La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la benzodiazépine utilisables en médecine humaine et vétérinaire.
Les nouveaux composés préparés par le procédé de l'invention rénondent à la formule générale
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dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoxy inf.-carbonyle; R2 et R3, qui sont identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogéne, ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur. trifluorométhyle, nitro, amino, mono- ou dialcoyl inf.amino. alcanoyl inf.-thio, alcoyl inf.-sulfonyle, alcoyl inf.-sulfinyle. carboxy, acyloxy inf.-carbonyle, acyloxy inférieur, cyano ou carbamyle;
; R4 représente un radical phényle éventuellement substituté par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur. un radical cyclohexane éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un radical cyclohexéne et R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. (Par inférieur on entend des groupes ayant de I à 6 C.)
L'invention comprend également la préparation des sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques de ces compo sés.
Parmi les composés particulièrement intéressants préparés suivant l'invention, on citera notamment:
le chloro-8 phényl-6 4H-imidazo [1,2-a] [benzodiazépine-l ,4]
N-oxyde-5.
Le procédé de l'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) précités est caractérisé en ce qu'on fait réagir du diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde avec un composé de formule:
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obtenant ainsi un composé de formule:
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qui se cyclise ensuite sous l'action de la chaleur, ce qui fournit un dérivé de formule (I) dans lequel Rs est l'hydrogène et, si on le désire, on fait réagir ce dernier dérivé avec un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé de formule (I) correspondant dans lequel Rs est un halogène.
La réaction est la suivante:
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La réaction qui conduit au dérivé intermédiaire de formule (III) s'effectue de préférence en milieu acide et en présence d'un solvant inerte.
A titre d'acide. on utilisera avantageusement un acide fort organique ou minéral comme l'acide para-toluène sulfonique,
I'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.
Comme solvant inerte, on utilisera de préférence un solvant à haut point d'ébullition tel que le butanol, le diméthylsulfoxyde, I'alcool amylique, le xylène, etc.
La réaction s'effectue à chaud (chauffage à reflux) pendant une durée qui ne doit pas être inférieure a quatre heures.
La cyclisation s'effectue en présence d'acide sulfurique concentré, d'acide acétique ou d'acide phosphorique, par chauffage à des températures supérieures à 100 - C, pour une durée de dix à soixante minutes.
Les dérivés de départ de formule (II) peuvent être préparés, par exemple, par les modes opératoires décrits par G.A. Archer et
L.H. Stermbach (J. Org. Chem. 28, 231, 1964).
Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent être obtenus par des modes opératoires classiques.
L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration du procédé de l'invention.
Exemple:
a) Préparation du dérivé intermédiaire non cyclisé de formule
(III), le chloro-7 (diméthoxy-2,2 éthylaminol-2 phényl-5 3H-[benzodiazepine-1 ,4]-N-oxyde-4
On chauffe pendant quinze heures, à reflux, un mélange de 5,73 g (0,02 mole) du chloro-7 amino-2 phényl-5 3H-[benzodiazépine-1,4]-N-oxyde de 4, 5,25 g (0,05 mole) de diméthylacétal de l'amino-acétaldéhyde, 60 mg d'acide para-toluène sulfonique et 50 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille par filtration 2,3 g du produit brut.
Par recristallisation dans le mélange cyclohexane-benzène, on obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc
Koefler, est de 196-1983 C.
b) Préparation du chloro-8 phényl-6 4H-imidazo 1,2-a benzo-
diazépine-1,4 N-oxyde-S (dérivé N0 1)
On chauffe pendant dix minutes, à 110 C, une solution de 2,8 g du corps précédemment obtenu dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement, on verse la solution sur de la glace et on alcalinise par addition d'une solution de NaOH 2N.
Le mélange est extrait au chloroforme et la phase organique lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu solide, recristallisé dans le diméthyl-formamide fournit 1,15 g de cristaux (rendement 41 %) dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefier, est de 264- C.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en valeur les intéressantes activités, notamment tranquillisantes, des dérivés préparés suivant l'invention, qui les rendent précieux en thérapeutique.
1. Etude toxicologique
Les dérivés de formule (I) ont une faible toxicité; à titre indicatif, le tableau ci-dessous rapporte en milligrammes, les DL 50/24 h/kg d'animal, déterminée chez le rat Wistar selon la méthode de Miller et Tainter pour les voies orales, intrapéritonéale et veineuse.
Dérivé N" Voie Voie intra- Voie
orale péritonéale veineuse I 1850 390 90
Les essais portant sur les toxicités chronique et retardée et sur la tolérance locale et générale ont montré que les dérivés de formule (I) sont parfaitement tolérés quelle que soit leur voie d'administration et qu'ils sont en particulier dépourvus des effets secondaires que l'on rencontre habituellement dans cette classe thérapeutique.
II. Etude pîzarmacologique
L'action tranquillisante des dérivés de formule (I) a été étudiée selon plusieurs méthodes.
étude du comportement
Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel Irwin (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in Drug
Evaluation). Les dérivés de formule (I) sont administrés par la voie orale et à la dose de 20 mg/kg à des souris. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, vitesses cardiaque et respiratoire) fait apparaître la nette action sédative des dérivés de l'invention.
2' Action vis-à-vis des hypnotiques
Les produits à tester sont administrés à des souris par la voie orale à la dose de 30 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale de chloral. On note le nombre de souris endormies, le temps d'endormissement et la durée du sommeil.
On constate que les dérivés de formule (I) potentialisent considérablement l'action du chloral, notamment en ce qui concerne la durée du sommeil induit.
Le même essai, effectué avec le Nembutol, montre que le nombre de souris endormies est accru dans des proportions importantes par rapport au lot témoin non traité.
3 Test de la traction
Ce test consiste à suspendre sur un fil, par les pattes antérieures, des souris qui ont reçu 30 mg/kg du dérivé à tester. Sont considérées comme tranquillisées les souris qui ne parviennent pas, en trente secondes, à effectuer un rétablissement qui amène au moins une de leurs pattes postérieures sur le fil. Les animaux sont testés avant l'essai et ceux qui n'arrivent pas à se rétablir dans le temps de trente secondes sont éliminés. On constate au cours de cet essai que seulement 3% des souris traitées par viennent à se rétablir.
4" Test de la bataille électrique che= la souris
(J. Pharmacol., 1971, 2, 87-89).
Deux souris placées dans une enceinte réduite et soumises à un stimulus nociceptif (plancher électrifié) réagissent par un comportement agressif se traduisant par une lutte au cours de laquelle elles se précipitent l'une sur l'autre et essayent de se mordre.
On considère que les souris sont tranquillisées par le produit à tester lorsque le passage du courant ne provoque plus de réponse agressive.
On constate ainsi que l'administration des dérivés de formule (I) à la dose de 20 mg/kg par la voie orale produit un pourcentage de diminution du nombre de luttes de 65% quinze minutes après le traitement, de 73% après quarante-cinq minutes et de 48% après quatre-vingt-dix minutes.
5 Test des quatre plaques
(Boissier, Simon et Aron, Europ. J. of Pharmacol., 4, 1968, 145-151).
Une souris placée dans une enceinte contenant quatre plaques électrifiées reçoit à chaque passage d'une plaque vers l'autre, un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenu est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin.
On détermine ainsi qu'administré, par la voie orale, à la dose de 20 mg/kg, le dérivé de formule (I) produit un pourcentage d'accroissement du nombre de secousses électriques n de 60% après quinze minutes, de 60% après quarante-cinq minutes et de 30% après quatre-vingt-dix minutes.
Les résultats de cette étude montrent que les composés de formule (I) possèdent une activité tranquillisante importante.
Ils peuvent être présentés pour l'administration orale sous forme de de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop, granulés et gouttes. Ils peuvent être aussi présentés pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable.
Par leur activité tranquillisante, les dérivés de formule (I) sont indiqués en tant qu'anxiolytique, sédatif et myo-relaxant. Bénéficiant d'une grande tolérance, ils peuvent être administrés au cours de traitements de longue durée sans provoquer d'effets secondaires durables ou dangereux tels que, en particulier, somnolence et obnubilation.
Ils sont indiqués dans le traitement de tous les états anxieux relevant aussi bien de la psychopathologie courante que de la psychiatrie et en pédiatrie.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives which can be used in human and veterinary medicine.
The new compounds prepared by the process of the invention comply with the general formula
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wherein R represents hydrogen or lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxy-carbonyl; R2 and R3, which are the same or different each represent a hydrogen or halogen atom, or a lower alkyl, lower alkoxy group. trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or dialkoyl inf.amino. inf.alkanoyl-thio, inf.alkyl-sulfonyl, inf.alkyl-sulfinyl. carboxy, lower acyloxy-carbonyl, lower acyloxy, cyano or carbamyl;
; R4 represents a phenyl radical optionally substituted by at least one halogen atom or a lower alkyl group. a cyclohexane radical optionally substituted by at least one alkyl group, or a cyclohexene radical and R5 represents a hydrogen or halogen atom. (By lower is meant groups having from I to 6 C.)
The invention also comprises the preparation of addition salts with mineral or organic acids of these compounds.
Among the particularly interesting compounds prepared according to the invention, mention will be made in particular of:
8-chloro-6-phenyl 4H-imidazo [1,2-a] [benzodiazepine-1,4]
N-oxide-5.
The process of the invention for the preparation of the above-mentioned derivatives of formula (I) is characterized in that aminoacetaldehyde dimethyl acetal is reacted with a compound of formula:
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thus obtaining a compound of formula:
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which then cyclizes under the action of heat, which provides a derivative of formula (I) in which Rs is hydrogen and, if desired, the latter derivative is reacted with a halogenating agent to obtain the corresponding derivative of formula (I) in which Rs is halogen.
The reaction is as follows:
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The reaction which results in the intermediate derivative of formula (III) is preferably carried out in an acidic medium and in the presence of an inert solvent.
As an acid. a strong organic or inorganic acid such as para-toluene sulfonic acid will advantageously be used,
Hydrochloric acid or sulfuric acid.
As inert solvent, a high-boiling solvent such as butanol, dimethyl sulfoxide, amyl alcohol, xylene, etc. will preferably be used.
The reaction is carried out under hot conditions (heating under reflux) for a period which should not be less than four hours.
The cyclization is carried out in the presence of concentrated sulfuric acid, acetic acid or phosphoric acid, by heating at temperatures above 100 - C, for a period of ten to sixty minutes.
The starting derivatives of formula (II) can be prepared, for example, by the procedures described by G.A. Archer and
L.H. Stermbach (J. Org. Chem. 28, 231, 1964).
The addition salts of the compounds of formula (I) can be obtained by conventional procedures.
The following non-limiting example is given by way of illustration of the process of the invention.
Example:
a) Preparation of the non-cyclized intermediate derivative of formula
(III), 7-chloro (2,2-dimethoxy-2-ethylaminol-5-phenyl 3H- [benzodiazepine-1, 4] -N-oxide-4
A mixture of 5.73 g (0.02 mol) of 7-chloro-2-amino-5-phenyl-5 3H- [benzodiazepine-1,4] -N-oxide of 4.5, is heated for fifteen hours under reflux. 25 g (0.05 mole) of aminoacetaldehyde dimethylacetal, 60 mg of para-toluenesulfonic acid and 50 ml of dimethylsulfoxide. After cooling, water is added and 2.3 g of the crude product are collected by filtration.
By recrystallization from a cyclohexane-benzene mixture, crystals are obtained whose melting point, determined at the block
Koefler, is 196-1983 C.
b) Preparation of 8-chloro-6-phenyl 4H-imidazo 1,2-a benzo-
1,4-diazepine N-S-oxide (derivative N0 1)
A solution of 2.8 g of the body obtained previously in 10 ml of concentrated sulfuric acid is heated for ten minutes at 110 ° C. After cooling, the solution is poured onto ice and basified by addition of a 2N NaOH solution.
The mixture is extracted with chloroform and the organic phase washed with water, dried and evaporated. The solid residue, recrystallized from dimethylformamide, gives 1.15 g of crystals (yield 41%), the melting point of which, determined in the Koefier block, is 264- C.
The results of the toxicological and pharmacological tests which are reported below highlight the interesting activities, in particular tranquilizers, of the derivatives prepared according to the invention, which make them valuable in therapy.
1. Toxicological study
The derivatives of formula (I) have low toxicity; as an indication, the table below reports in milligrams, the LD 50/24 h / kg of animal, determined in the Wistar rat according to the Miller and Tainter method for the oral, intraperitoneal and venous routes.
Derivative N "Route Intra-route Route
oral peritoneal venous I 1850 390 90
Tests on chronic and delayed toxicities and on local and general tolerance have shown that the derivatives of formula (I) are perfectly tolerated whatever their route of administration and that they are in particular devoid of the side effects that usually found in this therapeutic class.
II. Pîzarmacologique study
The tranquilizing action of the derivatives of formula (I) has been studied according to several methods.
behavior study
This study was carried out according to the method of Samuel Irwin (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in Drug
Evaluation). The derivatives of formula (I) are administered orally and at a dose of 20 mg / kg to mice. The study of their behavior and of various physiological parameters (temperature, cardiac and respiratory rates) shows the clear sedative action of the derivatives of the invention.
2 'Action vis-à-vis hypnotics
The products to be tested are administered to mice by the oral route at a dose of 30 mg / kg, thirty minutes before the intraperitoneal injection of chloral. We note the number of sleeping mice, the time it takes to fall asleep and the duration of sleep.
It is observed that the derivatives of formula (I) considerably potentiate the action of chloral, in particular as regards the duration of the induced sleep.
The same test, carried out with Nembutol, shows that the number of sleeping mice is increased in significant proportions compared to the untreated control batch.
3 Tensile test
This test consists in suspending on a wire, by the front paws, mice which have received 30 mg / kg of the derivative to be tested. Mice which fail, in thirty seconds, to perform a recovery which brings at least one of their hind legs to the wire are considered as tranquilized. The animals are tested before the test and those which fail to recover within thirty seconds are eliminated. It is observed during this test that only 3% of the mice treated with come to recover.
4 "Electric battle test che = the mouse
(J. Pharmacol., 1971, 2, 87-89).
Two mice placed in a reduced enclosure and subjected to a nociceptive stimulus (electrified floor) react with aggressive behavior resulting in a fight in which they rush at each other and try to bite each other.
It is considered that the mice are reassured by the product to be tested when the passage of the current no longer provokes an aggressive response.
It is thus observed that the administration of the derivatives of formula (I) at a dose of 20 mg / kg by the oral route produces a percentage reduction in the number of struggles of 65% fifteen minutes after treatment, of 73% after forty. five minutes and 48% after ninety minutes.
5 Four-plate test
(Boissier, Simon and Aron, Europ. J. of Pharmacol., 4, 1968, 145-151).
A mouse placed in an enclosure containing four electrified plates receives at each passage from one plate to the other, an electrical stimulus causing a disorderly leak. After n electric shocks, the mouse does not move. It is considered that the degree of tranquilization obtained is proportional to the number n of electric shocks that the treated mouse will have received before it comes to rest in a corner.
It is thus determined that, administered orally, at a dose of 20 mg / kg, the derivative of formula (I) produces a percentage increase in the number of electric shocks n of 60% after fifteen minutes, of 60% after forty-five minutes and 30% after ninety minutes.
The results of this study show that the compounds of formula (I) have significant tranquilizing activity.
They can be presented for oral administration as tablets, sugar-coated tablets, capsules, syrup, granules and drops. They may also be presented for rectal administration, as suppositories and for parenteral administration as an injectable solution.
By their tranquilizing activity, the derivatives of formula (I) are indicated as anxiolytic, sedative and myo-relaxant. Benefiting from a high tolerance, they can be administered during long-term treatments without causing long-lasting or dangerous side effects such as, in particular, drowsiness and clouding.
They are indicated in the treatment of all anxiety states relating to current psychopathology as well as to psychiatry and pediatrics.