SI9300114A - Antagonisti 5-HT4 receptorja - Google Patents

Antagonisti 5-HT4 receptorja Download PDF

Info

Publication number
SI9300114A
SI9300114A SI9300114A SI9300114A SI9300114A SI 9300114 A SI9300114 A SI 9300114A SI 9300114 A SI9300114 A SI 9300114A SI 9300114 A SI9300114 A SI 9300114A SI 9300114 A SI9300114 A SI 9300114A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
process according
formula
Prior art date
Application number
SI9300114A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9300114B (sl
Inventor
Laramie Mary Gaster
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929205428A external-priority patent/GB9205428D0/en
Priority claimed from GB929218846A external-priority patent/GB9218846D0/en
Priority claimed from GB929227045A external-priority patent/GB9227045D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SI9300114A publication Critical patent/SI9300114A/sl
Publication of SI9300114B publication Critical patent/SI9300114B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Sedaj smo odkrili razred novih strukturno različnih spojin, ki so z alkeniloksi 1,2disubstituirani indolni derivati z azacikličnim, sklenjenim azabicikličnim ali ’ '· ’'μ?| aminoalkilnim deležem. Te spojine imajo antagonistični učinek na 5-HT4 receptorje.
Predloženi izum zagotavlja spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol
(I) kjer je X: O, S, SO, SO2, CHLj, CH ali NR, pri čemer je R vodik ali C1^-alkil; A je nasičena ali nenasičena polimetilenska veriga z 2-4 atomi ogljika; Rj in R2 sta vodik ali Cj^-alkil;
R3 je vodik, halo, Cj^-alkil, amino, nitro ali Cj ^-alkoksi;
R4 je vodik, halo, Cj^-alkil ali Cx^-alkoksi;
Y jeOaliNH
Z je s pod-formulo (a), (b) ali (c): ·
(b)
-{CH2)n3 -N
(c) kjer je n1 1, 2, 3 ali 4; n2 je 0,1, 2, 3 ali 4; n3 je 2,3, 4 ali 5;
q je 0,1, 2 ali 3; p je 0,1 ali 2; m je 0,1 ali 2;
R5 je vodik, Cx 12-alkil, aralkil ali je R5 (CH2)z-R10, pri čemer je z 2 ali 3 in je
R10 izbran izmed ciano, hidroksila, C145-alkoksi, fenoksi, C(O)C1^-alkila, COC6H5, -CONRhR12, NRuCOR12, SO2NRuR12 ali NRnSO2R12, pri čemer sta Rn in R12 vodik ali C^-alkil; in so R6, R7 in Rg neodvisno vodik ali C^-alkil; in je R9 vodik ali Cx40-alkil;
ali spojino s formulo (I), kjer je CO-Y vezava nadomeščena s heterocikličnim bioizosterom;
z antagonističnim učinkom na 5-HT4 receptor.
Primeri za alkil ali alkil vsebujoče skupine vključujejo Cr C2, C3, C4, C5, C6, C?, Cg, C9, C10, Clx ali C12 razvejen, ravnoverižen ali cikličen alkil, kot ustreza. C14-alkilne skupine vključujejo metil, etil, n- in izo-propil, n-, izo-, sek. in terc.butil. Cikličen alkil vključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil in ciklooktil.
Aril vključuje fenil in naftil, v danem primeru substituiran z enim ali več substituentov izbranih izmed halo, Cx 6-alkila in C^-alkoksi.
Halo vključuje fluoro, kloro, bromo in jodo.
Primeren bioizoster za amidno ali estrsko vezavo, ki vsebuje Y v formuli (I) je s formulo (d)
H-J (d) kjer črtkan krog predstavlja eno ali dve dvojni vezi v katerikoli legi v 5-členskem obroču; H, J in I neodvisno predstavljajo kisik, žveplo, dušik ali ogljik pod pogojem, da je vsaj eden od H, J in I drugačen kot ogljik; U predstavlja dušik ali ogljik.
Primerni primeri za (d) so taki, kot so opisani za X, Y in Z v EP-A-328200 (Merck
Sharp & Dohme Ltd.), kot npr. oksadiazolni delež.
X je pogosto O.
Vrednosti za A vključujejo -CH^CH^-CHp kjer je r 0, 1 ali 2; -CH2CH=CH-; -C(CH3)=CH- ali če je X CH ali N, je A lahko -(CH2)2-CH= ali -CH=CH-CH=. Drugi primeri za A so opisani v primerih za tem.
Rj in R2 sta pogosto vodik ali sta Rj in R2 gem-dimetil.
r je pogosto 1.
R3 je prednostno vodik.
R4 je prednostno vodik ali halo, kot npr. fluoro.
Y je prednostno O ali NH.
Če je Z s pod-formulo (a), je n1 prednostno 2,3 ali 4, če je azacikel vezan na dušikov atom in je n1 prednostno 1, če je azacikel vezan na atom ogljika, kot npr. lega 4, če je q2.
Če je Z s pod-formulo (b), je n2 prednostno takšen, da je število atomov ogljika med estrsko ali amidno vezavo od 2 do 4.
Primerne vrednosti za p in m vključujejo p = m = 1; p = 0, m = 1, p - 1, m = 2, p = 2, m = 1.
Če je Z s pod-formulo (c), je n3 prednostno 2,3 ali 4.
R9 in R10 sta prednostno oba alkil, posebno eden od R9 in R10 je C4 ali večji alkil.
Posebno zanimive specifične vrednosti za Z so naslednje:
Predloženi izum zagotavlja tudi nove spojine s formulo (I) s stranskimi verigami (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) ali (vii). Nadalje lahko piperidinski obroč v (i), (ii) ali (iii) nadomestimo s pirolidinilom ali azetidinilom in/ali N-substituentu (i) ali (ii) lahko nadomestimo s C3 ali večjim alkilom ali v danem primeru substituiranim benzilom.
Alternativno lahko N-substituent v formuli (i) ali (ii) nadomestimo s (CH2)nR4 kot je definirano v formuli (I) in v zvezi s specifičnimi primeri EP-A-501322.
Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (I) vključujejo kislinske adicijske soli z običajnimi kislinami, kot so npr. klorovodikova, bromovodikova, borova, fosforjeva, žveplova kislina in farmacevtsko sprejemljivimi organskimi kislinami, kot so npr. ocetna, vinska, maleinska, citronova, jantarna, benzojeva, askorbinska, metansulf onska, α-ketoglutarna, α-glicerofosfoma in glukozna- 1-fosfoma kislina.
Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo kvaternarne derivate spojin s formulo (I), kot so npr. spojine kvatemizirane s spojinami R/T, kjer je Rx: C^-alkil, fenil-C16-alkil ali C5 7-cikloalkil in je T radikal, ki ustreza anionu kisline. Primerni primeri Rx vključujejo metil, etil ter n- in izo-propil; ter benzil in fenetil. Primerni primeri T vključujejo halogenide, kot npr. klorid, bromid in jodid.
Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo tudi interne soli, kot npr. N-okside.
Spojine s formulo (I), njihove farmacevtsko sprejemljive soli (vključno kvaternarni derivati in N-oksidi) tudi lahko tvorijo farmacevtsko sprejemljive solvate, kot npr. hidrate, ki so vključeni, kjerkoli tukaj se sklicujemo na spojino (I) ali njeno sol.
(CH2)n2 delež v spojinah s formulo (I), kjer je Z (b) lahko prevzame a ali β ali konfiguracijo glede na sklenjeni azabiciklični delež.
Spojine s formulo (I) lahko pripravimo z običajnim pripajanjem indolnega deleža z Z. Primerni postopki so opisani v GB 2125398A (Sandoz Limited), GB 1593146A in EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c), EP-A-429984 (Nisshin Fluor Milling Co.) in EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Limited). Referenca je tudi za EP-A-501322 (Glaxo Group Limited). Upoštevati moramo, da uvajanje/modifikacijo obroča, ki vsebuje (CH2)r-O, ali R3/R4, lahko izvedemo pred ali po pripajanju.
Aza(bi)ciklični stranskoverižni intermediati so znane spojine ali jih lahko pripravimo po postopkih, opisanih v PCT/GB92/01519 in /01612 (SmithKline Beecham p.l.c.).
Spojine v smislu predloženega izuma so antagonisti 5-HT4 receptorja in zato smatramo, da jih lahko na splošno uporabljamo pri zdravljenju ali profilaksi gastrointestinalnih motenj, kardiovaskularnih motenj in motenj centralnega živčnega sistema.
Te spojine so potencialno zanimive pri zdravljenju sindroma razdražljivega črevesa (IBS), zlasti IBS z vidika diareje, t.p. te spojine blokirajo sposobnost 5-HT za stimulacijo črevesne motilitete z aktivacijo enteralnih nevronov. V živalskih modelih IBS le-to lahko običajno izmerimo kot zmanjšanje hitrosti defekacije. Njihova možnost uporabe je tudi pri zdravljenju urinske inkontinence, kije pogosto združena z IBS.
Prav tako jih je možno uporabiti pri drugih gastrointestinalnih motnjah, kot npr. tistih, združenih z motiliteto zgornjega črevesa in kot antiemetike. Zlasti jih je možno uporabiti pri zdravljenju nausee in gastričnih simptomov bolezni gastroezofagusnega refluksa in dispepsije. Antiemetsko učinkovitost določimo v znanih živalskih modelih emeze, povzročene s citotoksičnim sredstvom/radiacijo.
Za antagoniste specifičnih srčnih 5-HT4 receptorjev, ki preprečujejo atrijsko fibrilacijo in druge atrijske aritmije, povezane s 5-HT, tudi pričakujemo, da znižujejo možnost kapi (glej A.J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 342,619-622, za ustrezen živalski testni postopek).
Domnevamo, da iz ploščic izveden 5-HT inducira atrijsko aritmijo, ki spodbuja atrijsko fibrilacijo, atrijske motnje pa so povezane s simptomatskim cerebralnim sistemskim embolizmom. Cerebralni embolizem je najbolj običajen vzrok ishemske kapi in srce najbolj običajen vir embolične snovi. Posebno pomembna je frekvenca embolizma, povezana z atrijsko fibrilacijo.
Anksiolitična učinkovitost je verjetno povzročena s hipokampusom (Domuis et al 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). Učinkovitost lahko prikažemo s standardnimi živalskimi modeli, socialnim interakcijskim testom in testom X labirinta.
Bolniki, ki trpijo zaradi migrene, pogosto zapadejo stanjem strahu in emocionalnega stresa čemur sledi nastanek glavobola (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Opazili so tudi, da se med 48 urnim napadom migrene nivoji cikličnih AMP znatno povečajo v cerebrospinalni tekočini (Welch et al., 1976, Headache 16, 160-167). Domnevajo, da je migrena, vključno s prodromalno fazo in s tem v zvezi povečani nivoji cikličnih AMP, povezana s stimulacijo 5-HT4 receptorjev in zaradi tega je dajanje antagonista 5-HT4 potencialno koristno pri napadu migrene.
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtski sestavek, ki obsega spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Take sestavke pripravimo s pomešanjem in so navadno prilagojeni za enteralno, kot npr. oralno, nazalno ali rektalno ali parenteralno dajanje in so v obliki tablet, kapsul, oralnih tekočih pripravkov, praškov, granul, pastil, obnovljivih praškov, nazalnih pršil, supozitorijev, raztopin ali suspenzij za vbrigavanje in infuzijo. Sublingvalno ali transdermalno dajanje je tudi predvideno. Sestavki za oralno dajanje so prednostni, ker so bolj ugodni za splošno uporabo.
Tablete in kapsule za oralno dajanje so navadno v enotnih dozah in vsebujejo običajne nosilce, kot npr. vezivna sredstva, polnila, razredčila, sredstva za tabletiranje, maziva, dezintegrante, barvila, arome in omočilna sredstva. Tablete so lahko prevlečene v skladu s postopki, dobro znanimi v tehniki, npr. z enterično prevleko.
Primerna polnila za uporabo vključujejo celulozo, manitol, laktozo in druga podobna sredstva. Primerni dezintegranti vključujejo škrob, polivinil polipirolidon in škrobove derivate, kot npr. natrijev škrobov glikolat. Primerna maziva vključujejo npr. magnezijev stearat.
Primerna farmacevtsko sprejemljiva omočilna sredstva vključujejo natrijev lavrilsulfat. Oralni tekoči pripravki so lahko v obliki, npr. vodnih ali oljnih suspenzij, raztopin, emulzij, sirupov ali eliksirjev, ali so lahko prisotni kot suhi produkti za rekonstitucijo z vodo ali drugimi primernimi nosilci pred uporabo. Taki tekoči pripravki lahko vsebujejo običajne dodatke, kot npr. suspendima sredstva, npr. sorbitol, sirup, metilcelulozo, želatino, hidroksietilcelulozo, karboksimetilcelulozo, alimunijev stearatni gel ali hidrogenirane užitne maščobe, emulgima sredstva, npr. lecitin, sorbitan monooleat ali akacijo; nevodne nosilce (ki lahko vključujejo užitna olja), npr. mandljevo olje, frakcionirano kokosovo olje, oljne estre, kot so npr. estri glicerina, propilenglikola ali etilalkohola, prezervative, npr. metil ali propil p-hidroksibenzoat ali sorbinsko kislino in, če želimo, običajne arome in barvila.
Oralni tekoči pripravki so navadno v obliki vodnih ali oljnih suspenzij, raztopin, emulzij, sirupov ali eliksirjev ali pa so prisotni kot suhi produkti za rekonstitucijo z vodo ali drugimi primernimi nosilci pred uporabo. Taki tekoči pripravki lahko vsebujejo običajne dodatke, kot npr. suspendima sredstva, emulgima sredstva, nevodne nosilce (ki lahko vključujejo užitna olja) prezervative ter arome in barvila.
Oralne sestavke lahko pripravimo z običajnimi postopki mešanja, polnjenja ali tabletiranja. Operacije mešanja lahko ponovimo, da popolnoma porazdelimo učinkovito sredstvo v teh sestavkih, pri čemer uporabimo velike količine polnil. Take operacije so seveda običajne v tehniki.
Za parenteralno dajanje pripravimo tekoče enotne dozirne oblike, ki vsebujejo spojino v smislu predloženega izuma in sterilni nosilec. Spojina, odvisna od nosilca in koncentracije, je lahko ali suspendirana ali raztopljena. Parenteralne raztopine navadno pripravimo z raztapljanjem spojine v nosilcu in razkuževalnim filtriranjem pred polnjenjem v primerne fiole ali ampule in hermetičnim zapiranjem. Prednostno adjuvante, kot npr. lokalni anestetik, preservative in pufema sredstva tudi raztopimo v nosilcu. Da povečamo stabilnost, sestavek lahko zamrznemo po polnjenju v fiole in vodo odstranimo pod vakuumom.
Parenteralne suspenzije pripravimo v bistvu na enak način, razen da spojino suspendiramo v nosilcu namesto, da bi jo raztopili in sterilizirali z izpostavitvijo etilenoksidu pred suspendiranjem v sterilnem nosilcu. Prednostno vključimo v sestavek površinsko aktivno sredstvo ali omočilno sredstvo, da olajšamo enakomerno porazdelitev spojine v smislu izuma.
Predloženi izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje sindroma razdražljivega črevesa, bolezni gastroezofagusnega refluksa, dispepsije, atrijske aritmije in kapi, bojazni in/ali migrene pri sesalcih, kot npr. pri ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Zlasti postopek obsega zdravljenje IBS ali atrijske aritmije in kapi.
Učinkovita količina za zdravljenje motenj, opisanih pred tem, je odvisna od relativne učinkovitosti spojin v smislu izuma, narave in težavnosti motnje, ki jo zdravimo in mase sesalca. Enotna doza za odraslega s 70 kg navadno vsebuje 0,05 do 1000 mg, npr. 0,5 do 500 mg spojine v smislu predloženega izuma. Enotne doze lahko dajemo enkrat ali večkrat na dan, npr. 2-, 3- ali 4-krat na dan, bolj običajno 1- do 3-krat na dan, t.j. v območju približno 0,0001 do 50 mg/kg/dan, bolj običajno 0,0002 do 25 mg/kg/dan.
Za dozirna območja, omenjena pred tem, niso indicirani nobeni škodljivi toksikološki učinki.
Predloženi izum zagotavlja tudi spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol uporabno kot učinkovito terapevtsko substanco, zlasti uporabno kot antagonist 5-HT4 receptorja, pri zdravljenju motenj, opisanih pred tem.
Predloženi izum zagotavlja tudi uporabo spojine s formulo (I) pri izdelavi zdravila, uporabnega kot antagonista 5-HT4 receptoija pri zdravljenju motenj, opisanih pred tem.
Naslednji primeri ponazorjujejo pripravo spojin s formulo (I); naslednji opisi ponazorujejo pripravo intermediatov.
Primeri R1 r2 r R3 r4 X Y Z
Ε1 H H 1 H H 0 0 («)
E2 H H 1 H H 0 o (vi)
E3 H H 1 H H 0 NH (i)
E4 H H 1 H H 0 0 (iii)
E5 H H 1 H H 0 NH (iii)
E6 H H 0 H H 0 0 (0
E7 (CH3)2 1 H H 0 0 (i)
E8 H H 1 H H s O (i)
E9 H H 2 H H 0 0 (i)
E10 H H 1 H H ch2 0 (i)
E11 H H 0 H H ch2 0 (i)
E12 H H 2 H H ch2 0 (i)
E13 H H 0 H H ch2 NH 0)
E14 H H 0 H H 0 NH (i)
E15 H H 1 H H 0 0 Bzppm
E16 H H 1 H H so 0 (i)
Primeri (nad.) R1 r2 r R3 r4 X Y Z
E17 H H Δ H H CH O 0)
E18 H H Γ H H CH 0 0)
E19 H H 1 H H S NH (i)
E20 H H 1 H H 0 NH Bzppm
E21 H H 1 H H 0 NH ppm
E22 H H 1 H H 0 NH nC6H13PPm
E23 H H 1 H H 0 NH (»)
E24 H H 1 H H 0 NH Etppm
E25 H H 1 H H 0 NH MeSO2aEtppm
E26 H H 1 H H 0 NH (vi)
E27 H H 1 8-F H 0 O 0)
E28 H H 1 8-F H 0 NH (i)
E29 H H 1 H H NMe 0 (i)
Primeri (nad.)
Rl R2 r
R3 R4 X Y Z
E30
E31
E32
E33
E34
E35
E36
E37
E38
E39
E40
H H S O (i)
H H 0 H H S O (i)
0)
0)
H H 0 H H S NH (i)
H H S NH (i)
H H 1 H H NH O (i)
H H 0 H H O O (vi)
H H 2 H H O NH (i)
H H Γ H H N O (i)
H H 0 H H S O (vi)
Primeri (nad.)
E41
E42
E43
E44
E45
E46
R-j R2 r
H H O fl
A
H H 1
Γ
H H 1 r3 r4 X Y z
H H S NH (vi)
H H S O (vi)
H H S NH (vi)
H H S O (vi)
H H NH NH (i)
H H N NH (i)
Δ - ARiR2 je-(CH2)2-CHΓ - AR1R2 je^H=CH-CH= π - AR1R2 je-C(CH3)=CHfl - AR1R2je-CH=CHΛ - AR1R2je-C(CH3)=CH-C(CH3)=
Bz - benzil ppm - 4-piperidilmetil aEt - aminoetil
Primer 1 (I-nbutil-4-piperidil)metil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oksazino[3,2-a]indol-10karboksilat (El)
a) Suspenzijo indol-3-karboksilne kisline (500 mg, 0,003 mol) v diklorometanu (50 ml) obdelamo z oksalilkloridom (0,635 g, 0,005 mol) in dvema kapljicama dimetilformamida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 1,5 ure in nato topilo odstranimo v vakuumu, da ostane kislinski klorid.
Raztopino l-butil-4-piperidinmetanola, D6 (513 mg, 0,003 mol) v suhem THF (10 ml) ob atmosferi dušika ohladimo v ledeni kopeli, n-butillitij (1,88 ml 1,6 M raztopine v heksanu, 0,003 mol) dodamo po kapljicah in nastalo raztopino mešamo pri 0°C 15 minut.
Kislinski klorid raztopimo v suhem THF (20 ml) in raztopino po kapljicah dodamo k raztopini litijevega alkoksida pri 0°C.
Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo mešamo 3 ure. Topilo odstranimo v vakuumu in preostanek porazdelimo med kloroform in vodo. Kloroform ločimo, izperemo večkrat z vodo, posušimo in koncentriramo, da dobimo (l-butil-4-piperidil)metil-lH-indol-3-karboksilat kot svetlo ijavo gumo.
Ή NMR (250 MHz) CDC13;
δ: 9,90 (bs, IH), 8,10-8,18 (m, IH), 7,78 (d, IH), 7,37-7,46 (m, IH), 7,16-7,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,05-3,15 (bd, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,20-2,18 (m, 11H).
b) Suspenzijo N-klorosukcinimida (57 mg, 0,48 mmol) v kloroformu (2 ml) obdelamo z raztopino (I-n-butilpiperid-4-il)metilindol-3-karboksilata (100 mg, 0,32 mmol) v kloroformu (2 ml) in zmes mešamo pri sobni temperatri 2 uri. Bledo rumeno raztopino obdelamo s 3-bromo-I-propanolom (0,03 ml, 0,32 mmol), mešamo pri sobni temperaturi 16 ur; nato naalkalimo z 10 % raztopino Na2CO3 in ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrakt posušimo in koncentriramo, da ostane rumena guma, ki jo raztopimo v acetonu (6 ml), obdelamo z brezvodnim kalijevim karbonatom (130 mg, 0,94 mmol) in mešamo pri sobni temperaturi 18 ur. Zmes obdelamo z 10 % raztopino Na2CO3 in ekstrahiramo z etilacetatom. Ekstrakt posušimo in koncentriramo, da ostane rjavo olje, ki ga kromatografiramo, najprej na silikagelu z eluiranjem s kloroformom/metanolom (97:3), nato na bazičnem aluminijevem oksidu z eluiranjem z etilacetatom, da dobimo brezbarvno olje. Olje kristaliziramo iz etra/pentana, da dobimo naslovno spojino (El), kot belo trdno snov (11 mg) tal. 117-119°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 7,97 (d, IH), 7,10-7,30 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,75-2,00 (m, 5H), 1,22-1,55 (m, 6H), 0,91 (t,3H).
MS (El) M+ 370
Primer 2 eq-kinolizidin-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oksazino[3,2-a]indol-10-karboksilat (E2)
a) eq-2-hidroksimetilkinolizidin (N.J. Leonard et al., J. Org. Chem., 1957, 22, 1445) reagira s kloridom indol-3-karboksilne kisline z uporabo postopka, opisanega v primeru la), da dobimo eq-kinolizidin-2-ilmetil-lH-indol-3-karboksilat, tal. 154157°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 9,40 (br.s, IH), 8,10-8,20 (m, IH), 7,87 (d, IH), 7,35-7,45 (m, IH), 7,20-7,30 (m, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,80-2,97 (m, 2H), 1,43-2,20 (m, 11H), 1,10-1,40 (m, 3H).
b) eq-kinolizidin-2-ilmetil-lH-indol-3-karboksilat obdelujemo na začetku z N-klorosukcinimidom (1,5 ekvivalentov) 2 uri, nato s 3-bromo-l-propanolom (2 ekvivalenta) 16 ur, čemur sledi obdelava z brezvodnim kalijevim karbonatom v acetonu z uporabo postopka, opisanega v primeru lb. Surovi produkt očistimo z uporabo enakih kromatograf-skih pogojev kot v primeru lb), da dobimo naslovno spojino kot brezbarvno olje (51 %). Le-tega pretvorimo v njegovo hidrokloridno sol in kristaliziramo iz acetona; tal. 164-167°C.
Ή NMR (HCl-sol) (d6DMSO) δ: 10,35 (br.s, IH), 7,85 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,25-3,43 (m, 2H), 2,74-3,15 (m, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, IH), 1,35-1,95 (m, 10H).
Primer 3
N-[l-nbutil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oksazino[3,2-a]indol-10karboksamid (E3)
Postopek 1: Mešano raztopino N-klorosukcinimida (57 mg, 0,48 mmol) v kloroformu (3 ml) obdelamo z raztopino N-[(l-n-butilpiperid-4-il)metil]indol-3-karboksamida, Dl, (100 mg, 0,32 mmol) v kloroformu (8 ml) in vzdržujemo pri sobni temperaturi 2 uri, nato obdelamo s 3-bromo-l-propanolom (0,03 ml, 0,32 mmol). Po mešanju 16 h dodamo še več 3-bromo-l-propanola (0,03 ml, 0,32 mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi nadaljnje 3 ure, nato obdelamo s pribitkom 10 % raztopine Na2CO3 in ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrakt posušimo (Na2SO4) in koncentriramo v vakuumu, da ostane rumeno olje, katerega raztopimo v acetonu (10 ml), obdelamo z brezvodnim kalijevim karbonatom (130 mg, 0,96 mmol) in mešamo pri sobni temperaturi 16 h. Zmes koncentriramo v vakuumu, preostanek obdelamo z 10 % raztopino Na2CO3 (10 ml) in ekstrahiramo s kloroformom. Ekstrakt posušimo (Na2SO4) in koncentriramo v vakuumu, da ostane rumeno olje, ki ga kromatografiramo, na začetku na silikagelu z eluiranjem s kloroformom/metanolom (19:1), nato na bazičnem aluminijevem oksidu z eluiranjem z etilacetatom. Dobljeno brezbarvno olje kristaliziramo iz etra, da dobimo naslovno spojino (E3), kot belo trdno snov (20 mg, 17 %), tal. 110-113°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 8,34 (d, IH), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,55 (t, IH), 4,53 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H), 1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
MS (CI) MH+ 370.
Postopek 2: Mešano suspenzijo N-[(l-nbutil-4-piperidil)metil]indol-3-karboksamida (Dl, 120 g, 0,38 mol) v kloroformu (21) ob dušiku pri sobni temperaturi obdelamo s sveže destiliranim 3-bromo-l-propanolom (69 ml, 0,77 mol), čemur sledi dodajanje, po deležih, suhega N-klorosukcinimida (55 g, 0,42 mol) v teku 5 minut. Nastalo rumeno raztopino mešamo 2,5 h, nato obdelamo z 1M HCl v etru (15 ml, 0,015 mol). Pride do zmerne eksotermne reakcije in barva reakcijske zmesi se spremeni v oranžno. Po nadaljnjih 2 h zmes obdelamo z 10 % raztopino Na2CO3 (700 ml) in kloroformsko plast ločimo, posušimo (Na2SO4) in koncentriramo v vakuumu, da ostane gosto rdeče olje. Obdelamo ga z acetonom (1,5 1) in brezvodnim kalijevim karbonatom (130 g, 0,95 mol), nato mešamo pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in preostanek obdelamo z vodo (11) in ekstrahiramo z etilacetatom (1 1). Pri stanju trdna snov prične kristalizirati iz etilacetatnega ekstrakta. Po 2 h pri 8°C le-to odfiltriramo in posušimo, da dobimo 51,7 g naslovne spojine (E3) kot sivkasto ijave trdne snovi. Matične lužnice ekstrahiramo z 1 M HCl kislino (800 ml), kislinski ekstrakt nato naalkalimo s Κ^Ο3 in ekstrahiramo s kloroformom (2 x 700 ml). Združene kloroformne ekstrakte posušimo (Na2SO4), koncentriramo v vakuumu in preostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s kloroformom/metanolom (96:4). Dobimo rumeno olje, ki po trituriranju z etrom'da nadaljnje 21,3 g naslovne spojine (E3), kot belo trdno snov. Pretvorba hidrokloridne soli in prekristalizacija iz etanola/60-80 petrola da belo trdno snov s tal. 254-256°C razp.
HCl sol -Ή NMR (D2O) δ: 7,90 (d, IH), 6,88-7,20 (m, 3H), 4,35 (bt, 2H), 3,70 (bt, 2H), 3,40 (bd, 2H), 3,20 (bd, 2H), 2,9 (bt, 2H), 2,65 (bt, 2H), 2,12 (bt, 2H), 1,20-1,90 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).
Elementna analiza, ki jo dobimo je naslednja:
Teoretično Ugotovlieno
Ogljik 65,09 64,76 64,75
Vodik 7,95 7,73 7,77
Dušik 10,35 10,35 10,36
Opisi
Opis 1 (intermediati za primere 3,13,14,19 in 28)
a) N-(l-nbutil-4-piperidil)metilamin
Mešano raztopino izonipekotamida (70 g, 0,55 mol) in 1-bromobutana (58,8 ml, 0,55 mol) v etanolu (700 ml) obdelamo z brezvodnim kalijevim karbonatom (152 g, 1,10 mol) in segrevamo ob refluksu 3 h. Zmes pustimo, da se ohladi, nato filtriramo in filtrat koncentriramo ob vakuumu. Preostalo olje raztopimo v kloroformu (400 ml) in izperemo z vodo (1 x 300 ml), nato posušimo (Na2SO4) in koncentriramo ob vakuumu, da ostane rumeno olje (77,5 g). Olje temeljito zmešamo s fosforjevim pentoksidom (75 g) in zmes segrevamo pri 160-180°C ob dušiku 2,5 h z rahlim mešanjem. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi, nato jo obdelamo z vodo (500 ml). Ko se trdna masa raztopi, raztopino naalkalimo z dodatkom trdnega K^COg in ekstrahiramo z etilacetatom (2 x 400 ml). Združene ekstrakte posušimo (Na2SO4) in koncentriramo v vakuumu, da ostane rjavo olje (78 g). Le-tega raztopimo v suhem etru (400 ml) in ga dodamo po kapljicah v teku 30 minut k mešani suspenziji litijevega aluminijevega hidrida (25 g, 0,66 mol) v etru (200 ml) pri 0°C ob dušiku. Ko je dodajanje dovršeno, zmes pustimo, da se segreje do sobne temperature in mešamo 18 h. Ponovno jo ohladimo na 0°C in obdelamo previdno z vodo (25 ml), 10 % raztopino NaOH (25 ml) in ponovno z vodo (75 ml). Zmes filtriramo skozi diatomejsko prst in filtrat koncentriramo v vakuumu, da ostane rjavo olje, katerega destiliramo ob vakuumu, da dobimo naslovno spojino kot brezbarvno olje (66 g, 71 %) vrel. 96-99°C pri 4,0.102 Pa.
’HNMR(CDC13) δ 2,90-3,02 (m, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,65-2,00 (m, 4H), 1,08-1,58 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
b) N(l-nbutil-4-piperidilmetil)indol-3-karboksamid
K mešani raztopini indol-3-karboksilne kisline (1 g) v diklorometanu (20 ml) pri 0°C v dušiku dodamo oksalilklorid (0,81 ml) in suh dimetilformamid (3 kapljice). Po 3 urah topilo uparimo ob znižanem tlaku. Delež preostalega kislinskega klorida (420 mg) raztopimo v diklorometanu (12 ml) in po kapljicah dodamo k raztopini N-nbutil-4-piperidilmetilamina (400 mg) v diklorometanu (12 ml) čemur sledi trietilamin (0,36 ml). Po mešanju pri sobni temperaturi preko noči reakcijsko zmes izperemo z nasičenim NaHCO3 in organsko fazo posušimo (Na^C^). Topilo uparimo ob znižanem tlaku in ostanek prekristaliziramo iz etilacetata, da dobimo naslovno spojino (Dl) (467 mg, 64 %).
Ή NMR (CDC13250MHz δ: 9,29 (br s, IH), 8,05-7,9 (m, IH), 7,81 (d, IH), 7,55-7,4 (m, IH), 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (br s, IH), 3,39 (t, 2H), 3,0 (br d, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H), 0,9 (t, 3H).
Antagonistični učinek na 5-HT4 receptor
1. Debelo črevo morskega prašička
Uporabimo samce morskih prašičkov z maso 250-400 g. Pripravke vzdolžnega mišično-mienteričnega pleksusa dolge približno 3 cm dobimo iz distalne regije debelega črevesa. Le-te suspendiramo pod obremenitvijo 0,5 g v izoliranih tkivnih kopelih, ki vsebujejo Krebsovo raztopino, ki jo prepihujemo z mehurčki iz 5 % CO2 v O2 in vzdržujemo pri 37°C. V vseh poskusih Krebsova raztopina vsebuje tudi metiotepin 10'7M in granisetron lO^M za blokiranje učinkov pri 5-HTp 5-HT2 in
5-HT3 receptorjih.
Po izdelavi enostavne krivulje koncentracija-odziv 5-HT, pri čemer uporabimo kontaktne čase 30 s in 15 min. dozirni ciklus, koncentracijo 5-HT izberemo tako, da dobimo kontrakcijo mišice približno 40-70 % maksimuma (10'9M pribl.). Tkivo nato izmenično doziramo vsakih 15 min. s to koncentracijo 5-HT in nato s približno ekv. učinkovito koncentracijo stimulanta nikotinskega receptorja dimetilfenilpiperazinija (DMPP). Po tem, ko dobimo dosledne odzive tako na 5-HT kot tudi na DMPP, dodamo v raztopino kopeli povečane koncentracije domnevnega antagonista 5-HT4 receptorja. Učinke te spojine nato določimo kot odstotno znižanje kontrakcij izzvanih s 5-HT ali z DMPP. Iz teh podatkov določimo pIC50 vrednosti, pri čemer jih definiramo kot -log koncentracijo antagonista, ki zniža kontrakcijo za 50 %. Za spojino, ki zniža odziv na 5-HT toda ne na DMPP smatramo, da deluje kot an21 tagonist 5-HT4 receptorja.
Spojine so na splošno učinkovite v območju koncentracij reda pIC50=7 ali več, El, E2, E4, E6, E8, E15 in E27 prikazujejo zlasti dober učinek, če je Y O in E3, E20, E23 in E28 prikazujejo dober učinek, če je Y NH.
2) Atriji prašičkov
Spojine testiramo pri skriniranju spontanega bitja prašička (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol 342, 619-622). pKB (-log10 KB) vrednost za spojino primera 3 je 10,05.
3) Ezofagus podgane
Ezofagusno tuniko muscularis mucosae podgane pripravimo po Baxter et. al. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991)). Notranjo gladko mišično cevko muscularis mucosae izoliramo in postavimo za registriranje izometrične tenzije v Tyrodesovo raztopino, v katero dovajamo kisik (95 % O2/5 % CO2) pri 37°C. Vse poskuse izvedemo v pargilinskih predhodno obdelanih pripravkih (100 μΜ za 15 min. čemur sledi izpiranje) in v prisotnosti kokaina (30 μΜ). Odzive relaksanta na 5-HT dobimo po predhodni kontrakciji ezofagusnega tkiva s karbaholom (3 μΜ).
4) Motiliteta povzročena s 5-HT v gastrični vreči psa
Spojine testiramo za inhibiranje v in vivo postopku, opisanem v Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent, Bermudez et al., J. Gastrointestinal Motility, 1990,2(4), 281-286.
In vivo testiranje za anksiolitični učinek
Socialni interakcijski test pri podganah
Podgane (samci, Sprague Dawleys, Charles River, 250-300 g) nastanimo v skupinah po 8 v sobi za zadrževanje za 5 dni. Nato jih za 4 dni pred poskusom nastanimo posamezno v sobo poleg poskusne. Na poskusni dan damo podganam nosilce, testno spojino ali benzodiazepinski anksiolitik, klordiazepoksid, p.o. v parih (n=8-16), v 15 minutnih intervalih, pri čemer začnemo ob 10.00 dopoldan. 30 min. kasneje jih damo po parih, ki so združeni tako, da imajo enakovredno maso (prvič naletijo drug na drugega) v socialno interakcijsko škatlo v ločeno sobo. Škatla je narejena iz belega perspeksa 54 cm x 37 cm x 26 cm s sprednjo stranjo iz transparentnega perspeksa in brez pokrova. Tla so razdeljena na 24 kvadratov, škatla pa je svetlo osvetljena (115 luksov). Aktivna socialna interaktivna obnašanja (vzajemno negovanje kože, vohanje, plezanje čez ali pod, sledenje, grizenje, vzpenjanje in pretepanje) točkujemo slepo naslednjih 15 min z oddaljenim video nadzorovanjem, da dobimo celotne interakcijske točke. Število kvadratov, preprečenih z vsako podgano tudi točkujemo in seštejemo. Po vsakem končanem testu škatlo previdno očistimo.
E3 poveča celotne interakcijske točke preko dozirnega območja 0,01-10 mg/kg p.o.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina ali postopek za pripravo spojine s formulo (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol,
    0) označen s tem, da je X: O, S, SO, SO2, CH2, CH ali NR, pri čemer je R vodik ali Ct 6-alkil; A je nasičena ali nenasičena polimetilenska veriga z 2-4 atomi ogljika; Rj in R2 sta vodik ali C16-alkil;
    R3 je vodik, halo, C^-alkil, amino, nitro ali Cl4S-alkoksi;
    R4 je vodik, halo, Q 6-alkil ali C16-alkoksi;
    Y je 0 ali NH
    Z je s pod-formulo (a), (b) ali (c) (b) (CH2)n 3 —N'
    Re (c) kjer je n1 1,2, 3 ali 4; n2 je 0,1,2,3 ali 4; n3 je 2,3,4 ali 5;
    q je 0,1,2 ali 3; p je 0,1 ali 2; m je 0,1 ali 2;
    R5 je vodik, Cj 12-alkil, aralkil ali je R5 (CH^-R^, pri čemer je z 2 ali 3 in je
    R10 izbran izmed ciano, hidroksila, C^-alkoksi, fenoksi, C^OjC^-alkila, COC6H5, -CONRnR12, NRnCOR12, SO2NRnR12 ali NRnSO2R12, pri čemer sta Rn in R12 vodik ali C^-alkil; in 1 so R6, R? in Rg neodvisno vodik ali C^-alkil; in je R? vodik ali Cj 10-alkil;
    ali spojina s formulo (I), kjer je CO-Y vezava nadomeščena s heterocikličnim bioizosterom;
    z antagonističnim učinkom na 5-HT4 receptor.
  2. 2. Spojina ali postopek po zahtevku 1, označena s tem, daje X: O.
  3. 3. Spojina ali postopek po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je A: -(CH2)3-.
  4. 4. Spojina ali postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označena s tem, da sta Rt in R2 neodvisno vodik ali metil.
  5. 5. Spojina ali postopek po zahtevku 1, 2, 3 ali 4, označena s tem, da je R3 vodik in je R4 vodik ali halo.
  6. 6. Spojina ah postopek po kateremkoli od zahtevkov 1. do 5, označena s tem, da jeY: OaliNH.
  7. 7. Spojina ali postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označena s tem, da je Z s pod-formulo (a) in je (CH^l vezan na atom ogljika azacikla.
  8. 8. Spojina ali postopek po zahtevku 7, označena s tem, da je Z N-substituiran
    4-piperidilmetil.
  9. 9. Spojina ali postopek po zahtevku 8, označena s tem, da je N-substituent C2 ali večji alkil ali v danem primeru substituiran benzil.
  10. 10. Spojina ali postopek po zahtevku 1, označena s tem, da je izbrana izmed spojin od El do vključno E46, kot so opisane tukaj vključno njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  11. 11. Postopek za pripravo estrskih ali amidnih spojin po zahtevku 6, označen s tem, da obsegajo reakcijo kislinskega derivata, ki vsebuje ustrezni X, z ustreznim alkoholom ali aminom.
  12. 12. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 1 do 10, in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  13. 13. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je uporabna kot učinkovita terapevtska substanca.
  14. 14. Uporaba spojine po zahtevku 1 pri izdelavi zdravila, uporabnega kot antagonista 5-HT4 receptorja.
  15. 15. Uporaba po zahtevku 14 za uporabo antagonista 5-HT4 pri zdravljenju ali profilaksi gastrointestinalnih motenj, kardiovaskularnih motenj in motenj centralnega živčnega sistema.
SI9300114A 1992-03-12 1993-03-10 Antagonisti 5-HT4 receptorja SI9300114B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929205428A GB9205428D0 (en) 1992-03-12 1992-03-12 Pharmaceuticals
GB929218846A GB9218846D0 (en) 1992-09-05 1992-09-05 Pharmaceuticals
GB929227045A GB9227045D0 (en) 1992-12-29 1992-12-29 Pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9300114A true SI9300114A (sl) 1993-12-31
SI9300114B SI9300114B (sl) 2006-08-31

Family

ID=27266092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300114A SI9300114B (sl) 1992-03-12 1993-03-10 Antagonisti 5-HT4 receptorja

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0884319B1 (sl)
JP (1) JP2831467B2 (sl)
KR (1) KR100282730B1 (sl)
CN (2) CN1043893C (sl)
AP (1) AP401A (sl)
AT (2) ATE180785T1 (sl)
AU (1) AU671102B2 (sl)
CA (1) CA2131797C (sl)
CY (1) CY2510B1 (sl)
CZ (1) CZ286194B6 (sl)
DE (2) DE69333504T2 (sl)
DK (2) DK0630376T3 (sl)
ES (2) ES2132223T3 (sl)
FI (1) FI107158B (sl)
GR (1) GR3030668T3 (sl)
HK (1) HK1012352A1 (sl)
HU (1) HU219121B (sl)
IL (1) IL105003A (sl)
MA (1) MA22819A1 (sl)
MX (1) MX9301348A (sl)
MY (1) MY110110A (sl)
NO (1) NO303638B1 (sl)
NZ (1) NZ249565A (sl)
PT (1) PT884319E (sl)
RU (1) RU2104279C1 (sl)
SG (1) SG50693A1 (sl)
SI (1) SI9300114B (sl)
SK (1) SK281423B6 (sl)
UA (1) UA41311C2 (sl)
WO (1) WO1993018036A1 (sl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
GB9316195D0 (en) * 1993-08-05 1993-09-22 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
US5726187A (en) * 1992-10-16 1998-03-10 Smithkline Beecham Plc N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
EP0667867A1 (en) * 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
FR2699921B1 (fr) * 1992-12-30 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9303340D0 (en) * 1993-02-19 1993-04-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
AU3464397A (en) * 1996-07-02 1998-01-21 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
US6100397A (en) * 1996-08-16 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process
CN1104435C (zh) * 1996-08-16 2003-04-02 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 N－[(1－正丁基－4－哌啶基)甲基]－3,4－二氢－2H－[1,3] 噁嗪并[3,2－α]吲哚－10－甲酰胺及其盐的制备方法及在本方法中的中间体的制备方法
GB9618967D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9725933D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US20020091271A1 (en) 1998-07-16 2002-07-11 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of an indole derivative
GB9819035D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
GB9820294D0 (en) * 1998-09-17 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU782863C (en) * 2000-08-07 2006-08-31 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
MXPA03001210A (es) * 2000-08-07 2004-08-12 Smithkline Beecham Corp Uso de antagonista del receptor 5-ht4 en la fabricacion de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de fibrilacion atrial.
AU782870C (en) * 2000-08-07 2007-03-15 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU2005203196B9 (en) * 2000-08-07 2009-04-09 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
EP1313481B1 (en) * 2000-08-08 2007-09-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound
NZ535261A (en) * 2000-08-08 2004-12-24 Smithkline Beecham P A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide
MXPA04007857A (es) * 2002-02-14 2004-10-15 Glaxo Group Ltd Composicion farmaceutica que comprende n-((1-butil -4-piperidinil) metil)-3, 4-dihidro-2h -(1, 3)oxazino (3, 2-a)indol -10-carboxamida o sal de la misma, y procedimiento para la misma que comprende granulacion en seco.
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ITMI20031467A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco attivo nel dolore neuropatico
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
ATE457309T1 (de) 2003-12-23 2010-02-15 Serodus As Modulatoren von peripheren 5-ht-rezeptoren
JP4612301B2 (ja) * 2003-12-26 2011-01-12 広栄化学工業株式会社 １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法
KR20100024494A (ko) 2007-06-22 2010-03-05 아르퀼 인코포레이티드 퀴나졸리논 화합물 및 이의 사용 방법
GB0905641D0 (en) * 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
WO2021116487A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
RU94040864A (ru) 1996-07-20
EP0630376A1 (en) 1994-12-28
NO303638B1 (no) 1998-08-10
ATE180785T1 (de) 1999-06-15
SG50693A1 (en) 1998-07-20
WO1993018036A1 (en) 1993-09-16
NO943348D0 (no) 1994-09-09
HUT71121A (en) 1995-11-28
HU219121B (hu) 2001-02-28
FI107158B (fi) 2001-06-15
EP0630376B1 (en) 1999-06-02
FI944204A0 (fi) 1994-09-12
MY110110A (en) 1998-01-27
DK0884319T3 (da) 2004-08-30
DE69333504T2 (de) 2005-05-12
CN1078471A (zh) 1993-11-17
CZ221094A3 (en) 1995-09-13
IL105003A0 (en) 1993-07-08
CA2131797C (en) 2010-05-18
DE69325167T2 (de) 2000-01-20
ES2132223T3 (es) 1999-08-16
EP0884319A3 (en) 1999-02-10
AU671102B2 (en) 1996-08-15
NO943348L (no) 1994-11-09
RU2104279C1 (ru) 1998-02-10
DE69325167D1 (de) 1999-07-08
GR3030668T3 (en) 1999-10-29
AP401A (en) 1995-08-29
CA2131797A1 (en) 1993-09-16
DK0630376T3 (da) 1999-06-23
UA41311C2 (uk) 2001-09-17
CN1085083A (zh) 1994-04-13
ES2219813T3 (es) 2004-12-01
PT884319E (pt) 2004-09-30
KR100282730B1 (ko) 2001-02-15
NZ249565A (en) 1997-07-27
AP9300494A0 (en) 1993-04-30
AU3644893A (en) 1993-10-05
SK107894A3 (en) 1995-04-12
EP0884319B1 (en) 2004-05-06
EP0884319A2 (en) 1998-12-16
CZ286194B6 (cs) 2000-02-16
CY2510B1 (en) 2005-12-23
KR950700304A (ko) 1995-01-16
JPH07504433A (ja) 1995-05-18
SI9300114B (sl) 2006-08-31
FI944204A (fi) 1994-09-12
DE69333504D1 (de) 2004-06-09
HU9402601D0 (en) 1994-12-28
HK1012352A1 (en) 1999-07-30
JP2831467B2 (ja) 1998-12-02
MX9301348A (es) 1993-09-01
IL105003A (en) 1996-09-12
SK281423B6 (sk) 2001-03-12
ATE266033T1 (de) 2004-05-15
CN1043893C (zh) 1999-06-30
MA22819A1 (fr) 1993-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300114A (sl) Antagonisti 5-HT4 receptorja
JP3294611B2 (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
AU624402B2 (en) Memory enhancing-r-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
PT100785A (pt) Utilizacao de compostos, por exemplo indole-3-carboxilatos, para a producao de medicamentos, compostos ai utilizados e composicoes farmaceuticas que os contem.
DE69434888T2 (de) 5-ht4-rezeptor-antagonisten
JPS58188885A (ja) 薬理上活性な化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物
PT100854A (pt) Produtos farmaceuticos em especial derivados de quinolizidina ou de indolizidina, e processo para a sua preparacao e utilizacao
DE69311165T2 (de) Kondensierte heterocyclische Ketonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
US5852014A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
EP0629198A1 (en) Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
US5998409A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
EP0508334B1 (en) Novel aminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NZ271972A (en) Condensed indole derivatives and medicaments
Gaster et al. Condensed Indole Derivatives as 5HT4-Receptor Antagonists
JPH08507758A (ja) 薬理活性を有するアミド化合物
RU2124512C1 (ru) Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция
US5455247A (en) Methods for the treatment of hyperlipidemia using azaspiranes
PL172692B1 (pl) Skondensowane pochodne indolu PL
PT100855B (pt) Utilizacao de um composto heterociclico biciclico, em especial um derivado de benzodioxano, para a preparacao de um medicamento

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20060628