CS209929B2 - Method of making the new substituted 4h-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/-1,4 diazepins - Google Patents
Method of making the new substituted 4h-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/-1,4 diazepins Download PDFInfo
- Publication number
- CS209929B2 CS209929B2 CS794826A CS482679A CS209929B2 CS 209929 B2 CS209929 B2 CS 209929B2 CS 794826 A CS794826 A CS 794826A CS 482679 A CS482679 A CS 482679A CS 209929 B2 CS209929 B2 CS 209929B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- triazolo
- thieno
- diazepine
- chlorophenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 hydroxyalkyl radical Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical class [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JRAXBKYOTIHETQ-UHFFFAOYSA-N 3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,8,10,12-pentaene Chemical class C1N=CC2=NN=CN2C2=C1C=CS2 JRAXBKYOTIHETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových substituovaných 4H-s-triazola[ 3,4-c) thieno[ 2,3-e]-1,4-diazepinů obecného vzorce I
popřípadě substituovaný jednou methylovou skupinou, přičemž vzniklý šestičlenný kruh může popřípadě -obsahovat jako další heteroatom atom kyslíku.
Předmětem vynálezu je - způsob výroby těchto nových sloučenin - obecného vzorce
I. Dále vynález popisuje použití zmíněných sloučenm jako účinných látek v lékařství.
V souhlase s vynálezem je- možno nové sloučeniny obecného vzorce I získat tak, že se sloučenina obecného- vzorce II
ve kterém
Rž znamená atom vodíku, chloru nebo· bromu,
R3 představuje atom - chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R4 a Rs jsou buď stejné -nebo, rozdílné a znamenají , vždy atom vodíku, alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku -nebo· hydroxyalikylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, nebo -oba -tyto zbytky společně -tvoří čtyřčlenný nebo pětičlenný alkylenový řetězec, ve kterém
Rž a R3 mají -shora uvedený - význam a
Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat -s aminem - obecného -vzorce
III <
(III) ve kterém
R4 a Rs mají shora uvedený význam.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III se provádí buď bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako· v benzenu, toluenu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo chlorovaných uhlovodících, jako· v tetraichlorimethanu nebo methylenchloridu, s výhodou za varu použitého rozpouštědla. Reakce s nižšími aminy (dimethylamm, diethylamin apod.) se uskutečňuje s výhodou v autoklávu.
Reakční doba je závislá na použitých výchozích látkách a může se pohybovat od několika minut do několika hodin.
1-aminoslO’Učeniny (Rd a Rs znamenají atomy vodíku) se získají reakcí 2-hydrazino-thieno[2,3e)-l,4-diazepinu s bromkyanom, ve smyslu následujícího reakčního schématu:
i \
[viz К. T. Potíš a C, Hirsch, J. Org. Chem. 33, 143 (1968)].
Jako rozpouštědla jsou v daném případě vhodné alkoholy, benzen, toluen a halogenované uhlovodíky.
Tyto sloučeniny je popřípadě možno obvyklým způsobem alkylovat. Jako alkylaění činidla se používají s výhodou alkylhalogenidy, dialkylsulfáty nebo estery toluensulfonové .kyseliny. V daném případě se mohou používat rozpouštědla, jako tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo nižší alkoholy, alkylaci je však možno uskutečnit i bez přídavku rozpouštědla. V případě zavádění hydroxyalkylového zbytku se doporučuje reakce s alkylenoxidem.
Shora popsaným postupem je možno získat například následující výsledné sloučeniny:
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -l-am!no-4H-s-triazolo[ 3,4c ]thieno[ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-br om-6- (o-chlorfenyl) -l-methylamino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -l-ethylamino-4H-s-tríazolof 3,4c] thieno[ 2,3e] -1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-dimethylam.ino-4H-s-trí.azolo [ 3,4 c ] thieno[ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -l-diethylamino-4H-s-triazoio[ 3,4 c ] thieno[ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl )-1-( N-methyl-N-еН1у1атгпо)-4Н-5-1г1аго1о[3,4с]1111епо[ 2,3e ]-1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-n-propylamino-4H-s-triazolo[ 3,4c ]thieno[ 2,3e] -1,4-diazepin
8-brom-6r (o-chlorfenyl) -1-diisopropylamino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno[ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-di-n-butylamino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepln
8-br otm-6- (o-chlorfenyl) -1-N-methyl-N- (β-hydroxyethyl) amlno-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thienof 2,3e ] -1,4-diazepin
8-br om-6- (o-chlorfenyl) -1-di- (/3-hydroxyethy l)ami:no-4H-s-tr iazolo [3,4c Jthieno[ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-ethyl-6- (o-chlorfenyl )-l-dimethy lamino-4H-s-tr iazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-chlor-6-(o-'Chlorfenyl-l-dimethylamino-4H-s-triazolo [ 3,4c ] thienof 2,3e ] -1,4-diazepin
8-brom-6-fenyl-l-dimethylamino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin 8-brom-6- (o-bromfenýl) -1-dimethylamino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno[ 2,3e ] -1,4ďiazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -l-piperidino-4H-s-triazolo [ 3,4c ] thienof 2,3e )-1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl )-l- (2‘,4‘-dimeithylpiperidino)-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno[2,3e]-1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-morfolino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1- (2‘-methylmorf olino) -4H-s-triazolo[ 3,4c ]thieno[ 2,3e ] -1,4-diazepiin
8-brom-6- (o-chlorfenyl ] -1- (4‘-methylpiperidino) -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno[ 2,3e]-1,4-diazepin
8-bronn-6- (o-chlorfenyl) -1-pyrrolidino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thienoj 2,3e ] -1,4-diazepin.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé z literatury.
Výsledné produkty'obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti. Při různých farmakologických testech zmíněné sloučeniny vykazují tlumivé, anxiolytické a napětí uvolňující účinky. 'Pří nácvikových . pokusech se· m:moto ukázalo, že nové sloučeniny vykazují výrazný neuroleptický účinek. Tento účinek byl zjištěn při modifikovaném testu, který popsali Dobri-n a Rhyne v Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 351 — 355 (1969), při němž se · zvířata aktivní činností brání proti předem·· signalizovaným .nepříjemným podnětům· (discrlmlnated actlve
Při tomto testu se zejména ukázalo, že · nové sloučeniny potlačují pouze včasné jednání zvířat směřující k tomu, aby se · zvířata vyvarovala nepříjemných podnětů (elektrických šoků), reakce zvířat na bezprostředně následující šok však zůstává zcela beze změn. Takovýto selektivní účinek se u komerčních neuroleptik, například · u chlorpromazinu, hodnotí jako výrazný ukazatel neuroleptických · vlastností (Cook, L., Sepinwall, J., Proceedlngs of the sixth international congress of pharmacology, sv. 3 — Centrál Nervous systém· and behavioral pharmacology. Oxford: · Pergamon 1976 b).
Dále je pozoruhodné, že tato selektivita je v daném případě zvlášť výrazná a značně převyšuje selektivitu komerčních preparátů.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž zvlášť vhodné k potlačování psychomotorických stavů podráždění a úzkosti, jaké se vyskytují například u schizofrenie, přičemž však tento· uklidňující a uvolňující účinek nezpůsobuje žádné poruchy bdělosti.
Jako zvlášť účinné látky se ukázaly ty výsledné produkty obecného vzorce I, ve kterém Rz znamená atom chloru, R3 představuje atom bromu a každý ze symbolů R4 a Rs představuje alkylovou · skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo /Shydroxyethylovou skupinu.
V následující tabulce je uvedeno porovnání účinnosti reprezentativní· sloučeniny podle vynálezu se známým obchodním preparátem „diazepam“ v pěti různých testech, které se obvykle používají pří testování psychofarmak. Z údajů uvedených v této tabulce Jasně vyplývá, že nová látka podle· vynálezu je v jednotlivých testech značně účinnější než diazepam. Zvláště pak je třeba poukázat na mnohem nižší toxicitu sloučeniny podle vynálezu.
T a b u 1 lk a . v ; ”?*·. * test látka podle diazepam vynálezu autagomzování účinku pentetrazolu (myš; orální podání)0,23
Geller, (krysa; orální · podání)2,2 audiogenní křeče (myš; · orální podání}2,4 pohybová aktivita (myš; orální podání)0,08 explorace (myš; orální podání)4,6
LD5o/4'8 hodin (myš; orální podání) .1800
Legenda:
Látka podle vynálezu: l^-dimet^h^y^i^c^mir^o^-^S^-br^c^m^-^O- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno[2,3e]l,4-^261^ autagonizování účinků pentetrazolu:
Μ. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7, 721 (1965)
Geller:
J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964).
Jednotková dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje při orálním podání od 0,05 do 50 mg, s výhodou od 0,1 do 25 mg, denní dávka od 5 do- 150· mg.
Sloučeniny vyrobené způsoban; podle vynálezu je možno používat buď samotné nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami po1,2 .
1,2
1,4
15,5
99D dle vynálezu, a popřípadě i v kombinaci · s jinými farmakolo-giciky účinnými látkami, jako spasmolytiky nebo činidly blokujícími β-receptory. Vhodnými aplikačními formami jsou například teblety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo· dispergovatelné prášky. Vhodné tablety je možno· získat například smísením účinné látky nebo- účinných látek se· známými pomocnými látkami, například · s inertními ředidly, jako uhličitanem vápenatým, foιsforečapaeш vápenatým nebo mléčným cukrem, látkami způsobujícími rozpad tablet, jako kukuřičným škrobem nebo alginovou kyselinou, pojidly, jako škrobem nebo- želatinou, kluznými látkami, jako stearátem -hořečnal^ým nebo· mastkem, nebo/a činidly k dosažení depotního účinku, jako karboxypoldшetУdleaeш, karboxymethylcelulózou, acetát-ftalátem celulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety mohou rovněž sestávat · z několika vrstev.
Analogickým způsobem je · možno získat dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených obdobným způsobem jako tablety, činidly běžné používanými к povlékání dražé, například kolidonem, šelakem, arabskou gumou, mastkem, kysličníkem titanlčitým nebo cukrem, К dosažení depotního účinku nebo к zabránění inkompatibility mohou rovněž jádra dražé sestávat z několika vrstev. Obdobně mohou i povlaky dražé к dosažení depotního efektu sestává z několika vrstev, př.čemž při výrobě všech těchto lékových forem je možno používat pomocné látky zmíněné výše u pop’su tablet.
Sirupy obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinace účinných látek, mohou dále obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i čln'dlo zlepšující chuťové vlastnosti, například aromatickou látku, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou m'moto obsahovat pomocné suspendační činidlo nebo zahuštovadlo, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedlo, například kondenzační produkt mastného alkoholu s ethylenoxidem, nebo ochrannou látku, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konzervačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethyleindlamintetraoctové kyseliny a plní se do injekčních lahviček nebo ampulí.
Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinaci účinných látek, je možno upravit například tak, že se účinné látky smísí s inertními nosnými látkami, jako mléčným cukrem nebo sorbitem, a směsí se plní želatinové kapsle.
Vhodné čípky je možno získat například smísením příslušných nosných materiálů, jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu či jeho derivátů, s účinnými látkami nebo kombinací účinných látek.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 l-dimethylamino-8-br om-6- (o-chlorf enyl) -4H-s-trlazolo [ 3,4c ] thieno[ 2,3e ] -1,4-diazepin
4,5 g (0,01 mol) l,8-dibrom-6-(o-chlorfenyl) -4H-.s-tríazolo[ 3,4c ] thleno[ 2,3e ] -1,4-diazeplnu se spolu s 50 ml dímethylaminu ve 150 ml dioxanu 1 hodinu zahřívá v autoklávu na 100 °C. Rozpouštědlo se oddestlluje, zbytek se roztřepe mezí vodu a methylenchlorid, imethylenchioridová fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Zbytek se nanese na sloupec silikagelu a produkt se vymyje směsí methylenchloridu a methanolu (98:2). Po oddestilování rozpouštědla a krystalizaci z ethylacetátu se získá 2,2 g (52 °/o teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 106 až 168 °C.
Příklad 2 l-amino-8-brom-6-(o-chlorfenyl)-4.H-s-triazolo[ 3,4c ] thlenof 2,3e ] -1,4-diazepin
Směs 5 g (0,013 mol) 2-hydrazlno-5-(o-chlorfenyl) -7-bromthieno[ 2,3e) -1,4-diazeplnu ve 100 ml ethanolu, 1,4 g bromkyanu a 1,4 g uhličitanu sodného se 30 m'nut zahřívá na 60 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem a chromatografuje se na silikagelu. Získá se 1,5 g (29% teorie) žádaného produktu tajícího po krystalizaci z ethanolu při 251 až 252 °C.
Příklad 3 l-d'methylamino-8-brom-6- (o-chlorf enyl )-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin
395 mg l-amino-8-brom-6-(o-chlorfenyl)-4H-s-triazolo( 3,4c ] thienof 2,3e ] -1,4-dlazeplnu se spolu s 5 mml 85% kyseliny mravenčí a 2 mml 3O°/o roztoku formalinu 15 hodtn-vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční produkt vytřepe methylenchloridem, organická fáze se odpaří a zbytek se čhromatografuje na silikagelu. Z eluátu se získá 250 mg (60% teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 164 až 166 °C.
Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 4 se získají následující výsledné produkty:
Rd /
| příklad — N | Rž | R5 | teplota tání (°i | |
| číslo | \ Rs | |||
| 4 - | -HN-CHs | Cl | Br | 166 až 168 |
| 5 - | •HN-C2H5 | Cl | Br | 224 až 226 |
| 6 - | -N(C2H5)2 | Cl | Br | 143 až 145 |
| 7 | -kz> | Cl | Br | 224 až 226 |
| 8 | Cl | Br | 205 až 207 | |
| CH3 | ||||
| / | ||||
| 9 - | -N | Cl | Br | 175 až 176 |
| \ | ||||
| CH2-CHz-OH | ||||
| 10 | -nQ-ch3 | Cl | Br | 180 |
| 11 | Cl | Br | 209 až 210 | |
| 12 - | -N(CH3)2 | Cl | C2H5 | 130 až 132 |
| 13 - | -N(CH3)2 | Cl | Cl | 154 až 155 |
| 14 - | -N(CH3)2 | H | Br | 216 až 217 |
| 15 - | -N(CH3)2 | Br | Br | 171 |
| 16 - | -NH-(CH2)2-CH3 | Cl | Br | 148 až 150 |
| V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem obsahují- | b) Tablety | |||
| cích účinné | látky podle vynálezu. | Složení: |
a) Dražé
Jedno· jádro dražé obsahuje následující složky:
účinná látka podle vynálezu 1,0mg mléčný cukr 28,5mg kukuřičný škrob 19,0mg želatina 1,0mg stearát horečnatý 0,5mg
50,0 mg
Příprava:
Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se za použití 10% vodného roztoku želatiny granuluje přes síto o velikosti ok 1 mm, vysuší se při teplotě 40 °C a znovu se protluče sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ' vylisují se z něj jádra dražé. Takto získaná jádra se obvyklým způsobem opatří povlakem naneseným pomocí vodné suspenze cukru, kysličníku titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se leští včelím voskem. Výsledná hmotnost dražé činí 100 miligramů.
účinná látka podle vynálezu 0,5mg mléčný cukr 50,0mg kukuřičný škrob 43,5mg rozpustný škrob 5,0mg stearát hořečnatý 1,0mg
100,0· mg
Příprava:
Účinná látka a stearát hořečnatý se granulují za použití vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pak vylisují tablety o hmotnosti 100 mg, z nichž· každá obsahuje· 0,5 mg účinné látky.
c) Cípky čípek obsahuje následující složky: účinná látka podle vynálezu 5,0· mg čípková hmota 1695,0 mg
Příprava:
Jemně práškovaná účinná látka se· za po209929 moci ponorného homogenizátoru vmísí do roztavené a na 40 °C ochlazené čípkové hmoty. Výsledná hmota se pak při teplotě 35 °C odlévá dc mírně ochlazených forem.
d) Ampule (injekční roztoky)
Složení:
| účinná látka podle | |||
| vynálezu | 0,5 | hmot. | dílu |
| pyrosiřičitan sodný | 1,0 | hmot. | dílu |
| dvojsodná sůl ethylendiamin- | |||
| tetraoctové kyseliny | 0,5 | hmot | dílu |
PŘEDMĚT
Claims (1)
- PŘEDMĚT chlorid sodný 8,5 hmot, dílu redestilovaná voda do 1000,0 hmot, díluPříprava:Účinná látka a pomocné látky se rozpustí v dostatečném množství vody a další vodou se roztok upraví ma žádanou koncentraci. Výsledný roztoik se zfiltruje a za aseptiokých podmínek se jím plní ampule o objemu 1 ml, které se pak sterilizují a uzavrou. Každá ampule obsahuje 0,5 mg účinné látky.VYNALEZUZ p ůs ob výroby n o vý ch s u b s t i t u o v au ýc h4H-.s-'triazolo[3,4c]thie:nO'[2,3e]-l,4-dia1zepinů obecného vzorce I může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom kyslíku.vyznačující se tím,, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterémR2 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,R3 představuje atom chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR4 a Rs jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydro-xyalkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, nebo oba tyto zbytky spo-lečně tvoří čtyřčlenný nebo pětičlenný alkylenový řetězec, popřípadě substituovaný jednou methylovou skupinou, přičemž vzniklý šestičlenný kruh ve kterémR2 a R3 mají shora uvedený význam aHal představuje atom halogenu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IIIRt /HN (III) \R5 ve kterémRd a Rs mají shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782830782 DE2830782A1 (de) | 1978-07-13 | 1978-07-13 | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209929B2 true CS209929B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=6044278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794826A CS209929B2 (en) | 1978-07-13 | 1979-07-10 | Method of making the new substituted 4h-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/-1,4 diazepins |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5513297A (cs) |
| AT (1) | AT370735B (cs) |
| BE (1) | BE877669A (cs) |
| BG (1) | BG34451A3 (cs) |
| CS (1) | CS209929B2 (cs) |
| DD (1) | DD144777A5 (cs) |
| DE (1) | DE2830782A1 (cs) |
| DK (1) | DK295179A (cs) |
| ES (2) | ES482437A1 (cs) |
| FI (1) | FI792185A7 (cs) |
| FR (1) | FR2430949A1 (cs) |
| GB (1) | GB2029408B (cs) |
| GR (1) | GR69815B (cs) |
| HU (1) | HU177960B (cs) |
| IL (1) | IL57776A (cs) |
| IT (1) | IT1188845B (cs) |
| LU (1) | LU81494A1 (cs) |
| NL (1) | NL7905483A (cs) |
| NO (1) | NO792319L (cs) |
| PL (1) | PL120417B1 (cs) |
| PT (1) | PT69910A (cs) |
| RO (1) | RO78104A (cs) |
| SE (1) | SE7906093L (cs) |
| SU (1) | SU833160A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA793509B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540766A1 (en) * | 1991-11-04 | 1993-05-12 | Korth, Ruth-Maria, Dr. med | Treatment of eosinophil-mediated diseases with Paf antagonists and procedure for determining their efficacy. |
| US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
| ATE221779T1 (de) * | 1991-11-04 | 2002-08-15 | Ruth-Maria Korth | Behandlung und vorbeugung von erhöhten lyso-paf- spiegel mediierten mentalen erkrankungen mit paf- antagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709899A (en) * | 1971-04-28 | 1973-01-09 | Upjohn Co | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
-
1978
- 1978-07-13 DE DE19782830782 patent/DE2830782A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-07-04 AT AT0465279A patent/AT370735B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 GR GR59552A patent/GR69815B/el unknown
- 1979-07-09 SU SU792783396A patent/SU833160A3/ru active
- 1979-07-10 CS CS794826A patent/CS209929B2/cs unknown
- 1979-07-11 DD DD79214271A patent/DD144777A5/de unknown
- 1979-07-11 PL PL1979217029A patent/PL120417B1/pl unknown
- 1979-07-11 IT IT49724/79A patent/IT1188845B/it active
- 1979-07-11 BG BG044296A patent/BG34451A3/xx unknown
- 1979-07-12 ZA ZA00793509A patent/ZA793509B/xx unknown
- 1979-07-12 PT PT69910A patent/PT69910A/pt unknown
- 1979-07-12 DK DK295179A patent/DK295179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-12 GB GB7924357A patent/GB2029408B/en not_active Expired
- 1979-07-12 FI FI792185A patent/FI792185A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-12 RO RO7998143A patent/RO78104A/ro unknown
- 1979-07-12 JP JP8754479A patent/JPS5513297A/ja active Pending
- 1979-07-12 NO NO792319A patent/NO792319L/no unknown
- 1979-07-12 BE BE0/196277A patent/BE877669A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 HU HU79BO1796A patent/HU177960B/hu unknown
- 1979-07-12 IL IL57776A patent/IL57776A/xx unknown
- 1979-07-12 SE SE7906093A patent/SE7906093L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-07-12 ES ES482437A patent/ES482437A1/es not_active Expired
- 1979-07-12 ES ES482442A patent/ES482442A1/es not_active Expired
- 1979-07-12 LU LU81494A patent/LU81494A1/de unknown
- 1979-07-13 NL NL7905483A patent/NL7905483A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-13 FR FR7918300A patent/FR2430949A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA465279A (de) | 1982-09-15 |
| ZA793509B (en) | 1981-03-25 |
| HU177960B (en) | 1982-02-28 |
| IT7949724A0 (it) | 1979-07-11 |
| BG34451A3 (bg) | 1983-09-15 |
| IL57776A0 (en) | 1979-11-30 |
| BE877669A (fr) | 1980-01-14 |
| FI792185A7 (fi) | 1981-01-01 |
| FR2430949A1 (fr) | 1980-02-08 |
| IL57776A (en) | 1983-06-15 |
| SU833160A3 (ru) | 1981-05-23 |
| GB2029408A (en) | 1980-03-19 |
| GR69815B (cs) | 1982-07-13 |
| DE2830782A1 (de) | 1980-01-24 |
| JPS5513297A (en) | 1980-01-30 |
| IT1188845B (it) | 1988-01-28 |
| LU81494A1 (de) | 1980-08-08 |
| PL120417B1 (en) | 1982-02-27 |
| GB2029408B (en) | 1982-07-28 |
| NL7905483A (nl) | 1980-01-15 |
| RO78104A (ro) | 1982-02-01 |
| ES482442A1 (es) | 1980-04-01 |
| PL217029A1 (cs) | 1980-08-11 |
| DD144777A5 (de) | 1980-11-05 |
| DK295179A (da) | 1980-01-14 |
| AT370735B (de) | 1983-04-25 |
| NO792319L (no) | 1980-01-15 |
| FR2430949B1 (cs) | 1982-11-05 |
| ES482437A1 (es) | 1980-04-01 |
| SE7906093L (sv) | 1980-01-14 |
| PT69910A (de) | 1979-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0230942B1 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| HU200770B (en) | Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE3850866T2 (de) | Triazolodiazepinderivate. | |
| CZ286194B6 (cs) | Kondenzované indolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků | |
| EP0254245A1 (de) | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| GB2071095A (en) | Heterocyclic compounds processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BRPI0617772A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
| DE69427517T2 (de) | Tetracyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| CS255877B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| IE922342A1 (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics | |
| CS209929B2 (en) | Method of making the new substituted 4h-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/-1,4 diazepins | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
| US3642779A (en) | Indolo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6-ones | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| US3691159A (en) | Tricyclic heterocyclic amides of diallylamino-alkanoic acids and salts thereof | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA1249269A (en) | Benzodiazepines, processes for their preparation and their use | |
| US3445470A (en) | Heterocyclic derivatives of aryl sulfonyl carbamic acid | |
| US3586675A (en) | Fused thiazines | |
| Corral et al. | N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents | |
| CA1087182A (en) | Substituted 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4- diazepines | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| HU186963B (en) | Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives |