NO780294L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepiner - Google Patents

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive s- triazoio[ 3, 4- c]- tieno[ 2, 3- e]- 1, 4- diazepiner"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 1-substituerte 8- jod-6-fenyl-4H-s-tri'azolo [ 3, 4c] tieno [2 , 3e]-1 ,.4-diazepiner med den generelle formel

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.

1 denne formel betyr:

R 2et hydrogen^, klor- eller bromatom, og

.R et klor- eller bromatom, en met'oksygruppe, en C^-Cg-cykloalkyl-gruppe, en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet ring som inneholder et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, og hvis R betyr et hydrogen- eller bromatom-, kan R også o bety en metylgruppe. De nye forbindelser med den generelle, formel I og syreaddisjonssaltene derav fremstilles i henhold, til oppfinnelsen ved at man a) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 3har de ovenfor angitte betydninger med,unntagelse av et klor- eller bromatom, a) omsetter, en forbindelse med formelen

hvor

R har den angitte betydning, og .

X betyr en HS-, NF^-, en lavere alkoksy- eller alkylmerkapto-gruppe eller et halogenatom,

med en forbindelse med formelen

hvor

• R 3har den under a) angitte betydning, eller 3) omsetter en forbindelse med formelen

hvor R 2 har den angitte betydning,

med en syre med den generelle formel

hvor

R 3 har den under a) angitte betydning,

eller et funksjonelt derivat av denne syre,

eller at man

b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 3 betyr et klor- eller bromatom eller en metoksygruppe,

■ klorerer eller bromerer en forbindelse med formelen

2 hvor R har den angitte betydning, og eventuelt utskiftes derefter henholdsvis klor- eller bromatomet med en metoksygruppé,

eller at man

c) omdanner et .4,1-oksazepin med den generelle , formel

2 3 hvor R og R har den angitte betydning, til det tilsvarende tieno[2,3e]triazolo[3,4c]-5,6-dihydro-l,4-diazepin, og dehydro-generer dette til et sluttprodukt med den generelle formel I,' ■

.og at man eventuelt overfører en forbindelse med formel I

erholdt i henhold til a)., b) eller c) ,' til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt.

Reaksjon a, a) kan gjennomføres ved temperaturer mellom 100 og- 250°C både uten oppløsningsmiddel og i oppløsningsmidler så som metanol, etanol, dioksan, kloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen-eller blandinger av disse oppløsningsmidler eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, poly f os f orsyre ,' eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Den fører vanligvis uten isolering av det dannede mellomprodukt med formelen

til sluttproduktet, men isolering av mellomproduktet er mulig uten vanskeligheter ved å anvende mildere reaksjonsbetingelser (f.eks. romtemperatur). Omsetning a, 3) forløper under anvendelse av et egnet funksjonelt derivat -av eddiksyren, f.eks. en ortoester med formelen R 3 -C(0R')^ en iminoeter med f' ormelen R 3-C(=NH)-0R', 3 en ester med formelen R -C00R" (f.eks. en metyl-, etyl- eller nitrofenylester), et syreanhydrid med formelen (R 3-CO) 90 eller 3 ■

et syrehalogenid med .formelen R -CO-Hal. I . formlene betyr R'

en lavere alkylgruppe og R" en rest av en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk alkohol. Iminoeteren anvendes vanligvis.i form av sine salter med mineralsyrer, f.eks. som klorhydrat.

Reaksjonsbetingelsene kan velges alt efter det.anvendte syrederivat. Generelt kan omsetningen utføres uten eller med oppløsningsmidler (f.eks. i metanol, etanol, kloroform, tetrahydrofuran, benzen,.toluen eller blandinger av disse oppløsningsmidler) uten.eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfos forsyre, eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Det er også hensiktsmessig med nærvær av en base, f.eks. 2-metylimidazol' som katalysator. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0 og 300°C, fortrinnsvis mellom 20 og 180°C

For fremstilling av slike sluttprodukter med den generelle 3 formel I hvor R betyr et klor- eller bromatom eller enmetoksy-gruppe, slik som angitt under alternativ b), kloreres eller bromeres en forbindelse med formel VI. Halogenering foretas i slike oppløsningsmidler som karbontetraklorid, kloroform, metyleriklorid, dioksan,, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller et egnet hydrokarbon, eventuelt under tilsetning av en tertiær organisk base så som pyridin, eller ved hjelp av et halogen-. succinimid. Temperaturen for denne omsetning ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, i henhold til det anvendte utgangsmateriale og den anvendte fremgangsmåte.. Eventuelt kan en således fremstilt 8-halogenforbindelse omdannes til den tilsvarende metoksyforbindelse. I dette tilfelle opp-løses hålogenforbindelsen i natriummetylat, og oppløsningen tilbakeløpsbehandles.

Ved å. gå ut fra et 8- jod-6-fenyl-tieno [2 , 3f ]-triazolo [ 3 , 4a] '— 4,1-oksazepin med formel VII får man sluttproduktet med formel I

i henhold til følgende skjema

Herunder spaltes først oksazepinringen ved oksygenatomet

i forbindelsen med formel VII ved behandling med.konsentrert saltsyre eller bromhydirogensyre. For å oppnå dette er det vanligvis tilstrekkelig å la forbindelsen stå i en sterkt sal-tsur eller brbmhydrogensur oppløsning i noen minutter til noen -timer ved romtemperatur. Hydrohalogenidet av forbindelsen med formel Vila som dannes ved denne reaksjon, ekstraheres med et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et klorhydrokarbon, så som kloroform eller metylenklorid, ved lav temperatur fra reaksjons-'oppløsningen og, hensiktsmessig efter inndampning av ekst.raksjons-oppløsningen, et fosfor- eller svovelhalogenid, så som tionyl-klorid eller fos fortribromid, tilsettes.. Reaksjonstemperaturen ligger her mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C.

Efter avdestillering av overskudd av halogenid og eventuelt ennu gjenværende oppløsningsmiddel, omsettes residuet, som består av et dihalogenid med formel Vllb, med ammoniakk eller ammoniakk-avgi vende stoffer, så s;om urotropin. Som oppløsnings-middel for omsetningen med ammoniakk anvendes hensiktsmessig lavere alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, etylacetat,

dioksan, tetrahydrofuran eller inerte'hydrokarboner så som benzen .eller homologer derav, men også flytende ammoniakk kan anvendes ved omsetningen-. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, men fortrinnsvis utføres omsetningen i autoklav.. Man får forbindelsen med formel VIIc i utmerket utbytte.

Istedenfor med forbindelsen med: formel Vila kan omsetningen med e-t fosfor- eller svovelhalogenid. også utføres med den tilsvarende dihydroksyforbindels.e med formelen

Man får denne forbindelsen ved oppvarmning av den sterkt sure oppløsning av forbindelsen med formel VII, og kan ekstrahere den fra reaksjonsoppløsningen på samme måte som beskrevet for forbindelsen med formel Vila.

Dehydrogeneringen av forbindelsen med formel VIIc til sluttproduktet med formel I foretas under anvendelse av egnede dehydrogeneringsmidler, f.eks. halogener eller også forbindelser

av de høyere oksydasjonstrinn for krom eller mangan, f.eks.

et kromat, et bikromat eller et permanganat.. Som egnede opp-løsningsmidler for omsetningen med et halogen, kan nevnes klpr-hydrokarboner så som kloroform eller metylenklorid. Ved denne omsetning tilsetter man hensiktsmessig en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, for å oppfange den dannede -halogenhydrogensyre.

Oksydasjonen med de nevnte forbindelser av krom eller mangan foretas i . oppløsningsmidler så som aceton, tetrahydrofuran ellerx dioksan. Alt -efter oksydas jonsmidlets art ligger reaksjonstemperaturen vanligvis mellom 0°C og det anvendte oppløsnings-middels koketemperatur.

Sluttproduktet med formel I kan eventuelt overføres til et . fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt på vanlig måte.

Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks., halogenhydrogen-.syrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, cykloheksylsulfamin-syre, sitronsyre, vinsyre, askorbinsyre, maleinsyre, maursyre, salicylsyre eller metan- eller toluensulfonsyre o.1.

Forbindelser med formel II fremstiller man hensiktsmessig -analogt med de i tysk offentliggjørelsesskrift 2.217.157 beskrevne forbindelser, ved jodering av ti.eno-diazepin-3-on med formelen:

2

hvor R er som ovenfor angitt,

ved at man joderer den på vanlig måte og omsetter den erholdte .■ jodforbindelse i et oppløsningsmiddel så.som pyridin, dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller blandinger derav, med fosforpentasulfid. De anvendte temperaturer kan ligge mellom romtemperatur og reaksjonsb.landingens tilbakeløpstemperatur. Derved., får man den tilsvarende 3-merkaptoforbindelse, som man, efter å ha omsatt den i et oppløsningsmiddel til de tilsvarende salter ved • hjelp av et metalleringsmiddel så som natriummetylat eller 'natrium-. amid, uten forutgående adskillelse på vanlig måte kan omdanne

med alkyleringsmidler, f.eks. metyljodid, til den tilsvarende mety Ime rkap to f orbindelse..

Hydrazinderivatene med den generelle formel IV kan man fremstille ved å dms.ette en forbindelse med formel II med hydrazin. Dette kan foretas i et av de' ovenfor angitte oppløsningsmidler, idet eventuelt en av de nevnte sure katalysatorer kan være til stede. Temperaturen ligger hensiktsmessig mellom romtemperatur,og. reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Utgangsforbindelsen VII er beskrevet i tysk patent-ansøkning P '25 .31 679, og man kan f. eks. fremstille den ved omsetning av et 7-jod-5-fenyl-tieno[2,3f]-oksazepin-2-tion med hydrazinhydrat og en ortoeddiksy-reester på i og. for seg kjent måte.

Forbindelsen med formel I og syreaddisjonssalter derav oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper. De har ved anvendelse i forskjellige farmakologiske undersøkelser vist seg å være angstdempende, spenningsløsende og sedative og har dessuten

en- kraftig anti-krampevirkning. De har videre den egenskap at

- de i betydelig grad forsterker næringsinntaket hos pattedyr..

Deres meget lave giftighet er bemerkelsesverdig.

Enkeltdosen ligger ved 0,05 til 50, fortrinnsvis 0,1 til 25 mg (oralt) og 5 til 150'mg som daglig dose.

Den nye forbindelse kan anvendes alene eller sammen med andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive.stoffer så som spasmolytika eller (3-reseptorblokkere,. Egnede anvendelses f ormer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande det aktive stoff eller de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidier så som maisstivelse eller alginsyre,. bindemidler så som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for'å oppnå en depotvirkning, så som karboksy-polymetylen, kar^oksymetylcellulose, celluloseacetatft^Lat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av.flere skikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som er vanlige i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi, arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere lag. Likeledes kan også dragéovertrekket bestå av flere lag for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt for tablettene, kan anvendes..

Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av disse kan inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, og et smaks forbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortyknings-midler så som natriumkarboksymetylcel.lulose, fuktemidler så som kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsningér fremstilles på vanlig måte,

f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler.så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer så som alkalisalter av etylen-diamintetraeddiksyre, og fylles i injeksjonsflasker, eller ampuller.

Kapsler inneholdende ett eller flere aktive stoffer eller kombinasjoner av slike kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler så som melkesukker-eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.■

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding, med egnede bæremidler, så som nøytrale fett-typer eller poly-, etylenglykol og derivater derav.

Eksempel 1

8- j od- l- cykloheksy1- 6- o- klorfeny1- 4H- s- triazolo[ 3, 4c]- tieno[ 2, 3e]-1, 4- diazepin

5,1 g = 10 mmol 8-jod-6- (o-klorfenyl)-1-cykloheksyl- ■ tieno[2,3f]-triazolo[3,4a]-4,1-oksazepin med smeltepunkt 217 til 219°C oppløses ved 30 minutters omrøring i 200 ml. konsentrert bromhydrogensyre ved romtemperatur.'Oppløsningen helles i 400 ml isvann, nøytraliseres med ammoniakk, utristes med metylenklorid og eftervaskes med vann. Man får 5,2 g = 88% av det teoretiske av [1-jod-2-(5-cykloheksy1-3-hydroksymetyl-triazoly1-4)-teny1]-0- klorfenyi-brommetan som uten ytterligere rensning oppløses i 200 ml metylenklorid og kokes med 10 ml SOCl^i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derefter vaskes .reaksjonsblandingen med isvann og fortynnet ammoniakk. Efter tørring og inndampning utgnir mari residuet med isopropyleter og avsuger råproduktet. Dette oppløses i .200 ml metanol og tilsettes gassformig ammoniakk så lenge at man får et konstant trykk på 5 ato. Man oppvarmer nu i 30 minutter til 40°G, avsuger derefter oppløsningen over kiselgur og inndamper. Produktet renses kolonnekromatografisk. Man får 3,9 g = 87% av det teoretiske av 8-jod-5,6-dihydro-6-o-klorfenyl-l-cykloheksyl-tieno[2,3e]-triazolo[3,4c]-1,4-diazepin, som oppløses i 200 ml aceton og omrøres med 1 g pulverisert KMnO^i 20 timer ved romtemperatur. Man avsuger brunstenen, inndamper residuet og bringer• residuet til krystallisasjon med eter.

Utbytte: 3,5 g = 92% .av det teoretiske med smeltepunkt 233 til 235°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 8-jod-6-(o-klorfenyl)-. 1- cykloheksyl-tieno[2,3f]-triazolo[3,4a]-4,1-oksazepin kan fremstilles som følger: a) 7- jod- 5-( o- klorfeny1)- tieno[ 2, 3f]- oksazepin- 2- on 13,5 g = 48 mmol 5-(o-klorfeny1)-tieno[2,3f]-oksazepin-2- on oppløses i 500 ml kloroform og tilsettes under omrøring ved romtemperatur 13 g jod og 8,8 g HgO (rødt) (10-15 minutter).

Efter 80 minutters efterrøring avsuges reaksjonsblandingen over' kiselgur og utvaskes med natriumbikarbonatoppløsning og derefter med natriumtiosulfatoppløsning. Den tørrede kloroformfase inndampes, og residuet bringes til krystallisasjon. Krystallene befridd

for oppløsningsmiddel, eftervaskes med litt metylenklorid.

Man får 15 g = 77% av det teoretiske av tittelforbinde.lsen med smeltepunkt 2 30-2 32°C. c

b) 7- jod- 5-( o- klorfeny1)- tieno[ 2, 3f]- oksazepin- 2- tion 15 g - 37 mmol av oksazepin-2-on-forbindelsen suspenderes

i 80 ml diglym og oppvarmes, i cå. 5 minutter til 55°C efter tilsetning, av 6,6'g T?2S5 og 6 g NaHCO^. Derefter helles reaksjonsblandingen i 200 ml vann, bunnfallet avsuges, vaskes nøytralt med vann og tørres ved 50°C i vakuum.

Utbytte: 14 g = 90% av det teoretiske av tittelforbindelsen med smeltepunkt 145°C (spaltning)..

c) . 8- jod- 6- ( o- klorf enyl) - 1- cykloheksyl- tieno [ 2 , 3f ] - triazolo.[ 3, 4a]-4, 1- oksazepin

2,1 g = 5 mmol av tionforbindelsen oppløses i 40 ml tetrahydrofuran og tilsettes 0,5 ml hydrazinhydrat. Efter noen få minutter er omsetningen avsluttet, og man avdamper oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet opptas i metylenklorid, vaskes med vann, den tørrede oppløsning inndampes påny, og reaksjonsblandingen kokes med 20 ml etanol og 20 ml cykloheksankarboksylsyre-etylester i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Man avsuger, inndamper oppløsningen og bringer den til krystallisasjon med eter. Utbytte: 2,0 g = 77% av det teoretiske av tittelforbindelsen med smeltepunkt 217-219°C.

Eksempel 2

8- jod- 1- cykloheksy1- 6- o- klorfenyl- 4H- s- triazolo[ 3, 4c]- tieno[ 2, 3e]-1, 4- diazepin .5,5 g 7-jod-5- (o-klorf enyl)-3H- [2 , 3e] tieno-1, 4-diazepin-2-tion omrøres i 1 time ved romtemperatur med 120 ml tetrahydrofuran og '2,3 g hydrazinhydrat.. Derefter avsuges de dannede krystaller i vakuum og omkrystalliseres fra eter.

Man får 4,8 g = 96%. av det teoretiske av 7-jod-5-(o-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin.med smeltepunkt 145°C (spaltning).

4;8 gav hydrazindforbindelsen omrøres med 50 ml absolutt alkohol og 30 ml cykloheksankarboksylsyre-etylester i 2 timer under tilbakeløpskjøling, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum,

residuet elueres over silikagel med metylenklorid inneholdende 5% metanol, og omkrystalliseres fra'acetonitri1. Man får 5,3 g = 91,3% av det teoretiske av tittelforbindelsen med smeltepunkt 2 33-235°C..

Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:

a) . 5 g 5-(o-klorfeny1)-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin-2-on suspenderes i .200 ml kloroform<p>g gradvis tilsettes ialt 3,3 g HgO

og 4,9 g jod. Efter 15 minutters omrøring ved romtemperatur avsuges de utfelte krystaller, og disse vaskes til nøytral reaksjon med natriumbikarbonat og natriumtiosulfat. Efter inndampning og omkrystallisering av residuet fra alkohol får man, 7-jod-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin-2-on med smeltepunkt 222-224°C i et utbytte på -6,4 g.= 87,7% av det teoretiske.

b) 6,4 g av 7—jodforbindelsen omrøres i 100 ml pyridin og 6,2 g ?2S5 1 4 timer ved 70-80°C. Reaksjonsblandingen settes

derefter til 200 ml natriumkloridoppløsning og is. De resul-terende krystaller vaskes med eter.

Man får 6,1 g = 92,4% av det teoretiske av 7-jod-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin-2-tion med smeltepunkt 202°C.

Analogt med eksemplene 1 og 2 ble følgende sluttprodukter fremstilt:

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor 2 R betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, og R 3betyr et klor- eller bromatom, en metoksygruppe, en. C^-Cg- cykloalkylgruppe, eller en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet ring som inneholder et oksygen-, svovel- eller nitrogen 2 atom, eller, hvis R betyr et hydrogenatom eller.et bromatom, kan R <3> ogsa bety en metylgruppe, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at' a) .for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av et klor-eller bromatom.,a) omsettes en forbindelse med formelen

hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr en HS-, Nf-^-, eh lavere alkoksy-, eller alkylmerkapto-gruppe eller et halogenatom, med en forbindelse med formelen

hvor R 3har den under a) angitte betydning, eller3) omsettes en forbindelse med formelen

hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, med en syre med den generelle formel

hvor R 3 har den under a) angitte betydning, eller et funksjonelt derivat av denne syre med formelen

hvor R 3har den umiddelbart ovenfor angitte betydning, R <1> er en lavere alkylgruppe, og R" er en rest av en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk alkohol eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 3 betyr et klor-, eller bromatom eller en metoksygruppe, kloreres eller bromeres en forbindelse med formelen

hvor R 2 har den angitte betydning, og eventuelt utskiftes derefter henholdsvis klor- eller bromatomet med en metoksygruppe, ellerc) en 4,1-oksazepin med den generelle formel

hvor R2 ' og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, omvandles til det tilsvarende tieno [ 2 , 3e ] - triazolo [ 3 ,.4c]-5 , 6-dihydro-1,4-diazepin, og dette dehydrogeneres til et sluttprodukt med den generelle formel I, og en i henhold til a), b) eller c) erholdt forbindelse med formel I overføres eventuelt til et fysiologisk godtagbart syre- ' addisjonssalt, derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og.c) for fremstilling av 8-jod-6-(o-klorfenyl)-1-cykloheksyl-4H-s-triazolo[3,4c]-tieno[2,3e]-1,4-diazepin, karakterisert ved at 2 3 det anvendes utgangsmaterialer hvor R er klor og R er cykloheksyl.

3.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 8-jod-6-(o-klorfenyl)-1-te.trahydropyranyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,-4c]-tieno [2 , 3e]-1, 4-diazepin, karakterisert ved 2 3 at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er klor og R er tetrahydropyrany1.

4. Fremgangsmåte som angitt, i krav 1 a) og c) for fremstilling av 8-jod-6-(o-bromfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo[3,4c]-tieno[2,3e]- - .1, 4-diazepin , karakterisert ved' at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er brom og R er metyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 b) og c) for fremstilling av 8-jod-6-(o-klorfenyl)-l-brom-4H-s-triazolo [3, 4c]-tieno [2 ,.3e] - 1,4-diazepin, karakterisert ved at ved ' 2 alternativ b) bromeres. en forbindelse med formel VI hvor R er klor, og ved alternativ c) anvendes et utgangsmateriale'med 2 3 formel VII hvor R • er klor og R er brom.

6..Fremgangsmåte som angitt i krav la), b) og c) for fremstilling av 8-jod-6-(o-klorfeny1)-1-metoksy-4H-s-triazolo[3,4c]-tieno[2,3e]—1,4-diazepin, karakterisert ved at ved alternativ a) og c) anvendes utgangsmaterialer hvor R 2 er klor og R 3 er metoksy, og ved alternativ b) kloreres eller bromeres en 2 forbindelse med formel VI hvor R er klor, og halogenatomet i I-stilling erstattes 'derefter med en metoksygruppe.