PL120417B1 - Process for preparing novel substituted 4h-sym-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepins4-c tien/2,3-e/1,4-diazepinov - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 4H-sym- triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]l,4-dwuazepin o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilowa o 2-3 atomach wegla lub R4 i Rs razem z atomem azotu moga tworzyc 5- lub 6- nasycony heterocykliczny pierscien, który moze byc ewentualnie raz lub dwa razy podsta¬ wiony grupa metylowa, przy czym 6-czlonowy pierscien moze zawierac ewentualnie jako dalszy heteroatom atom tlenu.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Reakcja zwiazków o wzorze ogólnym 2 z amina o wzorze ogólnym 3 zachodzi albo bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen, dioksan, czterowodorofuran, chloroweglowodory, jak czterochlorek wegla lub chlorek metylenu, zwlaszcza w temperaturze wrzenia kazdorazowo stosowanego rozpuszczalnika. Reakcje z nizszymi aminami (dwumetyloa- mina, dwuetyloamina itd.) prowadzi sie korzystnie w autoklawie.Okres zachodzenia reakcji zalezy od stosowanego produktu wyjsciowego i moze miescic sie w czasie od niewielu minut do wielu godzin.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad nastepujace produkty koncowe: 8-bromo-6-/o^hlorofenylo/-l-amino-4H-sym4riazolo[3,4<:]tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinel S-bromo-ó-Zo^hlorofenyloAl-metyloamino^H-sym-triazoloP^ltieno^^llAdwuazepinc, 8-bromo-6-/o 8-bromo-6-/o 8-bromo^Vo 8-bromo-6- /ochlorofenylo/ -l-/N-metylo-N-etyloamino/-4H-sym-triazolo [3,4-c] tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinc, 84romo-6-/o 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-l-dwuizopropyloamino-4H-sym-triazolo-3,4c[tieno]2,3-e[ 1,4}-dwuazepinc,1 120417 8-bromo-6- /o-chlorofenylo/ -l-dwuni-buiyloamino-4H-syni-triazolo [3,4-c] tieno[2,3-e]l,4-dwuazepine, 8-bromo-6- /o-chlorofenylo/ -1-N-metylo-N- //J-hydroksyetylo/ amino-4H-sym-triazolo [3,4-c] tieno [2,3-e]l,4- dwuazepine, 8-bromo-6- /o-chlorofenvlo/ -1-dwu- //J-hydroksyetylo/ -amino-4H-sym-triazolo[ 3,4-c ]ticno[2,3-e]l,4-dwuazepine, 8-etyk}-6Vo 8-chloro-6V(chlorofenylo/-lKiwumetyloamino-4 8-bromu-^fcnylo-l 8-brcmo-6-/o 8-bromo-6-/o 8-bromo-6- /ochlorofenylo/ -1 V2\4' JoA l-morfolino-4H-triazolo[3.4^]tieno[2,3~e] 1,4-dwuazepine, lo/-l- /2'-metylomortolino/ -4H-sym-triazolo [3,4-c] tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinc, komo-6- /ochlorofeiwlo/ -l-/4'-metylopiperydyno/ -4H-sym-triazolo [3,4-c]tieno [2,3-e]l,4-dwuazepine, Ir^SW^fo^^^^CW0/ -l-pirolidyno-4H-sym-triazolo [3.4-c] tieno[2,3-e]l,4-dwuazepine, ffi'|l^fflfifu-'p ° wzorze ogólnym 2 sa znane z literatury.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne.Przy przeprowadzeniu róznych farmakologicznych testów stwierdzono wlasciwosci uspakajajace, przedwiekowe i obnizajace napiecie. Przy badaniach tresury okazalo sie, ze nowe zwiazki posia¬ daja wyraznie dzialanie neuroleptyczne. Dzialanie to stwierdzono na podstawie aktywnego unika¬ nia kary za pomoca zmodyfikowanego testu Dobrin^, P.B., Rhyne, ARch, Int. Pharmacodyn. 178, 351-356(1969).Okazalo sie przy tym w szczególnosci, ze nowe substancje tylko przytlumiaja we wlasciwym czasie dzialanie hamujace, natomiast reakcje na bezposredni wstrzas pozostawiaja nietknieta.Takie selektywne dzialanie dla handlowych srodków neuroleptycznych szacowanejest jako mocny wskaznik wlasciwosci neuroleptycznego dzialania. (Cook, L., Sepinwall, J., Proceedings of the sixth international congress of pharmacology. Vol. 3 — Central Nervous system and behavioral pharmacology. Oxford: Pergamon 1976 b).Godnym uwagi jest dalej, ze ta selekcja w niniejszym przypadku jest szczególnie mocno wybijajaca sie i przewyzsza znacznie produkty handlowe.Nowe zwiazki szczególnie przeto nadaja sie do usuwania psychomotorycznych stanów pobud¬ liwosci i stanów lekowych, jakie wystepuja, np. w schizofrenii, przy czym jednak to dzialanie uspakajajace i odprezajace nie powoduje zadnych zaburzen stopnia czujnosci.Szczególnie aktywnymi okazaly sie produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, w którym R: oznacza chlor, R3 oznacza brom i R4 i R oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub grupe p- hydroksyetylowa.Dawkajednostkowa substancji otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 0,05-50, zwlaszcza 0,1-25mg (doustnie) i 5-150mg wynosi dawka dzienna.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki nadaja sie do stosowania same lub w polaczeniu z innymi otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku substancjami czynnymi,ewentual¬ nie równiez w polaczeniu z innymi farmakologicznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki spazmolityczne lub blokujace /J-receptory. Odpowiednimi formami uzytkowymi sa, na przyklad tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje i proszki dyspergujace. Tabletki otrzymuje sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych ze znanymi srodkami pomocni¬ czymi, np. obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mle¬ kowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi,jak skrobia lub zelatyna,srodkami nadajacymi poslizg,jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami powodujacymi efekt przedluzonego dzialania,jak karboksypolimetylen, karboksy- metyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga równien skladac sie z kilku warstw.Drazetki mozna wytwarzac przez powlekanie rdzeni utworzonych analogicznie jak tabletki, zwykle uzywanymi do powlekania drazetek srodkami, np. kolidonem lub szelakiem, guma arab¬ ska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skladac z wielu warstw, przy czym mozna stosowac wyzej wymienione przy tabletkach substancje pomocnicze.Soki z otrzymywana sposobem wedlug wynalazku substancja czynna lub substancjami czyn¬ nymi moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, jak sacharyna,cyklaminian, gliceryna lub cukier orazsrodek polepszajacy smak, np. substancje aromatyzujace,jak wanilina lub ekstrakt pomaran-120417 3 czowy. Ponadto moga one zawierac substancje ulatwiajace dyspersje lub srodki zageszczajace, jak na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, lub substancje konserwujace, jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory iniekcyjne wytwarza sie w znany sposób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodwuami- noczterooctowego i napelnia sie nimi butelki iniekcyjne i ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub substancje czynne lub polaczenia substancji czynnych wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnymi nosnikami,jak cukier mlekowy lub sorbit i otrzymana mieszanine napelnia sie kapsulki z zelatyny.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie z przeznaczonymi do tego nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub poliglikol etylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. l-dwumetyloamino-8-bromo-6- /o-chlorofenylo/ -4H-sym-triazolo[3,4-c] tie- no [2,3-e]l,4-dwuazepina. 0,01 mola = 4,5g l,8-dwubromo-6- /o-chlorofenylo/-4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e] 1,4- dwuazepiny ogrzewa sie z 50 ml dwumetyloaminy w 150 ml dioksanu przez 1 godzine w autoklawie do temperatury 10(f C. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, zadaje pozostalosc woda i chlorkiem metylenu, oddziela faze chlorku metylenu, przemywa woda i suszy nad siarczanem magnezu.Pozostalosc daje sie na kolumne z SiC2 i substancje eluuje ukladem chlorek metylenu/metanol 98: 2. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie z octanem etylu 2,2g = 52% wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia: 166-168°C.Analogicznie otrzymuje sie: Przyklad II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Wzór 4 —HN—CH3 —HN—C2H5 —N(C2H5)2 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 -N(CHj)2 -N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CHj)2 —NH—(CH2)2—CH3 Zastrzezenie p R: Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Br Cl a t e n t R3 Br Br Br Br Br Br Br Br C2H5 Cl Br Br Br owe Temperatura topnienia °C 166-168 224-226 143-145 224-226 205-207 175-176 180 209-210 130-132 154-155 216-217 171 148-150 Sposób wytwarzania nowych podstawionych 4H-sym-triazolo [3,4-c] tieno [2,3-e]l,4- dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilowa o 2-3 atomach wegla lub te obie reszty razem z atomem azotu moga tworzyc 5- lub 6-czlonowy nasycony heterocykliczny pierscien, który ewentualnie moze byc podstawiony raz do dwóch razy grupa metylowa, przy czym 6-czlonowy pierscien moze ewentualnie zawierac jako dalszy heteroa¬ tom atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza alom chlorowca, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.120417 £vv N Hal—r^ ^N R -y-SvNA 3l_i ~-N Or R* -n: R, 'R, WZÓR U -N O WZÓR 6 -N WZÓR 5 N' CK CH-CH -OH WZÓR 7 WZÓR 2 A HN WZÓR 3 ~N0CH3 WZÓR 8 WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 120egz.Cena 10(1 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie p R: Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Br Cl a t e n t R3 Br Br Br Br Br Br Br Br C2H5 Cl Br Br Br owe Temperatura topnienia °C 166-168 224-226 143-145 224-226 205-207 175-176 180 209-210 130-132 154-155 216-217 171 148-150 Sposób wytwarzania nowych podstawionych 4H-sym-triazolo [3,4-c] tieno [2,3-e]l,4- dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilowa o 2-3 atomach wegla lub te obie reszty razem z atomem azotu moga tworzyc 5- lub 6-czlonowy nasycony heterocykliczny pierscien, który ewentualnie moze byc podstawiony raz do dwóch razy grupa metylowa, przy czym 6-czlonowy pierscien moze ewentualnie zawierac jako dalszy heteroa¬ tom atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza alom chlorowca, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.120417 £vv N Hal—r^ ^N R -y-SvNA 3l_i ~-N Or R* -n: R, 'R, WZÓR U -N O WZÓR 6 -N WZÓR 5 N' CK CH-CH -OH WZÓR 7 WZÓR 2 A HN WZÓR 3 ~N0CH3 WZÓR 8 WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 120egz. Cena 10(1 zl PL PL PL PL PL PL PL PL