CH636878A5 - 1-Substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents

1-Substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds Download PDF

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CH636878A5
CH636878A5 CH74178A CH74178A CH636878A5 CH 636878 A5 CH636878 A5 CH 636878A5 CH 74178 A CH74178 A CH 74178A CH 74178 A CH74178 A CH 74178A CH 636878 A5 CH636878 A5 CH 636878A5
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CH
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compound
thieno
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acid addition
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CH74178A
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Karl-Heinz Dr Weber
Adolf Dr Langbein
Erich Dr Lehr
Karin Dr Boeke
Franz Josef Dr Kuhn
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Description

Die Erfindung betrifft neue 1-substituierte 8-Jod-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepineder Formel I
und deren Säureadditionssalze.
Die Säureadditionssalze sind physiologisch verträglich.
In dieser Formel bedeuten:
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom; und R3 ein Chlor- oder Bromatom, die Methoxygruppe, eine C3-bis Ca-Cycloalkylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Ring, und, falls R2 ein Wasserstoff* oder ein Bromatom bedeutet, auch eine Methylgruppe.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines Chlor- oder Bromatoms besitzt,
a) eine Verbindung der Formel II
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J
(II)
in der R2 die angeführte Bedeutung besitzt und X eine HS-,
NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R3-CO-NH-NH2 (III),
in der
R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder ß) eine Verbindung der Formel IV
NH - NH0
J
in der R2 die angeführte Bedeutung besitzt, mit einer Säure der Formel V
R3-COOH (V),
in der
R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt.
Ein funktionelles Derivat der Säure der Formel V ist z.B. eine Verbindung einer der Formeln Va bis Ve
R3-C(OR')3 (Va)
R3-C(=NH)-OR' (Vb)
R3-COOR" (Vc)
R3-(C0)20 (Vd)
R3-COHal (Ve),
worin
R3 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R' eine niedere Alkylgruppe und
R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeuten.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe bedeutet, kann man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel VI
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(VI)
in der
R2 die angeführte Bedeutung besitzt, chlorieren oder bro-mieren und gewünschtenfalls anschliessend das Chlor- bzw. Bromatom gegen eine Methoxygruppe austauschen.
c) Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I auch hergestellt, indem man ein 4,1-Oxazepin der Formel VII
(VII) ,
in der R2 und R3 die angeführte Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure am Sauerstoffatom aufspaltet, das sich bildende Hydrohalogenid mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, das so erhaltene Dihalogenid mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen umsetzt und das hiernach entstehende Thieno[2,3e]triazolo[3,4c]5,6-dihydro-l,4-diazepin zu einem Endprodukt der Formel I dehydriert.
Eine nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I wird anschliessend gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion a, a) kann im allgemeinen bei Temperaturen 35 zwischen 100 und 250°C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel, ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, 40 Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oderToluolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte der Formel VIII
NH - NH - CO - R"
(VIII)
zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung des Zwischenproduktes bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z.B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich.
Die Umsetzung a, ß) verläuft im allgemeinen unter Verwendung eines geeigneten funktionellen Derivates der Essigsäure, beispielsweise einem Orthoester der Formel R3-C(OR')3, einem Iminoäther der Formel R3-C(=NH)-OR', einem Ester der Formel R3-COOR" (beispielsweise ein
60 Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester), einem Säureanhydrid der Formel (R3-C0)20 oder einem Säurehalogenid der Formel R3-CO-Hal. Dabei bedeutet R' eine niedere Alkyl-gruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols. Die Iminoäther werden 65 üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B. als Chlorhydrat, eingesetzt.
Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die
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Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden. Auch die Gegenwart einer Base, z.B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und 300°C, vorzugsweise 20 und 180°C.
Zur Herstellung solcher Endprodukte der Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, gemäss Verfahren b), wird eine Verbindung der Formel VI bromiert oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt im allgemeinen in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuc-cinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene 8-Halogen-Ver-bindung in das entsprechende Methoxyderivat umgewandelt werden.
In diesem Falle wird im allgemeinen die Halogen-Verbindung in Natriummethylat gelöst und die Lösung unter Rück-fluss erhitzt.
Ausgehend von einem 8-Jod-6-phenyl-thieno[2,3f]tri-i5 azolo[3,4a]4,l-oxazepin der Formel VII erhält man erfindungsgemäss das Endprodukt der Formel I gemäss folgendem Schema
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(VII)
CH2-0H
(Vlla)
\CH2-Hal2
CH-Hal-
R
(Vllb)
(Vile)
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8
Hierbei wird zunächst der Oxazepinring der Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure, z.B. mit starker Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure am Sauerstoffatom aufgespalten. Dazu genügt es im allgemeinen, die Verbindung in einer stark salz- oder bromwasser-stoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur stehen zu lassen. Das sich bei dieser Reaktion bildende Hydrohalogenid der Verbindung der Formel Vlla wird im allgemeinen mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in der Kälte aus der Reaktionslösung extrahiert und - zweckmässigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung - mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, versetzt. Die Reaktionstemperatur liegt hier im allgemeinen zwischen 0 und 40 - vorzugsweise bei ca. 20°C.
Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Halogenids und gegebenenfalls des noch vorhandenen Lösungsmittels wird der Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid der Formel Vllb, mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen wie Urotropin umgesetzt. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak eignen sich bevorzugt niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger Ammoniak kann zur Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion jedoch im Autoklaven durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der Formel Vile in ausgezeichneter Ausbeute.
Anstelle der Verbindung der Formel Vlla kann man die Umsetzung mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid auch mit der entsprechenden Dihydroxy Verbindung der Formel
J
1H-OH
durchführen. Man erhält sie durch Erhitzen der stark sauren Lösung der Verbindung der Formel VII und kann sie auf die gleiche Weise, wie für die Verbindung der Formel Vlla beschrieben, aus der Reaktionslösung extrahieren.
Die Dehydrierung der Verbindung der Formel Vile zum Endprodukt der Formel I erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B. von Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats. Als geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt; zweckmässigerweise setzt man bei dieser Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin, zu.
Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des
Chroms oder Mangans erfolgt im allgemeinen in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Das Endprodukt der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexyl-sulfaminsäure, Zironensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und dgl.
Verbindungen der Formel II stellt man zweckmässigerweise analog den in der DE-OS 2217 157 beschriebenen Verbindungen durch Jodierung des Thieno-diazepin-3-ons der Formel IX
her, indem man sie in üblicher Weise jodiert und die erhaltene Jodverbindung in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder ihren Mischungen mit Phosphorpentasulfid, umsetzt. Die dabei angewandten Temperaturen können z.B. zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Dabei erhält man die entsprechende 3-Mer-capto-Verbindung, die, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels, wie Natriummethylat oder Natrium-amid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden Salzen umgesetzt hat, ohne vorherige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmitteln, z.B. Methyljodid, in die entsprechende Methylmercapto-Verbindung umgewandelt werden kann.
Die Hydrazinderivate der Formel IV kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit Hydrazin umsetzt. Dies kann in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel erfolgen, wobei gewünschtenfalls einer der vorerwähnten sauren Katalysatoren anwesend sein kann. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Ausgangsverbindung der Formel VII ist in der DE-OS 25 31 679 beschrieben; man kann sie beispielsweise erhalten durch Umsetzung eines 7-Jod-5-phenyl-thieno[2,3f]oxazepin-2-thions mittels Hydrazinhydrat und einem Orthoessigsäure-ester in an sich bekannter Weise.
Die Verbindung der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weist wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie hat sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxioly-tisch, spannungslösend und sedativ wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie hat ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist ihre ausserordentlich geringe Toxizität. Die Einzeldosis liegt im alls
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gemeinen bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemässen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder disper-sible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellu-lose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemässen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxyben-zoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendi-amintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1
8-Jod-l-cyclohexyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin
5,1 g= 10mMol8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-thieno[2,3f|triazolo[3,4a]4,l-oxazepin vom F. 217 bis 219°C werden durch 30minütiges Rühren in 200 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in 400 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 5,2 g = 88% der Theorie [l-Jod-2-(5-cyclohexyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyljo-chlorphenyl-brommethan, die ohne weitere Reinigung in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml SOCh
30 Minuten unter Rückfluss gekocht werden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und verdünntem Ammoniak gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit Isopropyläther und saugt das Rohprodukt ab. Dieses wird in 200 ml Methanol gelöst und solange mit gasförmigem Ammoniak versetzt bis ein Druck von 5 atü konstant bleibt. Man erhitzt nun 30 Minuten auf 40°C, saugt danach die Lösung über Kieselgur ab und dampft ein. Das Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 3,9 g = 87% der Theorie 8-Jod-5,6-dihydro-6-o-chlorphenyl-1 -cyclohexyl-thieno[2,3e]tria-zolo[3,4c]l ,4-diazepin, die in 200 ml Aceton gelöst und mit 1 g pulverisiertem KMn04 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden. Man saugt den Braunstein ab, dampft die Lösung ein und bringt den Rückstand mit Äther zur Kristallisation.
Ausbeute: 3,5 g = 92% der Theorie vom F. 233 bis 235°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Jod-6-(o-chlor-phenyl)-1 -cyclohexyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a]4,1 -oxazepin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-on
13,5 g = 48 mMol 5-(o-Chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-
2-on werden in 500 ml Chloroform gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13 g Jod und 8,8 g HgO (rot) versetzt (10 bis 15 Minuten). Nach 80minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt und mit Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit Natrium-thiosulfatlösung ausgewaschen. Die getrocknete Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Die vom Lösungsmittel befreiten Kristalle werden mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen.
Man erhält 15 g = 77% der Theorie der Titelverbindung vom F. 230 bis 232°C.
b) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-thion
15 g = 37 mMol des Oxazepin-2-ons werden in 80 ml
Diglyme suspendiert und nach Zugabe von 6,6 g P2S5 und 6 g NaHCÛ3 ca. 5 Minuten auf 55°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 14 g = 90% der Theorie der Titel verbindung vom F. 145°C (Zersetzung).
c) 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-1 -cyclohexyl-thieno[2,3f]tri-azolo[3,4a]4,1 -oxazepin
2,1 g = 5 mMol des Thions werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach wenigen Minuten ist die Umsetzung beendet und man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die getrocknete Lösung erneut eingedampft und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthanol und 20 ml Cyclohexan-carbonsäureäthylester 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man saugt ab, dampft die Lösung ein und bringt mit Äther zur Kristallisation.
Ausbeute: 2,0 g = 77% der Theorie der Titelverbindung vom F. 217 bis 219°C.
Beispiel 2
8-Jod-1 -cyclohexyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3e] 1,4-diazepin
5,5 g 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-1,4-diazepin-2-thion werden mit 120 ml Tetrahydrofuran und 2,3 g Hydrazinhydrat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die ausgefallenen Kristalle im Vakuum abgesaugt und aus Äther umkristallisiert.
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Man erhält 4,8 g = 96% der Theorie 7-Jod-5-(o-chlor-phenyl)-2-hydrazino-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin vom F. 145°C (Zersetzung).
4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 50 ml absolutem Alkohol und 30 ml Cyclohexancarbonsäureäthylester 2 Stunden unter Rückfluss gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Silikagel mit 5% Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiertund aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 5,3 g = 91,3% der Theorie der Titelveribndung vom F. 233 bis 235°C.
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt erhalten:
a) 5g5-(o-Chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Chloroform suspendiert und abwechselnd insgesamt 3,3 g HgO und 4,9 g Jod eingetragen. Nach
15 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt und diese bis zur neutralen Reaktion mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat gewaschen. Nach Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstands aus Alkohol erhält man das 7-Jod-5-(o-chlor-phenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-on vom F. 222 bis 224°C in einer Ausbeute von 6,4 g = 87,7% der Theorie.
b) 6,4 g der 7-Jodverbindung werden in 100 ml Pyridin und 6,2 g P2S5 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 200 ml Natriumchloridlösung und Eis zersetzt. Die resultierenden Kristalle werden mit Äther gewaschen.
Man erhält 6,1 g = 92,4% der Theorie 7-Jod-5-(o-chlor-phenyl)-3H[2,3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion vom F. 202°C.
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Endprodukte hergestellt:
Beispiel
R2
R3
F. °C
r0vi
3
Cl
V
228 bis 230
4
Cl
1
H
218 bis 220
5
Cl
Br
225 bis 226
6
Cl
Cl
222 bis 224
7
Cl
220 bis 222
8
Cl
Q
223 bis 225
9
Cl
-0CH3
201 bis 203
10
Cl ii 1
160 (Zers.)
Beispiel
R-
R3
F. °C
11
Br
CHJ
231 bis 233
12
H
CHs
250 bis 251
5
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15
Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäss der Erfindung
Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
1,0 mg 28,5 mg 19,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg
25
30
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg b) Tabletten
Wirkstoff gemäss der Erfindung 35 Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat
40
0,5 mg 50,0 mg 43,5 mg 5,0 mg 1,0 mg 100,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke ver-45 mischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäss der Erfindung Zäpfchenmasse
5,0 mg 1.695,0 mg
Herstellung:
55 Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
B

Claims (14)

  1. 636878
  2. 2. 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-1 -cyclohexyl-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1.1-substituierte 8-Jod-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]-thieno[2,3e]l,4-diazepine der Formel I
    = N
    in der
    R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom;
    R3 ein Chlor- oder Bromatom, die Methoxygruppe, eine C3-bis Cs-Cycloalkylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, ein Schwefel- oder ein Stickstoffatom enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Ring, und, falls R2 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeutet, auch eine Methylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  3. 3
    N (Vllb)
    zu einem Endprodukt der Formel I dehydriert, und dass man gegebenenfalls eine solche Verbindung der Formel I in ein 65 physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
    3
    636878
    in der R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
    3. 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-tetrahydropyranyl-(4)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  4. 4
    CH2-0H
    (Vlla)
    (I),
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine stark mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, das so saure Lösung eines 4,1-Oxazepins der Formel VII erhaltene Dihalogenid der Formel Vllb
    \CH2-Hal2
    CH-Hal-
    R
    (Vllb)
    (VII),
    in der R2 und R3 die oben angeführte Bedeutung besitzen, erhitzt, die sich bildende Dihydroxyverbindung der Formel 35 Vlld mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen umsetzt und das hiernach entstehende Thieno[2,3e]triazolo[3,4c]5,6-dihydro-l,4-diazepin der Formel Vile
    45
    50
    CH2-0H
    (Vlld)
    > _ v mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid versetzt, das so ' » HC ) erhaltene Dihalogenid der Formel Vllb
    4. 8-Jod-6-(o-bromphenyl)-l-methyl-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3ejl,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  5. 5
    5. 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-1 -brom-4H-s-tri-azolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  6. 6. 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-1 -methoxy-4H-s-triazolo-[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    =N
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme eines Chlor- oder Bromatoms für R3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    J
    (II)
    in der R2 die oben angeführte Bedeutung besitzt und X eine
    HS-, NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
    R3-CO-NH-NH2 (III),
    in der R3 die oben angegbene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme eines Chlor- oder Bromatoms für R3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    J
    in der R2 die oben angeführte Bedeutung besitzt, mit einer Säure der Formel V
    R3-COOH (V),
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel V eine Verbindung der Formel
    R3-C(OR')3
    R3-C(=NH)-OR'
    R3-COOR"
    R3-(C0)20
    R3-COHal
    (Va)
    (Vb)
    (Vc)
    (Vd) oder (Ve),
    worin
    R3 die im Anspruch 8 genannte Bedeutung besitzt,
    R' eine niedere Alkylgruppe und
    R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeuten, umsetzt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    io
    15
    (I),
    worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 die Methoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 10 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, anschliessend das Chlor- oder Bromatom gegen die Methoxygruppe austauscht und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiolo-25 gisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der atom aufspaltet, das sich bildende Hydrohalogenid der
    Formel I Formel Vlla
    636878
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    (I),
    30
    35
    40
    worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
    (i),
    45
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,1-Oxazepin der Formel VII
    (VI),
    (VII),
    in der R2 die oben angeführte Bedeutung besitzt, chloriert oder bromiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureaddi- 65 in der R2 und R3 die angeführte Bedeutung besitzen, durch tionssalz überführt. Behandlung mit einer starken Mineralsäure am Sauerstoff-
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    CH-Hal.
    R
    mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen umsetzt und das hiernach entstehende Thieno[2,3e]triazolo[3,4c]5,6-dihydro-l,4-diazepin der Formel Vile
    J
    zu einem Endprodukt der Formel I dehydriert, und dass man gegebenenfalls eine solche Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
  14. 14. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der Formel I in Kombination mit Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.
CH74178A 1977-01-27 1978-01-24 1-Substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds CH636878A5 (en)

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AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze

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