metánból és 206 mg (8,5 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst, és azt a 27. példában leírt módon 750 mg (1,7 mmól) 45 vegyülettel reagáltatjuk. A cím szerinti vegyület 412 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
1H-NMR(CDC13), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 H, H-30 és H-31), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,90 (s,
Η, H-18), 1,00 és 1,04 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 1,48 (q, J = 7 Hz, 34 Η, H-28 és H-29), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-22), 3,14 (d, J = 9,5 Hz,
H, H-22'), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 3,99 (m, 1 H, H-8) .
47. [IS-(la,3aS,4a,7aa) ] -1-[1,1-dimetil-[2-(4-hidroxi-4-metil-pentoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 48.
400 mg (0,91 mmól) 46 vegyületet 8,2 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/acetonitril elegyben 4,1 ml 40 %-os fluor-hidrogénsawal 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Híg nátrium-
- 57 -hidroxiddal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. így 266 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,84 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,92 és 1,00 (2 x s, mindegyik 3 H,
H-21 és C-O-metil), 1,17 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,01 és 3,09 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,36 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 4,00 (m, 1 Η, H-8).
48. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-(4-etil-4-hidroxi-hexoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 49.
412 mg (0,87 mmól) 47 vegyületet 7,8 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/acetonitril elegyben a 47. példában leírtakkal analóg módon 3,9 ml 40 %-os fluorhidrogénnel reagáltatunk és 251 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (CDCI3), δ = 0,80 ppm:
(t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,82 (s, 3 H, H-18),
0,93 és 0,99 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-
-metil),1,42 | (q, J = | 7 Hz, 4 H, H-28 | és | H-29), 3,00 és | |
3,08 (2 x d, | J = 9,5 | Hz, mindegyik 1 | H, | H-22 | és H-22'), |
3,33 (t, J = | 7 Hz, 2 | H, H-24), 4,00 | (m, | 1 H, | H-8) . |
• ·
49. [IS-(la,3aS,4α,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-(4-hidroxi-4-metil-
-pentoxi)-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 50
260 mg (0,80 mmól) 48 vegyületet 16 ml diklór-metánban 240 mg (1,12 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk a 30. példában leírttal analóg módon és a cím szerinti vegyűlet 201 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj formájában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,69 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,88 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 H,
H-21 | és C-20-metil) | , 1,22 (s, | 6 | H, | H-28 | és | H-29), |
2,42 | (dd, J = 10,5, | 7,5 Hz, 1 | H, | . H- | -14) , | 3, | 07 és 3,13 |
(2 X | d, J = 9,5 Hz, | mindegyik | 1 | H, | H-22 | és | H-22'), |
3,39 | (t, J = 7 Hz, | 2 H, H-24). |
50. [lS-(la,3aS,4a,7aa)]-l-[l,1-dimetil-[2-(4-etil-4-hidroxi-hex- oxi)-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 51
251 mg (0,71 mmól) 49 vegyületet 16 ml diklór-metánban a
30. példában leírtakkal analóg módon 212 mg (0,99 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk és a cím szerinti vegyületű 183 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
XH-NMR (CDC13), δ = 0,70 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
0,90 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és H-20metil),l,48 (q, J = 7,2 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 2,42 (dd, J = 10,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,08 és 3,15 (2 x d, J =
9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,40 (t, J =
Hz, 2 Η, H-24).
51. [IS-(la,3aS,4α,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-[4-metil-4-[(trimetil-
-szilil)-oxi]-pentoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 52
201 mg (0,62 mmól) 50 vegyületet 15 ml diklór-metánban 205 mg (1,86 mmól) trimetil-klórszilánnal, 167 mg (2,42 mmól) imidazollal és 0,25 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és 194 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,11 ppm:
(s, 9 H, SiMe3), 0,82 (s, 3 Η, H-18), 0,90 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 1,22 (s,
Η, H-29 és H-30), 2,43 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,07 és 3,12 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24).
52. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-[4-etil-4-[(trímetil-
-szilil)-oxi]-hexoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 53
183 mg (0,52 mmól) 51 vegyületet 15 ml diklór-metánban 171 mg (1,56 mmól) trimetil-klórszilánnal, 140 mg (2,03 mmól) imidazollal és 0,21 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírttal analóg módon, és 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
·· ·· · • · · · ·· »·« · · • * * ····« ·· · · «
ÍH-NMR (CDCI3), | δ | = 0,10 ppm: |
(s, 9 | H, | SiMe3), 0,70 (s, 3 H, H-18), 0,82 (t, J = |
7 Hz, | 6 | Η, H-30 és H-31), 0,91 és 1,00 (2 x s, mind- |
egyik | 3 | H, H-21 és C-20-metil), 2,42 (dd, J = 10,5, |
7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,05 és 3,11 (2 x d, J = 9,5 H, mindegyik 1 H, H-22), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24).
53. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-20-metil-24-[3-metil-3-[(trimetil-szilil)-oxi]-butil]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien 54
100 mg (0,25 mmól) 52 vegyületet a 36. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
ÍH-NMR (CDC13), δ = 0,01 és 0,08 ppm:
(2 X S, 21 H, SiMe) | , 0, | 58 | (s, | 3 | H, | H-18] | 1 , 0,82 (s, | 18 |
H, Si-terc-butil), | 0,86 | és | 0, | 97 | (2 | x s, | mindegyik | 3 H, |
H-21 és C-20-metil) | , 1, | 18 | (s, | 6 | H, | H-28 | és H-29), | 3,01 |
és 3,09 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és
H-22'), 3,32 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 4,03 (m, 2 H, H-l és H-3), 5,76 és 6,12 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik
Η, H-6 és H-7).
54. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-20-metil-24-[3-etil-3-[(trimetil-szilil)-oxi]-pentil]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien 55
100 mg (0,24 mmól) 53 vegyületet a 36. példában leírtakkal • ·
analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 111 mg-ját kapjuk meg színtelen hab formájában.
1H-NMR (CDCI3), δ = 0,02 és 0,10 ppm:
(2 x s, 21 H, SíMe3), 0,56 (s, 3 H, H-18), 0,79 (t, J =
Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,83 (s, 18 H, Si-terc-butil), 0,85 és 0,95 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és
C-20-metil), 3,02 és 3,08 (2 x d, 9,5 Hz, mindegyik 1 H,
H-22 és H-22'), 3,26 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 3,99 (m, 2 Η, H-l és H-3), 5,70 és 6,07 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
55. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-bútil)-20-metil-19-nor-
-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l, 3-diol 56.
125 mg (0,17 mmól) 54 vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban
424 mg (1,36 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 39. példában leírt módon és a cím szerinti vegyület 56 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1-NMR (CD2C12), δ = 0,55 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,82 és 0,90 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,10 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,00 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 3,91 és 3,98 (2 x m, mindegyik 1 H, H-l és H-3), 5,77 és 6,20 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7.
56. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20-metil-19-nor-
-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l,3-diol 57 • * · • ·
106 mg (0,14 mmól) 55 vegyületet 10 ml tetrahidrofuánban 340 mg (1,09 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 39. példában leírtakkal analóg módon, és 57 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,54 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
0,81, illetve 0,90 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-2O-metil), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29), 3,00 és 3,08 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2 Η, H-24), 3,91 és
3,98 (2 x m, mindegyik 1 Η, H-l és H-3), 5,77 és 6,20 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
57. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[4-(acetil-oxi)-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il] -etanon 58.
19,2 g (76,1 mmól) [ÍR-[la(S*)-3aS,4a,7aa]]-4-(acetil-oxi)-a,7a-dimetil-oktahidro-lH-inden-l-acetaldehidet (lásd a 24. példát) 1000 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, 7,59 g (66,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt, 1,14 g (5,7 mmól) réz (II)-acetát-monohidrátot és 909 mg (5,7 mmól) 2,2'-bipiridilt adunk hozzá és oxigén bevezetés mellett 70°C-ra melegítjük. 24 óra múlva nátrium-klorid oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 12,75 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
• ·
Lh-NMR (cDClg) , δ = 0,83 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 2,03 (s, 3 Η, H-21), 2,12 (s, 3 H,
OAc) , 2,50 (t, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-17), 5,19 (m,
Η, H-8) .
58. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-7a-metil-l-(2-metil-2-oxiranil)- oktahidro-lH-inden-4-ol 59
12,75 g (53,3 mmól) 58 vegyületet 400 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 15,2 g (86 mmól) trimetil-szulfónium-jodidot adunk. 0°C-ra hűtjük, és részletekben 29,8 g (267 mmól) kálium-terc-butilátot adunk hozzá. 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázis nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítása, és az oldószer eltávolítása után a nyerstermék szilikagélen hexán/ /etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálása útján
7,91 g cím vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (CDC13), δ = 1,00 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,30 (s, 3 H, H-21), 2,25 (d, J =
Hz, 1 H, H-22), 2,43 (d, J = 5 Hz, 1 H, H-22'), 4,02 (m, 1 H, H-8).
59. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi] -7a-metil-l- (2-metil-2-oxiranil) -oktahidro-lH-inden .60
7,91 g (37,6 mmól) 59 vegyület 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 10,19 g (150 mmól) imidazolt és 11,25 g (75 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml dimetil-éterben oldjuk és 0°C-on 1,6 mólos hexános lítium-dietil-amid oldathoz [2,77 g (37,8 mmól) dietil-amin, 24,28 ml n-butil-lítium hexános oldata] csepegtetjük. Ismét 24 óráig keverjük szobahőmérsékleten, nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kromatográfiás tisztítás 8,64 g cím szerinti vegyületet szolgáltat.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 és 0,10 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,90 (S, 3 H, H-18), 1,36 (s, 3 H, H-21), (2,31 (d, J = 5 Hz, H-22), 2,50 (d, J = 5 Hz, H-22'), 4,00 (m, 1 Η, H-8) .
60. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil-oxi] -7a-metil-S-metilén-oktahidro-lH-inden-l-etanol 61
8,46 g (26,06 mmól) 60 vegyületet 500 ml toluolban oldunk, 10,8 g (53,2 mmól) alumínium-izopropilátot adunk hozzá és éjszakán át 120°C-on keverjük. Lehűlés után víz/izopropanol elegyet adunk hozzá, leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. Ily módon a cím szerinti vegyület 7,56 g-ját kapjuk meg.
<· · ^H-NMR (CDC13) , δ = 0,01 és 0,02 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe) 0,80 (s, 3 Η, H-18),
0,89 (s, 9 Η), Si-terc-butil), 2,05 (t, J = 9,5 Hz,
Η, H-17), 4,00 (dbr, J = 15 Hz, 1 H, H-22), 4,02 (m, 1 Η, H-8), 4,10 (dd, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22'),
4,92 és 5,20 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-21).
61. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1,1-dimetil-etil-2-[4-[[dimetil-
-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-1-il]-2-propenoxi]-acetát 62 g (6,16 mmól) 61 vegyülethez 18 ml toluolban 27,6 ml 25 %-os nátrium-hidroxidot, 129 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 5,96 g (30,55 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk a 3. példában leírttal analóg módon és a cím szerinti vegyület
2,67 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDCI3), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, | mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 | (s, | 3 H, H-18), |
0,90 (s, | 9 H, Si-terc-butil), 1,50 | (s, | 9 H, terc-butil- |
-észter) | , 3,93 (s, 2 H, H-24), 3,98 | (s | , 2 H, H-22), |
4,02 (m, | 1 H, H-8), 4,98 és 5,22 (2 | X | s, mindegyik 1 H, |
H-21). |
62. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-3-[[[2-[-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-
-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenil]-oxi] -metil] -3-pentanol 63
1,34 g (12,32 mmól) bróm-metánból és 300 mg (12,3 mmól) magnéziumforgácsból 30 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 2,67 g (6,24 mmól) 62 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon. A cím szerinti vegyület 2,58 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
63. [IS- (la,3aB,4a,7aa)] -1- [2 - [4 - [ [dimetil- (1,1-dimetil-etil) -
-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenoxi]-2-metil-2-propanol 64
2,52 g (21,3 mmól) jód-metánból és 517 mg (21,3 mmól) magnéziumforgácsból 100 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 3,4 g (7,7 mmól) 62 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon. 2,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 H, H-18),
0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 1,21 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 3,19 és 3,25 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,89 és 3,96 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,01 (m, 1 Η, H-8),
4,93 és 5,18 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
64. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-
-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 65
2,58 g (6,07 mmól) 63 vegyületet 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, 12,4 ml 70 %-os piridines hidrogén-fluorid oldatot adunk
hozzá és 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-hidrogén-szulfát oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és kromatográfiás tisztítás után 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,78 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,81 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,17 és 3,23 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24'), 3,81 és 3,90 (2 x d, J = 12,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,03 (m, 1 Η, H-8), 4,89 és 5,14 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
65. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1-
-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 66 g (5 mmól) 64 vegyületet 38 ml acetonitrilben és 30 ml tetrahidrofuránban 30 ml 40 %-os hidrogén-fluoriddal reagáltatunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyület 1,25 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,85 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,22 (s, 6 H, H-26 és H-27), 3,21 és
3,28 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'),
3,91 és 3,98 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,10 (m, 1 Η, H-8), 4,97 és 5,22 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-21 és H-21').
66. [IS-[(la,3aE,4a,7aa)]]-1-[2-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-
-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 67
720 mg (2,40 mmól) 65 vegyületet 755 mg (3,51 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk 50 ml diklór-metánban a 30. példában leírtakkal analóg módon és a cím szerinti vegyület 522 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,52 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29),
1,21 (s, 1 H, OH), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és
H-27), 3,18 és 3,23 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,84 és 3,95 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,96 és 5,16 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
67. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1-
-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 68.
600 mg (2,12 mmól) 66 vegyületet 645 mg (3 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk 40 ml diklór-metánban a 30. példában leírttal analóg módon és a cím szerinti vegyület 439 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,22 (s, 6 H, H-26 és H-27), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,22 és 3,28 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,95 és 4,04 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 5,02 és 5,23 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
68. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-[[2-etil-2-[(trimetil-szil)-oxi]-
-butoxi] -1-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 69
420 mg (1,5 mmól) 68 vegyületet 50 ml dietil-éterben 325 mg (3 mmól) trimetil-klór-szilánnal, 408 mg (6 mmól) imidazollal és 0,6 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és a cím szerinti vegyület 445 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakj ában.
1-NMR (CDC13), δ = 0,10 ppm:
(s, 9 H, SiMe3), 0,58 (s, 3 H, H-18), 1,25 (s, 6 H,
H-26 | és | H-27) | , 2,57 | (dd, | J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14), | |
3,18 | és | 3,22 | (2 | x d, | J = | - 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és |
H-24 ' | ) , | 3,92 | és | 4,00 | (2 | x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, |
H-22 | és | H-22' | ) , | 5,01 | és | 5,24 (2 x s, mindegyik 1 H, |
H-21 | és | H-21' | ) - |
70. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-26,27-dimetil-25-(trimetil-szilil)-oxi-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien 71
300 mg (0,81 mmól) 69 vegyületet a 36. példában leírtakkal • · analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 508 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,06 és 0,09 ppm:
(2 x s, 12 H és 9 H, SiMe) , 0,47 (s, 3 Η, H-18), 0,83 és 0,84 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-26 és H-27), 3,20 és 3,27 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,84 és 3,91 (2 x d,
J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,09 (m, 2
H, H-l és H-39, 4,97 és 5,20 (2 x s, mindegyik 1 H,
H-21 és H-21'), 5,83 és 6,18 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és H-7).
71. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-25-(trimetil-szilil)-oxi-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien 72
352 mg (1 mmól) 70 vegyületet a 36. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában, amelyet közvetlenül reagáltatunk tovább.
72. (7E)-(ÍR,3R)-26,2 7-dimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-
-5,7,20-trien-l, 3,25-triol 73
500 mg (0,68 mmól) 71 vegyületet 45 ml tetrahidrofuránban
1,70 g (5,44 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal a 39. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 217 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,40 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6 H, H-28 és H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,18 és 3,23 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,84 és 3,92 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,99 és 4,06 (2 x m, mindegyik 1 Η, H-l és H-3), 4,92 és 5,11 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,81 és 6,24 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik
Η, H-6 és H-7).
73. (7E)-(ÍR,3R)-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien-
-1,3,25-triol 74.
mg (0,07 mmól) 72 vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban 121 mg (0,385 mnmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal a 39. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 22,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
1H-NMR (CDC13) δ = 0,40 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,10 (s, 6 H, H-26 és H-27),3,12 és
3,18 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'),
3,85 és 3,92 (2 x d, J = 13,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22
és H-22'), | 3, | 93 és | 4,00 | (2 | x m, mindegyik 1 H, H-l és |
H-3), 4,91 | és | 5,10 | (2 x | s, | mindegyik 1 H, H-21 és H- |
21'), 5,70 | és | 6,20 | (2 x | d, | J = 11 Hz, mindegyik 1 H, |
H-6 és H-7).
• ·
74. [IS - (la,3aB,4α,7aa)] -4 - [2 - [4 - [ [dimetil - (1,1-dimetil-etil) -
-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il] -2-propenoxi]-butánsav-metil-észter 75
2,30 g (7,09 mmól) 61 vegyületet 6,45 g (28,4 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észterrel, 9,5 ml 50 %-os nátrium-hidroxiddal és 375 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal a 11. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 2,31 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. 1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindegyik3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 Η, H-18),
0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 2,42 (t, J = 6,5 Hz,
Η, H-26), 3,40 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, H-24), 3,68 (s, 3 H, COOMe) , 3,85 (s, 2 H, H-22), 4,01 (m, 1 H, H-8), 4,92 és 5,18 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21') .
75. [IS- (la,3a6,4a,7aa) ] -1- [2 - [4 - [ [dimetil - (1,1-dimetil-etil) -szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenoxi]-4-metil-4-pentanol 76
1,15 g (8,1 mmól) jód-metánból és 196 mg (8,1 mmól) magnéziumforgácsból 15 ml dietil-éterben Grignard-reagenst készítünk és azt 1,15 g (2,7 mmól) 75 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon, és a cím szerinti vegyület 934 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
- 73 1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 H, H-18),
0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 1,21 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,42 (m, 2 H, H-24), 3,88 (s, 2 H, H-22), 4,01 (m, 1 Η, H-8), 4,92 és 5,18 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
76. [IS-(la,3a6,4a,7aa)] -1-[2-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenoxi] -4-metil-hexanol 77
882 mg (8,1 mmól) bróm-metánból és 196 mg (8,1 mmól) magnéziumforgácsból 15 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 1,15 g (2,7 mmól) 75 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon. A cím szerinti vegyület 734 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. ^H-NMR (CDC13) , δ = 0,01 ppm:
(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 H, H-18),
0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29),
3,32 (m, 2 H, H-24), 3,88 (s, 2 H, H-22), 4,02 (m,
Η, H-8), 4,93 és 5,20 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
77. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-[4-[hidroxi-4-metil-pentoxi)-1-
-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 48.
580 mg (1,37 mmól) 76 vegyületet a 64. példában leírtakkal
analóg módon 4,41 ml 70 %-os piridines hidrogén-fluorid oldattal reagáltatunk 30 ml tetrahidrofuránban, és a cím szerinti vegyület 156 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,78 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,18 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,48 (m,
H, H-24), 3,82 (s, 2 H, H-22), 4,03 (m, 1 Η, H-8),
4,89 és 5,15 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
78. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-(4-etil-4- hidroxi-hexoxi)-1-
-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 79
7,34 mg (1,62 mmól) 77 vegyületet a 64. példában leírtakkal analóg módon 35 ml tetrahidrofuránban 5,22 ml 70 %-os piridines hidrogén-fluorid-oldattal reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 200 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ =0,77 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 1,40 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 3,34 (m, 2 H,
H-24), 3,70 (s, 2 H, H-22), 4,03 (m, 1 Η, H-8), 4,88 és 5,14 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
79. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-(4-hidroxi-4-metil-pentoxi)-1-
-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 80
150 mg (0,48 mmól) 78 vegyületet 144 mg (0,67 mmól) piridínium-klorokromáttal 10 ml diklór-metánban a 29. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,58 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,23 (s, 6 H, H-28 és H-29), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,42 és 3,50 (2 x dt, J = 9,7 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'),
3,90 és 3,97 (2 x d, J = 12,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 5,02 és 5,24 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
80. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-(4-etil-4-hidroxi-hexoxi)-1-
-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 81
200 mg (0,59 mmól) 79 vegyületet 10 ml diklór-metánban 177 mg (0,83 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk a 30. példában leírtakkal analóg módon. így 144 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDCI3), δ = 0,58 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és
H-31), 1,50 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 2,58 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14), 3,40 és 3,48 (2 x dt, J = 9,7 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,89 és 3,96 (d, J = 12,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 5,01 és 5,23 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').
82. [IS-[(la,3aS,7aa)]]-1-[2-(4-etil-4-[(trimetil-szilil)-oxi)-
-hexoxi] -1-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 83.
140 mg (0,42 mmól) 81 vegyületet 10 ml dietil-éterben 136 mg
(1,26 mmól) trimetil-klór-szilánnal, 113 mg (1,64 mmól) imidazollal és 0,17 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,01 ppm:
(s, 9 H, MeSi), 0,49 (s, 3 Η, H-18), 0,71 (t, J =
Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 1,39 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29), 2,47 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,26 és 3,33 (2 x dt, J = 9,7 Hz, mindegyik H-l, H-24 és H-24'), 3,79 és 3,87 (2 x d, J = 12,5 Hz, mindegyik
Η, H-22 és H-22'), 4,91 és 5,14 (2 x s, mindegyik
Η, H-21 és H-21').
83. (7E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-24-[3-metil-3-[(trimetil-szilil)-oxi] -butil] -19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,20-trien 84
H-NMR (CDCI3), | δ | = 0, | 01 és | 0,07 ppm: | ||
(2 x | s, | 12 H | és 9 | H, SiMe), | 0,41 (s, 3 H, | H-18), |
0,79 | és | 0,80 | (2 x | s, Si-terc | -butil), 1,18 | (s, 6 H, |
H-28 | és | H-29 | ) , 3, | 37 (m, 2 H, | H-24), 3,88 | (s, 2 H, |
H-22) | t | 4,04 | (m, 2 | H, H-l és | H-3), 4,93 és | 5,15 (2 x s, |
mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,79 és 6,12 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
84. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi]-24- [3-etil-3-[(trimetil-szilil)-oxi] -pentil]-19-nor-23-oxa-9,lO-szekokola-5,7,20-trien 85
126 mg (0,31 mmól) 83 vegyületet a 36. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDCI3) , δ = 0,01 és 0,05 ppm:
(2 x s, 12 H és 9 H, SiMe), 0,38 (s, 3 H, H-18), 0,79 és 0,80 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 0,83 (t, J =7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 3,30 (m, 2 Η, H-24), 3,81 (s, 2 H,
H-22), 4,00 2 Η, H-l és H-3), 4,89 és 5,10 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,74 és 6,08 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
85. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil]-19-nor-23-oxa-9,10-
-szekokola-5,7,20-trien-l, 3-diol 86.
110 mg (0,15 mmól) 84 vegyületet a 39. példában lertakkal analóg módon 10 ml tetrahidrofuránban 374 mg (1,2 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk és 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
XH-NMR (CD2C12), δ = 0,38 ppm:
(S, 3 H, H-19), 1,12 (s, | 6 | H, | H-28 és H-29), 3 | ,33 |
(m, 2 H, H-24), 3,81 (s, | 2 | H, | H-22), 3,91 és 3 | ,98 |
(2 x m, mindegyik 1 Η, H- | 1 | és | H-3), 4,90 és 5, | 10 |
(2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,80 és 6,21 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).
86. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-19-nor-23-oxa-9,10-
-szekokola-5,7,20-trien-l,3-diol 87 • · · ·· ··» · • *
132 mg (0,17 mmól) 85 vegyületet a 39. példában leírttal analóg módon 10 ml tetrahidrofuránban 424 mg (1,36 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk és 59 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
1H-NMR (CD2C12), δ = 0,39 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),
1,38 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29), 3,32 (m, 2 H, H-24), 3,80 (s, 2 H, H-22), 3,91 és 3,98 (2 x m, mindegyik 1 H, H-l és H-3), 4,89 és 5,09 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,80 és 6,21 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és H-7).
87. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-
-oxi] -20-formil-9,10-szekopregna-5,7,10 (19) , 20-tetraen .88
2,8 g (3,36 mmól) 11 vegyületet 100 ml diklór-metánban oldunk és 11,6 g (133 mmól) mangándioxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd Celiten leszívatjuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyület
2,5 g-ját kapjuk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,35 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,92 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 4,23 (m, 1 H, H-3), 4,55 (m, 1 H, H-l), 4,83 és 5,10 (2 x s, mindegyik 1 H, H-19 és H-19'), 6,02 és 6,09 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és H-7), 6,11 és 6,32 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 7,23-7,69 (m, 20 H, Si-fenil), 9,58 (s, 1 H, ·
·· · · · · ·· • ♦« ··· · » · • * ·· ····» ····*·»···
- 79 H-22) .
88. (7Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-
-szilil-oxi]-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-sav-metil-észter 89
182 mg (6 mmól) 80 %-os nátrium-hidridet készítünk elő 10 ml tetrahidrofuránban és szobahőmérsékleten 825 mg (4,8 mmól) 20 ml tetrahidrofuránban oldott dimetil-(metoxi-karbonil)-metil-foszfonátot csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 1,2 g (1,5 mmól) 88 vegyületet csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 1,2 g (1,5 mmól) 88 vegyületet csepegtetünk hozzá és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután jéghútés közben telített nátrium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eluálószer eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyület 470 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ = 0,39 ppm:
(s, 3 Η, H-18), 0,93 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 3,79 (s, 3 H, COOMe), 4,25 (m, 1 H, H-3), 4,57 (m, 1 H, H-l), 4,83 és 5,10 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,35 és 5,55 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-21 és H-21'), 6,05 (d, J = 15,5 Hz, 1 Η, H-23), 6,09 és 6,20 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,24-7-69 (m, 20 H, Si-fenil).
89. (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R)-1,3-bisz[[(dimetil-1,1-dimetil-etil)-
-difenil-szilil]-oxi]-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-01 90
470 mg (0,52 mmól) 89 vegyületet készítünk elő 60 ml tetrahidrofuránban és 0°C-on 2,16 ml 1,3 mólos, toluolos DIBAH-oldatot csepegtetünk hozzá. 1 órán át 0°C-on keverjük, toluollal hígítjuk, 0,1 ml izopropanolt és 1,05 ml vizet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk.így a cím szerinti vegyület 450 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában. 1H-NMR (CDC13), δ = 0,40 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,94 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 | H, | |||
Si-terc-butil), 4,20 | (m, | 3 Η, H-3 | és H-24), 4,57 | (t, |
J = 5,5 Hz, 1 Η, H-l) | , 4, | 83 (s, 1 | H, H-19), 5,00 | (s, |
1 H, H-21), 5,10 (s, | 1 H, | H-19') , | 5,22 (s, 1 H, | |
H-21'), 6,00 (dt, J = | : 16, | 5,5 Hz, | 1 Η, H-23), 6, | 01 és |
6,09 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7),
6,27 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-22), 7,12-7,70 (m, 20 H, Si-fenil).
90. [(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(dimetil-etil)-difenil-szi- lil]-oxi]-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-oxi]-ecetsav-1,1-dimetil-észter 91
450 mg (0,53 mmól) 90 vegyület 2,7 ml 25 %-os nátrium-hidroxidot, 11 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 760 • · mg (3,9 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk a 3. példában leírt módon, és színtelen hab alakjában a cím szerinti vegyület
340 mg-ját kapjuk meg.
ÍH-NMR (CDC13), | δ | = 0,40 | ppm: |
(s, 3 | H, | H-18) | , 0,94 |
Si-tere- | butil) | , 1,28 | |
(s, 2 | H, | H-26) | , 4,15 |
(m, 1 | H, | H-3) , | 4,56 |
5,01 | (s, | 1 H, | H-21), |
és 1,12 (2 x s, mindegyik 9 H, (s, 9 H, terc-butil-észter), 3,98 (d, J = 5,5 Hz, 2 H, H-24), 4,25 (m, 1 H, H-l), 4,84 (s, 1 H, H-19),
5,10 (s, 1 H, H-19'), 5,22 (s,
H, H-21'), 5,90 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1 Η, H-23),
6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22), 6,03 és 6,10 (2 x d,
J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,24-7,70 (m,
H, Si-fenil).
91. (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-9,10-
-szekokola-5,7,10(19) ,20,22-pentaen-l, 3-diói 92
397 mg (2,8 mmól) jód-metánból és 69 mg (2,8 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml dietil-éterben Grignard-reagenst készítünk és a 4. példában leírtakkal analóg módon 340 mg (0,35 mmól) 91 vegyülettel reagáltatjuk. 210 mg nyersterméket kapunk, amelyet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és a 14. példában leírtakkal analóg módon 1 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal reagáltatunk. Tisztítás utána cím szerinti vegyület 60 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában.
ÍH-NMR (CD2C12), δ= 0,42 ppm:
(s, 3 H, H-18), 1,20 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,25 (s, 2 Η, H-26), 4,08 (d, J = 5,5 Hz, 2 H, H-24), 4,13 (m, 1 Η, H-3), 4,38 (m, 1 H, H-l), 4,97 (s, 1 H, H-19),
5,00 és 5,20 (2 xs, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'),
5,30 (s, 1 H, H-19'), 5,90 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz,
Η, H-23), 6,05 és 6,35 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik
Η, H-6 és H-7), 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).
92. (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-9,10-szeko- kola-5,7,10(19) , 20-22-pentaen-l, 3-diói 93
136 mg (1,25 mmól) bróm-metánból és 30 mg (1,25 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban Grignard-reagenst készítünk és a 4. példában leírttal analóg módon 120 mg (0,12 mmól) 92 vegyületet adunk hozzá. 110 mg nyersterméket kapunk, amelyet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és a 14. példában leírttal analóg módon 1 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal reagáltatunk. Tisztítás után a cím szerinti vegyűlet 21 mg-ját kapjuk meg.
XH-NMR (CD2C12), δ = 0,37 ppm:
(s, 3 H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, H-30 és H-31),
1,40 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 3,20 (s, 2 H, H-26), 3,97 (d, J = 5,5 Hz, 2 H, H-24), 4,10 (m, 1 H,
H-3), 4,31 (m, 1 H, H-l), 4,89 (s, 1 H, H-19), 4,91 és 5,12 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,23 (s, 1 H, H-19'), 5,81 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1 H, H-24), 5,98 és 6,30 (2 x d, J = 11 Hz, minegyik 1 H, H-6 és H-7), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).
Claims (11)
1. 20-helyzetben módosított (I) általános képletű Dvitamin-származékok, azzal j ellemezve, hogy a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkanoilcso- port vagy aroilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-9 szénatomos alkanoiloxi-csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy mindkét X együttes jelentése exociklusos metiléncsoport,
R-^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy-egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, együttes jelentésünk metiléncsoport vagy a 20 helyzetű kvaterner szénatommal együtt egy ciklopropil-egység, ahol abban az esetben, ha mindkét X szubsztituens jelentése metiléncsoport, akkor R1 és R2 jelentése nem metilcsoport,
R2 jelentése egy-egy hidrogénatom vagy valamely egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy-egy trifluor-metil-csoport vagy a 25-helyzetű tercier szénatommal együtt képezett, telítettt vagy telítetlen, karbociklusos vagy heterociklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrű, L jelentése CH2 B csoport, ahol A jelentése metiléncso/ port vagy oxigénatom, kénatom vagy valamely hidrogénnel vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom és B jelentése -(CH2)n-alkilén-csoport, ······ · • · · · · · · · • ··· · . · • · · · · »· ·· ··· * · ·« · .· ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és valamelyik metiléncsoport oxigénatommal lehet helyettesítve vagy csoport, ahol D jelentése közvetlen kötés, metilénhíd vagy 1,2-etiléndiil-híd (E-kettőskötés) a 20- és 22-helyzetú szénatom között,
E és F jelentése hidrogénatom vagy együtt egy második kötés (E-kettős kötés) és
G jelentése közvetlen kötés vagy olyan -(CH2)n- képletű alkiléncsoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és valamely tetszőleges metiléncsoportot oxigénatommal lehet helyettesítve, valamint mindegyik metiléncsoport egy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal (fluor-, klór-, brómatommal) lehet helyettesítve.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy Y jelentése hidrogénatom vagy telített alkánkarbonsavak alkanoilcsoportja vagy benzoiloxi-csopor, és Z hidroxilcsoport vagy telített alkánkarbonsavak alkanoil-oxi-csoportja vagy benzoil-oxi-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport vagy a 25-helyzetű tercier szénatommal képezett ciklopropil- vagy ciklopentilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy mindkét Y szubszti- ♦ ♦ ···· tuens jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése egy-egy metil-, etil- vagy propilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése egy-egy alkilcsoport és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom .
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 együttes jelentése metiléncsoport és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 együttes jelentése metiléncsoport és mindkét X szubsztituens együttes jelentése metiléncsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése a 20-helyzetű szénatommal együttesen ciklopropilgyúrú és mindkét X szubsztituens együttes jelentése metiléncsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése a 20-helyzetű szénatommal együtt ciklopropilcsoport és mindkét Y szubsztituens jelentése hidrogénatom.
10. Az 1. igénypont szerinti D vitamin-származékok azzal jellemezve, hogy általános képletük az 1. rajzon megadott.
11. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)20-tetraen-l,3,25-triol,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4220757A DE4220757A1 (de) | 1992-06-24 | 1992-06-24 | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9403771D0 HU9403771D0 (en) | 1995-02-28 |
HUT70563A true HUT70563A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=6461752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9403771A HUT70563A (en) | 1992-06-24 | 1993-06-24 | Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5585368A (hu) |
EP (1) | EP0647219B1 (hu) |
JP (1) | JPH08501531A (hu) |
KR (1) | KR100300274B1 (hu) |
CN (2) | CN1055921C (hu) |
AT (1) | ATE140918T1 (hu) |
AU (1) | AU679685B2 (hu) |
CA (1) | CA2138989A1 (hu) |
CZ (1) | CZ282151B6 (hu) |
DE (2) | DE4220757A1 (hu) |
DK (1) | DK0647219T3 (hu) |
ES (1) | ES2093440T3 (hu) |
FI (1) | FI111720B (hu) |
GR (1) | GR3020974T3 (hu) |
HU (1) | HUT70563A (hu) |
IL (1) | IL106128A0 (hu) |
MX (1) | MX9303799A (hu) |
NO (1) | NO306614B1 (hu) |
NZ (1) | NZ253698A (hu) |
PL (1) | PL174024B1 (hu) |
SK (1) | SK281244B6 (hu) |
TW (1) | TW255883B (hu) |
WO (1) | WO1994000428A1 (hu) |
ZA (1) | ZA934550B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5830885A (en) * | 1992-03-12 | 1998-11-03 | The Johns Hopkins University | Antiproliferative vitamin D3 hybrids |
AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
IL112759A0 (en) * | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
DK0755922T3 (da) * | 1994-04-11 | 2000-11-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 22-Thiavitamin D3-derivat |
ES2130522T3 (es) * | 1994-12-14 | 1999-07-01 | Duphar Int Res | Compuestos de vitamina d y metodo para preparar estos compuestos. |
US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
IL118156A (en) * | 1995-05-09 | 2001-08-26 | Duphar Int Res | Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
KR100593238B1 (ko) * | 1997-06-25 | 2006-06-26 | 데이진 가부시키가이샤 | 비타민 d3 유도체 및 이로부터 제조된 염증성 호흡기 질환 치료제 |
WO1999012894A1 (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs |
DE19744127B4 (de) * | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
DE19935771A1 (de) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US20030220307A1 (en) * | 2000-08-17 | 2003-11-27 | Akira Kawase | Remedial agent for osteoporosis |
US7491711B2 (en) * | 2001-09-21 | 2009-02-17 | Roche Palo Alto Llc | Methods of treatment using 3-desoxy vitamin D3 analogs |
US7351869B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystallization method for purification of calcipotriene |
US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20090298800A1 (en) * | 2005-09-23 | 2009-12-03 | Bioxell S.P.A. | 1,25-dihydroxy, 20-cyclopropyl,26-27-deuteroalkyl vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
PL2043682T3 (pl) | 2006-07-17 | 2014-09-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Szczepionka przeciw grypie |
US7888339B2 (en) | 2008-07-10 | 2011-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
AU2010208323B2 (en) | 2009-01-27 | 2016-03-10 | Berg Llc | Vitamin D3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
EP3603646B1 (en) | 2009-08-14 | 2024-04-03 | BPGbio, Inc. | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
CN103073608B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-09-03 | 昆明理工大学 | 雄甾-4,6,8(9),13(14)-四烯-3,11,16-三酮及其应用 |
CN103073607B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-09-03 | 昆明理工大学 | 12β-羟基雄甾-4,6,8(9),13(14)-四烯-3,11,16-三酮及其应用 |
CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
US10548908B2 (en) | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4617297A (en) * | 1982-02-12 | 1986-10-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol |
US4594432A (en) * | 1983-01-28 | 1986-06-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol |
US4719205A (en) * | 1984-01-30 | 1988-01-12 | Wisconsin Alumini Research Foundation | Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin D compounds |
JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 1α.25−ジヒドロキシ−26.27−ジメチルビタミンD↓3 |
DE3577552D1 (de) * | 1984-11-27 | 1990-06-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d-derivate und verfahren zu deren herstellung. |
US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
DE3664909D1 (en) * | 1985-05-30 | 1989-09-14 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d3 derivatives |
EP0245524B1 (en) * | 1985-11-21 | 1991-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Vitamin d 3 derivative |
US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
US4970203A (en) * | 1988-12-09 | 1990-11-13 | Deluca Hector F | Method for improving reproductive functions in mammals |
NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
DE4011682A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
DK0521550T3 (da) * | 1991-07-05 | 1996-11-04 | Duphar Int Res | Vitamin D forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse og mellemprodukt derfor |
DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1992
- 1992-06-24 DE DE4220757A patent/DE4220757A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-23 CN CN93107406A patent/CN1055921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-24 MX MX9303799A patent/MX9303799A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 DK DK93914720.3T patent/DK0647219T3/da active
- 1993-06-24 CA CA002138989A patent/CA2138989A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-24 US US08/080,841 patent/US5585368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-24 CZ CZ943276A patent/CZ282151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 AT AT93914720T patent/ATE140918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 EP EP93914720A patent/EP0647219B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 PL PL93306813A patent/PL174024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 DE DE59303365T patent/DE59303365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 ZA ZA934550A patent/ZA934550B/xx unknown
- 1993-06-24 ES ES93914720T patent/ES2093440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 IL IL106128A patent/IL106128A0/xx unknown
- 1993-06-24 HU HU9403771A patent/HUT70563A/hu unknown
- 1993-06-24 JP JP6502048A patent/JPH08501531A/ja active Pending
- 1993-06-24 KR KR1019940704723A patent/KR100300274B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 WO PCT/EP1993/001620 patent/WO1994000428A1/de active IP Right Grant
- 1993-06-24 AU AU45007/93A patent/AU679685B2/en not_active Ceased
- 1993-06-24 SK SK1584-94A patent/SK281244B6/sk unknown
- 1993-06-24 NZ NZ253698A patent/NZ253698A/en unknown
- 1993-08-12 TW TW082106461A patent/TW255883B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-23 NO NO945034A patent/NO306614B1/no unknown
- 1994-12-23 FI FI946073A patent/FI111720B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-14 US US08/664,121 patent/US5700791A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-06 GR GR960402337T patent/GR3020974T3/el unknown
-
1999
- 1999-12-23 CN CNB991264738A patent/CN1173909C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT70563A (en) | Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates | |
CA2146429C (en) | 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin d series, method of producing them, intermediate products for this method, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use in the manufacture of medicines | |
JP2505713B2 (ja) | ビタミンd−22−フェニルスルホン誘導体 | |
US6376480B1 (en) | Vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
EP0742203B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
IE920156A1 (en) | 23-oxa derivatives in the vitamin D series, process for the preparation thereof, pharmaceutical products containing these derivatives, and the use thereof as medicaments | |
US5663157A (en) | 22-en-25-oxa derivatives in the vitamin D series, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use as pharmaceutical agents | |
CZ280203B6 (cs) | Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby | |
JP3589413B2 (ja) | 22−メチルビタミンd誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |