NL7905483A - Nieuwe gesubstitueerde 4h-s-triazolo/3,4c/thie- no/2,3e/1,4-diazepinen werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindin- gen bevatten. - Google Patents
Nieuwe gesubstitueerde 4h-s-triazolo/3,4c/thie- no/2,3e/1,4-diazepinen werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindin- gen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905483A NL7905483A NL7905483A NL7905483A NL7905483A NL 7905483 A NL7905483 A NL 7905483A NL 7905483 A NL7905483 A NL 7905483A NL 7905483 A NL7905483 A NL 7905483A NL 7905483 A NL7905483 A NL 7905483A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- triazolo
- general formula
- thieno
- compounds
- diazepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
t “ * * * C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Bondsrepubliek Duitsland.
Birma volgens Duits recht
Nieuwe gesubstitueerde 4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/-l,4-diazepinen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 1, waarin voorstelt waterstof, fluor, chloor of broom, R^ voorstelt chloor of broom of een alkylrest met 1-3 koolstofatomen en R^ en R,., die gelijk of verschillend zijn, voorstellen waterstof, een alkylrest met 1-4 koolstofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-3 koolstofatomen of R, en Rc samen een uit 4 of 5 leden bestaande 4 5 alkyleenketen vormen, die eventueel door een of twee methylgroepen gesubstitueerd kan zijn, en waarbij de 6-ring eventueel als verder heteroatoom een zuurstofatoom kan bevatten.
0 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 zowel als op de toepassing daarvan als werkzame stoffen in geneesmiddelen.
De nieuwe verbindingen met de algemene 5 formule 1 kunnen worden verkregen (a) door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2, waarin en de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een amine met de algemene formule 3, waarin R^ en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten, of 0 (b) door dehydrering van een verbinding met de algemene formule 4, waarin R£, R^, R^ en R,. de boven aangegeven betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze.
7905483 i\ * — 2 —
L
De omzetting van de verbindingen met de algemene formule 2 met een amine met de formule 3 geschiedt ofwel zonder oplosmiddel ofwel in een oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, dioxan, tetrahydrofuran, een chloorkoolwaterstof, zoals tetrachloor-5 koolstof of methyleenchloride, bij voorkeur bij de kooktemperatuur van het telkens gebruikte oplosmiddel. Bij de omzetting met lagere aminen (dimethylamine, diethylamine, etc.) wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een autoclaaf.
De reactieduur is afhankelijk van het ge-10 bruikte uitgangsmateriaal en kan variëren tussen enkele minuten en verscheidene uren.
De dehydrering van de verbindingen met de algemene formule 4 geschiedt onder toepassing van geschikte dehydreer-middelen, bijvoorbeeld halogenen of ook van verbindingen van de hogere 15 oxydatietrappen van chroom of mangaan, bijvoorbeeld een chromaat, een bichromaat of een permanganaat. Als geschikte oplosmiddelen voor de omzetting met een halogeen kunnen chloorkoolwaterstoffen, zoals chloroform of methyleenchloride, worden genoemd. De oxydatie met de genoemde verbindingen van chroom of mangaan geschiedt in oplosmiddelen, zoals 20 aceton, tetrahydrofuran of dioxan, desgewenst onder toevoeging van fasetransportkatalysatoren. Al naar gelang de aard van het oxydatie-middel ligt de reactietemperatuur in het algemeen tussen 0°C en de kooktemepratuur van het gebruikte oplosmiddel.
De 1-aminoverbindingen (R^ en = water-25 stof) verkrijgt men door reactie van een 2-hydrazino-thieno/2,3e/l,4- diazepine met broomcyaan volgens het op het formuleblad aangegeven reactieschema (zie K.T. Potts en C. Hirsch, J. Org. Chem. 33, 143 (1*968)).
Als oplosmiddelen zijn alcoholen, benzeen 30 tolueen en halogeenkoolwaterstoffen geschikt.
Deze verbindingen kunnen desgewenst op gebruikelijke wijze worden gealkyleerd. Als alkyleermiddelen gebruikt men bij voorkeur alkylhalogeniden, dialkylsulfaten of esters van tolueen-sulfonzuur; men gebruikt hierbij oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran, 35 dimethylformamide of lagere alcoholen, maar men kan de alkylering ook 7905483 ♦ /· 3 zonder toevoeging van een oplosmiddel uitvoeren. In het geval van de invoering van een hydroxyalkylrest is het aanbevelenswaardig de omzetting uit te voeren met een alkyleenoxyde.
Volgens de boven genoemde werkwijzen kunnen 5 bijvoorbeeld de volgende eindprodukten worden verkregen, namelijk 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-1-amino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/- 1.4- diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-1 -methylamino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/- 1.4- diazepine, 10 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-l-ethylamino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/- 1.4- diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno-/2,3e/1.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-I-diethylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno-15 /2,3e71.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-1-(N-methyl-N-ethylamino)-4H-s-triazolo/3,4c7-thieno/2,3e71.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-1-n-propylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno-/2,3e7l.4-diazepine, 20 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-l-di-isopropylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno- /2,3e/1.4-diazepine, 8-broom-6- (o-chloorf enyl) -1 -di-n-butylamino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno-/2,3e/1.4-diazepine, 8-broom-6-( o-chloorf eny 1) -1 -N-methyl-N- ( β-hydroxyethy 1) -amino-4H-s-25 triazolo/3,4c/thieno/2,3e/1.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-1-di-(β-hydroxyethy1)-amino-4H-s-triazolo-/3,4c/thieno/2,3e71·4-diazepine, * 8-ethy1-6-(o-chloorfeny1)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno- /2,3e/1.4-diazepine, 30 8-chloor-6-(o-chloorfenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno- /2,3e/1.4-diazepine, 8-broom-6-fenyl-l-dimethylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno/2,3e71.4-diazepine, 8-broom-6-(o-broomfenyl)-1-dimethylamino-4H-s-triazolo/3,4c7thieno-55 /2,3e/I.4-diazepine, 790 5 483 -- 4 ..........
Λ * t 8-broom-6-(o-chloorfeny1)-1-piperidino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno-/2,3e/l.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-l-(2'.4’-dimethylpiperidino)-4H-s-triazolo-/3,4c/thieno/2,3e/1.4-diazepine, 5 8-broom-6- (o-chloorf eny'l)-1 -morfolino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/- 1.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-l-(Z-methylmorfolino)-4H-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/1.4-diazepine, 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-l-(4'.-methylpiperidino)-4H-s-triazolo/3,4c7“ 10 thieno/2,3e/l.4-diazepine, en 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-l-pyrrolidino-4H-s-triazolo/3,4c/thieno-/2,3e/l.4-diazepine.
De uitgangsverbindingen met de algemene formule 2 zijn uit de literatuur bekend. De uitgangsverbindingen met 15 de algemene formule 4 verkrijgt men door omzetting van verbinding met de formule 5, waarin R^ en de boven aangegeven betekenissen bezitten en Hal een halogeenatoom voorstelt, met een amine met de algemene formule 3 onder de bij (a) aangegeven omstandigheden en daarna volgende uitwisseling van het ringzuurstofatoom door een stikstofatoom, zoals 20 bijvoorbeeld is beschreven in de Duitse octrooiaanvrage P 2.531.678.
De eindprodukten met de algemene formule 1 bezitten waardevolle therapeutische eigenschappen. Zo vertonen zij bij de uitvoering van verschillende farmacologische proefmethodes kalmerende, anxiolytische en spanning-opheffende eigenschappen. Bij 25 dressuurproeven bleek bovendien dat de nieuwe verbindingen een uitge sproken neuroleptische werking bezitten. Deze werking werd aan de hand van het gesignaleerde actieve strafvermijdings-gedrag ("discriminated active avoidance") volgens een gemodificeerde proef van Dobrin, P.B., Rhyne, Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 351-356 (1969), gevonden.
30 Daarbij bleek in het bijzonder dat de nieuwe verbindingen uitsluitend de tijdige vermijdings-handelingen onderdrukken, maar daarentegen de reactie op de directe schok volledig in tact laten. Een dergelijke selectieve werking wordt bij de in de handel verkrijgbare neuroleptica, zoals chloorpromazine, als sterke in-35 dicatie voor neuroleptische werkings-eigenschappen gewaardeerd (L. Cook, 7905483 t .. 5 J. Sepinwall, Proceedings of the sixth international congress of pharmacology, Vol. 3 - Central Nervous system and behavioral pharmacology, Oxford, Pergamon 1976 b).
Verder kan worden opgemerkt dat deze selectie 5 in het onderhavige geval bijzonder uitgesproken is en duidelijk supri- eur is aan die van de in de handel verkrijgbare produkten.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zijn daarom bijzonder geschikt voor het opheffen van psychomotorische opwindings- en angsttoestanden, zoals deze bijvoorbeeld bij schizofrenie 10 optreden, waarbij echter deze kalmerings- en ontspanningswerking geen storing van de waakzaamheidsgraad veroorzaakt.
In het bijzonder werkzaam zijn gebleken de eindprodukten met de algemene formule 1, waarin chloor, R^ broom en en R^ lagere alkylgroepen of een β-hydroxyethylrest voorstellen.
15 De afzonderlijke dosis van de verbindingen volgens de uitvinding bedraagt 0,05 - 50 en bij voorkeur 0,1 - 25 mg bij orale toediening, terwijl de dagelijkse dosis 5 - 150 mg bedraagt.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen alleen of in combinatie met andere werkzame stoffen volgens de 20 uitvinding, eventueel eveneens in combinatie met verdere farmacologisch actieve stoffen, zoals spasmolytica of β-reseptorblokkeermiddelen, worden toegepast. Geschikte toedieningsvormen-zijn bijvoorbeeld tabletten, capsules, zetpillen, oplossingen, sappen, emulsies of dispergeer-bare poeders. Geschikte tabletten kunnen bijvoorbeeld door mengen van 25 de werkzame stof of de werkzame stoffen met bekende hulpstoffen, bij voorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals calciumcarbonaat, calcium-fosfaat of melksuiker, bevochtigingsmiddelen, zoals maïszetmeel of alginezuur, bindmiddelen, zoals zetmeel of gelatine, smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat of talk, en/of middelen ter verkrijging van een 30 depo-effect, zoals carboxypolymethyleen, carboxymethylcellulose, cellu- lose-acetaatftalaat of polyvinylacetaat, worden verkregen. De tabletten kunnen eveneens uit meerdere lagen bestaan.
Op overeenkomstige wijze kunnen dragees worden bereid door bekleding van op analoge wijze als de tabletten ver-35 kregen kernen met gewoonlijk in dragees-bekledingen gebruikte middelen 790 54 83 * V » 6 .....
bijvoorbeeld kollidon of schellack, arabische gom» talk, titaaldioxyde of suiker. Ter verkrijging van een depot-effect of ter vermijding van een onverenigbaarheid kan de kern ook uit meerdere lagen bestaan.
Op dezelfde wijze kan ook de dragee-bekleding ter verkrijging van een 5 depot-effect uit meerdere lagen bestaan, waarbij de hierboven voor de tabletten genoemde hulpstoffen kunnen worden gebruikt.
Sappen van de werkzame stoffen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld combinaties van werkzame stoffen, kunnen bovendien nog een zoetmiddel, zoals saccharine, cyclamaat, glycerol of 10 suiker, zowel als een smaak-verbeterend middel, bijvoorbeeld aromastoffen, zoals vanilline of sinaasappelextract, bevatten. Zij kunnen bovendien suspendeerhulpstoffen of verdikkingsmiddelen, zoals natriumcarboxy-methylcellulose, bevochtigingsmiddelen, zoals condensatieprodukten van vet-alkoholen met ethyleenoxyde, of beschermings-stoffen, zoals 15 p-hydroxybenzoaten, bevatten.
Injectie-oplossingen worden op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld onder toevoeging van conserveermiddelen, zoals p-hydroxybenzoaten, of stabiliseermiddelen, zoals alkalimetaalzouten van ethyleendiaminetetra-azijnzuur, bereid en in injectie-flesjes of 20 ampullen afgevuld.
De ëén of meer werkzame stoffen respectievelijk combinaties, van werkzame stoffen bevattende capsules kunnen bijvoorbeeld worden bereid doordat men de werkzame stoffen met inerte dragers, zoals melksuiker of sorbiet, mengt en in gelatine-capsules in-25 kapselt.
Geschikte zetpillen kunnen bijvoorbeeld worden bereid door mengen met daarvoor geschikte drager-middelen, zoals neutrale vetten of polyethyleenglycol respectievelijk hun derivaten.
30 De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
l-Dimethylamino-8-broom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/1.4-diazepine.
35 0,01 Mol (= 4,5g) 1,8-dibroom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c7“ 790 5483 • Β Ψ ** » 7 thieno/2,3e/l.4-diazepine worden met 50 ml dime thy lamine in 150 ml dioxan gedurende 1 uur bij 100°C in een autoclaaf verhit. Men destilleert het oplosmiddel af, verdeelt het residu tussen water en methyleen-chloride, scheidt de methyleenchloride-fase af, wast deze met water 5 en droogt boven magnesiumsulfaat. Het residu brengt men op een SiO^- kolom en men elueert de stof met methyleenchloride-methanol (98:2).
Na het afdestilleren van het oplosmiddel verkrijgt men uit azijnester 2,2g (52% van de theorie) van de titelverbinding; smeltpunt = 166-168°C. Voorbeeld II
10 l-Dimethylamino-8-broom-6-(o-chloorfenyl)- 4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/1.4-diazepine.
4,2g (= 0,01 mol) l-dimethylamino-8-broom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/5.6-dihydro-1,4-diazepine worden in 50 ml methyleenchloride opgelost en na toevoeging van 0,2 gram triethyl-N-15 benzylanmoniumchloride bij 0-5°C met een oplossing van 2 gram kalium- permanganaat in 20 ml aceton bedeeld. Na 15 minuten voegt men Na-bisul-fiet-oplossing toe en zuurt men het reactiemengsel aan met verdunde zwavelzuur. Uit de organische fase verkrijgt men de titelverbinding.
De opbrengst bedraagt 3,1 gram (75% van de theorie); smeltpunt 165-167°C.
20 De 5.6-dihydro-verbinding werd op de vol gende wijze verkregen.
(a) 53 mmol (= 20 g) 7-broonr-5-(o-chloorfenyl)-thieno/2,3e/4.1-oxazepi-ne-2-thion (bereidt zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 844.170) worden in 600 ml methyleenchloride met 12 g formylhydrazide 25 en 80 ml pyridine gedurende 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd.
Daarna voegt men druppelsgewijze 10 gram POGl^ in 50 ml methyleenchloride bij maximaal 35°C toe en roert men gedurende 5 uren onder terug-vloeikoeling. Na de afkoeling wordt de organische fase met 200 ml 2 N.zoutzuur uitgeschud en met water gewassen. Na de droging dampt men 30 de organische fase in en neemt men het residu op in hete azijnester.
Bij de afkoeling verkrijgt men 15 gram (75% van de theorie) 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/4.1-oxazepine; smeltpunt = 176 - I78°C.
(b) 28 Gram van deze verbinding worden in 280 ml methyleenchloride en 35 8,9 ml pyridine met 5,4 ml broom bedeeld. Men kookt gedurende 3 uren 7905483 8 1» onder terugvloeikoeling, schudt na de afkoeling met water uit, droogt de organische fase met magnesiumsulfaat, dampt in en leidt het residu over SiO^. Uit methanol verkrijgt men 19,2 gram (57% van de theorie) 1,8-dibroom-6-(o-chloorfeny1)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/4.1-oxa-5 zepine; smeltpunt = 138°C.
(c) 9,2 Gram (0,02 mol) van de dibroom-verbinding worden met 300 ml dioxan en 100 ml dimethylamine gedurende 1 uur op 100°C in een autoclaaf verhit. Na het af destilleren van het oplosmiddel neemt men het residu op in methyleenchloride, wast met water, droogt de organische 10 fase boven magnesiumsulfaat en verkrijgt men als residu 1-dimethylamino- 8-broom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/4.1-oxazepine als een olie (7,0 gram = 82% van de theorie).
(d) 8,5 Gram (0,02 mol) van het volgens (c) verkregen oxazepine worden met 50 ml geconcentreerde broomwaterstofzuur gedurende 1 uur bij ka- 15 mertemperatuur geroerd. Men verdunt met 200 ml water, maakt met ammo niak alkalisch en schudt uit met 100 ml methyleenchloride. De methyleen— chloride-oplossing wordt met 4 ml thionylchloride gedurende 1 uur geroerd. Men ontleedt de overmaat thionylchloride voorzichtig met water en verdunde ammoniak, scheidt de organische fase af en verkrijgt 20 na indamping en toevoeging van ether 4,8 gram (92% van de theorie) 3-dimethylamino-4-/3-(o-chloorf eny l-broommethyl)-5-broomthieny 1-(2)/-5-chloormethyl-1.2.4-triazol smeltpunt = 203°C.
. (e) 5,3 Gram (0,01 mol) van het triazol worden met 100 ml met ammoniak verzadigde methanol in een autoclaaf gedurende 30 minuten op 60°C verhit. 25 Men dampt in en werkt het produkt op. De opbrengst bedraagt 2,8 gram (66% van de theorie) l-dimethylamino-8-broom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/5,6-dihydro-1,4-diazepine; smeltpunt = 155 - 157°C.
Voorbeeld III
30 l-Amino-8-broom-6-(o-chloorfenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/1,4- diazepine.
0,013 mol (=» 5 g) 2-hydrazino-5-(o-chloorfenyl)-7-broom-thieno/2,3e/-• 1,4-diazepine worden met 100 ml ethanol, 1,4 g broomcyaan en 1,4 gram natriumcarbonaat worden gedurende 30 minuten op 60°C verwarmd. Men 35 dampt in, neemt het residu op in methyleenchloride en chromatografeert 790 54 83 » * ·» » 9 over SiOg. De opbrengst bedraagt 1,5 gram (29Ï van de theorie) met een smeltpunt van 251-252°C (uit ethanol).
Voorbeeld IV
1-Dimethylaraino-8-broom^6-(o-ehloorfenyl)-kH-s-triazolo/3,UcTthieno-5 /2,3e7l.U-diazepine.
395 mg 1-Amino-8-broom-6-(o-chloorfenyl)-kïï-s-triazolo/3,^c7thieno/2,3e7-1 .k-diazepine worden samen met 5 ml 85£'s mierezuur en 2 ml 30J6* s formaline-oplossing gedurende 15 uren onder terugvloeikoeling gekookt.
Na de afkoeling schudt men het reactieprodukt uit met methyleenchloride.
10 De organische fase wordt ingedampt en het residu over een kiezelgel- kolom gechromatografeerd. Uit de eluaten verkrijgt men 250 mg van de titelverbinding met een smeltpunt van 16U-166°C (6oï van de theorie).
Analoog aan voorbeelden I—IV werden de volgende eindprodukten bereid.
15 7905483 - 10 .....
* * v ft
Voorbeeld B» -N Bp R- Smpt. (°cj _i____ V -m-CH3 Cl Br 166-168 5 VI -HU-CgHj Cl Br 22U-22 6 VII -N(C2H5)2 Cl Br 11+3-11+5 VIII o Cl Br 22^-226 1Q IX 3 Cl Br 205-207 X -lT^CE3 ^CHg-CHg-OH Cl Br 175-176 XI -N VcEL Cl Br 180 15 W 3 XII -hG Cl Br 209-210 xiii -n(ch3)2 ci c2h5 130-132 20 XIV -N(CH3)2 Cl Cl 15^-155 XV -R(CH3)2 H Br 216-217 XVI -N(CH3)2 Br Br 171 25 XVII -NH-(CH2)2-CH3 Cl Br 11+8-150
Preparaatvoorbeelden (a) Dragees 1 Dragêkern bevat: 30 Werkzame stof volgens uitvinding 1,0 mg
Melksuiker 28,5 mg
Maïszetmeel 19,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearaat 0,5 35 50,0 mg 7905483 . 11
Bereiding
Bet mengsel van de werkzame stof met melksuiker en maïszetmeel wordt met een "lOVs waterige gelat ine-oplossing door een zeef met een mase-wijdte wan 1 mm gegranuleerd* bij U0°C gedroogd en 5 nogmaals door een zeef gedreven. Het aldus verkregen granulaat wordt met magnesiumstearaat gemengd en geperst. De aldus verkregen kernen worden op gebruikelijke wijze voorzien van een bekleding, die met behulp van een waterige suspensie van suiker, titaandioxyde, talk en arabische gom wordt aangebracht. De gerede dragees worden met bijenwas 10 gepolijst. Het dragee-eindgewicht bedraagt 100 mg.
(b) Tabletten
Werkzame stof volgens uitvinding 0,5 mg
Melksuiker 50,0 mg
Zetmeel 1*3,5 mg 15 Oplosbare zetmeel 5,0 mg
Magnesiumstearaat 1,0 mg 100,0 mg
Bereiding
De werkzame stof en magnesiumstearaat worden met een 20 waterige oplossing van de oplosbare zetmeel gegranuleerd, het granulaat wordt gedroogd en innig met melksuiker en maïszetmeel gemengd. Het mengsel wordt vervolgens geperst tot tabletten met een gewicht van 100 mg, die elk 0,5 mg werkzame stof bevatten.
(c) Zetpillen 25 1 zetpil bevat: werkzame stof volgens de uitvinding 5,0 mg zetpil-massa 1695,0 mg
Bereiding
De fijn gepoederde stof wordt met behulp van een 30 indompelingshomogenisator in de gesmolten en tot 1*0°C afgekoelde zetpil- massa geroerd. De massa wordt bij 35°C in enigszins voorgekoelde vormen gegoten.
35 7905483
Claims (10)
1. Nieuwe gesubstitueerde 4H-s-triazolo /3,4c/thieno/2,3e/l.4-diazepinen met de algemene formule 1, waarin voorstelt waterstof, fluor, chloor of broom, R^ voorstelt chloor of broom of een alkylrest met 1-3 koolstof atomen en en R,., die gelijk 20 of verschillend zijn, voorstellen waterstof, een alkylrest met 1-4 kool- stofatomen of een hydroxyalkylrest met 2-3 koolstofatomen of R^ en R,. samen een uit 4 of 5 leden bestaande alkyleenketen vormen, die eventueel door een of twee methylgroepen gesubstitueerd kan zijn, en waarbij de 6-ring eventueel als verder heteroatoom een zuurstofatoom kan bevatten.
2. Nieuwe gesubstitueerde 4ïï-s-triazolo /3,4c/thieno-/2,3e/1.4-diazepinen met de algemene formule 1, waarin R2 een chlooratoom, R^ een broomatoom en R^ en R^ alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen of ëën van de resten een β-hydroxyethylgroep voorstellen.
3. 1-Dimethylamino-8-broom-6-(o-chloor- 30 fenyl)-4H-s-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/1.4-diazepine.
4. 1Diethylamino-8-broom-6-(o-chloor-fenyl)-4H-2-triazolo/3,4c/thieno/2,3e/1.4-diazepine.
5. 1-/N-methy1-N-(8-hydroxyethy1)- amino/- 8-broom-6- 790 54 83 w -- 13 (o-chloorfenyl)-1*H-s-triazolo/3,Uc7thieno/S,3e71.U-diazepine.
6. Werkwijze ter bereiding van een nieuwe gesubstitueerde l*H-s-triazolo/3,Uc7thieno/2,3e7l.^-dizepinen, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rg, R^, R^ en R^ 5 de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, bereidt doordat men (a) verbinding met de algemene formule 2, waarin Rg en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten en Hal een halogeen-atoom voorstelt, met aminen met de algemene formule 3, waarin R^ en R^ 10 de boven aangegeven betekenissen bezitten, omzet of (b) verbindingen met de algemene formule U, waarin Rg, R^, R^ en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze dehydreert.
7* Farmaceutische preparaten, die als werkzame stof 15 êên of meer verbindingen met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, eventueel in combinatie met gebruikelijke hulp- en/of dragerstoffen, bevatten,
8. Werkwijze voor de behandeling van psychomotorische opwindings- en angsttoestanden en ziekten van schizofrene aard, met het 20 kenmerk, dat men gebruik maakt van een farmaceutisch preparaat als ge definieerd in conclusie 7*
9« Farmaceutische preparaten volgens conclusie 7 in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten of dergelijke.
10. Verbindingen, werkwijzen en farmaceutische prepa- 25 raten als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 30 35 ' ;! ; 7905483
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2830782 | 1978-07-13 | ||
| DE19782830782 DE2830782A1 (de) | 1978-07-13 | 1978-07-13 | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905483A true NL7905483A (nl) | 1980-01-15 |
Family
ID=6044278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905483A NL7905483A (nl) | 1978-07-13 | 1979-07-13 | Nieuwe gesubstitueerde 4h-s-triazolo/3,4c/thie- no/2,3e/1,4-diazepinen werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindin- gen bevatten. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5513297A (nl) |
| AT (1) | AT370735B (nl) |
| BE (1) | BE877669A (nl) |
| BG (1) | BG34451A3 (nl) |
| CS (1) | CS209929B2 (nl) |
| DD (1) | DD144777A5 (nl) |
| DE (1) | DE2830782A1 (nl) |
| DK (1) | DK295179A (nl) |
| ES (2) | ES482442A1 (nl) |
| FI (1) | FI792185A (nl) |
| FR (1) | FR2430949A1 (nl) |
| GB (1) | GB2029408B (nl) |
| GR (1) | GR69815B (nl) |
| HU (1) | HU177960B (nl) |
| IL (1) | IL57776A (nl) |
| IT (1) | IT1188845B (nl) |
| LU (1) | LU81494A1 (nl) |
| NL (1) | NL7905483A (nl) |
| NO (1) | NO792319L (nl) |
| PL (1) | PL120417B1 (nl) |
| PT (1) | PT69910A (nl) |
| RO (1) | RO78104A (nl) |
| SE (1) | SE7906093L (nl) |
| SU (1) | SU833160A3 (nl) |
| ZA (1) | ZA793509B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
| EP0540766A1 (en) * | 1991-11-04 | 1993-05-12 | Korth, Ruth-Maria, Dr. med | Treatment of eosinophil-mediated diseases with Paf antagonists and procedure for determining their efficacy. |
| EP0540767B9 (en) * | 1991-11-04 | 2004-12-22 | Korth, Ruth-Maria, Dr. med | Treatment and prevention of mental diseases mediated by elevated lyso paf levels with paf antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709899A (en) * | 1971-04-28 | 1973-01-09 | Upjohn Co | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
-
1978
- 1978-07-13 DE DE19782830782 patent/DE2830782A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-07-04 AT AT0465279A patent/AT370735B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 GR GR59552A patent/GR69815B/el unknown
- 1979-07-09 SU SU792783396A patent/SU833160A3/ru active
- 1979-07-10 CS CS794826A patent/CS209929B2/cs unknown
- 1979-07-11 IT IT49724/79A patent/IT1188845B/it active
- 1979-07-11 BG BG7944296A patent/BG34451A3/xx unknown
- 1979-07-11 PL PL1979217029A patent/PL120417B1/pl unknown
- 1979-07-11 DD DD79214271A patent/DD144777A5/de unknown
- 1979-07-12 IL IL57776A patent/IL57776A/xx unknown
- 1979-07-12 HU HU79BO1796A patent/HU177960B/hu unknown
- 1979-07-12 BE BE0/196277A patent/BE877669A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 ES ES482442A patent/ES482442A1/es not_active Expired
- 1979-07-12 ZA ZA00793509A patent/ZA793509B/xx unknown
- 1979-07-12 DK DK295179A patent/DK295179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-12 ES ES482437A patent/ES482437A1/es not_active Expired
- 1979-07-12 JP JP8754479A patent/JPS5513297A/ja active Pending
- 1979-07-12 FI FI792185A patent/FI792185A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-12 RO RO7998143A patent/RO78104A/ro unknown
- 1979-07-12 NO NO792319A patent/NO792319L/no unknown
- 1979-07-12 SE SE7906093A patent/SE7906093L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-07-12 GB GB7924357A patent/GB2029408B/en not_active Expired
- 1979-07-12 LU LU81494A patent/LU81494A1/de unknown
- 1979-07-12 PT PT69910A patent/PT69910A/pt unknown
- 1979-07-13 NL NL7905483A patent/NL7905483A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-13 FR FR7918300A patent/FR2430949A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR69815B (nl) | 1982-07-13 |
| IT1188845B (it) | 1988-01-28 |
| JPS5513297A (en) | 1980-01-30 |
| SU833160A3 (ru) | 1981-05-23 |
| ES482442A1 (es) | 1980-04-01 |
| LU81494A1 (de) | 1980-08-08 |
| AT370735B (de) | 1983-04-25 |
| DE2830782A1 (de) | 1980-01-24 |
| DD144777A5 (de) | 1980-11-05 |
| PL120417B1 (en) | 1982-02-27 |
| RO78104A (ro) | 1982-02-01 |
| HU177960B (en) | 1982-02-28 |
| FI792185A (fi) | 1980-01-14 |
| ES482437A1 (es) | 1980-04-01 |
| ATA465279A (de) | 1982-09-15 |
| FR2430949B1 (nl) | 1982-11-05 |
| SE7906093L (sv) | 1980-01-14 |
| GB2029408B (en) | 1982-07-28 |
| IT7949724A0 (it) | 1979-07-11 |
| PT69910A (de) | 1979-08-01 |
| GB2029408A (en) | 1980-03-19 |
| IL57776A0 (en) | 1979-11-30 |
| IL57776A (en) | 1983-06-15 |
| NO792319L (no) | 1980-01-15 |
| DK295179A (da) | 1980-01-14 |
| PL217029A1 (nl) | 1980-08-11 |
| BE877669A (fr) | 1980-01-14 |
| BG34451A3 (en) | 1983-09-15 |
| CS209929B2 (en) | 1981-12-31 |
| ZA793509B (en) | 1981-03-25 |
| FR2430949A1 (fr) | 1980-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1067491A (en) | Diazepine derivatives | |
| US4199588A (en) | 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| US3957783A (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US3842090A (en) | Certain 1-aminomethyl-6-phenyl 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines | |
| DE2156472A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten | |
| NL7905483A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde 4h-s-triazolo/3,4c/thie- no/2,3e/1,4-diazepinen werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindin- gen bevatten. | |
| US3856792A (en) | 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones | |
| US3781289A (en) | 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines | |
| NO140860B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner | |
| KR830000328B1 (ko) | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US4263310A (en) | 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3842089A (en) | 4-(alpha-(phenyl)-o-toly)-4h-1,2,4-triazoles | |
| US3711468A (en) | 3,3-dihydroxy-5-aryl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-diones and their anhydrous 2,3,4-trione form | |
| CA1087182A (en) | Substituted 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4- diazepines | |
| US3849434A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| IE46425B1 (en) | Triazolothienodiazepinones | |
| JPS5839682A (ja) | ベンズアゼピン類 | |
| DE2732921A1 (de) | Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US4073785A (en) | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives | |
| US3485824A (en) | 1-substituted 4,1-benzothiazepin-2(1h)-ones and 4,1-benzothiazepines | |
| DE2460776C2 (de) | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte | |
| DK155049B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |