CZ286194B6 - Kondenzované indolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

Abstract

Kondenzované indolové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, a také farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Uvedené látky jsou schopné antagonizovat 5-HT.sub. 4.n.-receptory a je proto možno je použít k léčení některých onemocnění žaludeční a střevní soustavy, srdečního a cévního systému a poruch CNS. Způsob výroby těchto látek a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují, jakož i použití uvedených derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků.ŕ

Description

Kondenzované indolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků

Oblast techniky

Vynález se týká kondenzovaných indolových derivátů, způsobu výroby těchto látek, farmaceutických prostředků sjejich obsahem, určených k antagonizaci 5-HT₄-receptorů a použití uvedených látek k výrobě těchto farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentovém spisu EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co, Ltd.) se popisují indolové deriváty s antagonistickým účinkem na 5-HT₃-receptory.

V European Joumal of Pharmacology 146, 1988, 187- 188, a Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1989, 340, 403-410, se popisují 5-hydroxytryptaminové receptory, odlišné od klasických receptorů, které jsou nyní označovány jako 5-HT4-receptory a rovněž se popisuje, že sloučenina ICS 204 - 930, která antagonizuje 5-HT₃-receptory, antagonizuje také tuto novou skupinu receptorů.

V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 91/16045 (SmithKline and French Laboratories Limited) se popisuje použití antagonistů srdečních 5-HT4-receptorů při léčení síňové arytmie a infarktu.

EP-A-501322 (GlaXO Group Limited) popisuje indolové deriváty s antagonistickým účinkem proti 5-HT₄.

Nyní byla objevena skupina nových, strukturně odlišných látek. Jde o indolové deriváty, substituované v polohách 1,2 alkylenoxyskupinou, azacyklickou skupinou, kondenzovanou azabicyklickou nebo aminoalkylovou skupinou. Tyto látky jsou rovněž schopny antagonizovat 5-HT 4-receptory.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří kondenzované indolové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli,

(I) kde

-1 CZ 286194 B6

X znamená O, S, SO, SO2, CH2, CH nebo NR, kde R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A je nasycený nebo nenasycený polymethylenový řetězec, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,

Ri a R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₃ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

R4 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Y znamená O nebo NH,

Z znamená skupinu obecného vzorce a, b nebo c

(a)

(b)

-(CHjV —N

(C) kde n^l znamená 1, 2, 3 nebo 4, n² znamená 0,1,2, 3 nebo 4, n³ znamená 2, 3,4 nebo 5, q znamená 0, 1,2 nebo 3, p znamená 0, 1 nebo 2,

-2CZ 286194 B6 m znamená 0,1 nebo 2,

R₅ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, fenyl-Ci_6aIkyl, nebo naftyl-Ci-ealkyl, nebo skupinu (CH₂)_z-Rio, v níž z znamená celé číslo 2 nebo 3 a R₁₀ znamená kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, C(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COC₆H₅, -CONRhRi₂, -NRhCORi₂, -SO₂NRhRi₂, nebo -NRnSO₂R]₂, kde Rn a R;₂ znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

Re, R₇ a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R₉ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, tyto látky mají antagonistickou účinnost proti 5-HT₄-receptorům.

Příkladem alkylových skupin nebo alkylových částí jiných skupin mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny, které obsahují jeden až 12 atomů uhlíku podle typu skupiny. Alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.butyl. Cyklické alkylové zbytky zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Aiylové zbytky zahrnují fenyl a naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupin atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Vhodným významem pro X je atom kyslíku.

Hodnoty pro A zahrnují -CH₂-(CH₂)R-CH₂-, kde r znamená 0, 1 nebo 2, -CH2-CH=CH-C(CH₃)=CH- nebo v případě, že X znamená CH nebo N, může A znamenat -(CH₂)2-CH= nebo -CH=CH-CH=. Další příklady pro A budou popsány v příkladové části.

Ri a R₂ s výhodou znamenají atomy vodíku nebo může jít o methylové skupiny, vázané na tentýž atom kruhu, výhodným významem pro r je 1.

Výhodným významem pro R₃ je atom vodíku.

R4 s výhodou znamená atom vodíku nebo atom halogenu, například atom fluoru.

V s výhodou znamená atom kyslíku nebo skupinu NH.

V případě, že Z znamená skupinu obecného vzorce a), znamená nl s výhodou 2, 3 nebo 4 v případě, že kruh s obsahem dusíku je vázán atomem dusíku, avšak výhodným významem pro nl je 1 v případě, že uvedený kruh je vázán atomem uhlíku, například v poloze 4 v případě, že q znamená 2.

V případě, že Z znamená skupinu obecného vzorce b), má n² s výhodou takový význam, že počet uhlíkových atomů mezi esterovou nebo amidovou vazbou je 2 až 4 atomy uhlíku.

Dále budou uvedeny vhodné významy pro p a m, které zahrnují p = m= 1, p = 0, m = 1, p = 1, m = 2 nebo p = 2, m = 1.

-3CZ 286194 B6

V případě, že Z znamená skupinu obecného vzorce c), znamená n³ s výhodou 2, 3 nebo 4.

R₉ a Rio s výhodou znamenají alkylové zbytky, zvláště je vhodné, aby jeden z těchto symbolů znamenal alkylový zbytek o alespoň 4 atomech uhlíku.

Zvláště vhodnými hodnotami pro Z jsou následující skupiny:

(i)

NMe Bu (Iv)

(v) (vi) (vii)

Podstatu vynálezu tedy tvoří také kondenzované indolové deriváty obecného vzorce I s postranními řetězci obecných vzorců i až vii. Piperidinový kruh ve skupinách i, ii nebo iii může také být nahrazen pyrrolidinylovým nebo azetidinylovým kruhem a/nebo může být N-substituent ve skupině i a ii nahrazen alkylovým zbytkem, obsahujícím alespoň 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou.

-4CZ 286194 B6

V dalším provedení může být substituent na dusíkovém atomu ve skupinách vzorce i nebo ii nahrazen skupinou (CH₂)_nR4 tak, jak byla definována u vzorce I ve vztahu ke specifickým příkladům provedení svrchu uvedeného EP-A-501322.

Soli sloučenin obecného vzorce I, přijatelné z farmaceutického hlediska zahrnují adiční soli s běžnými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová nebo farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, jako kyselina octová, vinná, maleinová, citrónová, jantarová, benzoová, askorbová, methansulfonová, alfa-ketoglutarová, alfaglycerofosforečná a glukoso-1-fosforečná.

Příkladem solí, přijatelných z farmaceutického hlediska mohou být také kvartémí deriváty sloučenin obecného vzorce I, například deriváty, kvartemizované sloučeninami obecného vzorce R_x-T, kde R_x znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku a T znamená zbytek, odpovídající aniontu kyseliny. Vhodnými příklady pro R_x mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, benzyl a fenethyl. Vhodnými příklady pro T mohou být halogenidy, jako chlorid, bromid a jodid. Příkladem farmaceuticky přijatelných solí mohou být také vnitřní soli, například N-oxidy.

Sloučeniny obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, včetně kvartémích derivátů a N-oxidů těchto látek mohou také tvořit farmaceuticky přijatelné solváty, například hydráty, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu vždy v případě, že je zmínka o sloučeninách obecného vzorce I nebo jejich solích.

Je rovněž zřejmé, že skupina (CH₂)n² ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž Z znamená skupinu b), mohou mít konfiguraci alfa nebo beta ve vztahu ke kondenzované azabicyklické skupině.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit běžnými postupy pro vazbu indolové skupiny a skupiny ve významu Z. Vhodné postupy byly popsány například v GB 2 125 398A (Sandoz Limited), GB 1 593 146A a EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c), EP-A—429 984 (Nisshin Flour Milling Co.) a EP-A-328 200 (Měrek Sharp and Dohme Limited). Odkázat je možno také na EP-A-501322 (Glaxo Group Limited). Je zřejmé, že kruh s obsahem (CH₂)_rO nebo skupiny R3/R4 nebo jejich modifikace je možno zavést před vazbou nebo po ní.

Meziprodukty, které obsahují aza(bi)cyklický postranní řetězec jsou známé látky neboje možno tyto sloučeniny připravit postupy, popsanými v PCT/GB92/01519 a PCT/GB92/01612 (SmithKline Beecham p.l.c.).

Sloučeniny podle vynálezu jsou látky, schopné antagonizovat 5-HT₄-receptory a měly by tedy být použitelné k léčení nebo profylaxi poruch žaludeční a střevní soustavy, poruch srdečního a cévního systému a poruch CNS.

Uvedené látky by mohly být vhodné také pro léčení syndromu dráždivého tračníku (IBS), zvláště v případě, kdy toto onemocnění je spojeno s průjmem vzhledem k tomu, že uvedené látky blokují schopnost 5-HT stimulovat hybnost střev aktivací střevních nervových buněk. V případě živočišného modelu IBS je možno účinnost snadno měřit jako snížení počtu stolic. Uvedené látky by mohly být použitelné také při léčbě inkontinence moči, která často doprovází IBS.

Uvedené sloučeniny by mohly být použitelné také v případě dalších poruch žaludečního a střevního systému, například při příliš vysoké hybnosti tenkého střeva a také proti zvracení. Mají své potenciální použití při léčení nausey a příznaků gastroesofageálního refluxu a při dyspepsii. Antiemetický účinek je možno stanovit na známých modelech, kdy je zvracení vyvoláno cytotoxickými látkami nebo ozářením.

-5CZ 286194 B6

Je možno předpokládat, že látky, specificky antagonizující srdeční receptory 5-HT₄, to znamená látky, které brání fibrilaci síní a dalším síňovým arytmiím, vyvolaným 5-HT, budou také účinné při snížení nebezpečí infarktu, jak je navrhováno v publikaci A. J. Kaumann 1990, NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622 podle výsledků, dosažených na živočišném modelu.

Předpokládá se, že 5-HT, uvolněný z krevních destiček, vyvolává aiytmii síní, při níž může dojít k fibrilaci síní, přičemž tyto poruchy mohou být spojeny také se vznikem embolií, zejména do moku. Embolie do mozku je nejčastější příčinou ischemického poškození mozku a srdce je přitom nejběžnějším zdrojem materiálu, který embolii vyvolal. Zvláště vysoká je frekvence embolií při fibrilaci síní.

Protiúzkostný účinek je patrně vykonáván přes hippocampus, jak bylo popsáno v Dumuis a další, 1988, Mol. Pharmacol. 34, 880-887. Tuto účinnost je možno prokázat na standardních živočišných modelech, při testu na sociální interakci a při dalších zkouškách.

Lidé, trpící migrénou, jsou často postihováni úzkostnými stavy a emočním stresem, který předchází počátek bolesti, jak bylo popsáno v Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, Londýn. Bylo pozorováno, že v průběhu migrénového záchvatu a 48 hodin po něm je možno prokázat podstatně zvýšené koncentrace AMP v mozkomíšním moku podle Welch a další, 1976, Headache 16, 160-167. Předpokládá se, že migréna včetně prodromální fáze a sní spojené zvýšené hladiny cyklického AMP je ve vztahu ke stimulaci 5-HT|-receptorů a že z tohoto důvodu může podávání 5-HT4-antagonistů zlepšit migrénový záchvat.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují kondenzované indolové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickým nosičem.

Tyto prostředky se připravují běžným způsobem a obvykle jsou upraveny pro enterální podání, například perorální podání, podání nosní sliznicí nebo rektální podání, je však možno je podávat také parenterálně. Pokud jde o lékové formy, může jít o tablety, kapsle, kapalné prostředky pro perorální podání, prášky, granuláty, kosočtverečné tablety, prášky, určené pro rekonstituci, spreje do nosu, čípky, nebo také roztoky nebo suspenze pro injekční podání nebo podání infuzí. Prostředky je možno podávat také pod jazyk nebo transdermálně. Nejvýhodnější jsou prostředky pro perorální podání vzhledem k tomu, že jejich použití je pro nemocného nejvýhodnější.

Tablety a kapsle pro perorální podání obvykle obsahují jednotlivou dávku a mimoto další pomocné látky, tak jak se běžně užívají, například pojivá, plniva, ředidla, činidla, napomáhající lisování, kluzné látky, desintegrační látky, barviva, chuťové látky a smáčedla. Tablety je možno povlékat známým způsobem, například při použití enterosolventního povlaku.

Vhodnými plnivy jsou například celulóza, mannitol, laktosa a další podobné látky. Vhodné desintegrační látky jsou škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, například sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodnou kluznou látkou je například stearan hořečnatý.

Vhodným farmaceutickým smáčedlem je například laurylsíran sodný. Kapalné prostředky pro perorální podání zahrnují například suspenze ve vodě nebo v oleji, roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry, nebo může být dodáván suchý produkt, určený pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném vhodném nosném prostředí těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirupy, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelné tuky, dále emulgátory, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou pryž. Z nevodných prostředí, která mohou obsahovat poživatelné oleje, je možno uvést mandlový olej,

-6CZ 286194 B6 frakcionovaný kokosový olej, estery, jako estery glycerolu, propylenglykol nebo ethylenalkohol, z konzervačních činidel lze uvést například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, mimoto je možno přidávat běžné chuťové látky nebo barviva.

Kapalné prostředky pro perorální podání mají obvykle formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodném nebo olejovém prostředí, formu sirupu nebo elixíru nebo je možno účinnou látku dodávat v suché formě, určené pro rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném prostředí těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako činidla pro vznik suspenze, emulgátory, nevodná prostředí včetně poživatelných olejů, konzervační prostředky a látky pro úpravu chuti nebo také barviva.

Prostředky pro perorální podání je možno připravit běžným míšením, plněním do kapslí nebo zpracováním na tablety. Může být zapotřebí opakovaného míšení k důkladnému promíchání účinné složky s ostatními složkami v případě, že se použije velké množství plniva. Ve všech uvedených případech však běží o běžné postupy.

V případě parenterálního podání je možno připravit kapalné prostředky s obsahem jednotlivé dávky ve sterilním nosném prostředí. V závislosti na nosném prostředí a na koncentraci se účinná látka nachází v suspenzi nebo v roztoku. Roztoky pro parenterální podání se obvykle připravují rozpuštěním účinné látky ve zvoleném prostředí s následnou sterilizací filtrací před plněním do vhodné nádobky nebo ampule se zatavením. Nosné prostředí s výhodou obsahuje pomocné látky, například místní anestetika, konzervační látky a pufry. Pro zvýšení stálosti je možno prostředek po naplnění do nádobky zmrazit a vodu odstranit ve vakuu.

Suspenze pro parenterální podání se připravují v podstatě stejným způsobem až na to, že se sloučenina nerozpustí, nýbrž se uvede do suspenze a suspenze se sterilizuje pomocí ethylenoxidu, nebo se sterilizuje pevná látka před uvedením do suspenze ve sterilním prostředí. S výhodou prostředek obsahuje povrchově aktivní látku nebo smáčedlo k usnadnění rovnoměrného rozptýlení sloučeniny v prostředí.

Uvedené prostředky je možno použít k léčení syndromu dráždivého tračníku, gastroesofageálního refluxu, dispepsie, síňové arytmie a krvácení do mozku, úzkostných stavů a/nebo migrény u savců včetně člověka, podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny jsou zvláště vhodné pro léčení IBS, síňové arytmie a mozkové embolie.

Množství účinné látky pro léčení svrchu popsaných onemocnění závisí na relativní účinnosti zvolené sloučeniny, na povaze a závažnosti léčené choroby a na hmotnosti savce. Jednotlivá dávka pro dospělého s hmotností 70 kg se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,05 až 1000, například 0,5 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I. Jednotlivou dávku je možno podat jednou nebo vícekrát denně, například 2, 3 nebo 4x denně, obvykle 1 až 3x denně, to znamená, že celková denní dávka se může pohybovat v rozmezí 0,0001 až 50, s výhodou v rozmezí 0,0002 až 25 mg/kg/den.

Při použití svrchu uvedeného rozmezí dávek nebylo možno pozorovat žádné toxické příznaky.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je tedy možno použít jako účinné látky, zejména k antagonizaci 5-HT4-receptorů v průběhu léčení svrchu uvedených chorobných stavů.

Podstatu vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k antagonizaci 5-HT4-receptorů v průběhu léčení svrchu uvedených chorobných stavů.

-ΊCZ 286194 B6

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které popisují přípravu sloučenin obecného vzorce I a dále přípravami, které popisují způsob výroby příslušných meziproduktů.

Příklady provedení vynálezu

Zkratka „eq“ v příkladové části a patentových nárocích znamená „equatorial“ a vztahuje se na konfiguraci vazby, spojující chinolizinylový kruhový systém se zbytkem molekuly, k odlišení od axiální konfigurace „ax“.

Příklad 1

Příprava (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-/l ,3/ oxazin/3,2-a/indol-l 0-karboxylátu (El)

Stupeň a)

Příprava (l-butyl-4-piperidyl)methyl-l H-indol-3-karboxylátu

Suspenze kyseliny indol-3-karboxylové (500 mg/0,003 molu) v dichlormethanu (50 ml) byla reagována s oxalylchloridem a dvěma kapkami dimethylformamidu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získán chlorid kyseliny.

Roztok l-butyl-4—piperidinmethanolu (viz Příprava 6 uvedená dále) (513 mg/0,003 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (10 ml) byl v atmosféře dusíku vychlazen v lázni chlazené ledem a po kapkách byl přidán roztok n-butyllithia (1,88 ml 1,6M roztoku v hexanu /0,003 molu/. Výsledný roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 15 minut.

Výše připravený chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve vysušeném tetrahydrofuranu (20 ml) a takto připravený roztok byl při teplotě 0 °C přidán po kapkách k lithium alkoxidu.

Po samovolném vytemperování na teplotu místnosti byla reakční směs míchána po dobu 3,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a zbytek byl vytřepán mezi chloroform a vodu. Chloroformová fáze byla oddělena, promyta několikráte vodou, vysušena a zahuštěna.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě hnědě zbarvené gumovité látky.

’H NMR (250 MHz) CDC1₃:

9,90 (š.s, 1H), 8,10-9,18 (m., 1H), 7,78 (d., 1H), 7,37-7,46 (m., 1H), 7,16-7,28 (m., 2H), 4,19 (d., 2H), 4,19 (d., 2H), 3,05 - 3,15 (š.d., 2H), 2,40 - 2,49 (m., 2H), 0,90 (t., 3H), 1,20-2,18 (m., 11 H).

Stupeň b)

Příprava (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-71,3/ oxazín/3,2-a/indol-10-karboxylátu

Suspenze N-chlorsukcinimidu (57 mg/0,48 mmolu) v chloroformu (2,0 ml) byla smíchána s roztokem (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-lH-indol-3-karboxylátu (100 mg/0,32 mmolu) v chloroformu (2,0 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0

-8CZ 286194 B6 hodin. Poté byl slabě žlutě zbarvený roztok reagován s 3-brom-l-propanolem (0,03 ml/0,32 mmolu), míchán při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin a poté zalkalizován 10% roztokem uhličitanu sodného a vytřepán s chloroformem. Extrakt po vysušení a zahuštění poskytl žlutě zbarvenou gumovitou látku, která byla rozpuštěna v acetonu (6,0 ml), poté reagována s bezvodým uhličitanem sodným (130 mg/0,94 mmolu) a míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Po přidání 10% roztoku uhličitanu sodného byla reakční směs vytřepána s ethylacetátem. Poté byl extrakt vysušen a zahuštěn.

Byla získána hnědě zbarvená olejovitá látka, která byla chromatografována nejprve na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (97 : 3) jako elučního činidla a poté na zásaditém oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána bezbarvá olejovitá látka, která po kiystalizaci ze směsi ether/pentan poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (El) ve formě bíle zbarvené pevné sloučeniny (11 mg/teplota tání 117 až 119 °C).

*H NMR (CDCI3):

7,97 (d., 1H), 7,10-7,30 (m., 3H), 4,55 (t., 2H), 4,20 (d., 2H), 4,11 (t., 2H), 2,90-3,03 (m., 2H), 2,25-2,40 (m., 4H), 1,75-2,00 (m., 5H), 1,22 - 1,55 (m., 6H), 0,91 (t„ 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 370.

Příklad 2

Příprava eq Chinolizin-2-yI-methyl-3,4-díhydro-2H-/l,3/ oxazin/3,2-a/-indol-10-karboxylatu (E2)

Stupeň a)

Příprava eq -chinolizin-2-yl-methyl-lH-indol-3-karboxylátu eq -2-HydroxymethylchinoIizin (N. J. Leonard se sp., J. Org. Chem., 22, 1445 /1957/) byl reagován s chloridem kyseliny indol-3-karboxylové za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň a).

Byl získán eq - chinolizin-2-yl-methyl-lH-indol-3-karboxylát.

Teplota tání 154 až 157 °C.

’H NMR (CDCI3):

9,40 (š.s., 1H), 8,10-8,20 (m., 1H), 7,87 (d., 1H), 7,35-7,45 (m., 1H), 7,20-7,30 (m., 2H), 4,20 (d., 2H), 2,80-2,97 (m., 2H), 1,43-2,20 (m., 11H), 1,10-1,40 (m., 3H).

Stupeň b)

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10-karboxylátu eq - Chinolizin-2-yl-methyl-lH-índol-3-karboxylát byl nejprve reagován sN-chlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentem) po dobu 2,0 hodin a poté s 3-brom-l-propanolem

-9CZ 286194 B6 (2,0 ekvivalenty) po dobu 16,0 hodin a následně s bezvodým uhličitanem draselným v acetonu za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň b).

Surový produkt byl poté přečištěn stejným chromatografickým postupem, popsaným v Příkladu 1, stupeň b).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (51 %), která byla převedena na svoji hydrochloridovou sůl a krystalizována z acetonu.

Teplota tání 164 až 167 °C.

‘H NMR (HC1 sůl) d₆ DMSO):

10,35 (š.s., 1H), 7,85 (d., 1H), 7,32 (d., 1H), 7,07-7,20 (m., 2H), 4,54 (t., 2H), 4,13 (t., 2H), 4,05 (d., 2H), 3,25-3,43 (m., 2H), 2,74-3,15 (m., 3H), 2,20-2,33 (m., 2H), 2,00-2,15 (m„ 1H), 1,35- 1,95 (m., 10H).

Příklad 3

Příprava N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-/-10-karboxamidu (E3)

Postup 1

Roztok N-chlorsukcinimidu (57 mg/0,48 mmolu) v chloroformu (3,0 ml) byl za stálého míchání reagován s roztokem N-/(l-n-butyl—4-piperidyl)methyl/indol-3-karboxamidu (viz Příprava 1 uvedená dále) (100 mg/0,32 mmolu) v chloroformu (8,0 ml) a tato reakční směs byla udržována při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byl přidán 3-brom-l-propanol (0,03 ml/0,32 mmolu). Po míchání trvajícím 16,0 hodin byl přidán další 3-brom-l-propanol (0,03 ml/0,32 mmolu) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti další 3,0 hodiny. Poté byl přidán přebytek 10% roztoku uhličitanu sodného a směs byla vytřepána s chloroformem.

Po vysušení extraktu (síran sodný) a jeho zahuštění za vakua byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která byla rozpuštěna v acetonu (10 ml) a po přidání 10% roztoku uhličitanu draselného (130 mg/0,96 mmolu) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.

Po zahuštění směsi za vakua byl ku zbytku přidán 10% roztok uhličitanu sodného (10 ml) a vytřepán s chloroformem. Po vysušení extraktu (síran sodný) a jeho zahuštění za vakua byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která byla chromatografována nejprve na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (19: 1) jako elučního činidla a poté na zásaditém oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Ze získané bezbarvé olejovité kapaliny vykrystalizovala z etheru v nadpise uvedená sloučenina E3 ve formě bíle zbarvené, pevné látky (20 mg/17 %).

Teplota tání 110 až 113 °C.

‘HNMR (CDCIj):

8,34 (d., 1H), 7,05 - 7,30 (m., 3H), 6,55 (T., 1H), 4,53 (t., 2H), 4,10 (t„ 2H), 3,33 (t., 2H), 2,90 3,05 (m., 2H), 2,25 - 2,45 (m., 4H), 1,90 - 2,25 (m., 2H), 1,20 - 1,85 (m., 9H), 0,92 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) ΜΙΓ 370.

-10CZ 286194 B6

Postup 2

Suspenze N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/indoI-3-karboxamidu (viz Příprava 1 uvedená dále) (120 g/0,3 8 molu) byla v atmosféře dusíku smíchána při teplotě místnosti s čerstvě nadestilovaným 3-brom-l-propanolem (69 ml/0,77 molu). Poté byl ku vzniklé reakční směsi přidáván po částech během 5,0 minut vysušený N-chlorsukcinimid (55 g/0,42 molu). Vzniklý žlutě zbarvený roztok byl míchán po dobu 2,5 hodiny a poté byl přidán 1M chlorovodík v etheru (15 ml/0,015 molu). Nastala mírně exothermní reakce a barva reakční směsi se změnila na oranžovou. Po dalších 2,0 hodinách byl k reakční směsi přidán 10% roztok uhličitanu sodného (700 ml), chloroformová fáze byla oddělena a vysušena (síran sodný).

Po zahuštění za vakua byla získána hustá, červeně zbarvená olejovitá kapalina, ku které byl přidán aceton (1,5 1) a bezvodý uhličitan draselný (130 g/0,95 molu). Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin a poté za vakua zahuštěna. K získanému zbytku byl přidán 1,0 litr vody a směs byla vytřepána s 1,0 litrem ethylacetátu. Z ethylacetátového extraktu začala při stání krystalizovat pevná látka, která byla po 2,0 hodinách při 8 °C odfiltrována a vysušena.

Bylo získáno 51,7 g v nadpise uvedené sloučeniny E3 ve formě béžové zbarvené pevné látky.

Matečné louhy byly vytřepány s 1M kyselinou chlorovodíkovou (800 ml) a kyselý extrakt byl poté zalkalizován uhličitanem draselným a vytřepán s chloroformem (2 x 700 ml). Spojené chloroformové extrakty byly vysušeny (síran sodný) a zahuštěny za vakua.

Zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (94 :4) jako elučního činidla.

Byla získána žlutě zbarvená olejovitá látka, která po mechanickém zpracování a vyjmutí s etherem poskytla dalších 21,3 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě pevné, bíle zbarvené látky E3.

Po konverzi na hydrochloridovou sůl a překrystalizaci z ethanolu/60-80 benzinu byla získána pevná, bíle zbarvená látka.

Teplota tání 254 až 256 °C (rozklad)

HC1 sůl -'H NMR (D₂O):

7,90 (d., 1H), 6,88 - 7,20 (m., 3H), 4,35 (š.t., 2H), 3,70 (š.t., 2H), 3,40 (š.d., 2H), 3,20 (š.d., 2H), 2,9 (š.t., 2H), 2,65 (š.t., 2H), 2,12 (š.t., 2H), 1,20 - 1,90 (m., 9H), 0,87 (t., 3H).

Hodnoty elementární analýzy:

	Teorie:	Analýza:
uhlík	65,09	64,76, 64,75
vodík	7,95	7,73, 7,77
dusík	10,35	10,35, 10,36

Příklad 4

Příprava 2—(1—piperidyl) ethyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10-karboxylátu E4

-11CZ 286194 B6

Stupeň a)

Příprava 2-( l-piperidyl)ethyl-l H-indol-3-karboxyIátu

Za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň a) byl reagován 1-piperidinethanol s chloridem kyseliny lH-indol-3-karboxylové.

Byl získán 2-(l-piperidyl)ethyl-lH-3-karboxylát.

*H NMR (CDC1₃):

9,6 (š.s., 1H), 8,03 - 8,12 (m., 1H), 7,73 (d., 1H), 7,30 - 7,40 (m., 1H), 7,13 - 7,25 (m., 2H), 4,48 (t., 2H), 2,82 (t., 2H), 2,50 - 2,65 (m., 4H), 1,35 - 1,70 (m., 6H).

Stupeň b)

Příprava 2-(l-piperidyl)ethyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10-karboxylátu

Nejprve byl po dobu 2,0 hodin reagován 2-{l-piperidyl)ethyl-lH-indol-3-karboxylát sNchlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentu) a poté po dobu 21,0 hodin s 3-brom— 1-propanolem (3,0 ekvivalenty) a následnou reakcí s bezvodým uhličitanem draselným v acetonu dle postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň b).

Surový produkt byl přečištěn chromatografií za stejných podmínek, popsaných v Příkladu 1, stupeň b.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina E4 ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny (15 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a překrystalizována z acetonu.

Teplota tání 174 až 176 °C.

Volná báze: *H NMR (CDC1₂):

8,02 (d., 1H), 7,07 - 7,30 (m., 3H), 4,40 - 4,55 (m., 4H), 4,08 (t., 2H), 2,78 (t., 2H), 2,45 - 2,65 (m., 4H), 2,25 - 2,38 (m., 2H), 1,54 - 1,66 (m., 4H), 1,35 - 1,50 (m., 2H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) MH 329.

Příklad 5

Příprava N-/2-(l-piperidyl)ethyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10-karboxamidu E5

N-/2-(l-piperidyl)ethyl/-lH-indol-3-karboxamid (viz Příprava 2 uvedená dále) byl nejprve reagován s N-chlorsukcinimidem, poté s 3-brom-l-propanolem a nakonec s uhličitanem draselným v acetonu dle postupu popsaného v Příkladu 3.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (19 : 1) jako elučního činidla.

-12CZ 286194 B6

Byla získána slabě žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která při krystalizaci z etheru poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (E5) ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

’H NMR (CDCI₃):

8,33 (d., 1H), 7,06-7,28 (m„ 3H), 7,02 (š.t., NH), 4,51 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,50-3,60 (m., 2H), 2,54 (t., 2H), 2,30 - 2,60 (m., 6H), 1,40 - 1,65 (m., 6H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) ΜΗ* 328.

Příklad 6

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-2,3-dihydrooxazol /3,2-a/indol-9-karboxylátu E6

Po dobu 4,0 hodin byl nejprve reagován (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-lH-indol-3-karboxylát (viz Příklad 1, stupeň a) s N-chlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentu), poté 18,0 hodin s 2bromethanolem (2,0 ekvivalenty) a následně s bezvodým uhličitanem draselným v acetonu (18 hodin) za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň b).

Surový produkt byl přečištěn chromatografii za stejných podmínek, popsaných v Příkladu 1, stupeň b).

Byla získána bezbarvá olejovitá kapalina (26 %), která po krystalizaci z etheru poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (E6) ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání 128 až 130 °C.

*H NMR (CDCI3):

7,95-8,02 (m., 1H), 7,07-7,27 (m., 3H), 5,18-5,27 (m., 2H), 4,24-4,33 (m., 2H), 4,19 (d., 2H), 2,92 - 3,04 (m., 2H), 2,27 - 2,38 (m., 2H), 1,75 - 2,05 (m., 5H), 1,25 - 1,66 (m., 6H), 0,91 (t-,3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 356.

Příklad 7

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3,3-dimethyl-3,4—dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2a/indol-10-karboxylátu E7

Po dobu 2,0 hodin byl nejprve reagován (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-lH-indol-3-karboxylát (viz Příklad 1, stupeň a) s N-chlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentu), poté 20,0 hodin s 3-brom2,2-dimethyl-l-propanolem (2,0 ekvivalenty) a následně s bezvodým uhličitanem draselným v acetonu (2,5 dne) za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň b).

Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (95 : 5) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (E7) ve formě bíle zbarvené, pevné látky (10 %). Teplota tání 134 až 135 °C.

-13CZ 286194 B6 ’Η NMR (CDCI3):

7,98 (d., 1H), 7,08-7,30 (m., 3H), 4,21 (d., 2H), 4,15 (s., 2H), 3,77 (s„ 2H), 2,95-3,07 (m.,

2H), 2,32 - 2,42 (m., 2H), 1,80-2,10 (m., 5H), 1,25 - 1,60 (m., 6H), 1,20 (s., 6H), 0,93 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(CI)MlT 399

Příklad 8

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/thiazin /3,2-a/indol-10karboxylátu E8

Po dobu 2,0 hodin byl nejprve reagován (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-lH-indol-3-karboxylát (viz Příklad 1, stupeň a) (314 mg/0,0010 molu) s N-chlorsukcinimidem (180 mg/0,0015 molu) a poté po dobu 5 dnů s 3-chlor-l-propanthiolem (0,20 ml/0,0020 molu) postupem popsaným v Příkladu 1, stupeň b). Vzniklý roztok byl zalkalizován s 10% roztokem uhličitanu sodného a vytřepán s chloroformem.

Extrakt byl vysušen (síran sodný) a po zahuštění za vakua byla získána tmavě zbarvená olejovitá kapalina, která byla chromatografována na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (95 : 5) jako elučního činidla.

Byl získán (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-2-(3-chlorpropylmerkapto)-l H-indol-3-karboxylát ve formě šedě zbarvené olejovité kapaliny (220 mg), která byla rozpuštěna v acetonu (50 ml) a po přidání bezvodého uhličitanu draselného (220 mg/0,0015 molu) a jodidu sodného (390 mg/0,0026 molu) byla tato reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin.

Poté byla směs za vakua zahuštěna a ku zbytku byl přidán 10% roztok uhličitanu sodného a vytřepán s ethylacetátem. Extrakt byl vysušen (síran sodný) a zahuštěn. Zbytek byl chromatografován na zásaditém oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Získaná bezbarvá olejovitá kapalina poskytla po krystalizaci z etheru v nadpise uvedenou sloučeninu (E8) ve formě bíle zbarvené, pevné látky (80 mg/21 %).

Teplota tání 99 až 100 °C.

’H NMR (CDCI3):

7,97-8,04 (m., 1H), 7,14 -7,30 (m., 3H), 4,22 (d., 2H), 4,15 (t., 2H), 3,05-3,15 (m., 2H), 2,92- 3,02 (m., 2H), 2,38 -2,50 (m., 2H), 2,27-2,37 (m., 2H), 1,75-2,02 (m., 5H), 1,201,55 (m., 6H), 0,91 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M* 386.

Příklad 9

Příprava (l-n-butyl-4—piperidyI)methyl-2,3,4,5-tetrahydro /l,3/-oxazipin /3,2-a/indol-l 1karboxylátu E9

-14CZ 286194 B6

Po dobu 2,0 hodin byl nejprve reagován (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-lH-indol-3-karboxylát (viz Příklad 1, stupeň a) s N-chlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentu) a poté s 4-chlor-l-butanolem (2,0 ekvivalenty) po dobu 18,0 hodin postupem popsaným v Příkladu 1, stupeň B). Produkt, izolovaný postupem popsaným v Příkladu 8, byl (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-2-(4chlorbutoxy)-lH-indol-3-karboxylát ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny, který byl po rozpouštění v acetonu reagován s bezvodým uhličitanem draselným a jodidem sodným a poté zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 hodin.

Po analogické čistící operaci, popsané v Příkladu 8, byla získána v nadpise uvedená sloučenina (E9) ve formě slabě žlutě zbarvené olejovité kapaliny (31 %), která po převedení na oxalátovou sůl a krystalizaci z acetonu poskytla bíle zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 161 až 164 °C.

Oxalátová sůl - ’H NMR (d₆ DMSO):

7,85-7,95 (m., 1H), 7,45-7,55 (m., 1H), 7,10-7,25 (m„ 2H), 4,15-4,30 (m„ 4H), 4,10 (d„ 2H), 3,35-3,45 (m., 2H), 2,80-3,05 (m„ 4H), 1,80-2,10 (m., 7H), 1,50- 1,75 (m., 4H), 1,20 - 1,40 (m., 2H), 0,89 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 384.

Příklad 10

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido /1,2-a/indol-l0-karboxylátu E10

Roztok 6,7,8,9-tetrahydropyrid /l,2-a/indol-10-karboxylová kyselina (viz Příprava 3 popsaná dále) (400 mg/ 0,00186 molu) v dichlormethanu (20 ml) byl reagován s oxalylchloridem (0,20 ml/0,0023 molu) a 2 kapkami dimethylformamidu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po zahuštění za vakua byl získán chlorid kyseliny ve formě pevné, oranžově zbarvené látky.

Roztok (l-n-butyl-4-piperidyl)methanolu (viz Příprava 6 uvedená dále) (0,32 g/0,00186 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (25 ml) byl v atmosféře dusíku při teplotě 5 °C reagován s methyllithiem v etheru (1,5 M, 1,24 ml/0,00186 molu) a po míchání po dobu 15 minut byl reagován s roztokem výše připraveného chloridu kyseliny ve vysušeném tetrahydrofuranu (15 ml).

Po 16,0 hodinách stání při teplotě místnosti byl k reakční směsi přidán nasycený roztok uhličitanu draselného (50 ml) a směs byla vytřepána s ethylacetátem (2 x 75 ml), poté vysušena (síran sodný) a za vakua zahuštěna.

Po chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol (95 :5) jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina (E10) ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny, která po převedení na hydrochloridovou sůl poskytla bíle zbarvený, pevný produkt.

Teplota tání 230 až 232 °C.

HC1 sůl: *H NMR (d₆ DMSO):

-15CZ 286194 B6

10,3 (š.s., IH), 7,92-8,03 (m., IH), 7,43-7,53 (m., IH), 7,16-7,26 (m., 2H), 4,18 (d., 2H),

4,11 (t., 2H), 3,43-3,56 (m., 2H), 3,23 (t., 2H), 2,82- 3,05 (m., 4H), 1,85-2,12 (m., 7H),

1,60 - 1,80 (m., 4H), 1,25 - 1,40 (m., 2H), 0,90 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 368.

Příklad 11

Příprava (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-lH-pyrrol /l,2-a/indol-9-karboxylátu Ell

V nadpise uvedená sloučenina (Ell) byla připravena z 2,3-dihydro-lH-pyrrol /l,2-a/indol-9karboxylové kyseliny (viz Příprava 4 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 10.

Zmíněná sloučenina byla izolována ve formě slabě oranžově zbarvené, pevné látky (24 %).

Teplota tání 100 až 102 °C.

‘HNMR(CDC1₃):

8,03 - 8,12 (m., IH), 7,13 - 7,28 (m., 3H), 4,17 (d., 2H), 4,11 (t., 2H), 3,29 (t., 2H), 2,95 - 3,08 (m., 2H), 2,57-2,72 (m., 2H), 2,30-2,41 (m., 2H), 1,92-2,07 (m., 2H), 1,73 - 1,90 (m., 3H), 1,40 - 1,60 (m., 4H), 1,22 - 1,39 (m., 2H), 0,92 (t., 3H).

Příklad 12

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin /1,2-a/indol-l 1karboxylátu El2

V nadpise uvedená sloučenina (P- 12) byla připravena ze 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin /1,2a/indol-l 1-karboxylové kyseliny (viz Příprava 5 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 10.

Surový produkt byl přečištěn chromatografíí na silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol (98 : 2) jako elučního činidla.

Byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která byla převedena na hydrochloridovou sůl za vzniku béžové zbarvené pevné látky (20 %).

Teplota tání 196 až 198 °C.

Ή NMR (d₆ DMSO) - HC1 sůl:

10,52 (š.s., IH), 7,93 - 8,00 (m., IH), 7,55 - 7,62 (m., IH), 7,13 - 7,25 (m., 2H), 4,25-4,40 (m., 2H), 4,17 (d., 2H), 3,35-3,55 (m., 4H), 2,80 - 3,10 (m., 4H), 1,55-2,15 (m., 13H), 1,24-1,40 (m., 2H), 0,88 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) MT 383

-16CZ 286194 B6

Příklad 13

Příprava N-/( l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2,3-dihydro-l H-pyrrol /1,2-a/indol-9-karboxamidu E13

Roztok 2,3-dihydro-lH-pyrrol /l,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny (viz Příprava 4 popsaná dále) (180 mg/0,89 mmolu) v dichlormethanu (20 ml) byl reagován s oxalylchloridem (0,096 ml/1,1 molu) a dvěma kapkami dimethylformamidu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Po zahuštění za vakua byl získán chlorid kyseliny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Roztok (l-n-butyl-4-piperidyl)methylaminu (Příprava 8) (150 mg/0,89 mmolu) a triethylaminu (0,15 ml/1,1 mmolu) v dichlormethanu (20 ml) byl v atmosféře dusíku reagován s roztokem výše připraveného chloridu kyseliny v dichlormethanu (5,0 ml) a poté míchán při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin. Po zpracování s 10% roztokem uhličitanu sodného byla organická fáze oddělena, vysušena (síran sodný) a za vakua zahuštěna.

Získaná béžové zbarvená pevná látka byla překrystalizována z ethylacetátu a získána v nadpise uvedená sloučenina (E13) ve formě bíle zbarvené, pevné látky (180 mg/55 %).

Teplota tání 152 až 154 °C.

‘H NMR (CDC1₃):

7,75 - 7,84 (m., 1H), 7,13 - 7,33 (m., 3H), 5,93 (š.t., NH), 4,10 (t., 2H), 3,38 (t., 2H), 3,31 (t., 2H), 2,90-3,02 (m., 2H), 2,65 (kvintet, 2H), 2,28-2,36 (m., 2H), 1,60-2,10 (m., 6H), 1,221,55 (m., 5H), 0,90 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(CI)MH⁺354.

Příklad 14

Příprava N-/( l-n-butyl-4—piperidyl)methyl/-2,3-dihydrooxazol /3,2-a/indol-9-karboxamidu E14

N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/indol-3-karboxamid (viz Příprava 1 popsána dále) byl nejprve reagován s N-chlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentu) po dobu 2,0 hodin, poté 16 hodin s 2-bromethanolem (2,0 ekvivalenty) a následně s uhličitanem draselným (3 ekvivalenty) v acetonu po dobu 68,0 hodin, za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň b).

Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol (19 : 1) jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina (El4) byla získána po překrystalizaci ze směsi chloroform/ether ve formě bíle zbarvené pevné látky (14 %).

Teplota tání 156 až 158 °C.

'Η NMR (CDCI3):

8,19 (d., 1H), 7,00 - 7,30 (m., 3H), 6,00 (t., NH), 5,15 (t., 2H), 4,20 (t., 2H), 3,32 (t., 2H), 2,90 3,15(m., 2H), 2,25 - 2,42 (m., 2H), 1,20-2,05 (m., 11 H), 0,90 (t., 3H).

-17CZ 286194 B6

Hmotnostní spektrum:

(Cl) MH* 356

Příklad 15

Příprava (1-benzyl—4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-/l,3- oxazin /3,2-a/indol-10-karboxylátu El5

Stupeň a)

Příprava (l-benzyl-4-piperidyl)methyl indol-3-karboxylátu.

Kyselina indol-3-karboxylová byla převedena na svůj chlorid a poté reagována s l-benzyl-4piperidinmethanolem (viz Příprava 7 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň a).

Výsledná oranžově zbarvení olejovitá kapalina byla chromatografována na silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol (9 : 1) jako elučního činidla.

Byl získán (l-benzyl-4-piperidyl)methyl indol-3-karboxylát ve formě žlutě zbarvené olejovité látky (88 %).

‘HNMR (CDCI3):

9,24 (s., 1H), 8,12-8,20 (m„ 1H), 7,81 (d., 1H), 7,20-7,45 (m., 8H), 4,20 (d., 2H), 3,53 (s., 2H), 2,90 - 3,04 (m., 2H), 1,73 - 2,10 (m., 5H), 1,36 - 1,58 (m., 2H).

Stupeň b)

Příprava (l-benzyl-4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /2,3-a/ indol-10-karboxylátu

Po dobu 2,0 hodin byl nejprve reagován (l-benzyl-4-piperidyl)methyl indol-3-karboxylát sNchlorsukcinimidem (1,5 ekvivalentu) a poté po dobu 16,0 hodin s 3-brom-l-propanolem (2,0 ekvivalenty) a následně s bezvodým uhličitanem draselným v acetonu za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň b),

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol jako elučního činidla (19 : 1).

V nadpise uvedená sloučenina (El5) byla získána po překrystalizaci ze směsi chloroform/ether ve formě béžové zbarvené pevné látky (47 %).

Teplota tání 158 až 160 °C.

’H NMR (CDClj):

7,49 - 8,00 (m„ 1H), 7,10 - 7,38 (m., 8H), 4,48 - 4,56 (m„ 2H), 4,19 (d., 2H), 4,05 - 4,12 (m., 2H), 3,50 (s., 2H), 2,88 - 2,98 (m., 2H), 2,28 - 2,39 (m., 2H), 1,75-2,08 (m., 5H), 1,35 - 1,55 (m„ 2H).

-18CZ 286194 B6

Hmotnostní spektrum: (Cl) MH¹405.

Příklad 16

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-l-oxo-2H-/l,3/ thiazin /3,2-a/indol-10karboxylátu E16

K roztoku (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/ thiazin /3,2-a/ indol-10karboxylátu (viz Příklad 8 uvedený výše) (80 mg/0,21 mmolu) v acetonu (5,0 ml) a vody (5,0 ml) byl přidán perjodat sodný (100 mg/0,46 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté byl ku směsi přidán nasycený roztok uhličitanu draselného (10 ml) a směs byla vytřepána s ethylacetátem (2 x 25 ml).

Po vysušení síranem sodným a zahuštění extraktu za vakua byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která byla chromatografována na silikagelu za použití směsi 5 % methanolu/chloroformu.

Získaná bezbarvá olejovitá kapalina poskytla po překrystalizaci z etheru v nadpise uvedenou sloučeninu (El6) ve formě bíle zbarvené, pevné látky (27 mg/32 %).

Teplota tání 130 až 135 °C 'HNMR (CDC1₃):

8,24 (d., 1H), 7,30-7,50 (m., 3H), 4,54 (d.d., 1H), 4,22-4,38 (m., 2H), 4,05 (d.t., 1H), 3,40 (d.d., 1H), 3,21 (d.k., 1H), 2,86- 3,08 (m., 3H), 2,30-2,45 (m., 3H), 1,80-2,10 (m., 5H), 1,40 - 1,65 (m., 4H), 1,20 - 1,40 (m., 2H), 0,90 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) MET 403.

Příklad 17

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-6,7-dihydropyrido/l,2-a/ indol-10-karboxylátu E17

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 6,7-dihydropyrido /l,2-a/indol-10karboxylové kyseliny (viz Příprava 8 uvedená dále) postupem popsaným v Příkladu 10.

Po chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla byla získána žlutě zbarvená pevná látka (18%).

Teplota tání 62 °C (n-pentan).

’H NMR (CDCI3):

8,10-8,17 (m., 1H), 7,42 (d.t., 1H), 7,18-7,33 (m., 3H), 6,25-6,35 (m., 1H), 4,22 (d., 2H),

4,15 (t., 2H), 2,90-3,05 (m., 2H), 2,63-2,75 (m., 2H), 2,29-2,38 (m., 2H), 1,75-2,04 (m., 5H), 1,25 - 1,55 (m., 6H), 0,91 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) ΧΓ 366.

-19CZ 286194 B6

Příklad 18

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methylpyrid /l,2-a/indol-10-karboxylátu El 8

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena zpyrido /1,2-a/indol-karboxylové kyseliny (viz Příprava 9 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 10.

Po chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla byla získána žlutě zbarvená pevná látka (10 %).

Teplota tání 57 až 59 °C (n-pentan).

’H NMR (CDCI3):

8,35 - 8,50 (m., 3H), 7,88 (d., 1H), 7,48 - 7,56 (m., 1H), 7,28 - 7,40 (m., 2H), 6,78 - 6,86 (m.,

1H), 4,30 (d., 2H), 2,95 - 3,05 (m., 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 1,85 - 2,05 (m., 5H), 1,43 - 1,60 (m., 4H), 1,25 - 1,40 (m., 2H), 0,92 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 364.

Příklad 19

Příprava N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/thiazin /3,2-a/indol-10karboxamidu El9

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena zN-/(l-n-butyl-4—piperidyl)methyl/indol-3karboxamidu (viz Příprava 1, stupeň b) uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 8 a byla získána ve formě bíle zbarvené pevné látky (7 %).

Teplota tání 141 až 142 °C.

'HNMRíCDCh):

7,70 (d., 1H), 7,13 - 7,30 (m., 3H), 6,07 (t., 1H), 4,16 (t., 2H), 3,38 (t., 2H), 3,08 (T., 2H), 2,90 3,02 (m., 2H), 2,38 - 2,00 (m., 5H), 1,23 - 1,56 (m„ 6H), 0,91 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 385

Příklad 20

Příprava N-/(l-benzyl-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10karboxamidu E20

Stupeň a)

Příprava N-/( l-benzyl-4-piperidyl)methyl/indol-3-karboxamidu

Indol-3—karboxylová kyselina byla převedena na svůj chlorid kyseliny, který byl poté reagován s (l-benzyl-4-piperidyl)methylaminem (viz Příprava 10 uvedená dále) postupem popsaným v dále publikované Přípravě 1, stupeň b).

-20CZ 286194 B6

Byl získán N-/(l-benzyl—4-piperidyl)methyl/indol-3-karboxamid ve formě bíle zbarvené pevné látky (60 %).

^lHNMR (CDC1₃):

9,90 (s., 1H), 7,85-7,95 (m„ 1H), 7,64 (d., 1H), 7,15-7,43 (m., 8H), 6,17 (t„ IH), 3,48 (s„ 2H), 3,37 (t., 2H), 2,83-2,98 (m., 2H), 1,87-2,08 (m., 2H), 1,54- 1,82 (m., 3H), 1,23 - 1,50 (m., 2H).

Stupeň b)

Příprava N-/(1 -benzyl-4-piperidy l)methy 1/-3,4-dihydro-2 Η-/1,3/oxazin /3,2-a/indol-l 0karboxamidu

Za stálého míchání byla při teplotě místnosti reagována suspenze N-/(l-benzyl-4piperidyl)methyl/indol-3-karboxamidu (17,5 g/0,050 molu) v chloroformu (250 ml) s 3-brom1-propanolem (10,1 ml/0,11 molu) a N-chlorsukcinimidem (8,7 g/0,065 molu). Během 15 minut vznikl čirý roztok. Po 1,0 hodině reakční směs ztmavla, barva přešla z bledě žlutého zabarvení na oranžovou a teplota vystoupila na 38 °C. Po další 1,0 hodině byl k reakční směsi přidán 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroformová vrstva byla oddělena, vysušena (síran sodný) a za vakua zahuštěna.

Zbylá žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla chromatografována na silikagelu za použití směsi 3 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Meziprodukt 2-(3-brompropoxy)indol byl rozpuštěn v acetonu (400 ml), přidán bezvodý uhličitan draselný (11 g/0,80 molu) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin, poté za vakua zahuštěna a ku zbytku byla přidána voda (200 ml) a vytřepáno s chloroformem (2 x 250 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný), zahuštěny za vakua a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina E20 ve formě slabě žlutě zbarvené olejovité kapaliny (3,1 g/15 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a krystalizována z acetonu ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání 169 až 170 °C.

Volná báze: - 'H NMR (CDC1₃):

8,32 (d., 1H), 7,05-7,38 (m., 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,48 (s., 2H), 3,31 (ΐ., 2H), 2,83 - 2,97 (m., 2H), 2,27 - 2,41 (m., 2H), 1,54 - 2,06 (m., 5H), 1,25 - 1,45 (m., 2H).

Příklad 21

Příprava N-(4-piperidylmethyl)-3,4-dihydro-2H-/l ,3/oxazin /3,2-a/indol-l 0-karboxamidu E21

Za stálého míchání byla při atmosférickém tlaku a teploty 45 °C hydrogenována suspenze oxalátové sole N-/(l-benzyl—4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/oxazin /3,2-a/indol10-karboxamidu (Příklad 20) (2,25 g/0,0046 molu) v ethanolu (100 ml) a ledové kyseliny octové (4,0 ml) pomocí 10% palladia na aktivním uhlí (0,8 g) po dobu 18 hodin. Poté byla reakční směs

-21CZ 286194 B6 zfiltrována a filtrát byl za vakua zahuštěn. Většina produktu byla v pevné formě, která byla odfiltrována. Získaný materiál byl vytřepán s koncentrovaným roztokem uhličitanu draselného (50 ml) a chloroformu (50 ml) společně se zbytkem z filtrátu. Poté byla reakční směs zfiltrována, chloroformová fáze byla oddělena a vysušena (síran sodný).

Po zahuštění za vakua byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (1,52 g/100 %), která byla překrystalizována ze směsi chloroform/60-80 benzin.

Teplota tání 139 až 141 °C.

'H NMR (CDCI3):

8,32 (d., 1H), 7,03 - 7,30 (m., 3H), 6,53 (t., 1H), 4,48 (t., 2H), 4,05 (t., 2H), 3,30 (t., 2H), 3,02 -

3,15 (m., 2H), 2,52-2,70 (m., 2H), 2,27-2,40 (m., 2H), 1,65 - 1,90 (m., 4H), 1,10-1,30 (m., 2H).

Hmotnostní spektrum:

(EI)M⁺313

Příklad 22

Příprava N-/(l-n-hexyl-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10karboxamidu E22

Roztok N-(4-piperidylmethyl)-3,4-dihydro-2H-/l ,3/oxazin /3,2-a/indol-l 0-karboxamidu (Příklad 21) (250 mg/0,70 mmolu) v acetonu (12 ml) byl reagován s 1-bromhexanem (0,14 ml/1,0 mmolu) a bezvodým uhličitanem draselným (280 mg/2,0 mmolu) a poté míchán při teplotě místnosti po dobu 70,0 hodin. Reakční směs byla poté za vakua zahuštěna, ku zbytku přidán 10% roztok uhličitanu sodného a vytřepán s chloroformem.

Extrakt byl vysušen (síran sodný), zahuštěn za vakua a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Získaná žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla přefiltrována přes nízkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (E22) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (150 mg/54 %) která po převodu na hydrochloridovou sůl a krystalizaci ze směsi aceton/ether byla k dispozici ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání 170 až 171 °C.

Volná báze: 'H NMR (CDCI3):

8,32 (d., 1H), 7,02 - 7,30 (m., 3H), 6,53 (t., 1H), 4,48 (t., 2H), 4,04 (t., 2H), 3,32 (t., 2H), 2,90 3,00 (m., 2H), 2,25-2,38 (m., 4H), 1,83 - 1,96 (m., 2H), 1,20 - 1,81 (m., 13 H), 0,88 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M* 397

-22CZ 286194 B6

Příklad 23

Příprava N-/( l-cyklohexylmethyl-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l ,3/oxazin /3,2a/indol-10-karboxamidu E23

N-(4-piperidylmethyl)-3,4-dihydro-2H-/l,2/oxazin /3,2-a/indol-10-karboxamid (P-21) byl alkylován s cyklohexylmethylbromidem za použití postupu popsaného v Příkladu 22, při reakční době 70 hodin a teploty místnosti a následným zahříváním za refluxní teploty pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bíle zbarvené pevné látky (E23) (31 %), která byla převedena na hydrochloridovou sůl a překrystalizována ze směsi aceton/ether ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání 209 až 210 °C.

HC1 sůl - ‘H NMR (CD₃OD).

8,03-8,09 (m., 1H), 7,20-7,28 (m„ 1H), 7,10-7,17 (m., 2H), 4,60 (t„ 2H), 4,15 (t„ 2H), 3,53 -3,65 (m., 2H), 3,36 (d., 2H), 2,85-3,05 (m„ 4H), 2,30-2,43 (m., 2H), 1,50-2,07 (m„ 11H), 1,18 - 1,46 (m., 3H), 0,95 - 1,13 (m„ 2H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺ 409.

Příklad 24

Příprava N-/(l-ethyl-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10karboxamidu E24

N-(4-piperidylmethyl)-3,4—dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10-karboxamid (E21) byl alkylován s jodethanem za použití postupu popsaného v Příkladu 22.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bíle zbarvené pevné látky (27 %), která byla převedena na hydrochloridovou sůl a po překrystalizaci ze směsi aceton/ethanol/ether byla k dispozici ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání 243 až 245 °C.

Volná báze: - *H NMR (CDC1₃):

8,34 (d., 1H), 7,05 - 7,28 (m., 3H), 6,55 (t., 1H), 4,52 (t, 2H), 4,07 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 2,90 3,02 (m., 2H), 2,30-2,40 (m., 4H), 1,55 - 1,98 (m., 5H), 1,25 - 1,45 (m., 2H), 1,08 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) Μ⁴ 341

Příklad 25

Příprava N-/(l-(2-methansulfonamidoethyl)-4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/ oxazin /3,2-a/indol-10-karboxamidu E25

-23CZ 286194 B6

Za stálého míchání byl roztok N-(4-piperidylmethyl)-3,4-dihydro-2H-/l,3/oxazin /3,2— a/indol-10-karboxamidu (E21) (220 mg/0,70 mmolu) v acetonitrilu (8,0 ml) reagován s diisopropylethylaminem (0,24 ml/1,4 mmolu) a N-(2-bromethyl)methansulfonamidem (viz Příprava 14 uvedená dále) (160 mg/0,77 mmolu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol/0,88 roztok čpavku (200 : 10 : 1).

Získaná bezbarvá olejovitá kapalina byla rozpuštěna v chloroformu (30 ml) a promyta vodou (2 x 20 ml), poté vysušena (síran sodný) a za vakua zahuštěna.

Zbytek byl přefiltrován přes nízkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (34 mg/11 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a po překrystalizaci z acetonu poskytla bíle zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 80 až 85 °C.

Volná báze: - ’H NMR (CDC1₃):

8,32 (d., 1H), 7,05-7,30 (m., 3H), 6,56 (t., 1H), 4,53 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 3,17 (t., 2H), 2,95 (s., 3H), 2,78-2,92 (m., 2H), 2,50 (t., 2H), 2,28-2,44 (m., 2H), 1,55-2,10 (m., 6H), 1,20-1,45 (m., 2H).

Příklad 26

Příprava N-( eq -chinolizin-2-yl-methyl)-3,4-dihydro-2H-/l,3/oxazin /3,2-a/indol-10karboxamidu E26

Stupeň a)

Příprava N-( eq -chinolizin-2-yl-methyl)indol-3-karboxamidu

Za použití postupu popsaného v Přípravě 1, b) uvedené dále byl reagován eq - chinolizin-2-ylmethylamin (viz Příprava 12 uvedená dále) s chloridem kyseliny indol-3-karboxylové.

Byl získán N- (eq - chinolizin-2-yl-methyl)indol-3-karboxamid ve formě bíle zbarvené, pevné látky (55 %).

*H NMR (CD₃OD):

8,06-8,15 (m., 1H), 7,89 (s., 1H), 7,39 -7,46 (m., 1H), 7,10-7,22 (m., 2H), 3,27 (d., 2H), 2,80-2,95 (m., 2H), 2,04-2,23 (m., 2H), 1,53-1,98 (m., 8H), 1,22- 1,48 (m., 3H), 0,96-

1,15 (m., 1H).

Stupeň b)

Příprava N-( eq - chinolizin-2-yl-methyl)-3,4-oxazin /3,2-a/indol-10-karboxamidu

Za stálého míchání byla nejprve reagována suspenze N- (eq - chinolizin-2-yl-methyl)indol-3karboxamidu (300 mg/0,94 mmolu) v chloroformu (16 ml) s 3-brom-l-propanolem

-24CZ 286194 Β6 *

(0,17 ml/1,9 mmolu) a poté s chlorsukcinimidem (140 mg/1,05 mmolu). Během 30 minut vznikl čirý roztok. Po 2,0 hodinách byl k reakční směsi přidán 1M chlorovodík/ether (3 kapky), přičemž se směs zabarvila do žlutá. Po další 1,5 hodině byla směs zpracována s přebytkem 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, chloroformová fáze byla oddělena, vysušena (síran sodný) a za vakua zahuštěna.

Byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která byla rozpuštěna v acetonu (20 ml), přidán bezvodý uhličitan draselný (400 mg/3,9 mmolu) a poté byla směs míchána po dobu 24,0 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění směsi za vakua byl vzniklý zbytek zpracován s 10% roztokem uhličitanu sodného a vytřepán s chloroformem.

Extrakt byl vysušen (síran sodný) a po zahuštění ve vakuu byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která byla chromatografována na silikagelu za použití směsi 10 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána olejovitá kapalina, která byla zfiltrována přes nízkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Získaná v nadpise uvedená sloučenina E26 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (110 mg/32 %) byla převedena na hydrochloridovou sůl, která po překrystalizaci ze směsi methanol/ether poskytla bíle zbarvenou, pevnou látku.

Teplota tání 243 až 247 °C.

Volná báze: - ’H NMR (CDC1₃):

8,30 (d., 1H), 6,98 - 7,25 (m., 3H), 6,51 (t., 1H), 4,45 (t., 2H), 3,96 (t., 2H), 3,20 - 3,37 (m., 2H), 2,78 - 2,92 (m., 2H), 2,20 - 2,35 (m., 2H), 1,94-2,14 (m., 2H), 0,98 - 1,85 (m., 12 H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) MET 368.

Příklad 27

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-2H-/l,3/oxazin /3,2-a/indol-10karboxylátu E27

Stupeň a)

Příprava (1 -n-butyl-4-piperidy l)methyl-5-fluorindol-3-karboxylátu

Za použití postupu popsaného v Příkladu 1, stupeň a) byl reagován chlorid kyseliny 5fluorindol-3-karboxylové s (l-n-butyl-4-piperidyl)methanolem (viz Příprava 6 popsaná dále) a po uiychlené chromatografií na silikagelu za použití směsi 10 % ethanol/chloroform jako elučního činidla byl získán (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-5-fluorindol-3-karboxylát ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny (30 %).

'H NMR (CDC1₃):

9,95 (š.s., 1H), 7,82 (s., 1EI), 7,78 (d.d., 1H), 7,33 (d.d., 1H), 7,00 (d.t., 1H), 4,22 (d., 2H), 3,00 -

3,15 (m., 2H), 2,33-2,47 (m., 2H), 1,95-2,10 (m., 2H), 1,75 - 1,93 (m., 3H), 1,22 - 1,65 (m., 6H), 0,92 (t„ 3H).

-25CZ 286194 B6

Stupeň b)

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-2H-/l,3/oxazin /3,2-a/indol-l0karboxylátu (l-n-Butyl-4-piperidyl)methyl-5-fluorindol-3-karboxylát byl nejprve reagován sN-chlorsukcinimidem a 3-brom-l-propanolem a poté s uhličitanem draselným v acetonu za použití postupu popsaného v Příkladu 26, stupeň b). Získaná bělavě zbarvená olejovitá kapalina byla zpracována uiychlenou chromatografíí na silikagelu za použití směsi 10 % ethanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (E27) ve formě slabě žlutě zbarvené olejovité kapaliny, (8 %) která po převedení na oxalátovou sůl poskytla béžové zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 118 až 119 °C.

Volná báze: - *H NMR (CDC1₃):

7,64 (d.d., 1H), 7,04 (d.d., 1H), 6,87 (d.t., 1H), 4,55 (t., 2H), 4,20 (d., 2H), 4,10 (t., 2H), 2,963,10 (m„ 2H), 2,28 - 2,47 (m., 4H), 1,77-2,14 (m., 5H), 1,25 - 1,65 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(CI) MH* 389.

Příklad 28

Příprava N-/( l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-8-fluor-3,4-dihydro-2H-/l ,3/oxazin /3,2a/indol-10-karboxamidu E28

Stupeň a)

Příprava N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-5-fluorindol-3-karboxamidu

Postupem popsaným v Přípravě 1, stupeň b) uvedené dále, byl reagován chlorid kyseliny 5fluorindol-3-karboxylové s (l-n-butyl-4-piperidyl)methylaminem (viz Příprava 1, stupeň a) popsaná dále) a získán N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-5-fluorindol-karboxamid ve formě bělavě zbarvené pevné látky (64 %).

’H NMR (CD₃OD):

7,92 (s., 1H), 7,78 (d.d., 1H), 7,38 (dd., 1H), 6,95 (d.t., 1H), 3,28 (d., 2H), 2,93 - 3,07 (m., 2H), 2,30 - 2,42 (m., 2H), 1,60 - 1,87 (m„ 3H), 1,22 - 1,60 (m., 6H), 0,94 (t., 3H).

Stupeň b)

Příprava N-/( l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-8-fluor-3,4-dihydro-2H-/l ,3/oxazin /3,2a/indol-l 0-karboxamidu

N-/(l-n-butyl—4-piperidyl)methyl/-5-fluorindol-3-karboxamid byl nejprve reagován s 3brom-l-propanolem a N-chlorsukcinimidem a poté s uhličitanem draselným v acetonu za použití postupu popsaného v Příkladu 26, stupeň b). Získaná žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla dále zpracována urychlenou chromatografíí na silikagelu za použití směsi 20 % ethanol/chloroform jako elučního činidla.

-26CZ 286194 B6

Získaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bledě žlutě zbarvená olejovité kapaliny (8 %) byla převedena na hydrochloridovou sůl ve formě béžové zbarvené pevné látky.

Teplota tání 90 °C (rozklad).

Volná báze: - ^]H NMR (CDC1₃):

7,98 (d.d., 1H), 6,98 (d.d., 1H), 6,83 (d.t„ 1H), 6,56 (t., lh), 4,56 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 3,05 - 3,20 (m., 2H), 2,30 - 2,58 (m., 4H), 2,10 - 2,26 (m., 2H), 1,25 - 1,90 (m., 9H), 0,92 (t-, 3H).

Hmotnostní spektrum:

(Cl) ΜΡΓ 388.

Příklad 29

Příprava (1 -n-buty 1—4-piperidyl)methy 1-1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido/1,2-a/indol-10karboxylátu E29

Roztok (l-n-butyl-4-piperidyl)methanolu (viz Příprava 6, publikovaná dále) (1,7 g/0,010 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (20 ml) byl v atmosféře argonu reagován při 10 °C s 1,5M methyllithiem v etheru (2,7 ml/0,004 molu) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. Poté byl přidán roztok methyl-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido/l,2-a/indol-10-karboxylátu (viz Příprava 11 popsaná dále) (0,5 g/0,002 molu) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Poté byla směs samovolně ochlazena, zpracována s 10% roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a vytřepána s ethylacetátem (2x40 ml).

Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný), zahuštěny za vakua a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 2 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina E29 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (0,58 g/74 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a po překrystalizování z methanolu získána bíle zbarvená, pevná látka.

Teplota tání 186 až 187 °C.

Volná báze: - *H NMR (CDC1₃):

7,92 (d., 1H), 7,00 - 7,20 (m., 3H), 4,17 (d., 2H), 3,95 (t., 2H), 3,37 (t., 2H), 3,28 (s., 3H), 2,92 3,03 (m„ 2H), 2,28 - 2,38 (m., 2H), 2,12 - 2,24 (m., 2H), 1,80 - 2,03 (m„ 5H), 1,23 - 1,57 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M⁺3 83.

Příklad 30

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3-methylthiazol /3,2-a/indol-9-karboxylátu (E30)

-27CZ 286194 B6

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z methylthiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny (viz Příprava 13 popsaná dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 10.

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol (95 : 5) jako elučního činidla a filtrací přes nízkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití etheru.

Byla získána slabě žlutě zbarvená olej ovitá kapalina (35 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a po překrystalizování z methanolu získána bíle zbarvená pevná látka.

Teplota tání 224 až 226 °C.

Volná báze: - *H NMR (CDCI₃):

8,18 (d., 1H), 7,77 (d., 1H), 7,14-7,42 (m., 2H), 6,40 (s., 1H), 4,25 (d., 2H), 2,92 -3,08 (m., 2H), 2,73 (s., 3H), 2,28 - 2,40 (m., 2H), 1,75-2,05 (m., 5H), 1,20 - 1,62 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).

Hmotnostní spektrum.

(Cl) ΜΙΓ 385.

Příklad 31

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indol-9-karboxylátu (E31)

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny (viz Příprava 15 uvedená dále) dle postupu popsaného v Příkladu 10.

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla. Získaná žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla přefiltrována přes nízkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě žlutě zbarvené olejovité kapaliny (31 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a po překrystalizaci z acetonu získána bělavě zbarvená pevná látka.

Teplota tání 212 až 215 °C.

Volná báze: - *H NMR (CDC1₃):

7,98 (d., 1H), 7,09-7,26 (m., 3H), 4,26 (t, 2H), 4,20 (d., 2H), 3,80 (t., 2H), 2,94-3,06 (m„ 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 1,73 - 2,06 (m., 5H), 1,24 - 1,60 (m„ 6H), 0,92 (t., 3H).

Příklad 32

Příprava (1 -n-buty 1—4-piperidyl)methy lthiazol/3,2-a/indol-9-karboxylátu (E3 2)

V nadpise uvedená sloučenina (E32) byla připravena z thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny (viz Příprava 16 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 10.

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi 3 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

-28CZ 286194 B6

Byla získána slabě růžově zbarvená pevná látka (70 %), která po převedení na oxalátovou sůl a překrystalizaci z methanolu poskytla slabě modře zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 217 až 218 °C.

Volná báze: - ’H NMR (CDC1₃):

8,18 (d., IH), 7,79 (d., IH), 7,65 (d., IH), 7,33-7,43 (m., IH), 7,20-7,30 (m., IH), 6,91 (d., IH), 4,27 (d., 2H), 2,95 - 3,07 (m., 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 1,79 - 2,08 (m„ 5H), 1,40 - 1,62 (m., 4H), 1,33 (sextet, 2H), 0,92 (t., 3H).

Příklad 33

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-2,4-dimethylpyrimid /1,2-a/indol-l 0-karboxylátu (E33)

V nadpise uvedená sloučenina (E33) byla připravena z methyl-2,4-dimethylpyrimid /1,2a/indol-l O-karboxylátu (viz Příprava 17 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 29.

Surový produkt byl přečištěn chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána oranžově zbarvená olejovitá kapalina (21 %), která po převedení na oxalátovou sůl poskytla oranžově zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 195 až 198 °C.

Oxalátová sůl. - ’H NMR (d₆ DMSO):

8,45 (d., IH), 8,35 (d., IH), 7,59 (t., IH), 7,41 (t., IH), 6,97 (s., IH), 4,90 (š.s., 2H), 4,27 (d., 2H), 3,38 - 3,60 (m., 2H), 3,14 (s., 3H), 3,27 - 3,04 (m., 4H), 2,61 (s., 3H), 2,01 - 2,27 (m., 3H), 1,55 - 1,84 (m., 4H), 1,37 (sextet, 2H), 0,97 (t., 3H).

Příklad 34

Příprava N-/( 1-n-butyl—4-piperidyl)methyl/-2,3-dihydrothiazol /3,2-a/indol-9-karboxamidu (E34)

V nadpise uvedená sloučenina (E34) byla připravena z kyseliny 2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indol9-karboxylové (viz Příprava 15 uvedená dále) přes chlorid kyseliny za použití postupu popsaného v Příkladu 13.

Surový produkt byl přečištěn chromatografíí na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána žlutě zbarvená pevná látka (63 %), která po převedení na oxalátovou sůl a překrystalizaci z acetonu poskytla béžové zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 203 až 204 °C.

-29CZ 286194 B6

Oxalátová sůl: - 'H NMR (d₆ DMSO):

7,83-7,92 (m., 1H), 7,33-7,45 (m., 2H), 7,08-7,18 (m„ 2H), 4,35 (t„ 2H), 3,84 (t„ 2H), 3,35-3,50 (m., 2H), 3,18-3,30 (m., 2H), 2,75 -3,05 (m., 4H), 1,75-1,95 (m., 3H), 1,401,70 (m., 4H), 1,30 (sextet, 2H), 0,88 (t., 3H).

Příklad 35

Příprava N-/l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/thiazol /3,2-a/indol-9-karboxamidu (E35)

V nadpise uvedená sloučenina (E35) byla připravena z thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny (viz Příprava 16 uvedená dále) přes chlorid kyseliny za použití postupu popsaného v Příkladu 13.

Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána růžově zbavená pevná látka (73 %), která po převedení na oxalátovou sůl a po překrystalizaci z acetonu poskytla červené zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 205 až 207 °C.

Oxalátová sůl: - Ή NMR (d₆ DMSO):

8,49 (d„ 1H), 8,14 (d„ 1H), 8,05 (d„ 1H), 7,54 (t„ 1H), 7,20-7,40 (m„ 3H), 3,38-3,50 (m„ 2H), 3,24-3,35 (m., 2H), 2,75-3,05 (m., 4H), 1,80-2,00 (m., 3H), 1,40- 1,70 (m„ 4H), 1,30 (sextet, 2H), 0,88 (t., 3H).

Příklad 36

Příprava (1 -n-butyl-4-piperidy l)methy 1-1,2,3,4-tetrahydropyrimid /1,2-a/indol-10-karboxylátu (E36)

V nadpise uvedená sloučenina (E36) byla připravena z methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimid /1,2a/indol-10-karboxylátu (viz Příprava 11 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 29 a zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 140 hodin.

Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a poté směsi 10 % methanol/ethylacetát jako elučních činidel.

Získaná žlutě zbarvená pevná látka byla přefiltrována přes nízkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě béžové zbarvené pevné látky (23 %), která po převedení na oxalátovou sůl a po překrystalizaci z acetonu poskytla béžově zbarvenou pevnou látku.

Teplota tání 190 až 191 °C.

Volná báze: - *H NMR (CDC1₃):

-30CZ 286194 B6

7,71 (š.d., 1H), 6,98-7,18 (m., 3H), 7,0 (š.s., 1H), 4,17 (d., 2H), 3,98 (t., 2H), 3,46-3,57 (m„

2H), 2,92 - 3,06 (m., 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 2,22 (kvintet, 2H), 1,75 - 2,08 (m., 5H), 1,23 1,60 (m„ 6H), 0,92 (t., 3H).

Příklad 37

Příprava eq- chinolizin-2-yl-methyl-2,3-dihydrooxazol /3,2-a/indol-9-karboxylátu (E37)

K suspenzi eq - chinolizin-2-yl-methyl-lH-indol-3-karboxylátu (viz Příklad 2, stupeň a) (280 mg/0,94 mmolu) v chloroformu (10 ml) byl přidán za míchání 2-bromethanol (0,13 ml) a poté N-chlorsukcinimid (135 mg/1,0 mmolu) a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs zpracována s 1M chlorovodíkem v etheru (0,05 ml/0,05 mmolu) a po 2,0 hodinách byl výsledný, žlutě zbarvený roztok zalkalizován přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného (10 ml) a vytřepán s chloroformem (2x15 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a za vakua zahuštěny.

Získaná oranžově zbarvená olejovitá kapalina byla rozpuštěna v acetonu (20 ml), přidán bezvodý uhličitan draselný (410 mg/3,0 mmolu) a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 22,0 hodin. Po zahuštění za vakua byl ku zbytku přidán 10% roztok uhličitanu sodného (20 ml) a směs byla vytřepána s ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a za vakua zahuštěny.

Po chromatografii zbytku na silikagelu za použití směsi 3 % methanol/chloroform byla získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina (145 mg/44 %), která byla přefiltrována přes tenkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (E37), která byla po krystalizaci ze směsi ethylacetát/ether k dispozici ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání 153 až 155 °C.

’H NMR (CDCI3):

7,95 (d., 1H), 7,00-7,25 (m., 3H), 5,14 (t., 2H), 4,18 (t., 2H), 4,15 (d„ 2H), 2,78-2,96 (m., 2H), 1,02-2,18 (m., 14 H).

Příklad 38

Příprava N-/(l-n-butyl-4~piperidyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro /1.3/ oxazepin /3,2-a/indol)11-karboxamidu (E38)

Stupeň a)

Příprava N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2-(4-chlorbutoxy)indol-3-karboxamidu

Suspenze N-/(l-n-butyl—4—piperidyl)methyl/-indol-3-karboxamidu (viz Příprava 1, stupeň b) uvedená dále) (1,0 g/0,003 2 molu) v chloroformu (25 ml) byla za míchání reagována s 4chlorbutanolem (0,69 ml/0,0064 molu) a poté s N-chlorsukcinimidem (470 mg/0,0035 molu). Během 5 minut vznikl žlutě zbarvený roztok. Po dalších 40 minutách barva roztoku ztmavla na oranžové zbarvení. Po 1,0 hodině, kdy ve směsi probíhala při teplotě místnosti reakce, byl přidán 10% roztok uhličitanu sodného (30 ml) a směs byla vytřepána s chloroformem (2 x30ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a za vakua zahuštěny.

-31CZ 286194 B6

Získaná oranžově zbarvená olejovitá kapalina byla chromatografována na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byl získán N-/( 1 -n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2-(4—chlorbutoxy)indol-3-karboxamid (0,67 g/50 %) ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.

'HNMR (CDC1₃):

10,7 (š.s., 1H), 8,23 (d„ 1H), 7,00 - 7,32 (m., 3H), 6,88 (t., 1H), 4,43 (t., 2H), 3,48 (t., 2H), 3,34 (t., 2H), 2,86 - 3,02 (m., 2H), 2,25 - 2,40 (m., 2H), 1,18 - 2,00 (m., 15H), 0,90 (t., 3H).

Stupeň b)

Příprava N-/(l-n-butyl—4-piperidyl)methyl/-2,3,4,5-tetrahydro/l,3/oxazepin /3,2-a/indol-l 1karboxamidu

K roztoku N-/( l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2-(4-chlorbutoxy)indol-3-karboxamidu (0,67 g/0,0016 molu) v acetonu byl přidán bezvodý uhličitan draselný (0,74 g/0,0054 molu) a jodid sodný (1,34 g/0,0089 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Poté byla směs za vakua zahuštěna a zbytek zpracován s 10% roztokem uhličitanu sodného (25 ml) a vytřepán s chloroformem (2 x 30 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný), zahuštěny za vakua a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform.

Získaná bezbarvá olejovitá kapalina byla zfíltrována přes tenkou vrstvu zásaditého oxidu hlinitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla a získána v nadpise uvedená sloučenina (E38) ve formě bíle zbarvené, pevné látky (370 mg/60 %), která byla převedena na oxalátovou sůl a po překrystalizování z acetonu byla k dispozici ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání 210 až 211 °C.

Volná báze: - 'H NMR (CDC1₃):

8,36 - 8,44 (m., 1H), 7,17 - 7,25 (m., 3H), 6,94 (t., 1H), 4,30 (t., 2H), 4,11 - 4,20 (m., 2H), 3,35 (t., 2H), 2,90-3,00 (m., 2H), 2,25-2,35 (m., 2H), 2,18 (kvintet, 2H), 1,55-2,02 (m., 7H), 1,23 -1,55 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).

Příklad 39

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methylpyrimid /l,2-a/indol-10-karboxylátu (E39)

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z methylpyrimid/l,2-a/ indol-10-karboxylátu (viz Příprava 19 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Příkladu 29.

Surový produkt byl promyt při minus 78 °C s n-pentanem a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 5 % methanol/chloroform jako elučního činidla.

Byla získána oranžově zbarvená olejovitá kapalina.

'H NMR (CDCI3):

-32CZ 286194 B6

8,68-8,78 (m„ 2H), 8,45 (d„ 1H), 7,87 (d., 1H), 7,59 (t„ 1H), 7,45 (t„ 1H), 6,77-6,89 (m.,

1H), 4,37 (d., 2H), 2,90-3,12 (m„ 2H), 2,25-2,48 (m., 2H), 1,75-2,13 (m., 5H), 1,19-1,70 (m., 6H), 0,92 (t„ 3H).

Byly také připraveny ještě následující sloučeniny:

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methyl-2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indol-9-karboxylátu (E40)

Kyselina 2,3-dihydrothiazol /3,2-a/indol-9-karboxylová byla převedena na chlorid a reagována s eq - 2-hydroxymethylchinolizinem za použití analogického postupu, kteiý je popsán v Příkladu 10.

Volná báze: - *H NMR (CDC1₃):

8,00 (d., 1H), 7,15 - 7,30 (m., 3H), 4,34 (t., 2H), 4,10 - 4,25 (m., 2H), 3,87 (t., 2H), 2,80 - 3,00 (m., 2H), 1,05 - 2,20 (m., 14H).

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methyl-2,3-dihydrothiazol /3,2-a/indol-9-karboxamidu (E41)

Kyselina 2,3-dihydrothiazol /3,2-a/indol-9-karboxylová byla převedena na chlorid a reagována s eq - chinolizin-2-yl-methyl-2,3-dihydrothiazol /3,2-a/indol-9-karboxamidu (E41)

Kyselina 2,3-dihydrothiazol /3,2-a/indol-9-karboxylová byla převedena na chlorid a reagována s eq - chinolizin-2-yl-methylaminem (viz Příprava 13 popsaná dále) za použití analogického postupu, který je popsán v Přípravě 1, stupeň b) popsané dále.

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methylthiazol/3,2-a/ indoI-9-karboxylátu (E42)

Kyselina thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylová byla převedena na chlorid a reagována s eq - 2hydroxymethylchinolizinem za použití analogického postupu, který je popsán v Příkladu 10.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání 129 až 131 °C (ether).

'HNMR (CDCIj):

8,16 (d., 1H), 7,75 (d., 1H), 7,61 (d., 1H), 7,33-7,42 (m., 1H), 7,19-7,30 (m., 1H), 6,87 (d., 1H), 4,15-4,32 (m„ 2H), 2,80 - 3,00 (m., 2H), 1,40-2,18 (m., 11H), 1,08-1,40 (m., 3H).

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methylthiazol /3,2-a/indol-9-karboxamidu (E43)

Kyselina thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylová byla převedena na chlorid a reagována s eq - chinolizin-2-yl-methylaminem za použití analogického postupu, který je popsán v Přípravě 1, stupeň b) uvedená dále.

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methyl-3,4-dihydro-2H-/l,3/thiazin/3,2-a/indol-10-karboxylátu (E45)

-33CZ 286194 B6

Kyselina 3,4-dihydro-2H-/l,3/thiazin/3,2-a/indol-10-karboxylová byla připravena za použití analogického postupu popsaného v Přípravě 15, uvedená dále. Po převedení na chlorid byla zmíněná kyselina reagována seq - 2-hydroxymethylchinolizinem za použití analogického postupu, který je popsán v Příkladu 10.

Teplota tání 130 až 132 °C (oxalát)

Volná báze: - ’H NMR (CDC1₃):

7,96-8,04 (m., 1H), 7,13-7,30 (m., 3H), 4,05-4,30 (m., 4H), 2,90-3,20 (m., 4H), 2,352,51 (m.,2H), 1,20-2,32 (m., 14H).

Příprava (l-n-butyM-piperidyl)methylpyrimid /l,2-a/indol-10-karboxamidu (P - 45)

Stupeň a)

Příprava pyrimid /l,2-a/indol-10-karboxylové kyseliny

Benzylpyrimid /l,2-a/indol-10-karboxylát, připravený analogickým postupem popsaným v Přípravě 19 uvedené dále, byl hydrogenován za použití 10% palladia na aktivním uhlí v ethanolu.

Byla získána pyrimid /l,2-a/indol-10-karboxylová kyselina.

Stupeň b)

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methylpyrimid /1,2-a/indol-l 0-karboxamidu

Kyselina pyrimid /l,2-a/indol-10-karboxylová byla převedena na chlorid a reagována s (1-nbutyl—4-piperidyl)methylaminem (viz Příprava 1 popsaná dále) za použití analogického postupu popsaného v Přípravě 1, stupeň b), uvedeného dále.

Příprava (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimid /1,2-a/indo 1-10-karboxamidu (E46)

Stupeň a)

Příprava N-/(l-n-butyl-4—piperidyl)methyl/-2-chlorindol-3-karboxamidu.

Kyselina 2-chlorindoI-3-karboxylová (L. Marchetti a A. Andreani, Ann. Chim. (Rome), 63. 681 /1973/) byla převedena na chlorid a reagována sN-(l-n-butyl-4-píperidyl)methylaminem (viz Příprava 1 uvedená dále) za použití postupu popsaného v Přípravě 1, stupeň b) uvedená dále.

Byl získán N-/( 1-n-butyl—4-piperidyl)methyl/-2-chlorindol-3-karboxamid.

Stupeň b)

Příprava (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrimid /1,2-a/indol-lO-karboxamidu

N-/(l-butyl-4-piperidyl)methyl/-2-chlorindol-3-karboxamid byl reagován s 3-chlorpropylaminem analogickým postupem popsaným v Přípravě 18, uvedené dále.

-34CZ 286194 B6

Přípravy meziproduktů

Popis přípravy jednotlivých meziproduktů pro sloučeniny syntetizované v rámci výše uvedených příkladů.

Příprava 1 (Meziprodukty pro Příklady 3, 13, 14, 19 a 28)

a) Příprava N-(l-n-butyl-4-piperidyl)methylaminu

Za stálého míchání byl k roztoku isonipektoamidu (70 g/0,55 molu) a 1-brombutanu (58,8 ml/0,55 molu) v ethanolu (700 ml) přidán bezvodý uhličitan draselný (152,0 g/1,10 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po samovolném ochlazení byla směs zfíltrována a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Zbylá olejovitá kapalina byla rozpuštěna v chloroformu (400 ml), vzniklý roztok byl promyt vodou (1 x 300 ml) a po vysušení síranem sodným za vakua zahuštěn.

Olejovitá kapalina byla poté důkladně promíchána s oxidem fosforečným (V) (75 g) a vzniklá směs byla za mírného míchání zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 160 -180 °C po dobu 2,5 hodiny. Po samovolném ochlazení byla směs zpracována s vodou (500 ml) a po rozpuštění pevné hmoty byl vzniklý roztok zalkalizován pevným uhličitanem draselným a vytřepán s ethylacetátem (2 x 400 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a za vakua zahuštěny.

Zbylá, hnědě zbarvená olejovitá kapalina (78 g) byla rozpuštěna ve vysušeném etheru (400 ml) a během 30 minut byla v atmosféře dusíku přidávána po kapkách při teplotě 0 °C k míchané suspenzi hydridu hlinitolithného (25 g/0,66 molu) v etheru (200 ml).

Po skončení výše popsané operace byla reakční směs samovolně vytemperována na teplotu místnosti a míchána po dobu 18,0 hodin. Po opětném ochlazení na 0 °C byla směs opatrně zpracována s vodou (25 ml), 10% roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a opět s vodou (75 ml) a poté zfíltrována přes křemelinu.

Po zahuštění filtrátu zbyla hnědě zbarvená olejovitá kapalina, která byla za vakua předestilována. Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (66 g/71 %).

Teplota varu 96 až 99 °C (při 0,4 kPa) ’H NMR (CDC1₃):

2,90-3,02 (m., 2H), 2,58 (d., 2H), 2,25-2,38 (m., 2H), 1,65-2,0 (m., 4H), 1,08- 1,58 (m., 9H), 0,92 (t., 3H).

b) Příprava N-/( 1-n-butyl—4-piperidyl)methyl/indol-3-karboxamidu

Za stálého míchání byl k roztoku kyseliny indol-3-karboxylové (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C oxalylchlorid (0,81 ml) a vysušený dimethylformamid (3 kapky). Po 3,0 hodinách byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.

-35CZ 286194 B6

Část zbylého chloridu kyseliny (420 m) byla rozpuštěna v dichlormethanu (12 ml) a přidána po kapkách k roztoku N-(l-n-butyl-4-piperidyl)methylaminu (400 mg) v dichlormethanu (12 ml) a poté byl přidán triethylamin (0,36 ml).

Po celonočním míchání reakční směsi při teplotě místnosti byla směs promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a izolovaná organická fáze byla vysušena síranem sodným.

Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek překrystalizován z ethylacetátu a získána v nadpise uvedená sloučenina (467 mg/64 %) ’H NMR (CDCIj): 250 MHz:

9,29 (š.s., 1H), 8,05-7,9 (m., 1H), 7,81 (d., 1H), 7,55-7,4 (m., 1H), 7,39-7,2 (m., 2H), 6,28 (š.s., 1H), 3,39 (t., 2H), 3,0 (š.d., 2H), 2,45 - 2,25 (m., 2H), 2,1-1,1 (m., 11 H), 0,9 (t., 3H).

Příprava 2 (Meziprodukt pro Příklad 5)

Příprava N-/2-( 1 —p iperidy l)ethy 1/— 1 H-indol-karboxamidu

Za použití postupu popsaného v Přípravě 1 byl reagován 1-piperidinethylamin s chloridem kyseliny lH-indol-3-karboxylové.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě béžové zbarvené pevné látky.

‘HNMR(CDC1₃):

9,90 (š.s., 1H), 7,97-8,07 (m., 1H), 7,78 (d., 1H), 7,36-7,50 (m., 1H), 7,15-7,30 (m., 2H), 7,13 (š.t., NH), 3,55 - 3,68 (m., 2H), 2,60 (t., 2H), 2,40 - 2,55 (m., 4H), 1,40 - 1,73 (m., 6H).

Příprava 3 (Meziprodukt pro Příklad 10)

Příprava 6,7,8,9-tetrahydropyrid /l,2-a/indol-10-karboxylové kyseliny

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-aminofenylacetátu

Roztok ethyl-2-nitrofenylacetátu (13,6 g/0,065 molu) v ethanolu (150 ml) byl hydrogenován za použití katalyzátoru 10% palladia na aktivním uhlí (1,0 g) při teplotě a tlaku místnosti po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a za vakua zahuštěna.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě čiré olejovité kapaliny, která v klidu při stání tuhla (10,8 g/93 %).

'H NMR (CDCI3):

-36CZ 286194 B6

7,05 - 7,15 (m., 2H>, 6,68 - 6,80 (m„ 2H), 4,13 (k., 2H), 4,05 (š.s., 2H), 3,55 (s., 2H), 1,25 (t.,

3H).

Stupeň b)

Příprava ethyl-2-(5-chlorvalerylamino)fenylacetátu

Roztok ethyl-2-aminofenylacetátu (5,60 g/0,031 molu) a diisopropylethylaminu (7,08 ml/0,042 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (75 ml) byl reagován s 5-chlorvalerylchloridem (4,0ml/0,031 molu) a poté po dobu 1,0 hodiny míchán. Reakční směs byla poté za vakua zahuštěna, zbytek rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), promyt s 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a vysušena síranem sodným.

Po zahuštění za vakua byla získána béžové zbarvená pevná látka, která byla promyta směsí n— pentan/etheru (1 : 1) a vysušena.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě béžové zbarvené pevné látky (8,1 g/91 %).

'HNMR (CDCIj):

8,90 (š.s., 1H), 7,88 (d., 1H), 7,05 - 7,37 (m., 3H), 4,17 (k., 2H), 3,60 (s., 2H), 3,45 - 3,65 (m., 2H), 2,35 - 2,55 (m., 2H), 1,68 - 1,98 (m., 4H), 1,28 (t., 3H).

Stupeň c)

Příprava ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrid /l,2-a/indol-10-karboxylátu

Roztok ethyl-2-(5-chlorvalerylamino)fenylacetátu (8,10 g/0,027 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (50 ml) byl při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku přidán za míchání k suspenzi t-butoxidu draselného (7,62 g/0,068 molu). Po 1,0 hodině bylo ku vzniklému, růžově zbarvenému roztoku přidáno 10,0 ml vody a roztok byl za vakua zahuštěn.

Zbytek byl protřepán s ethylacetátem (200 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (150 ml). Poté byla organická fáze oddělena, vysušena síranem sodným a za vakua zahuštěna. Zbylá, oranžově zbarvená olejovitá kapalina byla chromatografována na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky (1,25 g/20 %). 'H NMR (CDCI₃):

8,07 - 8,17 (m„ 1H), 7,13 - 7,30 (m„ 3H), 4,38 (k„ 2H), 4,00 (t„ 2H), 3,30 (t„ 2H), 1,82 - 2,12 (m., 4H), 1,43 (t., 3H).

Stupeň d)

Příprava kyseliny 6,7,8,9-tetrahydropyrid /l,2-a/indol-10-karboxylové

Roztok ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrid/l,2-a/indol-10-karboxylátu (1,20 g/0,0047 molu) byl spolu s 10% roztokem hydroxidu sodného (50 ml) zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs okyselena s 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vytřepána s ethylacetátem (50 ml). Po oddělení organické fáze, která

-37CZ 286194 B6 byla vytřepána s 10% roztokem uhličitanu sodného (120 ml), byla vodná fáze znovu okyselena s 5M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována do ethylacetátu (2 x 75 ml).

Spojené organické výtřepky byly spojeny, vysušeny síranem sodným a za vakua zahuštěny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky (400 mg/40 %).

^NMRÍCDCh):

8,23 (d., 1H), 7,20 - 7,35 (m., 3H), 4,10 (t., 2H), 3,40 (t., 2H), 2,00 - 2,15 (m., 2H), 1,85 - 2,00 (m„ 2H).

Příprava 4 (Meziprodukt pro Příklady 11 a 13)

Příprava 2,3-dihydro-lH-pyrrol /l,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-(4-chlorbutyrylamino)fenylacetátu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z ethyl-2-aminofenylacetátu postupem popsaným v Příkladě 3, stupeň b) a byla izolována ve formě béžové zbarvené pevné látky (100 %) ’H NMR (CDClj):

8,90 (š.s., 1H), 7,85 (d., 1H), 7,05-7,35 (m„ 3H), 4,15 (k., 2H), 3,68 (t., 2H), 3,60 (s., 2H), 2,60 (t., 2H), 2,10 - 2,30 (m., 2H), 1,26 (t., 3H).

Stupeň b)

Příprava ethyl-2,3-dihydro-l H-pyrrol/1,2-a/indol-9-karboxylátu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z ethyl-2-(4-chlorbutyrylamino)fenylacetátu postupem popsaným v Přípravě 3, stupeň c) a byla izolována ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny, která v klidu při stání krystalizovala (15 %).

’HNMR(CDC1₃):

8,05 - 8,15 (m., 1H), 7,15 - 7,30 (m., 3H), 4,35 (k., 2H), 4,06 (t., 2H), 3,28 (t., 2H), 2,55 - 2,72 (m., 2H), 1,40 (t., 3H).

Stupeň c)

Příprava kyseliny 2,3-dihydro-lH-pyrrol/l,2-a/indol-9-karboxylové

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z ethyl-2,3-dihydro-l H-pyrrol/1,2-a/indol-9karboxylátu postupem popsaným v Přípravě 3, stupeň d) a byla izolována ve formě bělavě zbarvené pevné látky (42 %).

*H NMR (dé DMSO):

-38CZ 286194 B6

11,85 (š.s., 1H), 7,90 - 8,02 (tn., 1H), 7,32-7,47 (m., 1H), 7,10-7,25 (m., 2H), 4,15 (t., 2H), 3,20 (t., 2H), 2,50 - 2,70 (m., 2H).

Příprava 5 (Meziprodukt pro Příklad 12)

Příprava kyseliny 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin /1,2-a/indol-l 1-karboxylové

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-(6-chlorhexanoylamino)fenylacetátu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 2-aminofenylacetátu a 6-bromhexanoylchloridu postupem popsaným v Přípravě 3, stupeň b) a byla izolována ve formě béžové zbarvené pevné látky (100 %).

NMR (CDClj):

8,90 (š.s., 1H), 7,90 (d., 1H), 7,05 - 7,35 (m., 3H), 4,17 (k., 2H), 3,60 (s., 2H), 3,42 (t., 2H), 2,45 (t., 2H), 1,45 - 2,00 (m., 6H), 1,28 (t., 3H).

Stupeň b)

Příprava ethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin/l,2-a/ indol-11-karboxylátu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z ethyl-2-(6-chlorhexanoylamino)fenylacetátu postupem popsaným v Přípravě 3, stupeň c) a následným přečištěním chromatografií na silikagelu za použití petroletheru 60-80 (9 : 1) a byla izolována ve formě bíle zbarvené pevné látky (16 %).

‘HNMR(CDCI₃):

8,07-8,19 (m„ 1H), 7,15-7,35 (m., 3H), 4,40-4,25 (m., 2H), 3,45- 3,60 (m., 2H), 1,672,00 (m., 6H), 1,45 (t., 3H).

Stupeň c)

Příprava 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin/l,2-a/indol-l 1-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z ethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepin/l,2a/indol-11-karboxylátu hydrolysou s hydroxidem sodným postupem popsaným v Přípravě 3, stupeň d). Po 4,0 hodinách zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem byla reakční směs okyselena 5M kyselinou chlorovodíkovou a ve formě bíle zbarvené pevné látky byla odfiltrována a vysušena v nadpise uvedená žádaná sloučenina. (82 %).

'HNMR(d₆ DMSO):

12,05 (s., 1H), 7,94 - 8,04 (m., 1H), 7,48 - 7,60 (m., 1H), 7,05 - 7,20 (m., 2H), 4,24 - 4,36 (m., 2H), 3,38 - 3,53 (m., 2H), 1,54 - 1,90 (m., 6H).

-39CZ 286194 B6

Příprava 6 (Meziprodukt pro Příklady 1, 10,27 a 29).

Příprava (1-n-buty 1-4—piperidinyl)methanolu

Směs ethylisonipektoátu (102 g/0,65 molu) a 1-brombutanu (72 ml/0,67 molu) v ethanolu (1,2 litru) byla reagována s bezvodým uhličitanem draselným (180 g/1,3 molu) a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs samovolně ochlazena a zfiltrována přes křemelinu. Po zahuštění filtrátu za vakua byla žlutě zbarvená olejovitá kapalina rozpuštěna v etheru (300 ml) a během 20 minut přidána při 0 °C v atmosféře dusíku za stálého míchání k suspenzi hydridu hlinitolithného (50 g/1,3 molu) v etheru (500 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, poté ochlazena na 0 °C a zpracována s vodou (50 ml), 10% roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a vodou (150 ml).

Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl za vakua zahuštěn. Byla získána slabě žlutě zbarvená olejovitá kapalina, která po destilaci poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (88,5 g/80 %).

Teplota varu: 102 až 108 °C (při 0,1 mm Hg) 'HNMRÍCDCh):

3,48 (d., 2H), 2,88-3,03 (m., 2H), 2,25-2,38 (m., 2H), 2,10 (š.s., 1H), 1,66-2,00 (m., 4H), 1,17-1,60 (m., 7H), 0,90 (t., 3H).

Příprava 7 (Meziprodukt pro Příklad 15).

Příprava (1 -benzyl—4-piperidyl)methanolu

Ethylisonipekteoát byl nejprve alkylován s benzylbromidem a vzniklý produkt byl redukován hydridem hlinitolithným za použití postupu, popsaného v Přípravě 6.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (100 %).

'H NMR (CDC1₃):

7,20 - 7,35 (m., 5H), 3,52 (s., 2H), 3,48 (d., 2H), 2,86 - 3,00 (m., 2H), 1,20 - 2,05 (m., 8H).

Příprava 8 (Meziprodukt pro Příklady 13 a 17).

Příprava kyseliny 6,7-dihydropyrid /1,2-a/indol-l0-karboxylové

Za stálého míchání byl methyl-6,7-dihydropyrid /l,2-a/indol-10-karboxylát (T. Teitei a L. K. Dalton, Australian J. Chem. 22, 997 /1969/ (1,0 g/0,0044 molu) v roztoku methanolu (40 ml) reagován s roztokem hydroxidu draselného (3,0 g/0,054 molu) ve vodě (50 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Poté byl roztok

-40CZ 286194 B6 samovolně ochlazen, okyselen s kyselinou chlorovodíkovou a vytřepán s ethylacetátem. Extrakt byl vysušen síranem sodným a za vakua zahuštěn.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky (600 mg/064 %).

'HNMR (CDCIj):

8,18-8,22 (m., 1H), 7,50 (d., 1H), 7,20-7,35 (m., 3H), 6,27-6,38 (m., 1H), 4,15 (t., 2H), 2,62-2,78 (m., 2H).

Příprava 9 (Meziprodukt pro Příklad 18)

Příprava kyseliny pyrid /l,2-a/indol-10-karboxylové

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z methylpyrid/l,2-a/indol-10-karboxylátu (T.

Teitei a L. K. Dalton, Australian J. Chem. 22, 997 /1969/ za použití postupu popsaného v Přípravě 8 ve formě jasně žlutě zbarvené pevné látky (76 %).

’H NMR (CDC1₃ + CD3OD):

8,56 (d., 1H), 8,34 - 8,46 (m., 2H), 7,93 (d., 1H), 7,32 - 7,57 (m., 3H), 6,87 (t., 1H).

Příprava 10 (Meziprodukt pro Příklad 20)

Příprava (1-benzyl—4-piperidyl)methylaminu

Isonipektoamid byl nejprve alkylován s benzylbromidem, poté byl amid dehydratován s oxidem fosforečným (V) a vzniklý nitril byl redukován hydridem hlinitolithným postupem popsaným v Přípravě 1 a).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny, která byla předem ještě zdestilována (67 %).

Teplota varu: 106 °C (při 0,25 mm Hg).

‘H NMR (CDCI3):

7,20-7,37 (m., 5H), 3,48 (s., 2H), 2,85-2,95 (m., 2H), 2,55 (d., 2H), 1,87-2,00 (m., 2H),

1,60 - 1,75 (m., 2H), 1,10 - 1,40 (m., 5H).

Příprava 11 (Meziprodukt pro Příklad 29)

Příprava methyl-l-methyl-1,2,3,4—tetrahydropyrimid/1,2-a/indol-l 0-karboxylátu

-41CZ 286194 B6

Stupeň a)

Příprava methyl-2-chlorindol-3-karboxylátu

Za stálého míchání byla suspenze methylindol-3-karboxylátu (6,0 g/0,034 molu) v chloroformu (200 ml) reagována s N-chlorsukcinimidem (5,04 g/0,038 molu). Během 15 minut vznikl čirý roztok, který byl po 2,0 hodinách při teplotě místnosti reagován s 1M chlorovodíkem/ether (34 ml/0,034 molu) a ponechán míchat ještě další 1,0 hodinu. Poté byl přidán přebytek 10%ního roztoku uhličitanu sodného, chloroformová fáze byla oddělena, vysušena síranem sodným a za vakua zahuštěna.

Zbylá žlutě zbarvená pevná látka byla překrystalizována ze směsi chloroform/60-80 petrolether a získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě béžově zbarvené pevné látky (3,4 g/48 %).

’H NMR (CDCl₃/d₆ DMSO):

11,3 (š.s., 1H), 8,02-8,12 (m., 1H), 7,30-7,40 (m., 1H), 7,18-7,26 (m., 2H), 3,95 (s., 3H).

Hmotnostní spektrum:

(El) M* 209 a 211.

Stupeň b)

Příprava methyl-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid/l ,2-a/indol-10-karboxylátu

Roztok methyl-2-chlorindol-3-karboxylátu (3,4 g/0,016 molu) v sušeném tetrahydrofuranu (70 ml) byl v atmosféře dusíku postupně po dávkách reagován s hydridem sodným (480 mg/80% olejová disperze/0,016 molu) a poté míchán pří teplotě místnosti po dobu 30 minut. Vzniklý výsledný roztok byl reagován s roztokem 3,3-dimethylaminopropylchloridu (0,020 molu) v toluenu (30 ml) a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodin. Po zahuštění za vakua byl zbytek zpracován s 10% roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a vytřepán s ethylacetátem (2 x 70 ml).

Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a po zahuštění za vakua poskytly žlutě zbarvenou olejovitou kapalinu, která byla chromatografována na silikagelu za použití směsi ether/60-80 petrolether jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě béžově zbarvené pevné látky (1,95 g/50 %). ^!H NMR (CDC1₃):

7,92 (d., 1H), 6,97 - 7,19 (m., 3H), 3,92 (t., 2H), 3,88 (s., 3H), 3,36 (t., 2H), 3,27 (s., 3H), 2,10 2,22 (m., 2H).

Příprava 12 (Meziprodukt pro Příklad 26)

Příprava eq - chinolizin-2-yl-methylaminu

Za stálého míchání byla reagována suspenze hydridu hlinitolithného (400 mg/0,010 molu) v tetrahydrofuranu (20 ml) v atmosféře dusíku a za teploty místnosti s roztokem eq - 2kyanchinolizinu (E. Koshinaka se sp., Yakugaku Zasshi, 100, 88/1980/ v tetrahydrofuranu (3,0 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0

-42CZ 286194 B6 minut. Poté byla směs samovolně ochlazena a opatrně zpracována s vodou (0,4 ml), 10% roztokem hydroxidu sodného (0,4 ml) a vodou (1,2 ml).

Výsledná reakční směs byla zfiltrována a filtrát za vakua zahuštěn. Zbytek byl předestilován na koloně opatřené kuličkovou náplní.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (700 mg/97%). *H NMR (CDC1₃):

2,80-2,92 (m„ 2H), 2,57 (d., 2H), 1,94-2,12 (m., 2H), 1,20 - 1,80 (m., 13H), 0,88- 1,05 (m., IH).

Příprava 13 (Meziprodukt pro Příklad 30)

Příprava kyseliny 3-methylthiazol /3,2-a/indol-9-karboxylové

Stupeň a)

Příprava 3-methyl-9-trifluoracetylthiazol /3,2-a/indolu

Za stálého míchání byl roztok 3-methylthiazol /3,2-a/indolu (A. Kiprianov a V. Khilya, Zh. Organ. Khim., 2, 1474 /1966/ (270 mg/0,0014 molu) v dimethylformamidu ochlazen v atmosféře argonu na 5 °C a reagován s anhydridem kyseliny trifluoroctové (0,23 ml/0,0017 molu), poté vytemperován na teplotu místnosti během 3,0 hodin.

Poté byl roztok nalit do vody (25 ml) a tato směs byla vytřepána s ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a za vakua zahuštěny.

Byl získán 3-methyl-9-trifluoracetylthiazol/3,2-a/indol (370 mg/90%) ve formě hnědě zbarvené pevné látky.

‘HNMR (CDC1₃):

8,10 (š.s., IH), 7,85 (d„ IH), 7,39-7,47 (m., IH), 7,25-7,35 (m., IH), 6,69 (s„ IH), 2,83 (s., 3H).

Stupeň b)

Příprava kyseliny 3-methylthiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové

3-Methyl-9-trifluoracetylthiazol/3,2-a/indol (370 mg/0,0013 molu) byl reagován s 20% roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a ethanolem (15 ml) a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin Po zahuštění reakční směsi na poloviční objem a okyselí zbytku s 2M kyselinou chlorovodíkovou byla směs vytřepána s ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a za vakua zahuštěny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědě zbarvené pevné látky (300 mg/100 %).

‘H NMR (de DMSO):

-43CZ 286194 B6

12,3 (v.š.s., 1H), 7,93 - 8,08 (m„ 2H), 7,16 - 7,40 (m., 2H), 6,95 (s„ 1H), 2,59 (s„ 3H).

Příprava 14 (Meziprodukt pro Příklad 25)

Příprava N-(2-bromethyl)methansulfonamidu

Za stálého míchání byl v ledem vychlazené lázni reagován roztok 2-bromethylaminu hydrobromidu (5,0 g/0,025 molu) a triethylaminu (6,96 g/0,050 molu) v dichlormethanu (200 ml) s methansulfonylchloridem (1,96 ml/0,025 molu) přidávaným po kapkách. Reakční směs byla poté ponechána samovolně vytemperovat na teplotu místnosti a míchána po dobu 16,0 hodin. Poté byla promyta vodou a 5M kyselinou chlorovodíkovou, vysušena síranem sodným a za vakua zahuštěna.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny, která při stání v klidu tuhla na bíle zbarvenou, pevnou látku (3,5 g/69 %).

*H NMR (CDC1₃):

4,92 (s., 1H), 3,62 - 3,48 (m„ 4H), 3,05 (s., 3H).

Příprava 15 (Meziprodukt pro Příklad 31)

Příprava 2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny

Stupeň a)

Příprava 2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indolu

Při teplotě místnosti a v atmosféře argonu byl přidán za míchání roztok thioxindolu (400 mg/0,0027 molu) a 1,2-dibromethanu (0,24 ml/0,0027 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (10 ml) k roztoku t-butoxidu draselného (760 mg/0,0068 molu) ve vysušeném tetrahydrofuranu (40 ml). Vzniklá reakční směs byla poté po dobu 3,0 hodin míchána, zpracována s vodou (100 ml) a vytřepána s ethylacetátem (2x70 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a za vakua zahuštěny.

Zbylá oranžově zbarvená olejovitá kapalina byla chromatografována na silikagelu za použití směsi ether/60-80 petrolether jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky (135 mg/29 %).

'H NMR (CDCI3):

7,42 - 7,23 (m., 1H), 7,00 - 7,25 (m., 3H), 6,20 (s., 1H), 4,23 (t., 2H), 3,79 (t., 2H).

Stupeň b)

Příprava 9-trifluoracetyl-2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indolu

-44CZ 286194 B6

2,3-Dihydrothiazol/3,2-a/indol byl reagován s anhydridem kyseliny trifluoroctové postupem popsaným v Přípravě 13, stupeň a) a získán v nadpise uvedený produkt ve formě růžově zbarvené pevné látky (85 %).

’HNMR (CDCI3):

7,93 (š.s., 1H), 7,07 - 7,30 (3H), 4,30 (t., 2H), 3,85 (t., 2H).

Stupeň c)

Příprava kyseliny 2,3-dihydrothiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 9-trifluoracetyl-2,3-dihydrothiazol/3,2a/indolu postupem popsaným v Přípravě 13, stupeň b) ve formě růžově zbarvené pevné látky (95%), která byla použita bez dalšího čištění.

Příprava 16 (Meziprodukt pro Příklad 35)

Příprava kyseliny thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové

Stupeň a)

Příprava thiazol/3,2-a/indolu

Stupeň ai)

Příprava 2-{2,2-diethoxyethylmerkapto)indolu

Za stálého míchání byl reagován roztok thioxindolu (3,8 g/0,025 molu) a bromacetaldehydrodiethylacetalu (3,9 ml/0,026 molu) v acetonu (200 ml) s bezvodým uhličitanem draselným (6,9 g/0,050 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin a poté ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin. Po zahuštění reakční směsi za vakua byl zbytek zpracován s vodou (100 ml) a vytřepán s ethylacetátem (2 x 100 ml).

Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným, zahuštěny za vakua a zbytek chromatografován na silikagelu za použití směsi 10 % ether/60-80 petrolether.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (3,0 g/44 %) ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.

’H NMR (CDCI3):

9,30 (š.s., 1H), 7,52 (d., 1H), 7,28 (d., 1H), 7,04-7,20 (m., 2H), 6,58 (s., 1H), 4,72 (t., 1H), 3,55 - 3,85 (m., 4H), 3,05 (d., 2H), 1,31 (t., 6H).

Stupeň a₂)

Příprava thiazol/3,2-a/indolu

Intenzivně míchaná směs 2-(2,2-diethoxyethylmerkapto)indolu (1,5 g/0,0057 molu) vpolyfosforečné kyselině (30 g) byla zahřívána po 20 minut na teplotu 20 minut, poté samovolně

-45CZ 286194 B6 vytemperována na teplotu místnosti a zředěna vodou (300 ml). Výsledný vodný roztok byl zalkalizován pevným uhličitanem draselným a poté vytřepán s ethylacetátem (2 x 120 ml).

Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným, za vakua zahuštěny a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi ether/60-80 petrolether jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky (0,56 g/57 %).

‘HNMR (CDC1₃):

7,60 - 7,70 (m., 3H), 7,11 - 7,28 (m., 2H), 6,60 (d., 1H), 6,53 (s., 1H).

Stupeň b)

Příprava kyseliny thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové

Stupeň b0

Příprava 9-trifluoracetylthiazol/3,2-a/indolu

Thiazol/3,2-a/indol byl reagován s anhydridem kyseliny trifluoroctové za použití postupu popsaného v Přípravě 13, stupeň a).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě béžově zbarvené pevné látky (95 %).

‘Η NMR (CDCI3):

8,06 (š.s., 1H), 7,94 (d., 1H), 7,69 (d., 1H), 7,39-7,48 (m., 1H), 7,30-7,37 (m., 1H), 7,18 (d., 1H).

Stupeň b₂)

Příprava thiazol/3,2-a/indol-9-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z 9-trifluoracetylthiazol/3,2-a/indolu za použití postupu popsaného v Přípravě 13, stupeň b) a byla izolována ve formě bleděrůžově zbarvené pevné látky (84 %).

'H NMR (CDCI3 / d₆ DMSO):

7,98 - 8,08 (m., 2H), 7,73 (d., 1H), 7,10-7,31 (m., 2H), 7,00 (d., 1H).

Příprava 17 (Meziprodukt pro Příklad 33)

Příprava methyl-2,4-dimethylpyrimid /l,2-a/Pindol-10-karboxylátu

Za stálého míchání byl reagován roztok methyl-2-aminoindol-3-karboxylátu (I. Forbes se sp., J. Chem. Soc. Perkin I, 275/1992/) (0,25 g/0,0013 molu) v xylenu (5,0 ml) s 2,4-pentandionem (0,13 g/0,0013 molu) a několika krystalky kyseliny 4-toluensulfonové a poté byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), vysušen síranem hořečnatým a roztok byl za vakua zahuštěn.

-46CZ 286194 B6

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědě zbarvené pevné látky (0,25 g/75 %).

*H NMR (CDC1₃):

8.58 (d„ 1H), 8,09 (d., 1H), 7,52 (d.t., 1H), 7,34 (d.t., 1H), 6,53 (s., 1H), 4,06 (s„ 3H), 3,03 (s., 3H), 2,68 (s., 3H).

Příprava 18

Příprava methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimid /1,2-a/indol-l 0-karboxylátu

Roztok methyl-2-chlorindol-3-karboxylátu (viz Příprava 11, stupeň a) (0,0071 molu/1,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl v atmosféře argonu reagován shydridem sodným (215 mg 80% olejová disperse/0,0071 molu) a vzniklá směs byla míchána po dobu 20 minut. Výsledný roztok byl poté reagován s roztokem 3-brompropylaminu (0,0093 molu) v toluenu (15 ml), přičemž vznikl bíle zbarvený, rosolovitý precipitát. Uvedená směs byla zředěna tetrahydrofuranem (30 ml) a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin, poté za vakua zahuštěna a zbytek byl důkladně protřepán s ethylacetátem (40 ml) a 10% roztokem uhličitanu sodného (30 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena se síranem sodným a za vakua zahuštěna.

Získaná béžově zbarvená pevná látka byla chromatografována na silikagelu za použití směsi ether/60-80 petrolether (1 : 1) jako elučního činidla.

Byl získán nezreagovaný výchozí materiál (600 mg) a v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (110 mg/6 %).

'HNMR (d₆DMSO):

7.58 (d., 1H), 7,26 (š.s., 1H), 7,12 (d., 1H), 6,88-7,05 (m., 2H), 3,98 (t., 2H), 3,73 (s., 3H), 3,38 - 3,46 (m., 2H), 2,08 (kvintet, 2H).

Příprava 19 (Meziprodukt pro Příklad 39)

Příprava methylpyrimid /1,2-a/indol-l 0-karboxylátu

Za stálého míchání byl reagován roztok methyl-2-aminoindol-3-karboxylátu (I. Forbes se sp., J. Chem. Soc. Perkin I, 275 /1992/) (0,5 g/0,0026 molu) v xylenu (10 ml) s 1,1,3,3-tetramethoxypropanem (0,43 g/0,0026 molu) a několika krystalky kyseliny 4-toluensulfonové a poté byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (25 ml), promyt vodou (2x10 ml), vysušen síranem hořečnatým a zahuštěn za vakua.

Získaná, temně oranžově zbarvená pevná látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě oranžově zbarvené pevné látky (0,23 g/35 %).

-47CZ 286194 B6 *Η NMR (CDC1₃):

8,68 - 8,78 (m., 2H), 8,57 (d., 1H), 7,89 (d., 1H), 7,59 (d.t., 1H), 7,45 (d.t, 1H), 6,80 - 6,90 (m„ 1H), 4,08 (s.,3H).

Testy farmakologické aktivity

Antagonistické účinky na 5-HT4 receptory

1) Morčecí tračník

Byla použita morčata o hmotnosti 250 - 400 g. Z distální oblasti tračníku byly připraveny asi 3,0 cm dlouhé preparáty longitudinální svaloviny s mysenterickým plexem.

Preparáty byly vloženy do lázniček na izolované orgány a zatíženy 0,5 gramem. Lázničky obsahovaly Krebsův roztok vyhřívaný na 37 °C a probublávaný směsí oxidu uhličitého a kyslíku. Aby byl blokován vliv na 5-HTi, 5-HT₂ a 5-HT₃ receptory, obsahoval Krebsův roztok při všech pokusech methitepin (10~⁷ M) a granisetron (ΙΟ^-6 M). Po stanovení jednoduché křivky závislosti a kontrakční odpovědi za použití 30 sekundových a 15 minutových aplikačních cyklů, byla zvolena koncentrace 5-HT, která dociluje přibližně 40-70 % maximální kontrakce (10~⁹ M).

Preparát byl poté vystavován střídavě každých 15 minut uvedené koncentraci 5-HT a přibližně stejně účinné koncentraci stimulátoru nikotinových receptorů, dimethylfenylpiperazinu (DMPP). Po dosažení vzájemně odpovídajících odpovědí na 5-HT a DMPP byly do lázničky přidávány stále se zvyšující koncentrace testovaného antagonisty 5-HT₄ receptorů.

Efekty této látky byly potom vyhodnoceny jako procentuální snížení kontrakcí vyvolaných s 5HT nebo DMPP. Z těchto údajů byly vypočteny hodnoty pICso, které byly definovány jako záporný logaritmus koncentrací antagonisty, které snižují kontrakce o 50 %.

Látka, která potlačovala odpověď na 5-HT, nikoliv ale na DMPP, byla považována za antagonistu 5-HT₄ receptorů.

Sloučeniny byly považovány za obecně účinné při hodnotách pICso = 7 nebo více, přičemž sloučeniny z Příkladů 1, 2, 4, 6, 8, 15 a 27 vykazovaly zvláště dobrou aktivitu v případě, že Y byl 0 a sloučeniny z Příkladů 3, 20, 23 a 28 vykazovaly zvláště dobrou aktivitu, když Y byl NH.

2) Svalovina síní miniprasat

Sloučeniny byly testovány na spontánně se stahujících síních miniprasat (NaunynSchmiedebergs' Arch. Pharmacol., 342, 619 - 622.

Hodnota ρΚβ (-logioKB) pro sloučeninu uvedenou v Příkladu 3 byla 10,05.

3) Jícen potkana

Vrstva „muscularis mucose“ z jícnu potkana byla získána postupem dle Baxtera se sp., NaunynSchmiedebergs' Arch. Pharmacol., 343, 439-446 /1991/. Vnitřní vrstva hladké svaloviny z „muscularis mucose“ byla izolována a připojena na izometrický tenzor. Záznamy byly prováděny v oxygenovaném (95 % O₂/5 % CO₂) Tyrodově roztoku při 35 °C.

-48CZ 286194 B6

Všechny experimenty byly uskutečněny na preparátech vystavených předem působení pargylinu (100 μ/Μ po dobu 15 minut a následném promytí) a za přítomnosti kokainu (30 μΜ).

Relaxační odpovědi na 5-HT byly získány po předcházejícím vyvolání kontrakce tkáně jícnu karbacholem (3 μΜ).

4) Motilita vyvolaná ve psím žaludku serotoninem

Sloučeniny byly testovány metodou pro inhibici in vivo popsanou v odborném článku „Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric agent“, Bermudez se sp., Gastrointestinal motility 2 (4), 281 - 286 /1990/.

Testy anxiolytické aktivity in vivo

Testy sociální interakce u potkanů

Potkani (samci, Sprague Dawleys, Charles River, hmotnost 250 - 300 g) byli umístěni ve skupině po osmi v uzavřeném prostoru po dobu 5 dní. Poté byli 4 dny před zahájením testů přesunuti do sousedního prostoru vedle experimentální komůrky.

V den realizace testu bylo potkanům aplikováno samotné vehikulum, testované sloučenina, nebo benzodiazepinové anxiolytikum, chlordiazepoxid. Začátek testu byl stanoven na 10 hodin dopoledne a o 30 minut později byla experim. Zvířata umístěna ve váhově srovnatelných párech (prvé kontakty) v komůrce pro testování sociálních interakcí v oddělené místnosti.

Komůrka byla zhotovena z bílé umělé hmoty (rozměry 54cm x 37cm x 26cm) s průhlednou přední stěnou, bez víka. Podlážka byla rozdělena na 24 stejných ploch a komůrka byla jasně osvětlena (115 luxů).

Aktivní sociální interakce (sdružování, očichávání, vzájemné přelézání a podlézání, pronásledování, kousání, bojovná postavení a zápasení) byly sledovány vizuálně nezávislým pozorovatelem ještě 15 minut po přerušení monitorování na videu a zjištěn tak celkový stav interakcí. Počet ploch na podlážce komůrky, která jednotlivá pokusná zvířata překročila, byl rovněž zaznamenáván a sumarizován.

Po skončení každého testu byly experimentální komůrky pečlivě vyčištěny.

Sloučenina z Příkladu 3 zvyšovala skóre celkových sociálních interakcí v rozmezí dávek 0,01 až 10 mg/kg/p.o.

Claims (59)

1. Kondenzované indolové deriváty obecného vzorce I (I) kde

X znamená O, S, SO, SO₂, CH₂, CH nebo NR, kde R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A je nasycený nebo nenasycený polymethylenový řetězec, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku,

Ri a R₂ znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

R4 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Y znamená O nebo NH,

Z znamená skupinu obecného vzorce a, b nebo c

-50CZ 286194 B6 (CH,), (a)

4CH₂)_n3 -N-— (C) kde n¹ znamená 1,2, 3 nebo 4, n² znamená 0,1,2,3 nebo 4, n³ znamená 2, 3, 4 nebo 5, q znamená 0, 1, 2 nebo 3, p znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 0, 1 nebo 2,

R₅ znamená atom vodíku, alkyl o 1 nafty 1-Ci_6alkyl, až 12 atomech uhlíku, fenyl-C^alkyl nebo nebo skupinu (CH₂)_z-Rio, v níž z znamená celé číslo 2 nebo 3 a Ri₀ znamená kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, C(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COC₆H₅, -CONRhR₁₂, —NRyCORu, -SO₂NRnRi₂, nebo -NRiiSO₂R_]2, kde Rn a R_]2 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

Ré, R₇ a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R₉ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s antagonistickým účinkem proti 5-HT₄-receptorům,

-51CZ 286194 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž X znamená atom kyslíku.

3. Deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž A znamená -(CH₂)3.

4. Deriváty podle nároků 1, 2 nebo 3, obecného vzorce I, v němž R] a R₂ nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl.

5. Deriváty podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku a R4 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.

6. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž Y je atom kyslíku nebo NH.

7. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu vzorce a) a skupina (CH₂)_n' je připojena na atom uhlíku azacyklického kruhu.

8. Deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde Z znamená N-substituovaný 4piperidylmethyl, kde substituent na dusíkovém atomu je alkyl o alespoň 2 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku.

9. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro2H-/1,3-a/indol-10-karboxylát.

10. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinolizin-2-ylmethyl-3,4—dihydro-2H/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l O-karboxylát.

11. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-3,4dihydro-2H-/l ,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

12. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(l-piperidyl)ethyl-3,4-dihydro-2H/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxylát.

13. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/2-(l-piperidyl)ethyl/-3,4-dihydro-2H/1,3/oxazino/3,2-a/indol-1 0-karboxamid.

14. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-2,3-dihydrooxazolo/3,2-a/indol-9-karboxylát.

15. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3,3-dimethyl-

3,4-dihydro-2H-/1,3/oxazino/3,2-a/indol-10-karboxylát.

16. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3,4—dihydro2H-/1,3/thiazino/3,2-a/indol-1 0-karboxylát.

17. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-2,3,4,5tetrahydro/1,3/oxazepino/3,2-a/indol-11 -karboxylát.

-52CZ 286194 B6

18. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-6,7,8,9tetrahydropyrido/1,2-a/indol-l 0-karboxylát.

19. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro1 H-pyrrolo/1,2-a/indol-9-karboxylát.

20. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino/l ,2-a/indol-l 1-karboxylát.

21. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2,3dihydro-1 H-pyrrolo/1,2-a/indol-9-karboxamid.

22. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2,3dihydrooxazolo/3,2-a/indol-9-karboxamid.

23. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-benzyM—piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxylát.

24. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4—piperidyl)methyl-3,4-dihydro-loxo-2H-/l,3/thiazino/3,2-a/indol-l 0-karboxylát.

25. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-6,7-dihydropyrido/1,2-a/indol-10-karboxylát.

26. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methylpyrido/l,2a/indol-10-karboxylát.

27. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-3,4dihydro-2H-/1,3/thiazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

28. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-benzyl-4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro2H-/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

29. Derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, N-(4-piperidylmethyl)-3,4—dihydro-2H/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

30. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l—n-hexyl—4—piperidyl)methyl/-3,4dihydro-2H-/l ,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

31. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/( 1-cyklohexylmethyl-4-piperidyl)methyl/-

3,4-dihydro-2H-/1,3/oxazino/3,2/indol-l 0-karboxamid.

32. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-ethyl—4-piperidyl)methyl/-3,4-dihydro2H-/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

33. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-(2-methansulfbnamidoethyl)-4piperidyl)methyl/-3,4-dihydro-2H-/l,3/oxazino/3,2-a/indol-10-karboxamid.

34. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-(eq-chinolizin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro2H-/1,3/oxazino/3,2-a/indol-l 0-karboxamid.

35. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-8-fluoro-3,4— dihydro-2H-/1,3/oxazino/3,2-a/indol-10-karboxylát.

-53CZ 286194 B6

36. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl—4—piperidyl)methyl/-8—fluoro-

3.4- dihydro-2H-/l,3/oxazino/3,2-a/indol-10-karboxamid.

37. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-l-methyl-

1.2.3.4- tetrahydropyrimido/l,2-a/indol-10-karboxylát.

38. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-3-methylthiazolo/3,2-a/indol-9-karboxylát.

39. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-2,3-dihydrothiazolo/3,2-a/indol-9-karboxylát.

40. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4—piperidyl)methylthiazolo/3,2a/indol-9-karboxylát.

41. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-n-butyl—4-piperidyl)methyl-2,4-dimethylpyrimido/1,2-a/indol-l 0-karboxylát.

42. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2,3dihydrothiazolo/3,2-a/indol-9-karboxamid.

43. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/l-n-butyl-4-piperidyl)methyl/thiazolo/3,2a/indol-9-karboxamid.

44. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido/1,2-a/indol-l 0-karboxylát.

45. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinolizin-2-ylmethyl-2,3-dihydrooxazolo/3,2-a/indol-9-karboxylát.

46. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/( 1 -n-butyl-4-piperidyl)methyl/-2,3,4,5tetrahydro/1,3/oxazepino/3,2-a/indol-l 1-karboxamid.

47. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (1-n-butyl—4—piperidyl)methylpyrimido/l,2a/indol-10-karboxylát.

48. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinolizin -2-ylmethyl-2,3-dihydrothiazolo/3,2-a/indol-9-karboxylát.

49. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinolizin -2-ylmethyl-2,3-dihydrothiazolo/3,2-a/indol-9-karboxamid.

50. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinozilin -2-ylmethylthiazolo/3,2-a/indol9-karboxylát.

51. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinolizin -2-ylmethylthiazolo/3,2-a/indol9-karboxamid.

52. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, eq-chinozilin -2-ylmethyl-3,4—dihydro-2H/1,3/thiazino/3,2-a/indol-l 0-karboxylát.

-54CZ 286194 B6

53. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidinyl)methylpyrimido/l,2a/indol-10-karboxamid.

54. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (l-n-butyl-4-piperidyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido/1,2-a/indol-l 0-karboxamid.

55. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/(l-n-butyl-4-piperidyl)-methyl/-3,4dihydro-2H-/l,3/oxazino/3,2-a/indol-10-karboxamidhydrochlorid.

56. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi poruch zažívací soustavy, srdeční a cévní soustavy nebo CNS, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 55 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

57. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití k léčebným účelům.

58. Použití derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku k antagonizaci 5-HT₄-receptoru.

59. Použití derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi syndromu dráždivého tračníku a/nebo pro léčení nebo profylaxi inkontinence.