CH571001A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la benzodiazépine utilisables en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés préparés par le procédé de l'invention répondent à la formule générale: EMI1.1 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. alcoxy inférieur ou alcoxy inf.carbonyle; R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogéne ou d'halogène, ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, mono- ou di-alcoyl inf.amino. alcanoyl inf.-thio, alcoyl inf.-sulfonyle, alcoyl inf.-sulfinyle. carboxy. acyloxy inf.-carbonyle, acyloxy inférieur, cyano ou carbamyle: R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogéne ou un groupe alcoyle inférieur, un radical cyclohexane éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un radical cyclohexène et R5 représente un atome d'hydrogéne ou d'halogène. (Par inférieur on entend des groupes ayant de 1 à 6 C.) L'invention comprend également la préparation des sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques de ces composés. Parmi les composés particulièrement intéressants préparés suivant l'invention, on citera notamment la chloro-8 phényle 4Himidazo [1,2-a] [benzodiazépine-l ,4]. Le procédé de l'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) précités est caractérisé en ce qu'on fait réagir du diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde avec un composé de formule: EMI1.2 obtenant ainsi un composé de formule: EMI1.3 qui se cyclise ensuite sous l'action de la chaleur, ce qui fournit un dérivé de formule (I) dans lequel Rs est l'hydrogène et, si on le désire, on fait réagir ce dernier dérivé avec un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé de formule (I) correspondant dans lequel Rs est un halogène. La réaction est la suivante: EMI1.4 La réaction qui conduit au dérivé intermédiaire de formule (III) s'effectue de préférence en milieu acide et en présence d'un solvant inerte. A titre d'acide, on utilisera avantageusement un acide fort organique ou minéral comme l'acide paratoluénesulfonique, sulfonique, I'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Comme solvant inerte, on utilisera de préférence un solvant a haut point d'ébullition tel que le butanol, le diméthylsulfoxyde, I'alcool amylique, le xylène, etc. La réaction s'effectue à chaud (chauffage à reflux) pendant une durée qui ne doit pas être inférieure à quatre heures. La cyclisation s'effectue en présence d'acide sulfurique concentré, d'acide acétique ou d'acide phosphorique, par chauffage à des températures supérieures à 100'C, pour une durée de dix à soixante minutes. Les dérivés de départ de formule (II) peuvent être préparés, par exemple, par les modes opératoires décrits par G. A. Archer et L. H. Stermbach (J. Org. Chem., 28, 231, 1964). Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent être obtenus par des modes opératoires classiques. L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration du procédé de l'invention. Exemple: a) Préparation du dérivé intermédiaire non cyclisé de formule (III), la chloro-7 (diméthoxy-2,2 éthylamino)-2 phényl-5 3H-[benzodiazépine-1 ,4]. On chauffe pendant quatre heures, à reflux, à 130 C, un mélange de 1 g (0,0034 mole) de chloro-7 thioxo-2 dihydro-1,2 phényl-5 3H-[benzodiazépine- 1,4], 0,89 g (0,085 mole) de diméthyl acétal de l'aminoacétaldèhyde, 20 mg d'acide paratoluènesulfonique et 15 ml de butanol. On évapore ensuite le solvant et le résidu est repris par le chloroforme. La solution lavée à l'eau, séchée et évaporée, fournit 1,3 g d'un corps solide qui est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,7 g (rendement 56%) de cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 162" C. b) Préparation de la chloro-8 4H-imidazo[1,2-a] [benzo diazépine-1,4] 4] (dérivé N" I) On chauffe pendant vingt minutes à 110"C une solution de 3 g du corps précédemment obtenu non recristallisé dans l'acide sulfurique concentré. Après refroisissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace et rendu basique par addition d'une solution aqueuse de NaOH 2N. Le mélange est extrait plusieurs fois au chloroforme et les phases organiques, réunies, sont lavées à l'eau, séchées et évaporées. Le résidu solide est lavé à l'éther isopropylique, puis recristallisé dans le mélange hexane-benzène. On obtient 750 mg de cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Keofler, est de 138'C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en valeur les intéressantes activités, notamment tranquillisantes, des dérivés préparés suivant l'invention, qui les rendent précieux en thérapeutique. I. Etude toxicologique Les dérivés de formule (I) ont une faible toxicité; à titre indicatif, le tableau ci-dessous rapporte en milligrammes les DL 50/24 h/kg d'animal, déterminés chez le rat Wistar selon la méthode de Miller et Tainter pour les voies orale, intrapéritonéale et veineuse. Dérivé N" Voie orale Voie intra- Voie veineuse péritonéale i 2800 600 140 Les essais portant sur les toxicités chronique et retardée et sur les tolérances locale et générale ont montré que les dérivés de formule (I) sont parfaitement tolérés quelle que soit leur voie d'administration et qu'ils sont en particulier dépourvus des effets secondaires que l'on rencontre habituellement dans cette classe thérapeutique. II. Etudephamzacologique L'action tranquillisante des dérivés de formule (I) a été étudiée selon plusieurs méthodes. 1. Etude du comportement Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel Irwin (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation). Les dérivés de formule (I) sont administrés par la voie orale et à la dose de 20 mg/kg à des souris. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, vitesses cardiaque et respiratoire) fait apparaître la nette action sédative des dérivés de l'invention. 2. Action vis-à-vis des hypnotiques Les produits à tester sont administrés à des souris par la voie orale à la dose de 30 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale de chloral. On note le nombre de souris endormies, le temps d'endormissement et la durée du sommeil. On constate que les dérivés de formule (I) potentialisent considérablement l'action du chloral, notamment en ce qui concerne la durée du sommeil induit. Le même essai, effectué avec le Nembutol, montre que le nombre de souris endormies est accru dans des proportions importantes par rapport au lot témoin non traité. 3. Test de la traction Ce test consiste à suspendre sur un fil, par les pattes antérieures, des souris qui ont reçu 30 mg/kg du dérivé à tester. Sont considérées comme tranquillisées les souris qui ne parviennent pas, en trente secondes, à effectuer un rétablissement qui amène au moins une de leurs pattes postérieures sur le fil. Les animaux sont testés avant l'essai et ceux qui n'arrivent pas à se rétablir dans le temps de trente secondes sont éliminés. On constate au cours de cet essai que seulement 3% des souris traitées parviennent à se rétablir. 4. Test de la bataille électrique chez la souris (J. Pharmacol., 1971, 2, 87-89.) Deux souris placées dans une enceinte réduite et soumises à un stimulus nociceptif (plancher électrifié) réagissent par un comportement agressif se traduisant par une lutte au cours de laquelle elles se précipitent l'une sur l'autre et essayent de se mordre. On considère que les souris sont tranquillisées par le produit à tester lorsque le passage du courant ne provoque plus de réponse agressive. On constate ainsi que l'administration des dérivés de formule (I) à la dose de 20 mg/kg par la voie orale produit un pourcentage de diminution du nombre de luttes de 65% quinze minutes après le traitement, de 73% après quarante-cinq minutes et de 48% après quatre-vingt-dix minutes. 5. Test des quatre plaques (Boissier, Simon et Aron, Europ. J. of Pharmacol., 4, 1968, 145-151 Une souris placée dans une enceinte contenant quatre plaques électrifiées reçoit, à chaque passage d'une plaque vers l'autre, un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenu est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçues avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administré, par la voie orale, à la dose de 20 mg/kg, le dérivé de formule (I) produit un pourcentage d'accroissement du nombre de secousses électriques n de 60% après quinze minutes, de 60% après quarante-cinq minutes et de 30% après quatre-vingt-dix minutes. Les résultats de cette étude montrent que les composés de formule (I) possèdent une activité tranquillisante importante. Ils peuvent être présentés pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop, granulés et gouttes. Ils peuvent être aussi présentés pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Par leur activité tranquillisante, les dérivés de formule (I) sont indiqués en tant qu'anxiolytique, sédatif et myo-relaxant. Bénéficiant d'une grande tolérance, ils peuvent être administrés au cours de traitements de longue durée sans provoquer d'effets secondaires durables ou dangereux tels que, en particulier, somnolence et obnubilation. Ils sont indiqués dans le traitement de tous les états anxieux relevant aussi bien de la psychopathologie courante que de la psychiatrie et en pédiatrie.
Claims (1)
- REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzodiazépine de EMI3.1 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoxy inf.carbonyle; R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, mono- ou di-alcoyl inf.amino, alcanoyl inf.-thio, alcoyl inf.-sulfonyle, alcoyl inf.-sulfinyle. carboxy, acyloxy inf.-carbonyle, acyloxy inférieur, cyano ou carbamyle;R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, un radical cyclohexane éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un radical cyclohexène et Rs est un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir du diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde avec un composé de formule: EMI3.2 obtenant ainsi un composé de formule: EMI3.3 qui se cyclise sous l'action de la chaleur.II. Utilisation des dérivés de formule (I) préparés par le procédé suivant la revendication I pour obtenir le dérivé de formule (I) correspondant dans lequel Rs est un atome d'halogène, caractérisée en ce qu'on fait réagir un dérivé de formule (I) avec un agent d'halogénation.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à chaud en milieu acide en présence d'un solvant inerte.2. Procédé suivant la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'acide est l'acide paratoluénesulfonique l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.3. Procédé suivant la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est le butanol, le diméthylsulfoxyde, l'alcool amylique ou le xylène.4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée en présence d'acide sulfurique, d'acide acétique ou d'acide polyphosphorique à une température supé neutre à 100"C.5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on fait réagir le diméthylacétal de l'aminoacètaldèhyde sur la chloro7 thioxo-2 dihydro-1,2 phényle 3H-[benzodiazépine-l ,4], et on obtient la chloro-8 phényle 4H-imidazo[l,2-a] [benzodiazépine 1,4].
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