NO143461B - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO143461B
NO143461B NO762474A NO762474A NO143461B NO 143461 B NO143461 B NO 143461B NO 762474 A NO762474 A NO 762474A NO 762474 A NO762474 A NO 762474A NO 143461 B NO143461 B NO 143461B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
carbon atoms
general formula
formula
group
Prior art date
Application number
NO762474A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143461C (no
NO762474L (no
Inventor
Karl-Heinz Weber
Adolf Bauer
Adolf Langbein
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2531678A external-priority patent/DE2531678C3/de
Priority claimed from DE19752531679 external-priority patent/DE2531679A1/de
Priority claimed from DE2533924A external-priority patent/DE2533924C3/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO762474L publication Critical patent/NO762474L/no
Publication of NO143461B publication Critical patent/NO143461B/no
Publication of NO143461C publication Critical patent/NO143461C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]tieno-[2,3-e]-1,4-diazepiner med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav.
I denne formel betyr:
et halogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-2 karbonatomer, 1*2 et hydrogen-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en u-hydroksyalkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-piperidyl-eller en tienylrest, og
et fluor-, klor- eller bromatom.
Forbindelsene med den generelle formel VII fremstilles
i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
For fremstilling av sluttproduktene underkastes først ut-gangsforbindelsene med den generelle formel II en behandling med fosforpentasulfid i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diglym eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis under tilsetning av et alkalikar-bonat, pyridin eller blandinger derav. De anvendte temperaturer kan ligge mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemp-eratur. Derved får man slike forbindelser med den generelle formel (hvor restene R-^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr en SH-, en lavere alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe eller et halogenatom), hvor X betyr en SH-gruppe. De står i tautomer likevekt med de tilsvarende tionoforbindelser:
Disse forbindelser kan, efter at man ved hjelp av et metall-eringsmiddel så som natriummetylat eller natriumamid har omsatt dem til de tilsvarende salter i et oppløsningsmiddel, uten forutgående adskillelse omsettes på vanlig måte med alkyleringsmidler som f.eks. metyl- eller alkyljodid, til slike forbindelser med den generelle formel III hvor X betyr en lavere tioalkylgruppe.
Slike forbindelser med den qenerelle formel III hvor X betyr en lavere alkoksygruppe, får man fra forbindelser med formel II ved
omsetning med et trialkyloksoniumfluorborat. Denne forbindelse,
som man får ved en fremgangsmåte beskrevet av H. Meerwein et al i J.pr.Chem.(2), 147, 257 (1937) og 154, 83 (1939) fra bortrifluorideterat og epiklorhydrin, omsettes in situ med en forbindelse med formel II. Som oppløsningsmidler anvendes hensiktsmessig eter eller halogenhydrokarboner, f.eks. karbontetraklorid. Reaksjonstempera-
o
turen ligger vanligvis mellom 0 C og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
Forbindelser med formel III med X = halogen fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel II med et uorganisk syrehalogenid, fortrinnsvis fosforpentaklorid, i et vannfritt organisk opp-løsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -50 og +50°C.(Det erholdte imidklorid kan in situ omsettes med forbindelser med formel IV til triazolo-tieno-oksazepin V. I spes-ielle tilfeller er imidlertid også halogenforbindelsen isolerbar).
Forbindelser med den generelle formel III omsettes nu med en forbindelse med formelen IV
hvor betyr et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en co-hydroksyalkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-piperidyl- eller en tienylrest, idet en forbindelse med den generelle formel
hvor- restene R^ til R har de ovenfor angitte betydninger, derved oppnås .
Denne omsetning kan utføres ved temperaturer mellom 100 og 250°C både uten oppløsningsmiddel og i oppløsningsmidler så som metanol, etanol, dioksan, kloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen eller blandinger av disse oppløsningsmidler uten eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre); idet det ved omsetningen dannede mellomprodukt
hvor restene R^, R^' 0<3 R3 ^ar ^e ovenfor angitte betydninger, ikke isoleres.
For fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel V hvor R2 betyr et klor- eller bromatom, bromeres eller kloreres en forbindelse med formel V hvor R2 betyr et hydrogenatom. Halogeneringen utføres i oppløsningsmidler så som karbontetraklorid, kloroform, metylenklorid, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller et egnet hydrokarbon, eventuelt under tilsetning av en tertiær organisk base så som pyridin eller ved hjelp av et halogensuccinimid. Reaksjonstemperaturen ligger ved denne omsetning alt efter det anvendte utgangsstoff og den anvendte me-tode mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.
Ved å gå ut fra tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksaze-pinen med den generelle formel V får man tieno-triazolo-diazepin-ene med den generelle formel VI i henhold til følgende skjema: Herunder oppspaltes først oksazepinringen i en forbindelse med formel V ved oksygenatornet ved behandling med sterk saltsyre eller bromhydrogensyre. Det er vanligvis tilstrekkelig at en forbindelse med formel V får stå i en sterkt salt- eller bromhydrogen-sur oppløsning i noen minutter til noen timer ved romtemperatur. Hydrohalogenidet med formel Va som dannes ved denne reaksjon, ekstraheres med et ikkevannblandbart oppløsninasmiddel, fortrinnsvis et klorhydrokarbon så som kloroform eller metylenklorid i kald tilstand fra reaksjonsoppløsningen og tilsettes - hensiktsmessig efter inndampning av ekstraksjonsoppløsningen - et fosfor- eller svovelhalogenid, så som tienylklorid eller fosfortribromid. Re-aks jonstemperaturen ligger her mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C.
Efter avdestillering av overskudd av halogenid og eventuelt
ennu tilstedeværende oppløsningsmiddel, omsettes residuet, som be-
står av et dihalogenid med formel Vb, med ammoniakk eller a/raiion-iakkavgivende stoffer, så som urotropin. Som oppløsningsmidler for omsetningen med ammoniakk anvendes hensiktsmessig lavere al-koholer, f.eks. metanol eller etanol, etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran eller inerte hydrokarboner så som benzen og homologer derav, men også flytende ammoniakk kan anvendes for omsetningen. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis utføres omsetningen i autoklav. Man får forbindelsene med formel VI i utmerket utbytte.
Istedenfor en forbindelse med formel Va kan man foreta omsetningen med et fosfor- eller svovelhalogenid også med den tilsvarende dihydroksyforbindelse med formelen
Man får den ved oppvarmning av en sterkt sur oppløsning av en forbindelse med formel V og kan ekstrahere den fra reaksjonsopp-løsningen på samme måte som beskrevet for forbindelsen med formel Va.
Dehydrogeneringen av forbindelsene med den generelle formel VI til sluttproduktene med formel VII foretaes under anvendelse av egnede dehydrogeneringsmidler, som f.eks. halogen eller også forbindelser med de høyere oksydasjonstrinn av krom eller magnan, f. eks. et kromat, et dikromat eller et permanganat. Som egnede opp-løsningsmidler for omsetningen med et halogen kan nevnes klorhydro-karboner så som kloroform eller metylenklorid, og for å oppfange den dannede halogenhydrogensyre tilsetter man hensiktsmessig ved denne omsetning en tertiær organisk base, f.eks. pyridin.
Oksydasjonen med de nevnte forbindelser av krom eller mangan foretaes i oppløsningsmidler så som aceton, tetrahydrofuran eller dioksan. Alt efter oksydasjonsmidlets art ligger reaksjonstemperaturen vanligvis mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Hvis R, i en forbindelse med den generelle formel VI betyr et hydrogenatom, kan det ved omsetingen med klor eller brom oppnåes både sluttproduktet med formel VII hvor R^ er hydrogen og også - ved anvendelse av overskudd av vedkommende halogen - et sluttprodukt med formel VII hvor R^ er klor eller brom.
Den vanlige fremgangsmåte for fremstilling av tieno-triazolo-diazepiner fører, ved å gå ut fra et 2-halogenacetyl-amino-3-benzoyltiofen, over det tilsvarende amin, ringslutning til diazepinon, aktivering av karbonylfunksjonen og omsetning med et hydrazinderivat til sluttproduktet (jfr. DAS 24 10 030).
Selv om det ved denne syntese anvendes to trinn mindre enn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, medfører sistnevnte - basert på den samlede syntese - et nesten dobbelt så høyt utbytte.
Det er fastslått at dannelsen av triazolringen er det avgjørende trinn ved syntesen av sluttproduktet. Denne ringslutning forløper på oksazepinmolekylet - sannsynligvis av steriske grunner - spontant og i nesten kvantitativt utbytte, mens den tilsvarende omsetning på diazepinmolekylet krever en lengere behandling, spesielt under oppvarmning.
Sluttproduktene med den generelle formel VII kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. halogenhydro-gensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, cykloheksylsulf-aminsyre, sitronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, maursyre, salicylsyre, metan- eller toluensulfonsyre og lignende.
Sluttproduktene med den generelle formel VII og deres syre-addis jonssalter har en utpreget antikonvulsiv, angstnedsettende og antiaggressiv virkning i doseområdet fra 0,1 til 3mg/kg med meget lav toksisitet.
Utgangsstoffene med den generelle formel II kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i norsk patentansøkning 76.2473, ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel hvor restene RL og R3 har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et halogenatom, en aminogruppe eller en acyloksygruppe, til den tilsvarende karbinol med formelen
hvor restene R^ og R^ og X har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt omdannelse av aminogruppen til et halogenatom eller av-spaltning av acylgruppen, og påfølgende ringslutning.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere : EKSEMPEL 1
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- l- metyl- 4H- s- triazolo-[ 3, 4- c]- tieno-[ 2, 3- e]-1, 4- diazepin
a) 0,1 mol = 27,9 g 5- (o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,1-oksaze-inon-(2) med sm.p. 175 - 176°C oppløses i 300 ml kloroform og 8,5 ml
pyridin. Ved romtemperatur tilsetter man i løpet av 10 til 15 minutter en oppløsning av 5,5 ml brom i 50 ml kloroform. Det finner straks sted en avfarvning. Produktet utfelles. Det avsuges og vaskes med eter.
Utbyttet av 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,1-oks-azepinon utgjør 30 g (83% av det teoretiske) med sm.p. 178 - 180°C (spaltn.). b) 0,1 mol = 35,8 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,1-oksazepinon oppvarmes i 30 minutter til 60°C med 350 ml diglym, 24 g P2S5 og 19 g NaHC03. Derefter helles reaksjonsblandingen i ca. 1 liter isvann, hvorved det dannes et krystallinsk bunnfall som avsuges, vaskes med vann og tørres.
Man får 37 g (99% av det teoretiske) 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,l-oksazepin-2-tion med sm.p. fra 200°C (spaltn.). •
c) 0,1 mol = 37,5 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,1-oksazepin-2-tion oppløses i 370 ml tetrahydrofuran og tilsettes 10
ml hydrazinhydrat. Efter 5 minutter ved romtemperatur er omsetningen avsluttet. Man inndamper oppløsningen, opptar residuet i metylenklorid, vasker flere ganger med vann, tørrer den fraskilte metylen-kloridfase og inndamper. Residuet opptaes i 200 ml etanol og tilsettes 50 ml o-eddiksyretrietylester. Man koker i 30 minutter under tilbakeløpskjøling, inndamper i vakuum og bringer residuet til krystallisasjon med eter.
Utbytte av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-metyl-tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin: 34,5 g = 87% av det teoretiske med sm.p. 14 6 - 148°C. d) 0,1 mol = 39,6 g 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-metyl-tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin med sm.p. 146 - 148°C suspenderes i 250 ml konsentert bromhydrogensyre. Så snart en klar oppløsning er dannet (efter 15 - 20 minutter), fortynner man med 300 ml isvann og utrister med metylenklorid. Metylenkloridfasen tørres og inndampes, og residuet bringes til krystallisasjon med eter. Man får 52 g 3-metyl-4-[3-(o-klorfenyl-brommetyl)-5-brom-tienyl-(2)]-5-hydroksymetyl-l,2,4-triazol-hydrobromid (94% av det teoretiske) med sm.p. 200°C (spaltn.). e) 0,05 mol = 27,9 g av hydrobromidet omrøres i 30 minutter ved romtemperatur med 100 ml tionylklorid. Derefter avdestilleres overskudd av tionylklorid i vakuum, residuet opptaes i metylenklorid og vaskes med isvann og fortynnet ammoniakk. Den tørrede met-ylenkloridf ase inndampes, og residuet utgnies med eter. Utbytte: 24,2 g 3-metyl-4-[3-(o-klorfenyl-brommetyl)-5-brom-tineyl(2)]-5-klormetyl-1,2,4-triazol med sm.p. 166 - 169°C.
f) 12,4 g av denne forbindelse oppløses i 270 ml metanol, og 100 ml ammoniakk tilsettes. Derefter oppvarmer man i 30 minutter
til 100°C i autoklav. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptaes i metylenklorid, vaskes med vann, metylenkloridfasen tørres,
inndampes, og residuet omkrystalliseres fra metanol. Utbytte av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-metyl-tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-5,6-dihydro-l,4-diazepin: 9,0 g = 91% av det teoretiske med sm.p. 160-162°C.
g) 39,5 g = 0,1 mol 8-brom-6'- (o-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med sm.p. 162°C
oppløses i 500 ml metylenklorid og 15 ml pyridin, og til oppløsningen settes i løpet av 10 minutter under omrøring ved romtemperatur 10 ml brom i 50 ml metylenklorid. Den straks avfarvede oppløsning omrøres i 30 minutter, utristes derefter flere ganger med vann, tørres, inndampes, og residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepin: 36,9 g = 94% av det teoretiske med sm.p. 208 - 210°C.
Meget gode utbytter oppnåes også når man foretar dehydrogeneringen med kaliumpermanganat analogt med eksempel 3.
Istedenfor den ifølge eksempel 1 b) erholdte forbindelse kan også de nedenfor fremstilte mellomprodukter underkastes den videre omsetning med en forbindelse med formel IV:
2- metylmerkapto- 7- brom- 5-( o- klorfenyl)-tieno-[2, 3- e]- 4, 1- ok sazepin
7 g av den ifølge eksempel 1 b) erholdte monotioforbindelse oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsettes 1,2 g natriumhydrid (50% i olje). Efter 10-15 minutter tilsetter man 3,6 g CH3I. Derefter omrøres i 1 time ved 40°C. Man inndamper, opptar i metylenklorid og vasker to ganger med vann. Efter tørring, inndampning og omkrystallisering får man 4,8 g farveløse krystaller.
2- etoksy- 7- brom- 5-( o- klorfenyl)- tieno-[ 2, 3- e]- 4, 1- oksazepin
5 g bortrifluorideterat oppløses i 250 ml ren kloroform
og tilsettes en oppløsning av 2,5 g epiklorhydrin i 10 ml kloroform. Efter 15 til 20 minutters omrøring utskilles komplekset som en farveløs grøt. Ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av 8 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,l-oksazepin-2-on i 500 ml kloroform, hvorved komplekset, først oppløses påny. Efter 15-20 minutter begynner utskillelse av krystaller. For å fullføre omsetningen omrører man i ytterligere 20-24 timer ved romtemperatur og tilsetter derefter under avkjøling og sterk omrøring 20 ml av en 50%ig pottaskeoppløsning. Derefter fraskilles den organiske fase og vaskes med vann. Efter inndampning og omkrystallisering får man 4,4 g av tittelf orbindelsen som f arveløse krystaller'.
2- klor- 7- brom- 5-( o- klorfenyl)- tieno-[ 2, 3- e]- 4, 1- oksazepin
0,02 mol = 7,16 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,l-oksazepin-2-on oppløses i 200 ml absolutt dioksan og tilsettes 10,5 g (0,05 mol) fosforpentaklorid, hvorved reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 40°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur, og uten isolering av det dannede imidklorid tilsettes hydrazinhydrat.
EKSEMPEL 2
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- 1-[ tetrahydropyranyl-( 4)]- 4H- s- triazolo-[ 3 , 4- c]- tieno- [ 2, 3- e]- l, 4- diazepin
0,01 mol = 3,74 g av det ifølge eksempel lb erholdte 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,l-oksazepin-2-tion kokes med 100 ml dioksan og 1,5 g tetrahydropyran-4-karboksylsyrehydrazid i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derefter opparbeides som beskrevet i eksempel lc.
Utbytte av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-[tetrahydropyranyl-(4) ] - tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin: 2,7 g (58% av det teoretiske med sm.p. 182 - 184°C).
Analogt med de i eksempel ld - lg beskrevne arbeidstrinn får man over 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-[tetrahydropyranyl-(4)]-tieno-[2,3-e]-triazolo-[ 3,4-c]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med sm.p. 174 - 175°C tittelforbindelsen i et utbytte på 98% av det teoretiske (sm.p. 257 - 258°C).
EKSEMPEL 3
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- 1- cykloheksy1- 4H- s- triazolo-[ 3, 4- c]- tieno-[ 2, 3- e]- 1, 4- diazepin
4,65 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-cykloheksyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med sm.p. 192°C, fremstilt fra 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,1-oksazepin-2-tion (eksempel lb), sm.p. 200°C) over 8-brom-6-(o-klor-fenyl) -1-cykloheksy1-tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin (analogt med eksempel lc, sm.p. 172 - 174°C) som beskrevet i eksempel ld - f, oppløses i 100 ml aceton destillert over KMnO^. Under kokning tilsetter man under omrøring først 3 g natriumbikarbonat i 15 ml vann og derefter 2 ml 20%ig svovelsyre, og lar blandingen koke videre i 30 minutter. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet
fortynnes med noe vann, gjøres ammoniakkalsk og utristes med metylenklorid. Efter vasking, tørring og avdampning av oppløsningsmidlet blir det tilbake et råprodukt som omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 4,1 g = 88% av det teoretiske med sm.p. 190 - 192°C.
Istedenfor natriumbikarbonat kan man for dehydrogeneringen også anvende kaliumpermanganat. Fremgangsmåten skjer da som følger: 4,65 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-cykloheksyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin oppløses i en blanding av 50 ml aceton og 50 ml metylenklorid. Man tilsetter 1.4 g finpulverisert KMnO^ i en porsjon og omrører i 6 timer ved romtemperatur. Brunsten utskilles. Efter avsugning over kieselgur inndampes det lysegule filtrat og residuet utgnies med eter. Man får 4 g = 86% av det teoretiske av tittelforbindelsen med sm.p. 190 - 192°C.
EKSEMPEL 4
1, 8- dibrom- 6-( o- klorfenyl)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4- c]- tieno-[ 2, 3- e]- 1, 4-diazepin
3,8 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med sm.p. 1~S°C, fremstilt fra 7-brom-5-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-4,1-okazepin-2-tion over 8-brom-6-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-triazolo- [3,4-c]-4,1-oksazepin (sm.p. 182°C) analogt med eksempel ld til f, oppløses i 50 ml metylenklorid og 1 ml pyridin. I løpet av 10 minutter tilsetter man 1.5 ml brom i 15 ml metylenklorid og koker derefter i 30 minutter under tilbakeløpskjøling.
Reaksjonsoppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes. Konsentratet setter man til en SiC^-kolonne og eluerer med metylenklorid tilsatt 2% metanol. Den første hovedfraksjon inneholder 4,2 g av tittelforbindelsen med sm.p. 209 - 210°C = 92% av det teoretiske.
Eksempel 5 1, 8- dibrom- 6-( o- klorfenyl)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4- c]- tieno-[ 2, 3- e]-1, 4- diazepin 6 g (0,016 mol) 8-brom-6-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin med sm.p. 182°C (se eksempel 4) suspenderes i 60 ml metylenklorid og 1,9 g pyridin og tilsettes 1,2 ml brom i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 40°C, fortynnes derefter med 50 ml metylenklorid og utristes flere ganger med vann. Metylenkloridfasen fraskilles og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet kromatograferes over Si02 (elueringsmiddel: metylenklorid pluss 3% metanol). Efter omkrystallisering fra metanol får man 1,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-tieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin med smeltepunkt 136-138°C.
Analogt med den i eksempel 1 d til f beskrevne prosess får man fra ovennevnte forbindelse det tilsvarende 1,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-1,4-diazepin med sm.p. 175-177°C.
4,6 g (0,01 mol) av denne forbindelse omrøres i 15 timer ved romtemperatur i 600 ml aceton med 4 g pulverisert kaliumpermanganat. Efter fortynning med 500 ml metylenklorid avsuges brunstenen, og filtratet inndampes. Ved tilsetning av eter ut-krystalliserer tittelforbindelsen med sm.p. 209-210°C.
Utbytte: 3,6 g = 78% av det teoretiske.
Eksempel 6
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- 1- tetrahydrofuranyl-( 3)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4- c]- tieno- [ 2, 3- e]- 1, 4- diazepin
4,5 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-tetrahydrofuranyl-(3)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med sm.p. 16 3-165°C oppløses i 50 ml metylenklorid og 15 ml pyridin. Oppløsningen tilsettes i løpet av et kvarter under omrøring ved romtemperatur 10 ml brom i 50 ml metylenklorid, og oppløsningen omrøres derefter i ytterligere 30 minutter. Derefter utristes oppløsningen med vann, tørres, oppløsningsmidlet avdampes, og residuet omkrystalliseres fra etanol.
Man får 3,7 g = 82,2% av det teoretiske av tittelforbindelsen
med sm.p. 190-191°C.
Videre fremstilles på tilsvarende måte følgende forbindelser :

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepiner med den generelle formel
    hvor
    betyr et halogenatom eller en lavere alkyl
    gruppe med 1-2 karbonatomer,
    R2 betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en lineær eller for
    grenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en w-hydroksyalkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-piperidyl- eller en tienylrest, og
    R3 betyr et fluor-, klor- eller bromatom,
    og syreaddisjonssalter derav,
    karakterisert ved at karbonylfunksjonen i en forbindelse med den generelle formel
    hvor restene R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, på vanlig måte omdannes a) ved behandling med fosforpentasulfid til en forbindelse med den generelle formel III, hvor X betyr en SH-gruppe, b) ved alkylering av en ifølge a) erholdt forbindelse til en forbindelse med X = S-alkyl, c) med et trialkyloksoniumfluoborat til en forbindelse med den generelle formel III hvor X betyr en lavere alkoksygruppe, eller d) ved omsetning med et uorganisk syrehalogenid til en for
    bindelse med formel III med X = halogen,
    og en slik forbindelse med formelen
    hvor og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr en SH-, en lavere alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe eller et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formelen
    hvor
    R2' betyr et hydrogenatom, en lineær eller for
    grenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en w-hydroksyalkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer,
    en tetrahydrof uranyl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-piperidyl- eller en tienylrest,
    og eventuelt foretas klorering eller bromering i 1-stilling når man ønsker sluttprodukter med formel VII hvor R2 betyr klor eller brom; for fremstilling av en forbindelse med formel V hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger,
    og den fremstilte forbindelse oppspaltes derefter ved oksazepin-ringens oksygenatom med en sterk halogenhydrogensyre,
    det erholdte hydrohalogenid med formelen
    hvor restene R^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Hal^ betyr et klor- eller bromatom, ekstraheres med et ikkevannblandbart oppløsningsmiddel, residuet tilsettes et fosfor-eller svovelhalogenid, den dannede dihalogenforbindelse med den generelle formel
    hvor restene R-^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Hal-^ og Hal2, som kan være like eller forskjellige, betyr klor eller brom, omsettes med ammoniakk eller et ammoniakkavgivende stoff,
    og en således erholdt forbindelse med den generelle formel
    hvor restene R^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger, dehydrogeneres ved anvendelse av halogener eller av forbindelser av høyere oksydasjonstrinn av krom eller mangan, f.eks. et kromat, et bikromat eller et permanganat, og også halogeneres når et overskudd av halogen anvendes,
    og eventuelt overføres produktet på vanlige måte til et fysiologisk forlikelig, syreaddisjonssalt.
NO762474A 1975-07-16 1976-07-15 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner NO143461C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2531678A DE2531678C3 (de) 1975-07-16 1975-07-16 Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19752531679 DE2531679A1 (de) 1975-07-16 1975-07-16 Neue thieno- eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -triazolo- eckige klammer auf 3,4-c eckige klammer zu -4,1-oxazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2533924A DE2533924C3 (de) 1975-07-30 1975-07-30 Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO762474L NO762474L (no) 1977-01-18
NO143461B true NO143461B (no) 1980-11-10
NO143461C NO143461C (no) 1981-02-18

Family

ID=27186450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762474A NO143461C (no) 1975-07-16 1976-07-15 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner

Country Status (8)

Country Link
AT (1) AT356654B (no)
DK (1) DK157554C (no)
FI (1) FI63032C (no)
GB (1) GB1550679A (no)
NL (1) NL185778C (no)
NO (1) NO143461C (no)
NZ (1) NZ181474A (no)
SE (1) SE425787B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200610A1 (de) * 1992-01-13 1993-07-15 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung der dysmenorrhea

Also Published As

Publication number Publication date
DK157554B (da) 1990-01-22
SE7608113L (sv) 1977-01-17
NL7607872A (nl) 1977-01-18
AT356654B (de) 1980-05-12
FI761935A (no) 1977-01-17
SE425787B (sv) 1982-11-08
FI63032B (fi) 1982-12-31
FI63032C (fi) 1983-04-11
NO143461C (no) 1981-02-18
ATA460376A (de) 1979-10-15
NL185778B (nl) 1990-02-16
NO762474L (no) 1977-01-18
DK321476A (da) 1977-01-17
NL185778C (nl) 1990-07-16
DK157554C (da) 1990-06-11
GB1550679A (en) 1979-08-15
NZ181474A (en) 1978-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168073B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI62087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet
CA1327570C (en) Triazolo-thieno- and benzodiazepine derivatives as platelet activating factor antagonists
SU583758A3 (ru) Способ получени производных 1,4-диазепина или их солей
NO147914B (no) Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser
DK152732B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater
Marcelis et al. Cycloaddition reactions of cyclic ketene‐N, S‐acetals with 1, 2, 4, 5‐tetrazines
Aiken et al. Expedient synthesis of highly substituted 3, 4-dihydro-1, 2-oxathiine 2, 2-dioxides and 1, 2-oxathiine 2, 2-dioxides: revisiting sulfene additions to enaminoketones
Altland The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines
NO143461B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner
US4201712A (en) Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
Hino et al. Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
CA1211437A (en) Benzazepines
EP0203787A2 (en) Process for preparing pyridyl-substituted imidazo[2,1-b]thiazoles and thiazines
Becher et al. Pyridinethiones—II: Preparation of condensed pyridines related to 3-formyl-2 (1H,-pyridinethione
Korodi et al. FUSED 1, 2, 4-TRIAZOLE HETEROCYCLES. III. SYNTHESES AND STRUCTURES OF NOVEL [1, 2, 4] TRIAZOLO [1, 3] THIAZINOQUINOLINES.
CS197275B2 (en) Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines
Bream et al. Synthesis of 1‐and 5‐Aryl‐2, 4‐benzothiazepines. 25th Communication on Seven‐membered Heterocycles
FI78102C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat.
KR800000557B1 (ko) 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3, 4-C]-티에노-[2, 3-e]-1, 4-디아제핀의 제조방법
NO780171L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-derivat
Abunada et al. Nitrilimines in 1, 3-Dipolar Cycloaddition Reactions: Synthesis of New Derivatives of Condensed 1, 2, 4-Triazolo-Heterocycles and Dithiatriazaspiro [4, 4] non-2-enone Derivatives
NO132836B (no)
CA1077475A (en) Process for production of substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepines and intermediates