HUT70563A - Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű D vitamin-származékok képezik, melyek képletében

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,

Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-9 szénatomos alkanoilcsoport,

X jelentése hidrogénatom vagy mindkét X szubsztituens együttes jelentése exociklikus metiléncsoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenként 1-4 szénatomos alkilcsoport, együttes jelentése metiléncsoport vagy a 20-helyzetű kvaterner szénatommal együtt ciklopropil egység, ahol abban az esetben, ha mindkét X jelentése metiléncsoport, akkor R¹ és R² jelentése nem metilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy a 25-helyzetű tercier szénatommal együttesen képezett telített vagy telítetlen, karbociklusos vagy heterociklusos 3-, 4-, 5- vág 6-tagú gyúrú,

L jelentése -CH₂ B képletű csoport, ahol / 'Λ

A jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, kénatom vagy hidrogénnel vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom és

B jelentése olyan -(CH₂)_n-alkilén-csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és ahol egy tetszőleges metiléncso-

port egy oxigénatommal helyettesíthető vagy

L jelentése

F

csoport, ahol

D jelentése direkt kötés, metilénhíd vagy 1,2-eténdiil-híd (E kettőskötés) a 20- és 22-helyzetú szénatomok között,

E és F jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy második kötést képeznek (E-kettőskötés), és

G jelentése egy közvetlen kötés vagy olyan alkiléncsoport, ahol n = 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és egy tetszőleges metiléncsoportot oxigénatommal helyettesít, valamint mindegyik metiléncsoport egy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal (fluor-, klór-, brómatommal) lehet helyettesítve, valamint eljárás e vegyületek előállítására, ehhez az eljáráshoz szükséges közbenső termékek, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint e vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására .

Az Y, valamint Z szubsztituensként lehetséges acilcsoportok vagy aciloxi-csoportok különösen 1-9 szénatomos telített karbonsavakból vagy benzoesavból származnak.

R³ alkilcsoportként előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport vagy a tercier szénatommal együtt képezett cikklopropilvagy ciklopentilgyúrú jön számításba.

Az (I) általános képletű D-vitamin-származékok képletében

előnyös módon R¹ és R² jelentése egy-egy alkilcsoport, és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom, R¹ és R² együttesen egy metiléncsoportot képeznek és mindkét X szubsztituens jelentése egy-egy hidrogénatom, R¹ és R² együttesen egy metiléncsoportot képeznek és mindkét X szubsztituens együttesen egy metiléncsoport, R¹ és R² jelentése a 20-helyzetú szénatommal együtt ciklopropil-gyűrű és a két X szubsztituens együttes jelentése metiléncsoport vagy R^- és R² jelentése a 20-helyzetú szénatommal együtt ciklopropil-gyúrű és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá a reakcióvázlaton szereplő oldallánccal rendelkező származékok.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:

(5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dimetil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetraen-1,3,25-triói, (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetraen-1,3,25-triói, (7E)-(1S,3R)-20,26,27-trimetil-23-oxa-19-nor-9,10-szekokoleszta-5,7-dien-l,3,25-triói, (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triói, (5Z,7E)-(IS,3R)-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19) ,20-tetraen-1,3,25-triói, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-1,3-diói, (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10• ·

- 5 -szekokola-5,7,10(19),20 -tetraen-1,3-diói, (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triói, (7E)-(ÍR,3R)-23-oxa-19-nor-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(IS,3R)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-1,3-diói, (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-1,3-diói, (7E)-(ÍR,3R)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien-1,3,25-triói, (7E)-(ÍR,3R)-26,27-dietil-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien-l,3,25-triol, (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-bútil)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l,3-diói, (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l,3-diói, (7E)-(ÍR,3R)-26,27-dimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta5,7,20-trien-1,3,25-triol, (7E)-(1R,3R)-26,27-dietil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien-1,3,25-triol, (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,20-trien-1,3-diói,

• · (7Ε)-(1R3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-19-nor-23-oxa- 9,10-szekokola-5,7,20-trien-l,3-diói, (5Z,7E,22E)- (IS,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-1,3-diói, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)- 9,10-szekokola-5, 7,10(19),20,22-pentaen-1,3-diói, (7E,22E)-(ÍR,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-19-nor-9,10-szekokola-5,7,20,22-tetraen-1,3-diói, (7E,22E)-(ÍR,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-19-nor-9,10-szekokola-5,7,20,22-tetraen-1,3-diói.

A D₂ és D3 természetes vitaminok (lásd a Vit.D általános képletet) önmagukban biológiailag inaktívak, és 25-helyzetükben csak a májban, illetve 1-helyzetükben csak a vesében alakulnak át biológiailag aktív anyagcsere-termékeikké. A D₂ és D3 vitamin hatása a plazma kalciumion- és a plazma-foszfát-szint stabilizálásában áll; ellene hatnak a plazma-kalciumion-szintje lecsókkenésének.

A kalcium- és foszfát anyagcserére gyakorolt kifejezett hatás mellett a D₂ és D3 vitamin és szintetikus származékai szállításgátló és sejtdifferenciáló hatásokkal is rendelkeznek (H. F. Luca: The metabolism and funktion of Vitamin D in biochemistry of steroid hormons, H. L. J. Makin kiadó, 2. kiad., Blackwell Scientific Publications, 1984, 71-116. old.).

D-vitamin alkalmazásánál azonban túladagolási jelenségek (hypercalcaemia) is felléphetnek.

A 24-helyzetben hidroxilezett la-Kolkalciferolok már az • ·

- 7 Α-2 526 981 számú német szabadalmi leírásból ismertek; kisebb a toxicitásuk, mint a megfelelő, nem hidroxilezett Ια-Kolkalciferolnak. A hidroxilezett vegyületek az emésztőrendszer kalciumabszorciójának szelektív aktiválását idézik elő és egy gyengébb csontabszorpciós hatást, mint az la-Kolkalciferol.

A 87/00834 számú nemzetközi szabadalmi leírásban leírt 24-hidroxi-D-vitamin analógok az abnormális sejtszállítás és/vagy sejtdifferenciálódás által előidézett zavarok kezelésére szolgálhatnak embernél és állatnál.

A különböző 1,25-dihidroxi-homo-D-vitamin-származékok csontabszorpciós és HL-60 sejtdifferenciálási tulajdonságainak disszociációját röviden már DeLuca is említette. Az in vivő csontabszorpciós hatás itt az in vivő kalcium mobilizálásának egy közvetlen mértéke.

A találmány szerinti vegyületek D-vitamin aktivitását a Kalcitriol receptor vizsgálattal határozzuk meg. Ezt a vizsgálatot egy speciális receptor protein felhasználásával fiatal disznók beléből hajtjuk végre (M. C. Dame, E. A. Pierce, H. F. DeLuca, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82. köt., 7825. old. (1985)).

Receptortartalmú kötőproteint ^H-Kalcitriollal (5xl0~-'-0mól/liter) 0,270 ml reakciótérfogatban a vizsgált anyagok távol- és jelenlétében két órán át 4°C-on egy kémcsőben inkubálunk. A szabad és receptor által lekötött Kalcitriol elválasztására faszén-dextrán abszorpciót végzünk. Ebből a célból mindegyik kémcsövecskébe 250 μΐ faszén-dextrán szuszpenziőt töltünk és azokat 4°C hőmérsékleten 20 percig inkubáljuk. Ezután a próbákat • · ♦ ·· · · ·· * · · ♦ ·♦ • ·· · · · «Μ« •· · · • ♦ · Μ» ·· «· *

10000 g gyorsulással 5 percig 4°C-on centrifugáljuk. A lefölözött anyagot dekantáljuk és 1 órás kiegyensúlyozás után Picofluor 15 TM-ben egy β-számlálóban megmérjük.

A vizsgálati anyag különböző koncentrációival, valamint a referenciaanyag (nem jelzett Kalcitriol) konstans vonatkoztatási anyag pH-Kalcitriol) koncentráció mellett kapott kompetíciós görbéket egymáshoz viszonyítjuk és egy kompetíciós tényezőt (K_F) határozunk meg.

Ezt úgy definiáljuk, hogy ez a mindenkori vizsgálati anyag és a referencia-anyag azon koncentrációinak hányadosa, amelyek 50 %-os kompetícióhoz szükségesek.

K_F = vizsgált anyag koncentráció 50 % kompetíciónál referencia anyag koncentráció 50 % kompetíciónál

Különböző Kalcitriol-származékok akut hiperkalcémiás hatásának meghatározására a következőkben leírt vizsgálatot végezzük.

A kontrollanyag (oldószer alap), referenciaanyag (1,25 (OH)₂-D₃ = Kalcitriol) és a vizsgált anyag hatását minden esetben egyszeri, 10-10 darab (140-170 g-os) hím patkányból álló csoportnak beadott szubkután injekcióval vizsgáljuk. A patkányokat a kísérleti időszak alatt speciális ketrecekben tartjuk, melyek a víz és ásványi anyagok kiválasztásának meghatározására alkalmasak. A vizeletet 2 frakcióban (0-16 óra és 16-22 óra közötti frakcióban) gyűjtjük. Egy orális kalciumterhelés (0,1 mM • · · · · · · ··»·· · ·· • · · · · .' ·« · kalcium 6,5 %-os α-hidroxi-propil-cellulózban, 5 ml/állat dózis) helyettesíti a 16 órás időpontban az élelemelvonás miatt hiányzó kalciumfelvételt. A kísérlet végén az állatokat lefejezéssel megöljük és a szérum-kalcium tartalom meghatározása céljából kivéreztetjük. A primer, in vivő Screen vizsgálat céljából egy egyetlen sztenderd dózist (200 /zg/kg) vizsgálunk. Kiválasztott anyagoknál az eredményt egy dózishatás összefüggés felállításával jellemezzük.

Hiperkalcémiás hatás a kontrolihoz képest megnövekedett szérum-kalcium szintben mutatkozik.

Az anyagcsoportok és kontroll anyagok, valamint tesztanyagok és referenciaanyagok között fellépő különbségek jelentőségét alkalmas statisztikus módszerekkel értékeljük ki. Az eredményt DR dózisviszony formájában (D = vizsgálati anyagdózis/referenciaanyag-dózis egymással összehasonlítható hatásnál) adjuk meg.

A Kalcitriol-analógok differenciastimuláló hatását szintén kvantitatívan értékeljük ki.

A szakirodalomból ismert [Mangelsdorf D. J. és mások: J. Cell. Bioi., 98., köt. 391-398. old. (1984)], hogy az emberi leukémia sejtek HL60 promyelocita sejtvonal in vitro kezelése Kalcitriollal a sejtek makrofágokká differenciálódását indukálja.

A HL60 sejteket szövettenyészet közegben (RPMI-10 %-os fetális borjúszérum) 37°C hőmérsékleten 5 % széndioxidot tartalmazó levegőatmoszférában tenyésztjük.

Az anyag vizsgálata céljából a sejteket lecentrifugáljuk és 2,0xl0⁵ sejt/ml fenolvörös-mentes szövettenyészet közegben • · •*r ·· · · · • ·· ··« · · · • · ·· ···«·

- 10 vesszük fel. A vizsgálati anyagokat etanolban oldjuk fel és fenovöröst nem tartalmazó szövettenyészet közegben a kívánt koncentrációra hígítjuk. A hígítási lépéseket a sejtszuszpenzióval 1:10 arányban keverjük, és ennek 100 μΐ-ét az anyaggal kevert sejtszuszpenzióval 96 lyukú lemez mélyedésébe pipettázzuk. Kontroll céljából egy sejtszuszpenziót az oldószerrel analóg módon keverünk.

órán át 37°C-on, 5 % szén-dioxid tartalmú levegőben végzett inkubálás után a 96 lyukú lemez mindegyik mélyedésébe a sejtszuszpenzióhoz 100 μΐ NBT-TPA oldatot (nitrokék tetrazólium NBT)), 1 mg/ml végső koncentráció; tetradekanoil-forbolmirisztát-13-acetát (TPA), 2xl0^-7 mól/1 végkoncentráció) pipettázunk.

órán át 37°C-on és 5 % szén-dioxid tartalmú levegőben végzett inkubálás útján a TPA által serkentett intracelluláris oxigéngyök-felszabadítás következtében a makrofágokká differenciálódott sejtekben az NBT nem oldódó formazánná redukálódik.

A reakció befejezése céljából a 96 lyukú lemez mélyedéseit leszívjuk és a megtapadt sejteket metanol hozzáadásával fixáljuk, majd fixálás után megszárítjuk. A képződött sejtek közötti formazán kristályok feloldása céljából minden mélyedésbe 100 μΐ kálium-hidroxidot (2 val/1) és 100 μΐ dimetil-szulfoxidot pipettázunk és 1 percig ultrahanggal sugározzuk be. A formazán koncentrációt 650 nm-nél spektrofotometirásan mérjük.

A HL60 sejtek makrofágokká differenciálása indukálásának mértékéül a képződött formazán koncentrációja a mérvadó. Az eredményt dózisviszonyként (DR = vizsgálati anyag-dóz/referen11 • · · · · · · ·*« ·· · ·· • ·· ··· · · · • · ·· · · · · » ciaanyag-dózis összehasonlítható hatásnál) is megadjuk.

A Kalcitriol receptorvizsgálat eredményeit, valamint a HL60 sejtek differenciálódás indukálásának dózisviszonya meghatározását és a hiperkalcémia dózisviszonyt a következőkben foglaljuk össze:

(5Z,7E)-(1S,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-l,3-diói 16 (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triói 21 (7E)-(1R,3R)-20,26,27-trimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szokoleszta-5,7-dien-l, 3,25-triol 40.

(7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,20-trien-l,3-diói 87 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-9,10szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-l,3-diói 92 (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-l,3-diói 93.

Összehasonlító vegyület: Kalcitriol.

A kiválasztott vegyületek biológiai adatai:

• · 9 · · β · · « · β ·♦ 4 «4 *

vegyület KF	(receptor)	DR (HL60)	DR(hiperkalcémia)
Kalcitriol	1	1	1
16	1,6	0,3	30
21	2,2	10	100
40	1,5	0,2	5
87	6,3	1	100
92	8,3	1,5	100
93	2,2	1	100

A csökkentett Hiperkalcémia-rizikó következtében a találmány szerinti vegyületek különösen olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására alkalmasak, amelyekre a sejtburjánzás jellemző, például a bőr sejtburjánzási betegségek (Psoriasis) és rosszindulatú tumorok (leukémia, gerincrák, emlőrák) és (J. Invest. Dermatol, 92. köt., 3. sz., 1989) kezelésére. A találmány szerinti vegyületek olyan zavarok kezelésére és megelőzésére is használhatók, melyeket az immunrendszer egyensúlyi zavara jellemez, például autoimmun betegségek, így diabetes mellitus és transzplantátum-kilökési reakciók kezelésére. A találmány egy kivételesen előnyös foganatosítási módjánál a kezelés előtt a célszervben Kalcitriol-receptorokat mutatunk ki.

Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek egerek, patkányok és tengerimalacok bőrén történő alkalmazásánál szokásos bőrpirosodás és az epidermis meg13 vastagodása indukálható. A bőrpír növekedése a bőrfelület pírjának színmérő műszerrel végzett mérése útján kvantifikálható. A pirossági érték háromszori, 24 óra alatti anyag alkalmazásával (0,003 % dózis) tipikusan 1,5-szörösére nő. Az epidermis megvastagodását a hisztológiai készítményben kvantifikáljuk. A proliferáló epidermis sejtek számát (a sejtciklus S-fázisa sejtjeit) átfolyás-citometriásan határozzuk meg és az tipikus módon a hatszoros faktorral nő.

A találmány szerinti vegyületeknek e tulajdonságai alkalmassá teszik őket atrófiás bőr, mint természetesen öregedett bőr, nagy fénybehatásnak kitett bőr időelőtti öregedése vagy glukokortikoid-kezelés hatására fellépő, gyógyszeresen indukált bőratrófia terápiás kezelésére.

Ezen kívül a sebgyógyulás az új vegyületek tipikus alkalmazása útján gyorsítható.

A jelen találmány tárgyát ily módon olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyszerészetileg elviselhető hordozóanyaggal együtt tartalmaznak.

A vegyületek gyógyszerészetileg alkalmas gyógyszerészeti oldószerekkel vagy hordozóanyagokkal készült emulziók, szuszpenziók vagy diszperziók vagy önmagában ismert szilárd hordozóanyagokkal készült pirulák, tabletták vagy kapszulák alakjában recepturálhatók. Topikus (helyi) alkalmazásnál a vegyületeket előnyösen krémek, kenőcsök vagy hasonló, helyileg alkalmazott gyógyszerformában recepturáljuk. Minden ilyen készítmény egyéb, • · ·

- 14 gyógyszerészetileg elviselhető és nem mérgező segédanyagokat, például stabilizátort, antioxidánst, kötőanyagot, színezéket, emulgeátort vagy ízesítőanyagot is tartalmazhat. A vegyületek előnyösen alkalmasak steril oldatok injektálására vagy infúziójára vagy a táplálócsatornán keresztül történő orális adagolására vagy helyileg alkalmazhatók krémek, kenőcsök, lotion-ok vagy alkalmas transzdermális tapaszok formájában, amint ezt az A-0 387 077 számú európai szabadalmi leírás írja le.

A napi dózis

0,1 ^g/beteg/nap - 100 p.g (1 mg/beteg/nap, előnyösen

1,0 ^g/beteg/nap - 500 ^g/beteg/nap.

A találmány szerinti vegyületeket általában a psoriasis kezelésére használt, ismert Calcipotriol-lal analóg módon adagoljuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületeket és különösen az előállításukhoz szükséges kiindulási vegyületeket új eljárással állítjuk elő. A találmány tárgyát képezi ezért e vegyületek előállítási eljárása is.

Az (I') általános képletű vegyületek az (I) általános képletből vezethetők le úgy, hogy az abban X-szel jelölt két szubsztituens gyűrűn kívül metiléncsoportot képez.

Az előálításukra szolgáló kiindulási anyagok az irodalomból ismert (lásd a 90/09991 számú nemzetközi szabadalmi leírást) • «· · · · · • · · · · · ·· • ·· ··« · · · ········*

- 15 (VII) általános képletű vegyületek; az X vegyület (lásd az 1. példát) előállítására analóg módon terc-butil-dimetil-szilil-klorid helyett terc-butil-difenil-szilil-kloridot használunk.

A (VII) általános képletben Q jelentése alkil- vagy arilcsoport vagy arilcsoporttal (vegyesen) szubsztituált szililcsoport. Példaként a terc-butil-dimetil-szilil-, trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trifenil-szilil-csoportot említjük.

Kénilidénnel - melyet az Me₃S⁺J- vagy Me₃ ⁺(O)J- típusú reagensekből valamely bázissal, mint kálium-terc-butanoláttal (KOterc.Bu), nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel végzett protoneltávolítással állítunk elő - a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a 20-helyzetű szénatomon a sztereokémiának nem kell egységesnek lennie. A reakciót poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban végezzük.

Az (V) általános képletű epoxidok bázisokkal, mint például lítium-diizopropil-amiddal (LDA), lítium-dietil-amiddal (LiNEt2), lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)dal (LiN(TMS)₂)z alumínium-izopropiláttal (Al(OiPr)₃) végzett elrendezése útján a (IX) általános képletű allilalkoholokat kapjuk, amelyek könnyen alakíthatók át az (I) általános képletű vegyületekké. A szteroidok ilyen reakcióit például P. Wetzel, H. Stein és T. Milkowa írták le a Liebigs Ann. (1982) 2119. oldalon.

Az olyan (I') általános képletű vegyületek szintézisére, melyek képletében R¹ és R² együttes jelentése metiléncsoport, L • · jelentése CH₂ B csoport és A jelentése oxigénatom, a (IX) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű ahol

L jelentése kilépő csoport, mint brómatom, jódatom,

CH₃CgH₄S0₂0-csoport,

B jelentése olyan ~(CH₂)_n alkiléncsoport, melynek képletében n jelentése 1, 2 vagy 3, és

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, valamint

R⁴ és R⁵ jelentése egy-egy OR csoport vagy R⁴ és R⁵ együttes jelentése oxigénatom vegyülettel (XI) általános képletű vegyületté éterezünk (A-4 101 953 számú német és az A-92/12963 számú nemzetközi szabadalmi leírás) .

Ennek karbonilcsoportjára egy (XII) általános képletű mely képletben R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport és M jelentése MgHal (Hal - klór-, bróm-, jódatom) vagy alkálifém (Li, Na, K) atom - nukleofil reagenst addícionálunk (XIII) általános képletű vegyület képződése közben, melynek képletében Z' jelentése hidroxilcsoport.

A (XIII) általános képletű vegyületet a trien-rendszer fotokémiai izomerizálása útján valamely triplet-szenzibilizáló jelenlétében (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A szililcsoportokat lehasítjuk és ezután adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportokat részben vagy teljesen észté• · ·♦· · · · ·· • ···»··· · * ·······«* ··· · · ·· · ··

- 17 rezzük valamely olyan alkánkarbonsav-kloriddal, -bromiddal vagy -anhidriddel, melynek alkanoilcsoportja 1-9 szénatomos vagy benzoilkloriddal.

A (XIII) általános képletű vegyület átalakítása (XIV) általános képletű vegyületté úgy történik, hogy azt valamely úgynevezett triplet-szenzibilizátor jelenlétében ultraibolya fénnyel sugározzuk be. A jelen találmány keretei között e célra antracént használunk. Az 5,6-kettőskötés pi-kötésének elhasítása útján az A gyűrű 5,6-egyszeres kötés körüli 180°-os elforgatásával és az 5,6-kettőskötés újbóli létrehozásával az 5,6-kettőskötésen a sztereoizomeriát megfordítjuk.

Ezután a jelenlévő hidroxi-védőcsoportokat lehasítjuk előnyösen tetra-n-butil-ammónium-fluorid felhasználásával és kívánt esetben a szabad hidroxicsoportokat ismert eljárásokkal részben vagy teljesen, a megfelelő karbonsav-halogeniddel (karbonsav-kloriddal vagy -bromiddal) vagy karbonsav-anhidriddel észterezzük .

Az olyan (I') általános képletű vegyületek esetében, melyek képletében R¹ és R² jelentése a 20-helyzetű kvaterner szénatommal együtt egy ciklopropilcsoport és L jelentése CH₂ B csoport, a / \Z

A (IX) képletű allilalkoholt először a (XIII)-(XIV) átalakítással analóg módon fotokémiásan (XV) általános képletű vegyületté izomerizáljuk, és ezt követően egy cink/rézből, cink/ezüstből vagy dietil-cinkből dijód-metánnal képezett J-CH₂-Zn-J típusú fémorganikus vegyülettel (XVI) általános képletű vegyületté alakítjuk

(Simmons-Smith féle reakció; 1. többek között: J. M. Denis, C. Girard, J. M. Conia, Synthesis, 1972, 549. oldal).

Az előzőekben leírt reakciókkal analóg módon a (XVI) általános képletű vegyületet a (XVII) és (XVIII) közbenső lépcsőkön keresztül (IXX) általános képletű vegyületté alakítjuk, melynek képletében B, Q és Z' jelentése a fentiekben meghatározott.

Az olyan (I'') általános képletű vegyületek szintézise céljára, melyek képletében az (I) képlet mindkét X csoportja hidrogénatom és L jelentése CH₉ B / \/

A

egy konvergens szintézisutat használunk (a CD és A részeket külön építjük fel).

Kiindulási anyagként az irodalomból ismert (XX) általános képletű aldehidet használjuk (Η. H. Inhoffen és mások, Chem. Bér. 91. köt., 780. old. (1958); Chem. Bér. 92. köt., 1772. old. (1959)), ahol P jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkanoilcsoport, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidro-furanil-csoport, alkil- vagy arilcsoporttal vagy alkil- és arilcsoporttal (vegyesen) szubsztituált szililcsoport. Az alkanoilcsoport előnyös módon egyenes- vagy elágazó láncú telített karbonsavakból származik; előnyös képviselői ennek a csoportnak például az acetil-, valamint pivaloilcsoport. Szililcsoportként különösen a következő csoportok jönnek számításba: a terc-butil-dimetil-szi

lil-, trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trifenil-szilil-csoport.

Az olyan (I^,z) általános képletű vegyületek szintézisénél, melyek képletében R¹ és R² jelentése egy-egy metilcsoport, úgy járunk el, hogy a (XX) általános képletű vegyületet valamely bázissal, mint nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-diizopropilamiddal (LDA), kálium-terc-butanoláttal deprotonizáljuk és egy elektrofil CH₃X képletű reagenssel (ahol X jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy CHgCgl^SC^O-csoport) (XXI) képletű vegyületté alakítjuk át (lásd az A-4 141 746 számú német és az EP 92/02887 számú nemzetközi szabadalmi leírást).

A (XXI) képletű vegyület karbonilcsoportjának valamely redukálószerrel, mint nátrium-bórhidriddel, nátrium-bórhidrid/cérium-kloriddal, lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukciója útján a (XXII) képletű vegyületet kapjuk, amelyet már az előzőekben leírt (X) általános képletű vegyülettel (XXIII) általános képletű vegyületté éterezünk.

A (XXIII) képletű vegyület karbonilcsoportjára egy (XII) általános képletű nukleofil reagenst addícionálunk, miáltal egy (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Z' jelentése hidroxilcsoport.

A (XXIV) általános képletű vegyületben adott esetben jelenlévő P védőcsoportot lehasítjuk; acilcsoport esetén bázikus körülmények között (kálium-karbonát/metanollal, kálium-hidroxidvagy nátrium-hidroxid/metanollal, szilil-védőcsoport esetén fluorid-reagenssel (tetrabutil-ammónium-fluoriddal, hidrogén

fluoriddal, hidrogén-fluorid/piridinnel) és tetrahidropiranilvagy tetrahidrofuranil-éter védőcsoport esetében savkatalízissel (p-toluolszulfonsavval, PPTS-sel, ioncserélő gyantával), és egy (XXV) általános képletű vegyületet kapunk, melynek szekunder hidroxilcsoportját valamely oxidálószerrel végzett sztenderd eljárással [piridínium-klorokromáttal (PCC) , piridínium-dikromáttal (PDC), Collins-féle reagenssel, BaMnO₄-gyel) oxidáljuk és, amelynek Z' tercier hidroxilcsoportját például szililéter, előnyösen trimetil-szilil-éter formában védjük, amikoris (XXVI) általános képletű vegyület képződik, melynek képletében Z'' jelentése szililoxi-csoport, előnyösen trimetil-szililoxi-csoport, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidro-furanil-csoport.

Valamely bázissal, mint n-butil-lítiummal (BuLi) vagy lítium-diizopropil-amiddal (LDA) előállított, szakirodalomból ismert (H. F. DeLuca, Tetrahedron Lett., 32. köt., 7663. old. (1991)) (XXVII) általános képletű foszfinoxid - melyben Q jelentése alkil- vagy arilcsoporattal szubsztituált szililcsoport - anionjával végzett reakció útján a (XXVIII) általános képletű képletű vegyületet kapjuk, melynek Q és Z'' védőcsoportjait az előzőekben leírt módon lehasítjuk és adott esetben a szabad hidroxilcsoportokat acilezzük.

Az olyan (I'') általános képletű vegyületek szintézise céljából, amelyekben R¹ és R² együttes jelentése metiléncsoport vagy azok a 20-helyzetű kvaterner szénatommal cikklopropil-egységet képeznek, a szakirodalombból ismert (XX) képletű aldehidet a (VII) képletű vegyület előállításával analóg módon az (V) • · « ·«· · · · ·· « ······♦ · • · ·· · ·*·· ··· ·4 · · * képletű - ahol Ρ jelentése a fentiekben már megadott - ketonná bontjuk le.

A (VII) —> (VIII) —(IX) szekvenciával analóg módon az (V) képletű vegyületet a (XXIX) általános képletű közbenső lépcsőn át a (VI) általános képletű allilalkohollá alakítjuk.

Egy Simmons-Smith féle reakcióval (a körülmények a (XV) —> (XVI) átalakítással analógok) a (VI) képletű vegyületből a (XXX) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az olyan (I^,z) általános képletű vegyületek szintézisére, melyek képletében L jelentése CH_? B csoport és A jelentése A oxigénatom, és R¹ és R² együttes jelentése metiléncsoport vagy azok a 20-helyzetű kvaterner szénatommal egy ciklopropil-egységet képeznek, a (VI), illetve (XXX) képletű vegyületeket valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva (XXXI) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében R¹ és R², valamint P jelentése a már megadott.

Valamely (XXXI) általános képletű vegyület (XXXIV) általános képletű ketonná történő átalakítása a már leírt módon a (XXXII) és (XXXIII) általános képletű közbenső termékeken keresztül történik.

Mint leírtuk, ezután a (XXXIV) általános képletű ketont az irodalomból ismert (XXVII) képletű foszfinoxiddal kapcsoljuk, amikoris a (XXXV) általános képletű vegyületet kapjuk meg, melynek védőcsoportjait az előzőekben leírt módon lehasítjuk és szabad hidroxilcsoportjait adott esetben acilezzük.

*« ·♦

Az olyan (I') általános képletű vegyületek szintézise céljából, melynek képletében

F csoport, GT

E és D jelentése

a 20- és 22-helyzetú szénatomok közötti közvetlen kötés, E és F jelentése E-kettőskötés és G jelentése CH₂-O-CH₂- egység, úgy járunk el, hogy például valamely (XV) általános képletű alkoholt valamely oxidálószerrel (mangán-dioxiddal, piridínium-klorokromáttal, piridínium-dikromáttal, bárium-manganáttal) (XXXVI) általános képletű aldehiddé oxidálunk.

Egy valamely bázissal (nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal, kálium-terc-butanoláttal) végzett deprotonizálással előállított, (XXVII) általános képletű foszfonát vegyület anionjának - ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül egyenes- vagy elágazó láncú, 9-ig terjedő számú szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -Wadsworth-Emmons-féle reakciója [Org. React., 25. köt., 73. old. (1977)] útján a (XXXVIII) általános képletű vegyületet állítjuk elő, melynek észtercsoportját redukálószerrel [lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAH)] a (XXXIX) általános képletű alkohollá redukáljuk.

A már előzőekben leírt (X) általános képletű vegyületek egyikével végzett éterezés útján egy (XL) általános képletű vegyületet kapunk. Ennek karbonilcsoportjára egy már leírt, R3-M (XII) általános képletű nukleofil reagenst addícionálunk, • ·«·«·«· · • · · « · ·*·· ····· ·« · ·· amikoris egy (XLI) általános képletű vegyület képződik, melynek képletében B, Q és Z' jelentését és átalakítási lehetőségeit a fentiekben definiáltuk.

Az olyan (I'') általános képletű vegyületek szintéziséhez, melyek képletében L jelentése

F

I θ/ csoport, és az (I)

E általános képletben az X csoportok jelentése hidrogénatom, és amelyekben D, E és F, valamint G jelentése az előzőekben leírt, úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű allilalkoholt a (XLI) általános képletű vegyületek szintézisével kapcsolatosan leírtakkal analóg módon (XLII) általános képletű vegyületté oxidálunk.

Az oldalláncok felépítése analóg módon történik azzal, amit a (XLI) általános képletű vegyületekkel kapcsolatosan leírtunk, a (XLIII), (XLIV), és (XLV)-(XLVI) közbenső lépcsőkön keresztül, ahol B, Q és Z' jelentése és átalakítási lehetőségei a már megadottak.

A már leírt módszerek segítségével történik valamely (XLVI) általános képletű vegyületből a (XLVII) általános képletű közbenső lépcsőn át a (XLVIII) általános képletű keton felépítése.

A (XLVIII) általános képletű ketont a (XXVI) általános képletű vegyülettel analóg módon a szakirodalomból ismert (XXVII) • · · képletű foszfinoxiddal kapcsoljuk össze, így egy (IL) általános képletű vegyületet kapunk, melynek védőcsoportjait az előzőekben leírt módon lehasítjuk és szabad hidroxilcsoportjait adott esetben acilezzük.

A jelen találmány tárgyát képezik a (IX) és (XV) általános képletű közbenső termékek is, melyek képletében Q jelentése a már megadott.

Ezenkívül a találmány tárgyához tartoznak az (V) és (VI) általános képletű közbenső termékek, mint CD építőelemek is, melyekben P jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkanoilcsoport, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidro-furanil-csoport, alkilvagy arilcsoporttal vagy alkil- és arilcsoporttal (vegyesen) szubsztituált szililcsoport.

Ez különösen a következő közbenső termékekre vonatkozik:

(5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-2 0-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol, (5Z,7E)-(1S,3R)-l,3-bisz[[1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-20-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol, [IS-(la,3aS,4a,7aS)]-1-[4-(acetoxi)-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-etanon, [ÍR-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-7a-metil-E-metilén-oktahidro-lH-inden-l-etanol.

A következő példák a találmányt közelebbről világítják meg.

*

1. (5E,7E)-(IS,3R,20R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-20,21-epoxi-20-metil-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien 2

3,1 g (3,84 mmól) (5E,7E)-(IS,3R)-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-20-ont 1_ (bisz TBDMS-éter, lásd a 90/09991 számú nemzetközi szabadalmi leírást) 70 ml dimetil-formamidban argongáz alatt oldunk és 1,06 g (5,2 mmól) trimetil-szulfónium-jodidot adunk hozzá. 0°C-ra hútjük és részletekben 0,51 g (5,2 mmól) kalcium-terc-butilátot adunk hozzá. 15 perc múlva 0°C-on telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal többször mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot konvasavgélen hexán/etil-acetát eleggyel tisztítjuk, így színtelen hab alakjában a cím szerinti vegyület 2,2 g-ját kapjuk meg.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,58 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,89 és 0,94 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 1,32 (s, 3 Η, H-21), 2,31 és 2,50 (2xd, J = 5 Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'), 4,19 (m, 1 Η, H-3), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, H-l), 4,70 és 4,82 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,57 és 6,31 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,12-7,68 (m, 20 H, Si-fenil) [folyamatosan a szteroid-számozást alkalmazzuk].

2. (5Ε,7Ε)-(IS,3R,20R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-

-szilil]-oxi]-20-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-01 3

0,28 g (3,8 mmól) dietil-amint argongáz alatt 35 ml dietil-éterben oldunk és 0°C-on 2,4 ml (3,8 mmól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva ezen a hőmérsékleten 2 ml dietil-éterben 0,72 g (0,88 mmól) 2.-t adunk hozzá és 1 órán át 0°C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extra háljuk és a szerves fázist nátrium-kloriddal mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyület 360 g-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában

280 mg kiindulási termék mellett.

CDC13), (s, 3	δ = 0,45 ppm:
H,	H-18), 0,99 és	1,00 (2	x s, mindegyik 9 H,
Si-tere-	butil) , 4	, 08 és	1 4	,17 (2xd, J = 14,5 Hz, mind-
egyik	1	Η, H-22 és	H-22 '	) ,	4,29	(m, 1 Η, H-3) ,
4,65	(m	1 H, H-l),	4,75	és	4,90	(2 x s, mindegyik 1 H,
H-19	és	H-19'), 5,	03 és	5,	23 (2	x s, mindegyik 1 H,
H-21	és	H-21'), 5,	67 és	6,	39 (2	x d, J = 11 Hz, mind-
egyik	1	Η, H-6 és	H-7) ,	7,	20-7,	62 (m, 20 H, Si-fenil).

3. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-24-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter 4 • · · · ·' ·· « * • · · t *··<

·· ·♦ · ♦

800 mg (0,97 mmól) 3.-t készítünk elő 3 ml toluolban és 4,6 ml %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, 1,45 g (7,4 mmól) bróm

-ecetsav-terc-butil-észtert és 22 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá argongáz alatt. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután nátrium-klorid oldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázis nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítása, és az oldószer eltávolítása után a nyersterméket kovasavgélen hexán/etil-acetát oldószereleggyel tisztítjuk. így 640 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR

(CDC13), δ = 0,43	ppm:
(s, 3 Η, H-18)	, 0,96	és 0	,98	(2
Si-terc-butil)	, 1,5	0 (s,	9	H,
3,98 (s, 2 H,	H-24),	4,02	(s	br,
(m, 1 Η, H-3),	4,63	(m, 1	H,	H-
mindegyik 1 H,	H-19	és H-	19'	) ,
mindegyik 1 H,	H-21	és H-	21'	) ,

terc-butil-észter),

5,07 és 5,23 (2 x

5,65-6,39 (2 x d,

Η, H-22), 4,29 x s, mindegyik 9 H, s,

Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,24 és 7,65 (m,

H, Si-fenil).

IV (KBr): v = 1750 cm'¹.

4. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi] -23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10 (19) , 20-tetraen-25-ol 5.

mg (3,7 mmól) magnéziumforgácsból és 522 mg (3,7 mmól) metil-jodidból 5 ml dietil-éterrel Grignard reagenst készítünk. 0°C-on ezután 350 mg (0,37 mmól) 4-et adunk hozzá 2 ml tét28 rahidrofuránban és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet. Ammónium-klorid oldattal hidrolizáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kormatografáljuk és a cím szerinti vegyület 125 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

ÍH-NMR (CDC1₃), δ 61 = 0,43 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,98 (s, 18 H, Si-terc-butil), 1,20 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 3,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,28 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-14'), 3,94

(d, J = 12	,5	Hz, 1	H,	H-	•22), 4,01 (d, .	J =	12,5 Hz,
1 Η, H-22'	) ,	4,30	(m,	1	Η, H-3), 4,53	(m,	1 H,
H-l), 4,69	és	! 4,89	(2	X	s, mindegyik 1	H,	H-19 és
H-19'), 5,	02	és 5,	20	(2	x s, mindegyik	1	H, H-21
és H-21'),	5,	67 és	6 z	41	(2 x d, J = 11	Hz	, mindegyik

Η, H-6 és H-7), 7,25-7,65 (m, 2 H, Si-fenil).

5. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilill-

-oxi]-26,27-dimetil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetraen-25 ol &

350 mg (3,2 mmól) bróm-metánól és 78 meg (3,2 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban argongáz alatt Grignard-reagenst készítünk, és ehhez a 4. példában leírt módon 310 mg (0,33 mmól) 4-et adunk. 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,46 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és

H-29), 0,96 és 0,98 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil),1,56 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,27 és

3,32 2 x d, J = 10 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24'),

3,92 és	4,01	(2	x d, J = 13	Hz, mindegyik 1 H, H-22 és
H-22') ,	4,29	(m,	1 H, H-3) ,	4,	64 (m, 1 Η, H-l)	, 4,73
és 4,90	(2 x	s,	mindegyik 1	H,	H-19 és H-19'),	5,03 és

5,20 ( 2 x s, mindegyik 1 Η, H-21 és H-21'), 5,65 és

6,39 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7),

7,24 és 7,64 (m, 20 H, Si-fenil).

6. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-26,27-dietil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19) ,20-tetraen-25-ol

390 mg (3,2 mmól) 1-bróm-propánból és 78 mg (3,2 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban argongáz alatt Grignard-reagenst készítünk és a 4. példában leírtakkal analóg módon 310 mg (0,33 mmól) 4-et adunk hozzá. 265 mg cím szerinti vegyületet izolálunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,44 ppm:

(s, 3 Η, H-19), 0,92 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

0,96 és 0,98 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil),

3,24 és 3,30 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,91 és 4,00 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik

Η, H-22 és H-22'), 4,29 (m, 1 Η, H-3), 4,63 (m,

Η, H-l), 4,73 és 4,90 (2 χ s, mindegyik 1 Η, Η-19 és

Η-19'), 5,02 és 5,20 (2 χ s, midnegyik 1 Η, Η-21 és

Η-21'), 5,65 és 6,39 (2 χ d, J = 11 Hz, mindegyik

Η, Η-6 és Η-7) , 7,23-7,63 (τη, 20 Η, Si-fenil).

7. (5Ζ,7Ε)-(1S,3R)-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19),20-tetra- en-1,3,25-triol 8.

125 mg (0,14 mmól) 5. vegyületet, 25 mg antracént és 5 μΐ trietil-amint 80 ml toluolban egy Pyrex merülőreaktorban oldunk és az oldatot 15 percig nagynyomású higanygőz lámpával (Phillips HPK 125) sugározzuk be nitrogén-atmoszféra alatt. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 2,1 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá és 1 órán át argongáz alatt 60°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A terméket többszöri, szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk és 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

(CD2C12),	δ = 0,44 ppm:
(s, 3	Η, H-18), 1,12	(s, 6 H,	H-26 és	H-27), 3,12
(d, J	= 9,5 Hz, 1 H,	H-24), 3,	,18 (d,	J = 9,5 Hz, 1 H,
H-24')	, 3,83 (d, J =	1 H, Hz,	1 Η, H-	22), 3,92
(d, J	= 14 Hz, 1 H,	H-22'), 4	,08 (m,	1 Η, H-3),

4,31 (m, 1 H, H-l), 4,89 (s, 2 Η, H-19 és Η-21), 5,10 (s, 1 Η, H-21'), 5,25 (s, 1 Η, H-19'), 5,98 és 6,29 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

8. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,2 7-dimetil-23-oxa-9,10(19) , 20-tetraen-

-1,3,25-triol 9.

270 mg (0,29 mmól) 6 vegyületet a 7. példában leírttal analóg módon reagáltatunk és a megfelelő tisztítás után a cím szerinti vegyület 41 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában. ¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,49 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,88 és 0,90 (2 x t, J = 7 Hz, mind-

egyik 3 H,	H-28 és H-29),	1,51	(q,	J =	7 Hz, 4 Η, H-26
és H-27),	3,22 és 3,30 (2	x d,	J =	9,5	Hz, mindegyik
1 H, H-24	és H-24'), 3,90	és 3,	98 (	2 x	d, J = 14 Hz,
mindegyik	1 Η, H-22 és H-	22' ) ,	4,18	(m,	1 Η, H-3), 4,3

(m, 1 H, H-l), 4,98 (S, 2 H, H-19 és H-21), 5,18 (s, 1 H, H-21'), 5,30 (s, 1 H, H-19'), 6,05 és 6,38 (2 x d J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

9. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dietil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-

-5,7,10(19),20-tetraen-l,3,25-triol 10

265 mg (0,24 mól) 7 vegyületet a 7. példában leírt módon reagáltatunk. A megfelelő tisztítás után 38 mg cím vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,48 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

3,22 és 3,28 (2 x d, J = 9,5 Hz, H-24 és H-24'), 3,89 » ·

- 32 és 3,98 (2 x d, J = 14 Hz, H-22 és H-22'), 4,18 (m, 1

Η, H-3), 4,39 (m, 1 Η, H-l), 4,98 (s, 2 Η, H-19 és

H-21), 5,17 (s, 1 Η, H-21'), 5,30 (s, 1 H, H-19'),

6,04 és 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és

H-7) .

10. (5Z,7E)- (1S,3R) -1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-20-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol 11

500 mg (0,61 mmól) 3 vegyületet 10 ml toluolban oldunk, 80 mg (0,44 mmól) antracént és 15 μΐ trietil-amint adunk hozzá és 18 percig a 7. példában leírt berendezésben besugározzuk. Feldolgozás és tisztítás után 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), ö = 0,43 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,95 és 1,00	(2	X s,	mindegyik 9 H,
Si-terc-butil), 4,05	és 4,15	(2	x d,	J =	14,5 :	Hz, mind
egyik 1 H, H-22 és H	-22'), 4	,25	(m,	1 H,	H-3) ,	4,55
(m, 1 H, H-l), 4,83	(s, 1 H,	H-	19) ,	5,00	(s, 1	Η, H-
21), 5,08 (s, 1 Η, H	-19'), 5	,21	(s,	1 H,	H-21'	) ,
6,02 és 6,10 (2 x d,	J = 11	Hz,	mindegyik 1 H,	H-6 és

H-7) ,

7,15-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).

11. 3-(5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-24-il]-propánsav-metil-észter 12.

500 mg (0,61 mmól) 11 vegyületet 1 ml toluolban oldunk és

2,8 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxidot, 12 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 681 mg (1,83 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észtert adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában 130 mg át nem alakult edduktum mellett.

cdci3),	δ = 0,42	ppm:
(s, 3	Η, H-18),	0,92	és 1,00 (2 x s, mindegyik	9 H,
Si-terc-butil),	2,47	(t, J = 7 Hz, 2 Η, H-26),	3,70
(s, 3	H, COOMe)	, 3,46	(m, 2 Η, H-24), 3,91 (s,	2 H,
H-22),	4,24 (m,	1 H,	H-3), 4,55 (m, 1 H, H-l),	4,83
(s, 1	H, H-19),	4,98	(s, 1 Η, H-21) , 5,08 (S,	1 H,
H-19')	, 5,17 (s	, 1 H,	H-21'), 6,03 és 6,10

(2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7),

7,22-7,70 (m, 20 H, Si-fenil).

12. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-24-(3-hidroxi-3-metil-butil-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen 13

Elkészítjük a Grignard reagenst 185 mg (1,3 mmól) jódmetánnal és 31 mg (1,3 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml dietil-éterben és a 4. példában leírtakkal analóg módon 120 mg (0,13 mmól) 12 vegyületet adunk hozzá. A cím szerinti vegyület 60 mg• · ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,42 ppm:

(s, 3 Η, H-18),

0,91 és 1,00 (2 x s, mindegyik 9 H,

Si-terc-butil),

1,23 (s, 6 H,

H-28 és H-29),

3,48 (m, 2

Η, H-24), 3,92 (s, 2

Η, H-22) , 4,24 (m, 1 H,

H-3) , 4.54 (m, 1

4,83 (s, 1 Η, H-19),

5,00 (s,

H,

H-21),

5,09 (s, 1 H, H-19'), 5,19 (s, 1 H,

H-21'),

6,01 és

6,09 (2 x d, J = 11 Hz, H-6 és H-7) , 7,22-7,68 (τη, 20

H, Si-fenil).

13. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen 14

142 mg (1,3 mmól) bróm-metánból és 31 mg (1,3 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban Grignard reagenst készítünk és a 4. példában leírt módon 120 mg (0,13 mmól) 12 vegyületet adunk hozzá. A cím szerinti vegyület 70 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakj ában.

¹H-NMR(CDC1₃), δ = 0,42 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

0,92 és 1,00 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil),

1,49 (q, J = 7 Hz, H-28 és H-29), 3,46 (m, 2 H, H-24),

3,91 (s, 2 H, H-22), 4,24 (m, 1 Η, H-3), 4,53 (m, 1 H, H-l), 4,82 (s, 1 H, H-19), 4,98 (s, 1 H, H-21), 5,08 (s, 1 H, H-19'), 5,18 (s, 1 H, H-21'), 6,01 és

6,09 (2 x d, J = 11 Hz, H-6 és H-7), 7,23-7,69 (m, 2 H, • ·

Si-fenil).

14. (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil)-23-oxa-9,10-

-szekokola-5,7,10(19),20-tetraen-l,3-diói 15 mg (0,062 mmól) 13 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,67 ml (1 mólos tetrahidrofurános) tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot és 1 órán át 60°C-on keverjük. Nátrium-klorid oldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Szilikagélen hexán/etil-acetáttal végzett többszöri kromatografálással a cím szerinti vegyület 9 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,47 ppm:

(s, 3 Η, H-18	), 1,19	(s, 6 Η, H-28 és H-29),	, 3,42 (m,
2 H,	H-24) , 3	,89 (S,	2 Η, H-22), 4,18 (m, 1	Η, H-3),
4,39	(m, 1 H,	H-l), 4,97 (s, 2 Η, H-19 és H-	-21) ,
5,17	(s, 1 H,	H-19'),	, 5,30 (s, 1 Η, H-21'),
6,05	és 6,29	(2 x d,	J = 11 Hz, mindegyik 1	Η, H-6 és
H-7) ,

15. (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-23-oxa-9,10-

-szekokola-5,7,10(19) , 20-tetraen-l, 3-diói 16.

mg (0,07 mmól) 14 vegyülethez a 14. példában leírt módon

0,76 ml 5 ml tetrahidrofuránban oldott tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk és 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk

színtelen hab alakjában.

H-NMR (CD2C12)	, δ	= 0,47 ppm:
(S, 3	H,	H-18), 0,84	(t, J = 7 :	Hz, 6 H, H-30	és H-31),
0,84	(t,	J = 7 Hz, 6	Η, H-30 és	H-31), 1,47	(q, J =
7 Hz,	H-	28 és H-29),	3,40 (m, 2	Η, H-24), 3,	89 (m, 2 H,
H-22)	, 4	,18 (m, 1 H,	H-3), 4,39	(m, 1 Η, H-l	), 4,97

(s, 2 Η, H-19 és H-21), 5,16 (s, 1 Η, H-19'), 5,30 (s, 1 H, H-21'), 6,04 és 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, H-6 és H-7).

16. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-20,21-metilén-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-20-metanol 17

Cinkporból és ezüst-acetátból J. M. Conia és mások (Synthesis, 1972, 549. old.) szerint elkészítjük a cink/ezüst reagenst. A reagens 98 mg-ját (1,5 mmól) argon alatt 5 ml dietil-éterben oldjuk és lassan 268 mg (1 mmól) dijód-metánt csepegtetünk hozzá, mire az oldat gyengén forrni kezd. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 mg (0,24 mmól) 5 ml dietil-éterben oldott 11 vegyületet adunk hozzá. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,2 ml piridint adunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrjük és a szürletet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, hexán/etil-acetát elegygyel végzett kromatografálással tisztítjuk, és 65 mg cím szerinti

vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = ppm:

(m, 1 H, ciklopropil), 0,34 (m, 2 H, ciklpropil), 0,55 (s, 3 Η, H-18), 0,66 (m, 1 H, ciklpropil), 0,92 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 3,04 és 3,92 (2 x dbr, J = 10,5 Hz, minegyik 1 Η, H-22 és H-22'),

4,23 (m, 1 H, h-3), 4,54 (m, 1 H, H-l), 4,82 és 5,09 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,98 és 6,10 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).

17. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-

-oxi]-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-24-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter 18.

130 mg 17 vegyülethez 1 ml toluolban 0,16 g (0,81 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert, 0,7 ml vizes nátrium-hidroxid oldatot és 3 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk a 3. példában leírtakkal analóg módon. Tisztítás után a cím szerinti vegyület 80 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,28-0,42 ppm:

(m, 3 H, ciklopropil), 0,53 (s, 3 H, H-18), 0,62 (m, 1 H, ciklopropil), 0,90 és 0,98 (2 x s, mindegyik

H, Si-terc-butil), 1,50 (s, 9 H, terc-butil-észter),

2,99 (dbr, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22), 3,72 (d, J = 10

Hz, 1 Η, H-24), 3,90 (dbr, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22'),

3,90 (d, J = 1 Hz, 1 H, H-24'), 4,25 (m, 1 Η, H-3),

4,55 (m, 1 Η, H-l), 4,82 és 5,08 (2 x s, mindegyik 1 H,

H-19 és H-19'), 5,99 és 6,12 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,28-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).

18. (5Z,7E)-(IS,3R)-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokoleszta-

-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol 19

170 mg (1,2 mmól) jód-metánból és 30 mg (1,2 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és azt a 4. példában leírttal analóg módon 120 mg (0,13 mmól) 18 vegyülettel reagáltatjuk. Az így kapott nyersterméket 1,1 ml tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal a

14. példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk, amikoris kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyület 14 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

l-H-NMR (CD₂C1₂) , ö = 0,14-0,30 ppm:

(m, 3 H, ciklopropil), 0,54 (s, 3 Η, H-18), 1,02 (m,

H, ciklopropil), 1,18 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 2,82 (d, J = 10 Hz, 1 Η, H-22), 3,05 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-24'), 3,68 (d,

J = 10 Hz, 1 H, H-22'), 4,09 (m, 1 Η, H-3), 4,30 (m, 1 H, H-l), 4,88 és 5,21 (2 x s, mindegyik 1 H, H-19 és H-19'), 5,91 és 6,28 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik

Η, H-6 és H-7).

19. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-

-szekokoleszta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol 20 • · • « • · • « • · ·!

*·« · f * • · ♦ · ♦ ·

19,4 mg (0,8 mmól) magnéziumforgácsból és 88 mg (0,8 mmól) bróm-metánból elkészítjük a Grignard-reagenst, amit 80 mg (0,1 mmól) 18 vegyülettel reagáltatunk a 4. példában leírt módon. A nyersterméket ezután 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,85 ml tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk a

14. példában leírtak szerint. Szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel végzett többszöri kromatografálás után 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,21-0,40 ppm:

(m, 3

0,85 (t,

Hz, 6 H,

H-28 és H-29),

0,89 (m, 1 H, ciklopropil) ,

1,49 (q,

J = 7 Hz, 4 H,

H-26 és H-27)

2,88 (dbr,

J = 10,5

Hz, 1 Η, H-22)

3,17 (d, J

Hz, 1 H,

H-24), 3,26 (d, J= 10 Hz, 1 H,

H-24'), 3,72 (dbr, J

10,5 Hz, 1 H, H-22'), 4,17 (m,

H, H-l), 4,97 és 5,29 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és

H-19'), 6,00 és 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik

20. (5Z, 7E) -(IS,3R)-2 6,27-dietil-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szeko-

163 mg (1,3 mmól) 1-bróm-propánból és 32 mg (1,3 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és a 4. példában leírtak szerint 125 mg (0,13 mmól) 18 vegyületet adunk hozzá. A nyersterméket a 14. példában leírtakkal analóg módon 5 ml tetrahidrofurán és tetrabutil-ammónium-fluorid oldat 0,72 ml-ével kezeljük és többszöri kromatográfia után a cím szerinti vegyület 26 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában. ¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,20-0,37 ppm:

(m, 3 H, ciklopropil), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és

H-31), 1,08 (m, 1 H, ciklopropil), 2,87 (d, J = 10 Hz, 1 Η, H-22), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-24), 3,23 (d, J = 9,5 Ηζ,Ι H, H-24'), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-22'), 4,17 (m, 1 Η, H-3), 4,37 (m, 1 H, H-l), 4,93 és 5,28 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,98 és 6,35 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

21. 3-[(5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-20,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-24-il] -propánsav-metil-észter 22

400 mg (0,48 mmól) 17 vegyületet 2,2 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxi-oldatot, 10 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 536 mg (1,44 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észtert 1 ml toluolban, a 11. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Tisztítással 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában 310 mg kiindulási anyag mellett. ¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,18-0,35 ppm:

(m, 3 H, ciklopropil), 0,47 (s, 3 Η, H-18), 0,53 (m,

H, ciklopropil), 0,88 és 0,97 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2 Η, H-26), 2,74 (d, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22), 3,35 (m, 2 H, H-24), 3,60 (s, 3 H, COOMe), 3,62 (d, J = 10,5 Hz, 1 H, H-22'), ·· · «·

4,17	(m	, 1 H, H-3), 4,48 (m, 1	H,	H-l), 4,76 és	5,02
(2 X	s,	mindegyik 1 H, H-19 és	H-	19'), 5,90 és	6,02
(2 x	d,	J = 11 Hz, mindegyik 1	H,	H-6 és H-7),
7,20-	-7,	60 (m, 20 H, Si-fenil).

22. (5Ζ,7Ε)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szili1]-

-oxi]-24 -(3-etil-3-hidroxi-pentil)-2 0,21-metilén-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19) -trien 23.

305 mg (2,8 mmól) bróm-metánból és 68 mg (2,8 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és a 4. példában leírtakkal analóg módon 145 mg (0,15 mmól) 22 vegyületet adunk hozzá. 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,28-0,45 ppm:

(m, 3 H, ciklopropil), 0,52 (s, 3 Η, H-18), 0,61 (m, 1 H, ciklopropil), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,90 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 2,86 (d, J = 10 Hz, 1 Η, H-22), 3,39 (m, 2 H, H-24), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-22'), 4,23 (m, 1 Η, H-3), 4,54 (t, J = 6 Hz, 1 H, H-l), 4,82 és 5,09 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,98 és 6,09 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenil).

23. (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20,21-metilén-

-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,10(19)-trien-1,3-diói 24 • · • ···

- 42 100 mg (0,1 mmól) 23 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban 1 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 11. példában leírtakkal analóg módon, és tisztítás után a cím szerinti vegyület 21 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,10-0,29 ppm:

(m, 3	H,	ciklopropil), 0,51 (s, 3 H,	H-18	), 0,78
(t, J	=	7 Hz, H-30 és H-31), 1,01 (m,	1 H	, ciklopropil)
1,38	(q,	J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29)	, 2,	78 (d, J = 10
Hz, 1	H,	H-22), 3,28 (m, 2 H, H-24),	3,58	(d, j = io
Hz, 1	H,	H-22'), 4,09 (m, 1 Η, H-3),	4,30	(m, 1 H,
H-l) ,	4,	88 és 5,22 (2 x s, mindegyik	1 H,	Η-19), 5,91
és 6,	29	(2xd, J = 11 Hz, mindegyik	1 H,	H-6 és H-7) .

24. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4 -(acetil-oxi)-oktahidro-α,a,7a-tríme- til-lH-inden-l-acetaldehid 25

900 mg (30 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid szuszpenzióját készítjük el 120 ml tetrahidrofuránban és 0°C-on argongáz alatt

6,3 g (25 mmól) [ÍR-[la(S*),3aS,4a,7aa]]-4-(acetil-oxi)-a,7a-dimetil-oktahidro-lH-inden-l-acetaldehid (Η. H. Inhofen és mások, Chem. Bér., 91. köt., 780. old. (1958); Chem. Bér., 92. köt., 1772. old. (1959)) 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 30 perc múlva 19,65 g (75 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá és az elegyet ezután 6 órán át 50°C-on keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-klorid oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,82 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 1,05 és 1,08 (2 x s, mindegyik 3 H,

H-21 és C-20-metil), 1,99 (s, 3 H, OAc), 5,09 (m, 1 H,

H-8), 9,60 (s, 1 H, H-22).

IV (fólia): v = 1725, 1710 cm’¹.

25. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-(acetil-oxi)-oktahidro- S,S,7a-

-trimetil-lH-inden-l-etanol 26

350 mg (1,3 mmól) 25 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban és 5 ml metanolban oldunk, és 193 mg (1,4 mmól) cérium-trikloridheptahidrátot adunk hozzá. 0°C-on ekkor részletekben 46 mg (1,2 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Ezután nátrium-klorid oldattal hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és len hexán/etil-acetát eleggyel vegyület 285 mg-ját kapjuk meg ¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,90 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,00 H-21 és C-20-metil), (2 x d, J = 10,5 Hz,

5,16 (m, 1 H, H-8).

IV (fólia): v = 1725 cm’¹.

bepároljuk. A maradékot szilikagé tisztítjuk. így a cím szerinti színtelen olaj alakjában.

és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 H,

2,05 (s, 3 H, OAc), 3,29 és 3,37 mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), • ·· ···· · • 9 · · ··«·· ··· ·♦ ·* ♦·

26. [1S-(Ια,3aS,4α,7aa)]-1,1-dimetil-etil-[2-[4-(acetil-oxi)-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il] -2-metil-propoxi] -acetát 27

3,04 g (11,3 mmól) 26 vegyületet 40 ml toluolban oldunk,

11,9 g (61,3 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert, 33,9 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 172 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá agongáz alatt. Ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd nátrium-klorid oldatra öntjük. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázis nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítás, és az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület 1,1 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában 1,93 g kiindulási anyag mellett.

ÍH-NMR (CDC1₃), δ = 0,88 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,93 és 0,99 (2 x s, mindegyik 3 H,

H-21 és C-20-metil), 1,41 (s, 9 H, terc-butil-észter),

1,99 (s, 3 H, OAc), 3,03 és 3,20 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'),3,82 és 3,90 (2 x d, J = 16 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 5,09 (m, 1 Η, H-8) .

27. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetil-2-(2-etil-2-hidroxi-

-butoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 28

10,8 g (100 mmól) bróm-metánból és 928 mg (88 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a • ·

- 45 Grignard-reagenst és 0°C-on 39 ml tetrahidrofuránban 1,1 g (2,8 mmól) 27 vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd telített nátrium-klorid oldatra öntjük. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítás és az oldószer elpárologtatósa után a nyersterméket szilikagélen, hexán/etil-acetát eleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk. így a cím szerinti vegyület 995 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

1H-NMR (CDC1₃), δ = 0,88 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 1,00 és 1,07 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,51 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,11 és 3,16 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'),

3,21 és 3,27 (2 x d, 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H24'), 4,09 (m, 1 Η, H-8.

28. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-metil-

-propoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 29.

2,04 g (14,4 mmól) jód-metánból és 350 mg (14,4 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és a 27. példában leírtakkal analóg módon 690 mg (1,8 mmól) 27 vegyületet adunk hozzá. 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

^H-NMR (CDC1₃), δ = 0,87 ppm:

(s, 1 H, H-18), 0,94 és 1,00 (2 x s, mindegyik 3 H, • ·

H-21 és C-20-metil), 1,15 (s, 3 Η, H-26 és H-27),
2,31 (sbr, 1 H, OH), 3,09	(s, 2	H,	H-22), 3,11 (d,
J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,	18 (d,	J	= 9,5 Hz, 1 H,

H-24' ) , 4,02 (m, 1 Η, Η-8).

29. [1S-(Ια,3aE,4α,7aa)]-1,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-propil-

-pentoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 3_0.

1,97 g (14,4 mmól) 1-bróm-propánból és 350 mg (14,4 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és a 27. példában leírtakkal analóg módon 690 mg (1,8 mmól) 27 vegyületet adunk hozzá. 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,82 ppm:

(s, 3 Η, H-18),, 0,84 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

0,93 és 0,98 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 2,29 (t, J = 6 Hz, 1 H, OH), 3,07 (s, 2 H, H-22) , 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-24), 3,18 (d, J =

9,5 Hz, 1 H, H-24'), 4,01 (m, 1 Η, H-8).

30. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,l-dimetil-2-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-

-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 31

890 mg (2,8 mmól) 28 vegyületet 10 ml diklór-metánban argongáz alatt 1,41 g (6,6 mmól) 50 ml diklór-metános piridínium-klorokromát szuszpenzióhoz csepegtetünk. 2 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet detil-éterrel hígítjuk, Celiten többször szűrjük és az oldószert eltá• · volítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk.

^H-NMR (CDC1₃) , δ = 0,72 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29),

0,92 és 1,02 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,18 (s, 2 Η, H-22), 3,22 és 3,28 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24').

31. [lS-(la,3aS,7aa)]-l-[l,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-metil-

-propoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 32.

410 mg (1,37 mmól) 29 vegyületet 20 ml diklór-metánban 379 mg (1,76 mmól) piridínium-klorokromáttal a 30. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 273 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDCI3), δ = 0,76 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,88 és 0,97 (2 x s, mindegyik 1 H,

H-21 és C-20-metil), 1,15 (s, 6 H, H-26 és H-27), 2,36 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,12 (s, 2 H, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, H-24') .

32. [IS-(la,3aS,7aa)]-1,l-dimetil-2-(2-hidroxi-2-propil-pentoxi)-

-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 33,

640 mg (1,83 mmól) 30 vegyületet 20 ml diklór-metánban 503 mg (2,34 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk a 30.

példában leírtakkal analóg módon, és 386 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,75 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

0,86 és 0,95 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil),

2,35 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,08 (s, 2 H, H-22), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 2 Η, H-22), 3,18 (d, J =

9,5 Hz, 1 H, H-22') .

33. [lS-(la,3aS,7aa)]-l-[l,l-dimetil-2-[2-etil-2-[(trimetil-

-szilil)-oxi]-butoxi]-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 34

696 mg (2,1 mmól) 31 vegyületet, 571 mg (8,4 mmól) imidazolt és 456 mg (4,2 mmól) trimetil-klórszilánt 10 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 766 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakj ában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,10 ppm:

(s, 9 H, SiMe₃), 0,70 (s, 3 H, H-18), 0,82 (t, J =

Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 0,91 és 1,03 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,53 (q, J = 7 Hz, 4 H,

H-26 és H-27), 3,05 és 3,13 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,20 és 3,24 (2 x d, J = 9,5 Hz, • · mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,20 és 3,24 (2 x d,

J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24').

34. [IS-(la,3aS,7aa)]-1-[1,l-dimetil-2-[2-etil-2-[(trimetil-

-szilil)-oxi]-propoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 35

270 mg (0,92 mmól) 32 vegyületet 300 mg (2,76 mmól) trimetil-klór-szilánnal, 248 mg (3,59 mmól) imidazollal és 0,37 ml piridinnel 30 ml dietil-éterben reagáltatunk a 33. példa szerint. így 272 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakj ában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,11 ppm:

(s, 9 H, SiMe₃), 0,72 (s, 3 Η, H-18), 0,91 és 1,02

(2 x s, mindegyik	3	H, H-21 és C	-20-metil),	1,23	(s,
6 Η, H-26 és H-27)	/	2,41 (dd, J	= 10,5, 7,5	Hz,	1 H,
H-14), 3,11 (d, 1	=	9,5 Hz, 1 H,	H-22), 3,14	(2	x d, J
9,5 Hz, mindegyik	1	H, H-22' és	H-24), 3,19	(d,	J =

9,5 Hz, 1 H, H-24').

. [IS-(la, 3aS,7aa) ] -1-[1,l-dimetil-2-[2-propil-2-[(trimetil-szilil)-oxi]-pentoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 36

383 mg (1,10 mmól) 33 vegyületet 358 mg (3,30 mmól) trimetil-klórszilánt, 296 mg (4,29 mmól) imidazolt és 0,44 ml piridint reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és 386 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹-H-NMR (CDC1₃), δ = 0,11 ppm:

(s, 9 H, SiMe₃), 0,73, 0,91 és 1,03 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metÍl), 2,42 (dd, J = 7,5 Hz,

Η, H-14), 2,92 és 3,00 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik

H, H-22 és H-22'), 3,08 és 3,12 (2 x d, J = 9,5

Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24') .

36. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien 37

200 mg (0,35 mmól) (3R-transz)-[2-[3,5-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-ciklohexilidén]-etil]-difenil-foszfinoxidot (H. F. DeLuca és mások, Tetrahedron Lett., 32. köt., 7663. old. (1991))) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot argongáz alatt -70°C-ra hútjük le. Most 0,21 ml (0,36 mmól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. 5 perc múlva 277 mg (0,7 mmól) 4 ml tetrahidrofuránban oldott 34 vegyületet csepegtetünk hozzá és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután kálium-nátrium-tartarát/kálium-hidrogén-karbonát oldattal hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk, amikoris 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakj ában.

¹H-NMR (cDC1₃), δ = 0,00 ppm:

(s, 12 H, SiMe₂), 0,07 (s, 9 H, SiMe₃), 0,58 (s, 3 H, • ·

Η-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6 Η, Η-28 és Η-29), 0,82 (s, 18 Η, Si-terc-butil), 0,88 és 0,98 (2 χ s, mindegyik

Η, H-21 és C-20-metil), 2,98 és 3,08 (2 χ d, J =

Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'), 3,12 és 3,18 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24'),

4,02 (m, 2 Η, H-l és H-3), 5,76 és 6,12 (2 x d, J =

Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

37. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-20-metil-25-[(trimetil-szilil-oxi]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien .38.

mg (0,16 mmól) 33 vegyületet a 36. példában leírttal analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 75 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,04, 0,05, 0,11 ppm:

(3 x s, 21 H, SiMe), 0,62 (s, 3 Η, H-18), 0,87 és 0,88 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 0,90 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,22 (s, (6 Η, H-26 és H-27), 3,10 (d, J = 9,5 Hz, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-22'), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-24'), 4,08 (m, 2 H, H-l és H-3), 5,80 és 6,18 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

38. (7E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-26,27-dietil-20-metil-25-[(trimetil-szilil)-oxi]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-dien 39 • · ·

126 mg (0,30 mmól) 35 vegyületet reagáltatunk a 36. példában leírtakkal analóg módon és 193 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,04, 0,05, 0,10 ppm:

(3 x	s,	21 H, SiMe),	0,62	(s	, 3	H,	. H-18), 0,88 (t.	J
7 Hz,	6	H, H-30 és H-	-31) ,	0,	87	(2	x s, mindegyik 9	H,
Si-te	re-	-butil), 0,92	és 1,	, 02	(2	X	s, mindegyik 3 H	/
H-21	és	C-20-metil),	3,03	és	3	12	(2 x d, J = 9,5	Hz,

mindegyik 1 H, H-22), 3,18 és 3,21 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 Η, H-24), 4,08 (m, 2 Η, H-l és H-3), 5,81 és 6,18 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7) .

39. (7E)-(ÍR,3R)-20,26,27-trimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szekoko- leszta-5,7-dien-l,3,25-triol £0 mg (0,106 mmól) 37 vegyületetet 12 ml tetrahidrofuránban oldunk, argongáz alatt 183 mg (0,58 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá és 2 órán át 55°C-on keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk és a cím szerinti vegyület 24 mg-ját kapjuk meg színtelen kristályok alakjában. ¹H-NMR (CD₂C1₂), β = 0,63 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29),

0,93 és 1,00 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil),

1,49 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,15 és 3,17

(2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 Η, H-22 és H-22'), 3,22 és 3,27 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és

H-24'), 3,98 és 4,07 (2 x m, mindegyik 1 Η, H-l és

H-3), 5,85 és 6,28 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és

H-7) .

UI (MeOH): _max = 2,51 nm; dermedéspont: 155°C.

40. (7E)-(ÍR,3R)-20-metil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7-

-dien-1,3,25-triol 41 mg (0,10 mmól) 38 vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban 234 mg (0,75 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 39. példában leírtakkal analóg módon és tisztítás után 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,57 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,87 és 0,94 (2 x s, mindegyik 3 H,

H-21 és C-20-rnetÍl), 1,10 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 3,09

(d, J = 9,5	Hz,	1 H, H-24),	3,10	(s, 2 H,	H-22), 3,13
(d, J = 9,5	Hz,	1 H, H-24')	, 3,91	és 3,99	(2 x m,
mindegyik 1	H,	H-l és H-3),	5,77	és 6,20	(d, J = 11 Hz,
mindegyik 1	H,	H-6 és H-7).

42. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-oktahidro-a,a,7a-trimetil-lH-inden-acetaldehid 43.

9,2 g (28,34 mmól) [ÍR-[la(S*),3aS,4a-zaa]]-a,7a-dimetil-4 -[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-oktahidro-lH-inden-2-acetaldehid (W. G. Dauben és mások, Tetrahedron Lett. 30. köt.,

677. old. (1989)) 1,02 g (34,05 mmól) 80 %-os nátrium-hidriddel és 12,07 g (85,03 mmól) jód-metánnal 130 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk a 24. példában leírt módon és 7,89 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,98 (s, 3 H, H-18), 1,09 és 1,12 (2 x s, mindegyik 3 H, 3 H, H-21 és C-20-metil), 4,01 (m, 1 Η, H-8), 9,68 (s, 1 H, H-22).

43. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]- 4-[[dimeti-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-oktahidro-β,S,7a-trimetil-lH-inden-l-etanol 44

3,5 g (10,33 mmól) 43 vegyületet 27 ml tetrahidrofurán és é27 ml metanol elegyében 1,53 g (11,1 mmól) cérium-triklorid-heptahidráttal és 365 mg (9,53 mmól) nátrium-bórhidriddel a 25. példában leírt módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület 2,36 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindég	yik	3	H,	SiMe), 0,89 (s, 9	H, Si-terc-
-butil), 0,89	(s,	3	H,	h-18), 0,99 és 1,	05 (2 x s,
mindegyik 3 H,	H-	21	és	Η-20-metil), 1,60	(t, J = 5 Hz,
1 H, OH), 3,30	(d	d,	J	= 11,5, 5 Hz, 1 H,	H-22), 3,36
(dd, J = 11,5	Hz,	1	H,	H-22'), 4,00 (m,	1 H, H-8).

44. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[2-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-

-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-metil-propoxi]-butánsav-metil-észter 45

2,36 g (6,93 mmól) 44 vegyületet 9,3 ml 25 %-os nátrium-hidroxidban és 3 ml toluolban a 11. példában leírtakkal analóg módon 6,3 g (27,7 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észterrel és 366 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal reagáltatunk, és a cím szerinti vegyület 3,14 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakj ában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,89 (s, 3 Η, H-18), 0,98 és 1,03 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 2,41 (t, J = 7 Hz,

Η, H-26), 3,03 (d, J =9 Hz, 1 H, H-22), 3,10 (d,

J = 9 Hz, 1 H, H-22'), 3,38 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24),

3,70 (s, 3 H, COOMe), 4,00 (m, 1 Η, H-8).

45. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-5-[2-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-

-szilil]-oxi]-za-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-metil-propoxi]-2-metil-2-pentanol £

1,21 g (8,5 mmól) jód-metánból és 206 mg (8,5 mmól) magnéziumforgácsból 10 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 750 mg (1,7 mmól) 45 vegyülettel reagáltatjuk a 27. példában leírtakkal analóg módon. 453 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,02 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,92 (s, 3 H, H-18), 1,00 és 1,04 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-Me), 1,22 (s, 6 Η, H-28 *····· · • · · ♦· · «« * ♦· ·*· · · · • · · · · ·♦·· és H-29), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-22), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-22'), 3,42 (t, J = 7 Hz,

Η, H-24), 4,00 (m, 1 Η, H-8).

46. [IS - (la,3aS,4a,7aa)] -1- [2 - [4- [ [dimetil- (1,1-dimetil-etil) -szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-metil-propoxi]-4-etil-4-hexanol 47

935 mg (8,5 mmól) bróm-metánból és 206 mg (8,5 mmól) magnéziumforgácsból 20 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst, és azt a 27. példában leírt módon 750 mg (1,7 mmól) 45 vegyülettel reagáltatjuk. A cím szerinti vegyület 412 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR(CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 H, H-30 és H-31), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,90 (s,

Η, H-18), 1,00 és 1,04 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 1,48 (q, J = 7 Hz, 34 Η, H-28 és H-29), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, H-22), 3,14 (d, J = 9,5 Hz,

H, H-22'), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 3,99 (m, 1 H, H-8) .

47. [IS-(la,3aS,4a,7aa) ] -1-[1,1-dimetil-[2-(4-hidroxi-4-metil-pentoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 48.

400 mg (0,91 mmól) 46 vegyületet 8,2 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/acetonitril elegyben 4,1 ml 40 %-os fluor-hidrogénsawal 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Híg nátrium-

- 57 -hidroxiddal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. így 266 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,84 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,92 és 1,00 (2 x s, mindegyik 3 H,

H-21 és C-O-metil), 1,17 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,01 és 3,09 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,36 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 4,00 (m, 1 Η, H-8).

48. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-(4-etil-4-hidroxi-hexoxi) -etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 49.

412 mg (0,87 mmól) 47 vegyületet 7,8 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/acetonitril elegyben a 47. példában leírtakkal analóg módon 3,9 ml 40 %-os fluorhidrogénnel reagáltatunk és 251 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ¹H-NMR (CDCI3), δ = 0,80 ppm:

(t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,82 (s, 3 H, H-18),

0,93 és 0,99 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-

-metil),1,42	(q, J =	7 Hz, 4 H, H-28	és	H-29), 3,00 és
3,08 (2 x d,	J = 9,5	Hz, mindegyik 1	H,	H-22	és H-22'),
3,33 (t, J =	7 Hz, 2	H, H-24), 4,00	(m,	1 H,	H-8) .

• ·

49. [IS-(la,3aS,4α,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-(4-hidroxi-4-metil-

-pentoxi)-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 50

260 mg (0,80 mmól) 48 vegyületet 16 ml diklór-metánban 240 mg (1,12 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk a 30. példában leírttal analóg módon és a cím szerinti vegyűlet 201 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj formájában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,69 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,88 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 H,

H-21	és C-20-metil)	, 1,22 (s,	6	H,	H-28	és	H-29),
2,42	(dd, J = 10,5,	7,5 Hz, 1	H,	. H-	-14) ,	3,	07 és 3,13
(2 X	d, J = 9,5 Hz,	mindegyik	1	H,	H-22	és	H-22'),
3,39	(t, J = 7 Hz,	2 H, H-24).

50. [lS-(la,3aS,4a,7aa)]-l-[l,1-dimetil-[2-(4-etil-4-hidroxi-hex- oxi)-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 51

251 mg (0,71 mmól) 49 vegyületet 16 ml diklór-metánban a

30. példában leírtakkal analóg módon 212 mg (0,99 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk és a cím szerinti vegyületű 183 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

^XH-NMR (CDC1₃), δ = 0,70 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

0,90 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és H-20metil),l,48 (q, J = 7,2 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 2,42 (dd, J = 10,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,08 és 3,15 (2 x d, J =

9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,40 (t, J =

Hz, 2 Η, H-24).

51. [IS-(la,3aS,4α,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-[4-metil-4-[(trimetil-

-szilil)-oxi]-pentoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 52

201 mg (0,62 mmól) 50 vegyületet 15 ml diklór-metánban 205 mg (1,86 mmól) trimetil-klórszilánnal, 167 mg (2,42 mmól) imidazollal és 0,25 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és 194 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,11 ppm:

(s, 9 H, SiMe₃), 0,82 (s, 3 Η, H-18), 0,90 és 1,01 (2 x s, mindegyik 3 Η, H-21 és C-20-metil), 1,22 (s,

Η, H-29 és H-30), 2,43 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, IH, H-14), 3,07 és 3,12 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24).

52. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetil-[2-[4-etil-4-[(trímetil-

-szilil)-oxi]-hexoxi]-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 53

183 mg (0,52 mmól) 51 vegyületet 15 ml diklór-metánban 171 mg (1,56 mmól) trimetil-klórszilánnal, 140 mg (2,03 mmól) imidazollal és 0,21 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírttal analóg módon, és 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

·· ·· · • · · · ·· »·« · · • * * ····« ·· · · «

ÍH-NMR (CDCI3),	δ	= 0,10 ppm:
(s, 9	H,	SiMe3), 0,70 (s, 3 H, H-18), 0,82 (t, J =
7 Hz,	6	Η, H-30 és H-31), 0,91 és 1,00 (2 x s, mind-
egyik	3	H, H-21 és C-20-metil), 2,42 (dd, J = 10,5,

7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,05 és 3,11 (2 x d, J = 9,5 H, mindegyik 1 H, H-22), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24).

53. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-20-metil-24-[3-metil-3-[(trimetil-szilil)-oxi]-butil]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien 54

100 mg (0,25 mmól) 52 vegyületet a 36. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

ÍH-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 és 0,08 ppm:

(2 X S, 21 H, SiMe)	, 0,	58	(s,	3	H,	H-18]	1 , 0,82 (s,	18
H, Si-terc-butil),	0,86	és	0,	97	(2	x s,	mindegyik	3 H,
H-21 és C-20-metil)	, 1,	18	(s,	6	H,	H-28	és H-29),	3,01

és 3,09 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és

H-22'), 3,32 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 4,03 (m, 2 H, H-l és H-3), 5,76 és 6,12 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik

Η, H-6 és H-7).

54. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-20-metil-24-[3-etil-3-[(trimetil-szilil)-oxi]-pentil]-19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien 55

100 mg (0,24 mmól) 53 vegyületet a 36. példában leírtakkal • ·

analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 111 mg-ját kapjuk meg színtelen hab formájában.

¹H-NMR (CDCI3), δ = 0,02 és 0,10 ppm:

(2 x s, 21 H, SíMe₃), 0,56 (s, 3 H, H-18), 0,79 (t, J =

Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,83 (s, 18 H, Si-terc-butil), 0,85 és 0,95 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és

C-20-metil), 3,02 és 3,08 (2 x d, 9,5 Hz, mindegyik 1 H,

H-22 és H-22'), 3,26 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 3,99 (m, 2 Η, H-l és H-3), 5,70 és 6,07 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

55. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-bútil)-20-metil-19-nor-

-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l, 3-diol 56.

125 mg (0,17 mmól) 54 vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban

424 mg (1,36 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 39. példában leírt módon és a cím szerinti vegyület 56 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,55 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,82 és 0,90 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-20-metil), 1,10 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,00 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2 H, H-24), 3,91 és 3,98 (2 x m, mindegyik 1 H, H-l és H-3), 5,77 és 6,20 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7.

56. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-20-metil-19-nor-

-23-oxa-9,10-szekokola-5,7-dien-l,3-diol 57 • * · • ·

106 mg (0,14 mmól) 55 vegyületet 10 ml tetrahidrofuánban 340 mg (1,09 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk a 39. példában leírtakkal analóg módon, és 57 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,54 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

0,81, illetve 0,90 (2 x s, mindegyik 3 H, H-21 és C-2O-metil), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29), 3,00 és 3,08 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2 Η, H-24), 3,91 és

3,98 (2 x m, mindegyik 1 Η, H-l és H-3), 5,77 és 6,20 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

57. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[4-(acetil-oxi)-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il] -etanon 58.

19,2 g (76,1 mmól) [ÍR-[la(S*)-3aS,4a,7aa]]-4-(acetil-oxi)-a,7a-dimetil-oktahidro-lH-inden-l-acetaldehidet (lásd a 24. példát) 1000 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, 7,59 g (66,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt, 1,14 g (5,7 mmól) réz (II)-acetát-monohidrátot és 909 mg (5,7 mmól) 2,2'-bipiridilt adunk hozzá és oxigén bevezetés mellett 70°C-ra melegítjük. 24 óra múlva nátrium-klorid oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 12,75 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

• ·

Lh-NMR (cDClg) , δ = 0,83 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 2,03 (s, 3 Η, H-21), 2,12 (s, 3 H,

OAc) , 2,50 (t, J = 9,5 Hz, 1 Η, H-17), 5,19 (m,

Η, H-8) .

58. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-7a-metil-l-(2-metil-2-oxiranil)- oktahidro-lH-inden-4-ol 59

12,75 g (53,3 mmól) 58 vegyületet 400 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 15,2 g (86 mmól) trimetil-szulfónium-jodidot adunk. 0°C-ra hűtjük, és részletekben 29,8 g (267 mmól) kálium-terc-butilátot adunk hozzá. 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. Etil-acetáttal végzett extrakció, a szerves fázis nátrium-klorid oldattal végzett mosása, nátrium-szulfáton végzett szárítása, és az oldószer eltávolítása után a nyerstermék szilikagélen hexán/ /etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálása útján

7,91 g cím vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ¹H-NMR (CDC1₃), δ = 1,00 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,30 (s, 3 H, H-21), 2,25 (d, J =

Hz, 1 H, H-22), 2,43 (d, J = 5 Hz, 1 H, H-22'), 4,02 (m, 1 H, H-8).

59. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi] -7a-metil-l- (2-metil-2-oxiranil) -oktahidro-lH-inden .60

7,91 g (37,6 mmól) 59 vegyület 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 10,19 g (150 mmól) imidazolt és 11,25 g (75 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml dimetil-éterben oldjuk és 0°C-on 1,6 mólos hexános lítium-dietil-amid oldathoz [2,77 g (37,8 mmól) dietil-amin, 24,28 ml n-butil-lítium hexános oldata] csepegtetjük. Ismét 24 óráig keverjük szobahőmérsékleten, nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kromatográfiás tisztítás 8,64 g cím szerinti vegyületet szolgáltat.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 és 0,10 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 0,90 (S, 3 H, H-18), 1,36 (s, 3 H, H-21), (2,31 (d, J = 5 Hz, H-22), 2,50 (d, J = 5 Hz, H-22'), 4,00 (m, 1 Η, H-8) .

60. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil-oxi] -7a-metil-S-metilén-oktahidro-lH-inden-l-etanol 61

8,46 g (26,06 mmól) 60 vegyületet 500 ml toluolban oldunk, 10,8 g (53,2 mmól) alumínium-izopropilátot adunk hozzá és éjszakán át 120°C-on keverjük. Lehűlés után víz/izopropanol elegyet adunk hozzá, leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. Ily módon a cím szerinti vegyület 7,56 g-ját kapjuk meg.

<· · ^H-NMR (CDC1₃) , δ = 0,01 és 0,02 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe) 0,80 (s, 3 Η, H-18),

0,89 (s, 9 Η), Si-terc-butil), 2,05 (t, J = 9,5 Hz,

Η, H-17), 4,00 (dbr, J = 15 Hz, 1 H, H-22), 4,02 (m, 1 Η, H-8), 4,10 (dd, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22'),

4,92 és 5,20 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-21).

61. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1,1-dimetil-etil-2-[4-[[dimetil-

-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-1-il]-2-propenoxi]-acetát 62 g (6,16 mmól) 61 vegyülethez 18 ml toluolban 27,6 ml 25 %-os nátrium-hidroxidot, 129 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 5,96 g (30,55 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk a 3. példában leírttal analóg módon és a cím szerinti vegyület

2,67 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDCI3), δ = 0,01 ppm:

(2 x s,	mindegyik 3 H, SiMe), 0,80	(s,	3 H, H-18),
0,90 (s,	9 H, Si-terc-butil), 1,50	(s,	9 H, terc-butil-
-észter)	, 3,93 (s, 2 H, H-24), 3,98	(s	, 2 H, H-22),
4,02 (m,	1 H, H-8), 4,98 és 5,22 (2	X	s, mindegyik 1 H,
H-21).

62. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-3-[[[2-[-4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-

-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenil]-oxi] -metil] -3-pentanol 63

1,34 g (12,32 mmól) bróm-metánból és 300 mg (12,3 mmól) magnéziumforgácsból 30 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 2,67 g (6,24 mmól) 62 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon. A cím szerinti vegyület 2,58 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

63. [IS- (la,3aB,4a,7aa)] -1- [2 - [4 - [ [dimetil- (1,1-dimetil-etil) -

-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenoxi]-2-metil-2-propanol 64

2,52 g (21,3 mmól) jód-metánból és 517 mg (21,3 mmól) magnéziumforgácsból 100 ml dietil-éterben elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 3,4 g (7,7 mmól) 62 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon. 2,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 H, H-18),

0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 1,21 (s, 6 Η, H-26 és H-27), 3,19 és 3,25 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,89 és 3,96 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,01 (m, 1 Η, H-8),

4,93 és 5,18 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

64. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-

-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 65

2,58 g (6,07 mmól) 63 vegyületet 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, 12,4 ml 70 %-os piridines hidrogén-fluorid oldatot adunk

hozzá és 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátrium-hidrogén-szulfát oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és kromatográfiás tisztítás után 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,78 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,81 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,17 és 3,23 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 Η, H-24 és H-24'), 3,81 és 3,90 (2 x d, J = 12,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,03 (m, 1 Η, H-8), 4,89 és 5,14 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

65. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1-

-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 66 g (5 mmól) 64 vegyületet 38 ml acetonitrilben és 30 ml tetrahidrofuránban 30 ml 40 %-os hidrogén-fluoriddal reagáltatunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyület 1,25 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,85 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,22 (s, 6 H, H-26 és H-27), 3,21 és

3,28 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'),

3,91 és 3,98 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,10 (m, 1 Η, H-8), 4,97 és 5,22 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-21 és H-21').

66. [IS-[(la,3aE,4a,7aa)]]-1-[2-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-

-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 67

720 mg (2,40 mmól) 65 vegyületet 755 mg (3,51 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk 50 ml diklór-metánban a 30. példában leírtakkal analóg módon és a cím szerinti vegyület 522 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,52 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29),

1,21 (s, 1 H, OH), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és

H-27), 3,18 és 3,23 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,84 és 3,95 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,96 és 5,16 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

67. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1-

-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 68.

600 mg (2,12 mmól) 66 vegyületet 645 mg (3 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk 40 ml diklór-metánban a 30. példában leírttal analóg módon és a cím szerinti vegyület 439 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,22 (s, 6 H, H-26 és H-27), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,22 és 3,28 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,95 és 4,04 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 5,02 és 5,23 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

68. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-[[2-etil-2-[(trimetil-szil)-oxi]-

-butoxi] -1-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 69

420 mg (1,5 mmól) 68 vegyületet 50 ml dietil-éterben 325 mg (3 mmól) trimetil-klór-szilánnal, 408 mg (6 mmól) imidazollal és 0,6 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és a cím szerinti vegyület 445 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakj ában.

¹-NMR (CDC1₃), δ = 0,10 ppm:

(s, 9 H, SiMe₃), 0,58 (s, 3 H, H-18), 1,25 (s, 6 H,

H-26	és	H-27)	, 2,57	(dd,	J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14),
3,18	és	3,22	(2	x d,	J =	- 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és
H-24 '	) ,	3,92	és	4,00	(2	x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H,
H-22	és	H-22'	) ,	5,01	és	5,24 (2 x s, mindegyik 1 H,
H-21	és	H-21'	) -

70. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-26,27-dimetil-25-(trimetil-szilil)-oxi-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien 71

300 mg (0,81 mmól) 69 vegyületet a 36. példában leírtakkal • · analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 508 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,06 és 0,09 ppm:

(2 x s, 12 H és 9 H, SiMe) , 0,47 (s, 3 Η, H-18), 0,83 és 0,84 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-28 és H-29), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-26 és H-27), 3,20 és 3,27 (2 x d, J = 9,5 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,84 és 3,91 (2 x d,

J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 4,09 (m, 2

H, H-l és H-39, 4,97 és 5,20 (2 x s, mindegyik 1 H,

H-21 és H-21'), 5,83 és 6,18 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és H-7).

71. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-25-(trimetil-szilil)-oxi-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien 72

352 mg (1 mmól) 70 vegyületet a 36. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában, amelyet közvetlenül reagáltatunk tovább.

72. (7E)-(ÍR,3R)-26,2 7-dimetil-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-

-5,7,20-trien-l, 3,25-triol 73

500 mg (0,68 mmól) 71 vegyületet 45 ml tetrahidrofuránban

1,70 g (5,44 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal a 39. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 217 mg-ját kapjuk meg színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,40 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6 H, H-28 és H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-26 és H-27), 3,18 és 3,23 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,84 és 3,92 (2 x d, J = 13 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 3,99 és 4,06 (2 x m, mindegyik 1 Η, H-l és H-3), 4,92 és 5,11 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,81 és 6,24 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik

Η, H-6 és H-7).

73. (7E)-(ÍR,3R)-19-nor-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,20-trien-

-1,3,25-triol 74.

mg (0,07 mmól) 72 vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban 121 mg (0,385 mnmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal a 39. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 22,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

¹H-NMR (CDC1₃) δ = 0,40 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,10 (s, 6 H, H-26 és H-27),3,12 és

3,18 (2 x d, J = 9 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'),

3,85 és 3,92 (2 x d, J = 13,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22

és H-22'),	3,	93 és	4,00	(2	x m, mindegyik 1 H, H-l és
H-3), 4,91	és	5,10	(2 x	s,	mindegyik 1 H, H-21 és H-
21'), 5,70	és	6,20	(2 x	d,	J = 11 Hz, mindegyik 1 H,

H-6 és H-7).

• ·

74. [IS - (la,3aB,4α,7aa)] -4 - [2 - [4 - [ [dimetil - (1,1-dimetil-etil) -

-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il] -2-propenoxi]-butánsav-metil-észter 75

2,30 g (7,09 mmól) 61 vegyületet 6,45 g (28,4 mmól) 4-bróm-vajsav-orto-trimetil-észterrel, 9,5 ml 50 %-os nátrium-hidroxiddal és 375 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal a 11. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 2,31 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. ¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindegyik3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 Η, H-18),

0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 2,42 (t, J = 6,5 Hz,

Η, H-26), 3,40 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, H-24), 3,68 (s, 3 H, COOMe) , 3,85 (s, 2 H, H-22), 4,01 (m, 1 H, H-8), 4,92 és 5,18 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21') .

75. [IS- (la,3a6,4a,7aa) ] -1- [2 - [4 - [ [dimetil - (1,1-dimetil-etil) -szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenoxi]-4-metil-4-pentanol 76

1,15 g (8,1 mmól) jód-metánból és 196 mg (8,1 mmól) magnéziumforgácsból 15 ml dietil-éterben Grignard-reagenst készítünk és azt 1,15 g (2,7 mmól) 75 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon, és a cím szerinti vegyület 934 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.

- 73 ¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 H, H-18),

0,88 (s, 9 H, Si-terc-butil), 1,21 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,42 (m, 2 H, H-24), 3,88 (s, 2 H, H-22), 4,01 (m, 1 Η, H-8), 4,92 és 5,18 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

76. [IS-(la,3a6,4a,7aa)] -1-[2-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-l-il]-2-propenoxi] -4-metil-hexanol 77

882 mg (8,1 mmól) bróm-metánból és 196 mg (8,1 mmól) magnéziumforgácsból 15 ml tetrahidrofuránban elkészítjük a Grignard-reagenst és azt 1,15 g (2,7 mmól) 75 vegyülettel reagáltatjuk a 4. példában leírtakkal analóg módon. A cím szerinti vegyület 734 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. ^H-NMR (CDC1₃) , δ = 0,01 ppm:

(2 x s, mindegyik 3 H, SiMe), 0,80 (s, 3 H, H-18),

0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 0,89 (s, 9 H, Si-terc-butil), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29),

3,32 (m, 2 H, H-24), 3,88 (s, 2 H, H-22), 4,02 (m,

Η, H-8), 4,93 és 5,20 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

77. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-[4-[hidroxi-4-metil-pentoxi)-1-

-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 48.

580 mg (1,37 mmól) 76 vegyületet a 64. példában leírtakkal

analóg módon 4,41 ml 70 %-os piridines hidrogén-fluorid oldattal reagáltatunk 30 ml tetrahidrofuránban, és a cím szerinti vegyület 156 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,78 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,18 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,48 (m,

H, H-24), 3,82 (s, 2 H, H-22), 4,03 (m, 1 Η, H-8),

4,89 és 5,15 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

78. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-(4-etil-4- hidroxi-hexoxi)-1-

-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-lH-inden-4-ol 79

7,34 mg (1,62 mmól) 77 vegyületet a 64. példában leírtakkal analóg módon 35 ml tetrahidrofuránban 5,22 ml 70 %-os piridines hidrogén-fluorid-oldattal reagáltatunk és a cím szerinti vegyület 200 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ =0,77 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 1,40 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 3,34 (m, 2 H,

H-24), 3,70 (s, 2 H, H-22), 4,03 (m, 1 Η, H-8), 4,88 és 5,14 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

79. [IS-(la,3aS,4a,7aa)]-1-[2-(4-hidroxi-4-metil-pentoxi)-1-

-metilén-etil] -7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 80

150 mg (0,48 mmól) 78 vegyületet 144 mg (0,67 mmól) piridínium-klorokromáttal 10 ml diklór-metánban a 29. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,58 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,23 (s, 6 H, H-28 és H-29), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,42 és 3,50 (2 x dt, J = 9,7 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'),

3,90 és 3,97 (2 x d, J = 12,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 5,02 és 5,24 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

80. [IS-[(la,3aS,4a,7aa)]]-1-[2-(4-etil-4-hidroxi-hexoxi)-1-

-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 81

200 mg (0,59 mmól) 79 vegyületet 10 ml diklór-metánban 177 mg (0,83 mmól) piridínium-klorokromáttal reagáltatunk a 30. példában leírtakkal analóg módon. így 144 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDCI3), δ = 0,58 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és

H-31), 1,50 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 2,58 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14), 3,40 és 3,48 (2 x dt, J = 9,7 Hz, mindegyik 1 H, H-24 és H-24'), 3,89 és 3,96 (d, J = 12,5 Hz, mindegyik 1 H, H-22 és H-22'), 5,01 és 5,23 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21').

82. [IS-[(la,3aS,7aa)]]-1-[2-(4-etil-4-[(trimetil-szilil)-oxi)-

-hexoxi] -1-metilén-etil]-7a-metil-oktahidro-4H-inden-4-on 83.

140 mg (0,42 mmól) 81 vegyületet 10 ml dietil-éterben 136 mg

(1,26 mmól) trimetil-klór-szilánnal, 113 mg (1,64 mmól) imidazollal és 0,17 ml piridinnel reagáltatunk a 33. példában leírtakkal analóg módon és 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,01 ppm:

(s, 9 H, MeSi), 0,49 (s, 3 Η, H-18), 0,71 (t, J =

Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 1,39 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29), 2,47 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 Η, H-14), 3,26 és 3,33 (2 x dt, J = 9,7 Hz, mindegyik H-l, H-24 és H-24'), 3,79 és 3,87 (2 x d, J = 12,5 Hz, mindegyik

Η, H-22 és H-22'), 4,91 és 5,14 (2 x s, mindegyik

Η, H-21 és H-21').

83. (7E)-(lR,3R)-l,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-24-[3-metil-3-[(trimetil-szilil)-oxi] -butil] -19-nor-23-oxa-9,10-szekokola-5,7,20-trien 84

H-NMR (CDCI3),	δ	= 0,	01 és	0,07 ppm:
(2 x	s,	12 H	és 9	H, SiMe),	0,41 (s, 3 H,	H-18),
0,79	és	0,80	(2 x	s, Si-terc	-butil), 1,18	(s, 6 H,
H-28	és	H-29	) , 3,	37 (m, 2 H,	H-24), 3,88	(s, 2 H,
H-22)	t	4,04	(m, 2	H, H-l és	H-3), 4,93 és	5,15 (2 x s,

mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,79 és 6,12 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

84. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-24- [3-etil-3-[(trimetil-szilil)-oxi] -pentil]-19-nor-23-oxa-9,lO-szekokola-5,7,20-trien 85

126 mg (0,31 mmól) 83 vegyületet a 36. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDCI3) , δ = 0,01 és 0,05 ppm:

(2 x s, 12 H és 9 H, SiMe), 0,38 (s, 3 H, H-18), 0,79 és 0,80 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 0,83 (t, J =7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 3,30 (m, 2 Η, H-24), 3,81 (s, 2 H,

H-22), 4,00 2 Η, H-l és H-3), 4,89 és 5,10 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,74 és 6,08 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

85. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-hidroxi-3-metil-butil]-19-nor-23-oxa-9,10-

-szekokola-5,7,20-trien-l, 3-diol 86.

110 mg (0,15 mmól) 84 vegyületet a 39. példában lertakkal analóg módon 10 ml tetrahidrofuránban 374 mg (1,2 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk és 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

^XH-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,38 ppm:

(S, 3 H, H-19), 1,12 (s,	6	H,	H-28 és H-29), 3	,33
(m, 2 H, H-24), 3,81 (s,	2	H,	H-22), 3,91 és 3	,98
(2 x m, mindegyik 1 Η, H-	1	és	H-3), 4,90 és 5,	10

(2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,80 és 6,21 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7).

86. (7E)-(ÍR,3R)-24-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-19-nor-23-oxa-9,10-

-szekokola-5,7,20-trien-l,3-diol 87 • · · ·· ··» · • *

132 mg (0,17 mmól) 85 vegyületet a 39. példában leírttal analóg módon 10 ml tetrahidrofuránban 424 mg (1,36 mmól) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk és 59 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

¹H-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,39 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6 Η, H-30 és H-31),

1,38 (q, J = 7 Hz, 4 Η, H-28 és H-29), 3,32 (m, 2 H, H-24), 3,80 (s, 2 H, H-22), 3,91 és 3,98 (2 x m, mindegyik 1 H, H-l és H-3), 4,89 és 5,09 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,80 és 6,21 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és H-7).

87. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi] -20-formil-9,10-szekopregna-5,7,10 (19) , 20-tetraen .88

2,8 g (3,36 mmól) 11 vegyületet 100 ml diklór-metánban oldunk és 11,6 g (133 mmól) mangándioxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd Celiten leszívatjuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyület

2,5 g-ját kapjuk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,35 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,92 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 4,23 (m, 1 H, H-3), 4,55 (m, 1 H, H-l), 4,83 és 5,10 (2 x s, mindegyik 1 H, H-19 és H-19'), 6,02 és 6,09 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 H, H-6 és H-7), 6,11 és 6,32 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 7,23-7,69 (m, 20 H, Si-fenil), 9,58 (s, 1 H, ·

·· · · · · ·· • ♦« ··· · » · • * ·· ····» ····*·»···

- 79 H-22) .

88. (7Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bisz[[(1,1-dimetil-etil)-difenil-

-szilil-oxi]-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-sav-metil-észter 89

182 mg (6 mmól) 80 %-os nátrium-hidridet készítünk elő 10 ml tetrahidrofuránban és szobahőmérsékleten 825 mg (4,8 mmól) 20 ml tetrahidrofuránban oldott dimetil-(metoxi-karbonil)-metil-foszfonátot csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 1,2 g (1,5 mmól) 88 vegyületet csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 1,2 g (1,5 mmól) 88 vegyületet csepegtetünk hozzá és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután jéghútés közben telített nátrium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát eluálószer eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyület 470 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,39 ppm:

(s, 3 Η, H-18), 0,93 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9 H, Si-terc-butil), 3,79 (s, 3 H, COOMe), 4,25 (m, 1 H, H-3), 4,57 (m, 1 H, H-l), 4,83 és 5,10 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-19 és H-19'), 5,35 és 5,55 (2 x s, mindegyik 1 Η, H-21 és H-21'), 6,05 (d, J = 15,5 Hz, 1 Η, H-23), 6,09 és 6,20 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,24-7-69 (m, 20 H, Si-fenil).

89. (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R)-1,3-bisz[[(dimetil-1,1-dimetil-etil)-

-difenil-szilil]-oxi]-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-01 90

470 mg (0,52 mmól) 89 vegyületet készítünk elő 60 ml tetrahidrofuránban és 0°C-on 2,16 ml 1,3 mólos, toluolos DIBAH-oldatot csepegtetünk hozzá. 1 órán át 0°C-on keverjük, toluollal hígítjuk, 0,1 ml izopropanolt és 1,05 ml vizet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk.így a cím szerinti vegyület 450 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában. ¹H-NMR (CDC1₃), δ = 0,40 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,94 és 0,99 (2 x s, mindegyik 9	H,
Si-terc-butil), 4,20	(m,	3 Η, H-3	és H-24), 4,57	(t,
J = 5,5 Hz, 1 Η, H-l)	, 4,	83 (s, 1	H, H-19), 5,00	(s,
1 H, H-21), 5,10 (s,	1 H,	H-19') ,	5,22 (s, 1 H,
H-21'), 6,00 (dt, J =	: 16,	5,5 Hz,	1 Η, H-23), 6,	01 és

6,09 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7),

6,27 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-22), 7,12-7,70 (m, 20 H, Si-fenil).

90. [(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bisz[[(dimetil-etil)-difenil-szi- lil]-oxi]-9,10-szekokola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-oxi]-ecetsav-1,1-dimetil-észter 91

450 mg (0,53 mmól) 90 vegyület 2,7 ml 25 %-os nátrium-hidroxidot, 11 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 760 • · mg (3,9 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk a 3. példában leírt módon, és színtelen hab alakjában a cím szerinti vegyület

340 mg-ját kapjuk meg.

ÍH-NMR (CDC13),	δ	= 0,40	ppm:
(s, 3	H,	H-18)	, 0,94
Si-tere-	butil)	, 1,28
(s, 2	H,	H-26)	, 4,15
(m, 1	H,	H-3) ,	4,56
5,01	(s,	1 H,	H-21),

és 1,12 (2 x s, mindegyik 9 H, (s, 9 H, terc-butil-észter), 3,98 (d, J = 5,5 Hz, 2 H, H-24), 4,25 (m, 1 H, H-l), 4,84 (s, 1 H, H-19),

5,10 (s, 1 H, H-19'), 5,22 (s,

H, H-21'), 5,90 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1 Η, H-23),

6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22), 6,03 és 6,10 (2 x d,

J = 11 Hz, mindegyik 1 Η, H-6 és H-7), 7,24-7,70 (m,

H, Si-fenil).

91. (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-9,10-

-szekokola-5,7,10(19) ,20,22-pentaen-l, 3-diói 92

397 mg (2,8 mmól) jód-metánból és 69 mg (2,8 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml dietil-éterben Grignard-reagenst készítünk és a 4. példában leírtakkal analóg módon 340 mg (0,35 mmól) 91 vegyülettel reagáltatjuk. 210 mg nyersterméket kapunk, amelyet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és a 14. példában leírtakkal analóg módon 1 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal reagáltatunk. Tisztítás utána cím szerinti vegyület 60 mg-ját kapjuk színtelen hab alakjában.

ÍH-NMR (CD₂C1₂), δ= 0,42 ppm:

(s, 3 H, H-18), 1,20 (s, 6 Η, H-28 és H-29), 3,25 (s, 2 Η, H-26), 4,08 (d, J = 5,5 Hz, 2 H, H-24), 4,13 (m, 1 Η, H-3), 4,38 (m, 1 H, H-l), 4,97 (s, 1 H, H-19),

5,00 és 5,20 (2 xs, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'),

5,30 (s, 1 H, H-19'), 5,90 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz,

Η, H-23), 6,05 és 6,35 (2 x d, J = 11 Hz, mindegyik

Η, H-6 és H-7), 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

92. (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-9,10-szeko- kola-5,7,10(19) , 20-22-pentaen-l, 3-diói 93

136 mg (1,25 mmól) bróm-metánból és 30 mg (1,25 mmól) magnéziumforgácsból 5 ml tetrahidrofuránban Grignard-reagenst készítünk és a 4. példában leírttal analóg módon 120 mg (0,12 mmól) 92 vegyületet adunk hozzá. 110 mg nyersterméket kapunk, amelyet 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és a 14. példában leírttal analóg módon 1 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal reagáltatunk. Tisztítás után a cím szerinti vegyűlet 21 mg-ját kapjuk meg.

^XH-NMR (CD₂C1₂), δ = 0,37 ppm:

(s, 3 H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, H-30 és H-31),

1,40 (q, J = 7 Hz, 4 H, H-28 és H-29), 3,20 (s, 2 H, H-26), 3,97 (d, J = 5,5 Hz, 2 H, H-24), 4,10 (m, 1 H,

H-3), 4,31 (m, 1 H, H-l), 4,89 (s, 1 H, H-19), 4,91 és 5,12 (2 x s, mindegyik 1 H, H-21 és H-21'), 5,23 (s, 1 H, H-19'), 5,81 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1 H, H-24), 5,98 és 6,30 (2 x d, J = 11 Hz, minegyik 1 H, H-6 és H-7), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

Claims (11)

1. 20-helyzetben módosított (I) általános képletű Dvitamin-származékok, azzal j ellemezve, hogy a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkanoilcso- port vagy aroilcsoport,

Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-9 szénatomos alkanoiloxi-csoport,

X jelentése hidrogénatom vagy mindkét X együttes jelentése exociklusos metiléncsoport,

R-^ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy-egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, együttes jelentésünk metiléncsoport vagy a 20 helyzetű kvaterner szénatommal együtt egy ciklopropil-egység, ahol abban az esetben, ha mindkét X szubsztituens jelentése metiléncsoport, akkor R¹ és R² jelentése nem metilcsoport,

R² jelentése egy-egy hidrogénatom vagy valamely egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy-egy trifluor-metil-csoport vagy a 25-helyzetű tercier szénatommal együtt képezett, telítettt vagy telítetlen, karbociklusos vagy heterociklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrű, L jelentése CH₂ B csoport, ahol A jelentése metiléncso/ port vagy oxigénatom, kénatom vagy valamely hidrogénnel vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom és B jelentése -(CH₂)_n-alkilén-csoport, ······ · • · · · · · · · • ··· · . · • · · · · »· ·· ··· * · ·« · .· ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és valamelyik metiléncsoport oxigénatommal lehet helyettesítve vagy csoport, ahol D jelentése közvetlen kötés, metilénhíd vagy 1,2-etiléndiil-híd (E-kettőskötés) a 20- és 22-helyzetú szénatom között,

E és F jelentése hidrogénatom vagy együtt egy második kötés (E-kettős kötés) és

G jelentése közvetlen kötés vagy olyan -(CH2)_n- képletű alkiléncsoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és valamely tetszőleges metiléncsoportot oxigénatommal lehet helyettesítve, valamint mindegyik metiléncsoport egy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal (fluor-, klór-, brómatommal) lehet helyettesítve.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy Y jelentése hidrogénatom vagy telített alkánkarbonsavak alkanoilcsoportja vagy benzoiloxi-csopor, és Z hidroxilcsoport vagy telített alkánkarbonsavak alkanoil-oxi-csoportja vagy benzoil-oxi-csoport.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport vagy a 25-helyzetű tercier szénatommal képezett ciklopropil- vagy ciklopentilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy mindkét Y szubszti- ♦ ♦ ···· tuens jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidroxilcsoport és R² jelentése egy-egy metil-, etil- vagy propilcsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² jelentése egy-egy alkilcsoport és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom .

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² együttes jelentése metiléncsoport és mindkét X szubsztituens jelentése hidrogénatom.

7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² együttes jelentése metiléncsoport és mindkét X szubsztituens együttes jelentése metiléncsoport.

8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² jelentése a 20-helyzetű szénatommal együttesen ciklopropilgyúrú és mindkét X szubsztituens együttes jelentése metiléncsoport.

9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű D vitamin-származékok, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² jelentése a 20-helyzetű szénatommal együtt ciklopropilcsoport és mindkét Y szubsztituens jelentése hidrogénatom.

10. Az 1. igénypont szerinti D vitamin-származékok azzal jellemezve, hogy általános képletük az 1. rajzon megadott.

11. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetil-23-oxa-9,10-szekokoleszta-5,7,10(19)20-tetraen-l,3,25-triol,