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l-Substituierte 8-Jod-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno
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(2,3e)l,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
Präparate Zusatz zum DBP (Deutsche Patentanmeldung P 27 Ol 752.3) Die Erfindung
betrifft neue l-substituierte 8-Jod-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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In dieser Formel bedeuten: R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom
und R3 ein Chlor- oder Bromatom, die Methoxygruppe, eine C3- C6 - Cycloalkylgruppe,
einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden
gesättigten oder ungesättigten Ring und, falls R2 ein Wasserstoff- oder ein Bromatom
bedeutet, auch eine Methylgruppe.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze
können dadurch erhalten werden, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I, in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines Chlor- oder
Bromatoms besitzt, a) eine Verbindung der Formel
in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine HS-, NH2-,eine niedere
Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung
der Formel R3 - CO - NH - NH2 (III)
in der R3 die unter a) angegebene
Bedeutung besitzt, umsetzt, oder ß) eine Verbindung der Formel
in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen
Formel R3 - COOH (V) in der R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem
funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, oder da8 man b) zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I, in der R3 ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe
bedeutet, eine Verbindung der Formel
in der R2 die angeführte Bedeutung besitzt, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls
anschließend das Chlor- bzw. Bromatom gegen eine Methoxygruppe austauscht, oder
daß man c) ein 4,1-Oxazepin der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die angeführte Bedeutung besitzen, in das entsprechende
Thieno[2,3e]triazolo[3,4c)5,6-dihydro-l,4-diazepin umwandelt und dieses zu einem
Endprodukt der allgemeinen Formel I dehydriert, und daß man gegebenenfalls eine
-nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches
Säureadditionssalz überführt.
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Die Reaktion a, a) kann bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C sowohl
ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform,
Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne
oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure)
durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte
der Formel
zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung des Zwischenproduktes bei Einhaltung
milderer Reaktionsbedingungen (z:B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich.
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Die Umsetzung a, ß) verläuft unter Verwendung eines geeigneten funktionellen
Derivates der Essigsäure, beispielsweise einem Orthoester der Formel R3-C(OR')3,
einem Iminoäther der Formel R3-C(=NH)-OR', einem Ester der Formel R3-COOR" (beispielsweise
ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester), einem Säureanhydrid der Formel (R5-CO)20
oder einem Säurehalogenid der Formel R3-CO-Hal. Dabei bedeutet R' eine niedere Alkylgruppe
und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols.
Die Iminoäther werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B.
als Chlorhydrat, eingesetzt.
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Die Reaktionsbedingungen können Je nach eingesetztem Säurederivat
ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel
(z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen
dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure
oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden.
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Auch die Gegenwart einer Base, z.B. 2-Methylimidazol als Katalysator
ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 00C und 3000C, vorzugsweise
20 und 1800C.
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Ausgehend von einem 8-Jod-6-phenyl-thieno[2, 3f]triazolo[ 3, 4a] 4,1-oxazepin
der Formel VII erhält man das Endprodukt der Formel I gemäß folgendem Schema
Hierbei wird zunächst der Oxazepinring der Verbindung der Formel
VII durch Behandlung mit starker Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure am Sauerstoffatom
aufgespalten. Dazu genügt es im allgemeinen, die Verbindung in einer stark salz-
oder bromwasserstoffsauren Lösung einige Minuten bis einige Stunden bei Raumtemperatur
stehen zu lassen. Das sich bei dieser Reaktion bildende Hydrohalogenid der Verbindung
der Formel VIIa wird mit einem nicht Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise
einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in der Kälte
aus der Reaktionslösung extrahiert und - zweckmäßigerweise nach Eindampfen der Extraktionslösung
- mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid,
versetzt. Die Reaktionstemperatur liegt hier zwischen 0 und 40 - vorzugsweise bei
ca. 20°C.
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Nach dem Abdestillieren des Uberschüssigen Halogenids und gegebenenfalls
des noch vorhandenen Lösungsmittels wird der Rückstand, bestehend aus einem Dihalogenid
der Formel VIIb, mit Ammoniak oder Ammoniak liefernden Stoffen, wie Urotropin, umgesetzt.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Ammoniak eignen sich niedere Alkohole, z.B.
Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Inertkohlenwasserstoffe
wie Benzol und seine Homologen; aber auch flüssiger Ammoniak kann zur Reaktion verwendet
werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels; bevorzugt wird die Reaktion jedoch im Autoklaven durchgeführt. Man
erhält die Verbindungen der Formel VIIcin ausgezeichneter Ausbeute.
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Anstelle der Verbindung der Formel VIIa kann man die Umsetzung mit
einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid auch mit der entsprechenden Dihydroxyverbindung
der Formel
durchführen. Man erhält sie durch Erhitzen der stark sauren Lösung der Verbindung
der Formel VII und kann sie auf die gleiche Weise, wie für dieVerbindung der Formel
VIIa beschrieben, aus der Reaktionslösung extrahieren.
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Die Dehydrierung der Verbindung der Formel VIIc zum Endprodukt der
Formel I erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B. von Halogenen
oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans,
beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats. Als geeignete
Lösungsmittel für die Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe
wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt; zweckmäßigerweise setzt man bei dieser
Reaktion zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eine tertiäre organische
Base, beispielsweise Pyridin, zu.
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Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans
erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
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Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im
allgemeinen zwischen OOC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Das Endprodukt der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise
in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung
geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und
dgl..
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Verbindungen der Formel II stellt man zweckmäßigerweise analog den
in der DT-OS 2 217 157 beschriebenen Verbindungen durch Jodierung des Thieno-diazepin-3-ons
der Formel
her, indem man sie in üblicher Weise Jodiert und die erhaltene Jodverbindung in
einem Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder ihren
Mischungen umsetzt.
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Die dabei angewandten Temperaturen können zwischen der Zimmertemperatur
und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Dabei erhält man die entsprechende
3-Mercapto Verbindung, die, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels
wie Natriummethylat oder Natriumamid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden
Salzen umgesetzt hat, ohne vorherige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmitteln,
z.B. Methyljodid, in die entsprechende Methylmercaptoverbidung umgewandelt werden
kann.
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Die Hydrazinderivate der allgemeinen Formel IV kann man herstellen,
indem man eine Verbindung der Formel II mit Hydrazin umsetzt. Dies kann in einem
der vorstehend erwähnten Lösungsmittel erfolgen, wobei gewUnschtenfalls einer der
vorerwähnten sauren Katalysatoren anwesend sein kann. Die Temperatur liegt zweckmäßig
zwischen der tismertewperSàtur und der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
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Die Ausgangsverbindung VII ist ii DBP (deutsche Patentanmeldung P
25 31 679) beschrieben; lan kann sie beispielsweise erhalten durch Umsetzung eines
7-Jod- 5-phenyl- thieno (2, 3f J oxazepin-2-thions mittels Hydrazinhydrat und einem
Orthoessigsäureester in an sich bekannter Weise.
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Die Verbindung der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weist wertvolle
therapeutische Eigenschaften auf. Sie hat sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer
Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und sedativ L wirksam erwiesen und
Uberdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie hat ferner die Eigenschaft,
die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken.
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Bemerkenswert ist ihre außerordentlich geringe Toxizität.
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Die Einzeldosis liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg
(oral) und 5 bis 150 eg als Tagesdosis.
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Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung kann allein oder in Kombination
mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit
weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder B-Rezeptorenblocker
zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Näpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende
Tabletten können beispielsweise durch Hischen des oder der Wirkstoffe
mit
bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder
Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylaceiat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellen Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben
bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Clycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel,
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Injektionslösungen werden in Ublicher Weise, z.B. unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen
der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
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Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden
Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten
Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
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Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit
dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw.
dessen Derivaten, herstellen.
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Beispiel 1 8-Jod-l-cvclohexYl-6-o-chlorPhenYl-4H-s-triazolor3p4clthieno
L2.3ell.4-diazepin 5,1 g = 10 mMol 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-thieno [2,3f]triazolo[3,4a]4,l-oxazepin
vom F. 217 bis 2190C werden durch 30-minütiges Rühren in 200 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure
bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in 400 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak
neutralisiert, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Wasser nachgewaschen.
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Man erhält 5,2 g = 88 der Theorie [l-Jod-2-(5-cyclohexyl-3-hydroxymethyl-triazolyl-4)-thenyl
]o-chlorphenyl-brommethan, die ohne weitere Reinigung in 200 ml Methylenchlorid
gelöst und mit 10 ml SOC12 30 Minuten unter Rückfluß gekocht werden.
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AnschlieBend wird das Heaktionsgemisch mit Eiswasser und verdünntem
Ammoniak gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit
Isopropyläther und saugt das Rohprodukt ab. Dieses wird in 200 ml Methanol gelöst
und solange mit gasförmigem Ammoniak versetzt bis ein Druck von 5 atü konstant bleibt.
Man erhitzt nun 30 Minuten auf 400C, saugt danach die Lösung über Kieselgur ab und
dampft ein.
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Das Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt.
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Man erhält 3,9 g = 87 % der Theorie 8-Jod-5,6-dihydro-6-ochlorphenyl-l-cyclohexyl-thienot2,3e]triazolo[3,4c]1,4-diazepin,
die in 200 ml Aceton gelöst und mit 1 g pulverisiertem KINO4 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt werden. Man saugt den Braunstein ab, dampft die Lösung ein und bringt den
Rückstand mit Äther zur Kristallisation.
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Ausbeute: 3,5 g = 92 , der Theorie vom F. 233 bis 2350C.
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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-thieno[2,3f]triazolo[3,4a]4,l-oxazepin
kann wie folgt hergestellt werden:
a) 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-on
13,5 g P 48 mMol 5-(o-Chlorphenyl)-thieno[2,3f]oxazepin-2-on werden in 500 ml Chloroform
gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13 g Jod und 8,8 g HgO (rot) versetzt
(10 bis 15 Minuten). Nach 80-minUtigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch über
Kieselgur abgesaugt und mit Natriumbicarbonatlösung und anschlleßend mit Natriumthiosulfatlösung
ausgewaschen. Die getrocknete Chloroformptiase wird eingedampft und der Rückstand
zur Kristallisation gebracht. Die vom Lösungsmittel befreitea Kristalle werden mit
wenig Methylenchlorid nachgewaschen.
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Man erhält 15 g = 77 , der Theorie der Titelverbindung vom F. 230
bis 2320C.
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b) ?-Jod-5-(o-chlorphenvl)-thieno r 2,3floxazepin-2-thion 15 g = 37
mMol des Oxazepin-2-ons werden in 80 ml Diglyme suspendiert und nach Zugabe von
6,6 g P2S5 und 6 g NaHCO3 ca. 5 Minuten auf 550C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in 200 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen
und bei 500C im Vakuum getrocknet.
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Ausbeute: 14 g . 90 % der Theorie der Titelverbindung vom F. 145°C
(Zersetzung).
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c) 8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-1-cyclohexyl-thieno[2,3f]triazolo [3,4a]4,1-oxazepin
2,1 g = 5 mMol des Thions werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 ml
Hydrazinhydrat versetzt. Nach wenigen Minuten ist die Umsetzung beendet und man
dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in
Methylenchlorid
aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die getrocknete Lösung erneut eingedampft und
das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthanol und 20 ml Cyclohexancarbonsäureäthylester
30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, dampft die Lösung ein und bringt
mit Äther zur Kristallisation.
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Ausbeute: 2,0 g = 77 , der Theorie der Titelverbindung vom F. 217
bis 2190C.
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Beispiel 2 8-Jod-l-cYclohexvl-6-o-chlorPhensl-4H-s-triazolor3.4clthieno
r 2,3el1.4-diazepin 5,5 g 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-1,4-diazepin-2-thion
werden mit 120 ml Tetrahydrofuran und 2,3 g Hydrazinhydrat 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Danach werden die ausgefallenen Kristalle im Vakuum abgesaugt und aus Äther
umkristallisiert.
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Man erhält 4,8 g = 96 % der Theorie 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H[2,3e]thieno-1,4-diazepin
vom F. 1450C (Zersetzung).
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4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 50 ml absolutem Alkohol und
30 ml Cyclohxancarbonsäureäthylester 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Silikagel mit 5 % Methanol enthaltendem
Methylenchlorid eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert.
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Man erhält 5,3 g = 91,3 , der Theorie der Titelverbindung vom F. 233
bis 2350C.
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Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt erhalten: a) 5 g 5-(o-Chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-l
,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Chloroform suspendiert und abwechselnd insgesamt
3,3 g HgO und 4,9 g Jod eingetragen. Nach 15 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur
wird von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt und diese bis zur neutralen Reaktion
mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat gewaschen. Nach Eindampfen und Umkristallisieren
des Rückstands aus Alkohol erhält man das 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-1,4-diazepin-2-on
vom F. 222 bis 224°C in einer Ausbeute von 6,4 g = 87,7 % der Theorie.
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b) 6,4 g der 7-Jodverbindung werden in 100 ml Pyridin und 6,2 g P2S5
4 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 200
ml Natriumchloridlösung und Eis zersetzt. Die resultierenden Kristalle werden mit
Äther gewaschen.
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Man erhält 6,1 g = 92,4 % der Theorie 7-Jod-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thieno-1,4-diazepin-2-thion
vom F. 2020C.
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Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Endprodukte hergestellt:
0 |
Beispiel R2 R3 F. C |
3 Cl %)O 228 bis 230 |
4 C1 H 218 bis 220 |
5 C1 Br 225 bis 226 |
6 C1 C1 222 bis 224 |
7 C1 A 220 bis 222 |
8 C1 g3 223 bis 225 |
9 C1 -OCH3 201 bis 203 |
oNS |
10 Cl S 160 (Zers.) |
11 Br CH3 231 bis 233 |
12 H CH3 250 bis 251 |
Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält: Wirkstoff
gemäß der Erfindung 1,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 19,0 mg Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 50.0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Maisstärke wird mit einer lOCigen wässrigen GelatinelhJsung durch ein Sieb mit
1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben.
Das so erhaltene Cranulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.
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Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen,
die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi
arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
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Dragee-Endgewicht: 100 mg b) Tabletten Wirkstoff gemäß der Erfindung
0,5 mg Milchzucker 50,0 mg Maisstärke 43,5 mg lösliche Starke 5,0 mg Magnesiumstearat
1,0 mg 100,0 mg
Herstellung: Wirkstoff und Elagnesiumstearat werden
mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet
und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten
von 100 mg Gewicht verpreeßt, die Je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
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c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff gemäß der Erfindung
5,0 mg Zäpfchenmasse 1.695,0 mg Herstellung: Die feingepulverte Substanz wird mit
Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte
Zäpfchenmasse eingertihrt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen
gegossen.