KR800000557B1 - 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3, 4-C]-티에노-[2, 3-e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 - Google Patents

치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3, 4-C]-티에노-[2, 3-e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 Download PDF

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원본미기재
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Description

치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4-C]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀의 제조방법
본 발명은 항우울제 및 진정제로 유용한 다음 구조식(VII)의 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1및 R2는 같거나 각기 서로 다르게, 수소, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 2의 저급알킬 그룹이거나 또는 알킬렌 쇄와 함께 연결되어 5 또는 6원환을 형성하고
R3는 수소, 염소 또는 브롬원자, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 1 내지 3의 ω-하이드록시 알킬그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬그룹이거나, 또는 산소, 황 또는 질소원자로 구성되는 5 또는 6원의 포화 환을 나타내고, 여기에서 질소-함유환은 질소원자가 저급알킬 그룹에 의해서 임의로 치환되기도 하며
R4및 R5는 같거나 각기 서로 다르게, 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이다.
구조식(VII) 화합물은 다음 반응도식에 의해서 생성된다.
Figure kpo00002
동일한 출발화합물인 구조식(I)의 2-할로-아세트아미도-3-벤조일티오펜의 경우 티에노-트리아졸로-디아제핀의 생성을 위한 일반적인 공정은 상응하는 아민, 디아제피논을 형성하기 위한 폐환반응, 카보닐그룹의 활성화, 및 최종 생성물을 얻기 위한 하이드라진 유도체와의 반응을 거친다. 상기의 합성은 본 발명에 따른 방법과 비교할 때 2단계를 절약할 수 있지만 후자의 방법이 총수율면에서 처음에 언급한 통상의 방법에서의 수득율보다 거의 2배 정도 높다. 트리아졸로 환의 형성은 최종 생성물의 합성에서 중요한 단계로 결정되었다. 옥사제핀 분자 내에서는 입체적인 이유 때문에 이 폐환반응이 자발적으로 일어나며 거의 정량적인 수율로 얻어진다. 그러나 디아제핀 분자 내에서의 상응하는 폐환반응은 긴 시간과, 대부분의 경우보다 높은 반응 온도를 필요로 한다.
티에노 트리아졸로 디아제핀은 다음 구조식(I)의 케톤을 상응하는 다음 구조식(Ia)의 카비놀로 환원시킨 후 이어서 폐환시켜 다음 구조식(II)의 티에노 옥사제핀을 수득함으로써 합성하게 된다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
R1에서 R5까지는 상술한 바와 같고
X는 할로겐원자, 아미노그룹 또는 아실옥시그룹이다. 케톤(I)을 카비놀(Ia)로 환원시키는 반응은 본 발명에 따라 디메틸포름아마이드 또는 디메틸 아세트 아마이드 중에서 낮은 온도, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 붕수소화나트륨을 사용하여 수행한다. 놀랍게도 이 반응 중에는 X기의 환원에 의한 분리와 -CO-CH2-X-기의 가수분해에 의한 분리는 거의 일어나지 않지만 저급 알코올과 같은 다른 용매 중에서는 분리 반응이 과다하여 카비놀이 형성된다.
X가 아미노 그룹인 구조식(I) 화합물의 환원 반응은 R1이 수소가 아닌 출발물질로부터 적절히 수행하거나, 그렇지 않으면 아미노 카비놀을 강한 할로겐화 수소산의 용액 중에서 질산과 연속적으로 반응시켜(여기서 니트로 그룹이 동시에 도입된다) 할로카비놀을 수득함으로써 수행되기도 한다.
X가 아실옥시그룹일 경우는 붕수소화 나트륨을 사용하여 환원시킨 후에 강알칼리로 분리시킨다.
본 발명의 경우에서는 아미노케톤의 관능성 유도체를 통한 우회방법이 필요하다는 것이 증명되었는데 이는 놀랍게도, 쉽게 환원될 수 있는 2-아미노벤조페논과는 반대로(참조 : 독일 공개명세서 15 45 639), 상응하는 2-아미노벤조일 티오펜은 직접 카비놀로 환원될 수 없다는 사실 때문이다.
상술한 방법으로 수득될 카비놀(Ia)는 가수분해에 대해 민감한 케토화합물과는 달리 놀랍게도 알카리에 대하여 극히 안정하며, 이러한 조건으로 인해 상술한 붕수소화 나트륨이 고수율로 얻어진다.
환원 후 카비놀(Ia)를 옥사제핀(II)로 폐환시키는 반응은 X가 할로겐인 경우에 적절한 알카리 알코올레이트 또는 수소화 나트륨을 사용하여 수행하며 그 중에서 나트륨 이소프로필레이트와 나트륨-t-부틸레이트가 폐환 반응에 바람직하다. 용매로는 알코올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아마이드 또는 불활성용매, 예를 들면 벤젠 및 이의 동족체 등이 사용될 수 있다. 반응온도는 각 경우에 사용되는 출발물질에 따라 결정되며 0℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도이다.
X=OH인 경우 폐환화는 티오닐클로라이드, 황산, 폴리인산 또는 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 통상적인 물-분리제가 성공적으로 사용된다.
R1및/또는 R2거의 도입은 다양한 반응 단계로 도입된다.
R1및/또는 R2가 저급알킬그룹 또는 함께 알킬렌 사슬일 경우 이들 그룹은 티오펜환의 형성 중에 미리 존재하는 것이 유용하다.
이와 반대로, 할로겐 원자는 아실아미노케톤(I)의 단계에서 이미 도입되거나 그렇지 않으면 구조식(II) 화합물이 도입될 수 있다. 할로겐화는 두 가지 경우에서 모두 사염화탄소 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드 또는 적합한 탄화수소 등의 용매 중에서, 임의로는 피리딘과 같은 3급 유기염기를 부가하면서 동량의 할로겐 또는 적합한 할로겐 화합물, 예를 들면, 설퍼릴 할라이드 또는 할로석신이미드 등과 반응시킴으로써 단시간 내에 이루어진다. 할로겐화 중의 반응온도는 출발물질 및 사용되는 방법에 따라 적용되며 실온에서 반응 혼합물의 환류온도 사이이다.
이 방법에서 할로겐 원자는 이미 존재하는 알킬그룹의 바로 옆에 도입될 수 있으며 필요한 경우, 기지의 방법에 따라 두번째의 할로겐 원자를 도입하기도 한다. (R1과 R2=할로겐)
구조식(I)의 출발화합물은 문헌에 알려져 있으며 “Monatsheften der Chemin”, volume 104, P704 (1973)에서 지적한 방법에 따라 수득할 수 있다.
구조식(II) 화합물은 치료적으로 가치있는 치환된 티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-1,4-디아제핀(VII)을 생성하기 위한 중간 생성물로 사용되기도 하며 독일공개명세서 제2,295,845호 및 독일특허출원 P24 10 030, P24 35 041, P24 45 430, P24 60 776호 등에 기술되어 있다.
구조식(VII) 화합물은 상술한 중간물질을 카본산하이드라지드와 반응시키고(이에 의해 상응하는 티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-4,1-옥사제핀이 형성된다), 할로겐화 수소산에 의해 옥사제핀을 개환시킨 후 생성된 4-(3-페닐-할로메틸)-티에닐-(2)-5-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸을 상응하는 5-할로메틸 화합물로 전환시키고 암모니아를 사용하여 폐환시킨 뒤 탈수화시킴으로써 제조된다.
상기 특허에서 언급한 화합물은 다양한 약리학적 시험방법에 의해, 불안제거, 긴장제거 및 근육이완작용과, 특히 강력한 진경작용을 가지고 있음이 증명되었다. 더우기 온혈 동물에서 음식물 흡수를 항상시키는 성질을 갖고 있으며 또한 독성이 극히 낮은 것이 주목할만 하다.
상술한 구조식(II) 화합물은 디메틸포름아마이드, 디글라임 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하기로는 알칼리 중탄산염, 피리딘 또는 이의 혼합물 등을 부가하면서 5황화인과 반응시킨다. 이 반응에 사용되는 온도는 실온 내지 반응혼합물의 환류온도 사이이다. 따라서 X가 SH-그룹인 다음 구조식(III) 화합물이 수득된다.
Figure kpo00004
상기 구조식에서 R1서 R5까지는 상술한 바와 같고 X는 SH-, 저급알콕시 또는 알킬 메르캅토 그룹 또는 할로겐원자이다.
이 화합물은 상응하는 티오노화합물과 호변이성 평형관계에 있다.
Figure kpo00005
이들 화합물은 용매 중에서 나트륨 메틸레이트 또는 나트륨 아마이드와 반응시켜 상응하는 염을 얻은 후에 미리 분리시키지 않은 채 메틸 또는 알킬 요오다이드와 같은 알킬화제와 반응시켜 K가 저급 티오알킬 그룹인 구조식(III) 화합물을 얻는다.
X가 저급알콕시 그룹인 구조식(III)의 이러한 화합물은 구조식(II) 화합물을 트리 알킬옥소늄 플루오로 보레이트와 반응시킴으로써 수득된다. 참조 문헌에 기술되어 있는 방법에 따라 보로트리플루오라이드 에테레이트와 에피클로로 하이드린으로부터 제조된 이 화합물은 동일 반응계 내에서 구조식(II) 화합물과 반응시킨다. [참조, 에이치. 머르봐인 등 J. Pr. Chem. (2), 147, 257(1937)과 154, 83(1939)]
용매로는 특히 에테르 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 사염화탄소 등이 적절하며 반응온도는 일반적으로 0℃와 사용된 용매의 비점 사이이다.
X가 할로겐인 구조식(III) 화합물은 구조식(II) 화합물을 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 무수 유기용매 중에서 -50° 내지 +50℃의 온도로 할로겐화 무기산 바람직하게는 오염화인으로 처리하여 제조한다. 이렇게 하여 수득된 이미드클로라이드는 동일 반응계 내에서 구조식(IV) 화합물과 반응시켜 트리아졸로티에노옥사제핀(V)을 얻는다. (그러나 특별한 경우, 할로겐화합물도 역시 분리될 수 있다.)
다음에 구조식(I) 화합물을 다음 구조식(IV)의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(V) 화합물을 얻는다.
Figure kpo00006
상기 구조식에서
R3는 수소원자, 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 1내지 3의 ω-하이드록시알킬그룹 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬그룹, 또는 산소, 황, 또는 질소원자로 구성되는 5 또는 6원의 포화환(여기서 질소함유환은 질소원자가 저급알킬그룹으로 임의 치환될 수도 있다)이고, 단 구조식(V) 화합물에서는 상기 그룹과 염소 및 브롬원자를 나타내며
R1,R2,R4및 R5는 상술한 바와 같다.
이 반응은 100내지 250℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 디옥산, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매 또는 산촉매(예, 염산, 황산, 인산, 폴리인산, 아세트산, 프로피온산, 벤젠설폰산, 또는 톨루엔설폰산)의 존재하에 또는 용매 부재하에 수행하며 이 반응에서 제조되는 중간생성물(IIIc)는 여기서 분리되지 않는다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서 R1에서 R5는 상술한 바와같다. 계속되는 반응단계는 구조식(V)의 유리산 또는 이산의 적합한 반응성 유도체를 사용하여 수행한다.
R3가 염소 또는 브롬원자인 구조식(V)의 최종생성물을 수득하기 위해 R3가 수소인 구조식(V) 화합물을 브롬화 또는 염소화한다. 할로겐화는 사염화탄소 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드 또는 적절한 탄화수소와 같은 용매중에서 임의로는 피리딘과 같은 3급유기 염기를 부가하면서, 또는 할로석신이미드에 의해서 수행된다.
상기의 반응온도는 실온내지 반응혼합물의 환류온도 사이이며 사용된 출발물질과 방법에 따른다.
구조식(V)의 티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-옥사제핀을 출발물질로 사용하여 다음 반응도식에 따라 일반 구조식(VI)의 티에노 트리아졸로 디아제핀이 수득된다.
Figure kpo00008
여기에서는 우선 구조식(V) 화합물을 산소원자 상에서 강염산 또는 브롬화수소산으로 처리하여 구조식(V)화합물의 옥사제핀 환을 분열시킨다. 따라서 통상적으로 구조식(V)화합물이, 실온에서, 수분에서 수시간까지 염산 또는 브롬화수소 용액중에 남아있기에 충분하게 된다.
이 반응중에 형성된 구조식(Va)화합물은 물과 혼합하지 않는 용매, 바람직하기로는 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 염소화 탄화수소를 사용하여 냉각시킨 상태로 반응용액으로부터 추출해내며 추출용액을 적절히 증발시킨 후 염화티오닐 또는 삼브롬화 인과 같은 할로겐화인 또는 할로겐화 황과 혼합한다. 반응온도 0내지 40℃, 바람직하게는 대략 20℃이다.
과량의 할라이드, 필요에 따라서는 아직 남아있는 용매를 증류제거시킨 후 구조식(Vb)의 디할라이드로 구성되는 잔사를 암모니아, 또는 암모니아 방출물질, 예를들면 우로트로핀과 반응시킨다. 암모니아와의 반응에 사용되는 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 저급알코올, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 비활성 탄화수소, 예를들면 벤젠 및 이들의 동족체 등이지만, 액체 암모니아도 반응에 사용될 수 있다. 반응온도는 0℃내지 사용된 용매의 비점사이이지만, 오토클레브내에서 수행하는 것이 바람직하다. 구조식(VI)의 최종생성물은 우수한 수율로 수득된다.
할로겐화인 또는 할로겐화 황과의 반응은 구조식(Va)의 화합물을 사용하는 대신 상응하는 다음 구조식(Vc)의 디하이드록시 화합물을 사용하여 수행하기도 한다.
Figure kpo00009
이것은 구조식(V)화합물의 강산용액을 가열함으로써 수득되며 구조식(Va)화합물을 수득하기 위해 기술한 것과 같은 방법으로 반응용액으로부터 추출하기도 한다.
구조식(VI)화합물을 구조식(VII)의 최종 화합물로 탈수소화하는 반응은 할로겐이나, 또는 크롬산염, 중크롬산염 또는 과망간산염과 같은 크롬 또는 망간의, 보다 고도의 산화상태의 화합물 등의 적절한 탈수소화제를 사용하여 수행한다. 할로겐과의 반응을 위한 적합한 용매는 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 탄화수소이며, 적절하게는 생성된 할로겐화수소산을 결합시키기 위해 이 반응에 피리딘과 같은 3급 유기염기를 가한다.
상술한 크롬 또는 망간의 화합물을 사용한 산화반응은 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 행한다. 반응온도는 산화제의 형태에 따라서 0℃내지 사용된 용매의 비점사이이다.
구조식(VI)화합물에서 R3가 수소일 경우는 염소나 브롬과의 반응에서 R3가 수소인 구조식(VII)의 최종 생성물이 수득되며 과량의 상응하는 할로겐을 사용할 경우는 R3가 염소 또는 브롬인 구조식(VII)의 최종생성물을 수득한다.
구조식(VII)의 최종생성물은 통상의 방법에 따라 생리학적으로 무득한 이의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 염형성에 적합한 산으로는 예를들면, 할로겐화수소산, 황산, 인산, 석신산, 사이클로헥실설파실민산, 시트르산, 타타르산, 아스코르브산, 말레산, 포름산, 살리실산, 메탄 또는 톨루엔 설폰산 등이 있다.
구조식(VII)의 최종생성물 및 이의 산부가염은 0.1내지 3mg/kg의 투여범위에서 매우 낮은 독성으로 우수한 진경작용, 불안억제작용 및 항공격 작용을 가지고 있다. 다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
[8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-메틸-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀]
a,α) 2-클로로아세틸아미노-3-(0-클로로벤조일)-티오펜 314g(=1몰)을 디메틸포름아마이드 500ml에 용해하고 미분된 붕수소화나트륨 36g과 1시간동안 격렬히 교반시키면서 0℃에서 혼합한다. 계속해서, 얼음물 2리터에 부으면 끈적이는 침전물질이 생긴다. 수성상을 경사지게해서 따라 버리고 그리이스(grease)를 물로 2내지 3번 수세한 후 메틸렌클로라이드에 녹인다. 메틸렌클로라이드 상을 건조시킨 후 증발시켜 오일 300mg을 수득하며, 이것은 점차적으로 고체화되고 메탄올-에테르로 재결정시킨다. 융점 118 내지 120℃의 2-클로로 아세틸아미노-3-[(0-클로로페닐)-하이드록시메틸]-티오핀 294g(이론치의 93.1%)을 수득한다. 페환화시키기 위해 오일을 직접 사용하기도 한다.
β) 2-클로로 아세틸아미노-3-[(0-클로로페닐)-하이드록시메틸]-티오펜 253g(=0.8몰)을 이소프로판올 200ml에 녹인 용액을, 이소프로판올 1.8리터에 52g(2.25몰)의 나트륨을 녹여 비등시킨 용액에 가하고 5분동안 환류시킨다. 계속해서, 갈색현탁액을 얼음물 1.5리터에 붓고 농염산을 가하여 산성화시킨다. 침전된 결정물은 흡인시키고 물로 세척한 후 습성잔류물을 메틸렌클로라이드 2리터에 용해하고 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시키고 잔류물을 메탄올로 재결정화시켜 융점 175내지 176℃의 5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제피론-(1) 242g(이론치의 87%)을 수득한다.
b) 5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제피는-(1) 27.9g(=0.1몰)을 클로로포름 300ml와 피리딘 8.5ml에 용해시킨후 클로로포름 50ml에 브롬 5.5ml를 녹인 용액을 실온에서 10내지 15분동안 가하면 즉시 탈색이 일어나고 상기 표제화합물이 침전된다. 이것을 흡인시키고 에테르로 세척하여 융점 178내지 180℃(분해)의 7-브로모-5-(0-클로로페닐-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제핀 30g(이론치의 83%)을 수득한다.
c,α) 7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제피논 35.8g(=0.1몰)을 디글라임 350ml, P2S524g과 NaHCO319g과 함께 약 60℃에서 30분간 가열한다. 계속해서 상기 용액을 얼음물 1리터에 부으면 결정물이 침전되고 이 침전물을 흡인시킨 후 물로 세척하고 건조시켜, 융점 200℃(분해)의 7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제핀-2-티온 37g(=이론치의 99%)을 수득한다.
β) 7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제핀-2-티온 37.5g(0.1몰)을 테트라하이드로푸란 370ml에 용해하고 하이드라진하이드레이트 10ml와 혼합한다. 상온에서 5분후에 반응이 끝난다. 용액을 증발시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드에서 처리한 후 물로 몇번 세척하고 메틸렌클로라이드상을 분리, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 200ml에서 처리하고 0-트리에틸아세테이트 50ml와 혼합한 후 30분간 환류시키고 진공하에서 증발시킨다음 에테르로 결정화시켜 융점 146내지 148℃의 8-브로모-(0-클로로페닐)-1-메틸-티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-4,1-옥사제핀 34.5g(=이론치의 87%)을 수득한다.
d,α) 융점 147내지 148℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-메틸-티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-4,1-옥사제핀 39.6g(=0.1몰)을 농브롬화수소산 250ml에 현탁시킨다. 맑은 용액이 형성되면(15내지 20분후) 곧 이것을 얼음-물 300ml로 희석하고 메틸렌클로라이드와 함께 진탕시킨다. 메틸렌 클로라이드상을 건조 및 증발시키고 잔류물을 에테르로 결정화시켜 융점 200℃(분해)의 3-메틸-4-[3-(0-클로로페닐-브로모메틸)-5-브로모-티에닐-(2)]-5-하이드록시-메틸-1,2,4-트리아졸-하이드로브로마이드 52g(이론치의 94%)을 수득한다.
β) 하이드로브로마이드 27.9g(=0.05몰)을 실온에서 30분간 염화티오닐 100ml와 함께 교반시킨후 과량의 염화티오닐을 진공하에서 증류제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에서 처리한후 얼음-물 및 희암모니아로 세척한다. 건조된 메틸렌클로라이드상을 증발시키고 잔류물을 에테르로 마쇄하여 융점 167 내지 669℃의 3-메틸-4-[3-(0-클로로페닐-브로모메틸)-5-브로모-티에닐-(2)]-5-클로로메틸-1,2,4-트리아졸 24.2g을 수득한다.
γ) 이 화합물 12.4g을 메탄올 270ml에 용해하고 액체암모니아 100ml를 가한후 계속해서 오토클레브내에서 30분간 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드중에서 처리한 후 물로 세척하고 메틸렌상을 건조 및 증발시킨다음 잔류물은 메탄올로 재결정화시켜 융점 160 내지 162℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-메틸-티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-5,6-디하이드로-1,4-디아제핀 9.0g(=이론치의 91%)을 수득한다.
e) 융점 162℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-메틸-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-5,6-디하이드로-1,4-디아제핀 39.5g(=0.1몰)을 메틸렌클로라이드 500ml와, 피리딘 15ml에 용해시킨 후 이 용액을, 메틸렌클로라이드 50ml에 브롬 10ml를 가한 용액과 함께 실온에서 교반하면서 10분내에 혼합한다. 즉시 탈색된 용액을 30분간 교반한후 물로 몇번 진탕시키고 건조 및 증발시킨 뒤 잔류물을 에탄올로 재결정화 시킨다.
융점 208 내지 210℃의 생성물 32g (이론치의 81%)을 수득한다. 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같이 과망간산칼륨을 사용하여 탈수소화시킬 경우에도 매우 높은 수율을 얻을 수 있다.
[실시예 2]
[8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-[테트라하이드로피라닐-(4)]-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀]
실시예 1,c,α)의 방법으로 수득된 7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제핀-2-티온 3.74g (=0.01몰)을 디옥산 100ml와 테트라하이드로피라노-4-카본산 하이드라지드 1.5g과 함께 30분간 환류시킨후 실시예 1,c,β)의 방법에 따라 반응을 더욱 진행시켜 융점 182 내지 184℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-[테트라하이드로피라닐-(4)]-티에노[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-4,1-옥사제핀 2.7g(이론치의 58%)을 수득한다.
실시예 1d) 및 1e)에 기술된 방법과 유사하게 융점 174 내지 175℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-[테트라하이드로피라닐-(4)]-티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-5,6-디하이드로-1,4-디아제핀을 경유하여 융점 257내지 258℃의 상기표제 화합물을 수득한다. 수율 : 이론치의 98%
[실시예 3]
[8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-사이클로헥실-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀]
7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제핀-2-티온(실시예 1c,α), 융점 200℃)을 출발물질로 사용하여 실시예 1d,α)-γ)에 기술한 공정에 따라 융점 172 내지 174℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-사이클로헥실-티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-4,1-옥사제핀(참조 : 실시예 1c,β)을 거쳐 수득된 융점 192℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-사이클로헥실-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-5,6-디하이드로-1,4-디아제핀 4.65g(=0.01몰)을, KMnO4를 통해 증류된 아세톤 100ml에 융해한다. 끓는 동안 처음에는 물 15ml에 중크롬산 나트륨 3g을 녹인 용액을, 다음에는 20 황산 2ml를 교반하면서 가하고 30분간 계속 비등시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 약간의 물로 희석시킨후 암모니아성으로 조절하고 메틸렌클로라이드와 함께 진탕시킨다. 수세, 건조 및 용매를 증발시킨 후 남아 있는 조생성물을 에탄올로 재결정화시켜 융점 190 내지 192℃의 생성물 4.1g (=이론치의 88%)을 수득한다.
중크롬산칸륨 대신에 과망간산 칼륨도 탈수소화에 사용될 수 있으며 이 경우 다음과 같이 반응을 진행시킨다.
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-사이클로헥실-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-5,6-디하이드로-1,4-디아제핀 4.65g(=0.01몰)을 아세톤 50ml와 메틸렌 클로라이드 50ml의 혼합물에 용해한다. 미세하게 분마한 KMnO41.4g을 소량씩 첨가하고 실온에서 6시간동안 교반시킨 후 이산화망간을 분리시킨다. 규조토로 흡인시킨 후 엷은 황색 여액을 증발시키고 에테르로 처리하여 융점 190내지 192℃의 상기 표제화합물 4g(=이론치의 86%)을 수득한다.
[실시예 4]
[1,8-디브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀]
7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-4,1-옥사제핀-2-티온을 출발물질로, 사용하여 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-티에노-[2,3-e]-트리아졸로-[3,4-c]-4,1-옥사제핀(융점 182℃ 실시예 1d,α)-γ)과 유사하게 제조)을 거쳐 수득된 융점 178℃의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-5,6-디하이드로-1,4-디아제핀 3.8g(=0.01몰)을 메틸렌클로라이드 50ml와 피리딘 1ml에 용해시킨다. 메틸렌클로라이드 15ml에 브롬 1.5ml을 가한 용액을 10분에 걸쳐 가한후 30분간 환류시킨다. 반응용액을 물로 세척하고 건조 및 증발시킨후 농축물을 SiO2-컬럼상에서 농축시키고 메틸렌클로라이드로 용출시킨 다음 여기 2% 메탄올을 첨가한다. 처음의 주 획분은 융점 209 내지 210℃의 표제 화합물 4.2g(이론치의 92%)을 함유한다.
상기에 기술한 방법과 유사하게 적절한 중간물질을 거쳐 다음 최종 생성물을 수득한다.
Figure kpo00010

Claims (1)

  1. 구조식(I) 화합물을 디메틸포름아마이드 또는 디메틸아세트 아마이드 중에서 붕수소화 나트륨을 사용하여 0내지 10℃의 온도에서 환원시켜 상응하는 구조식(Ia)의 카비놀을 얻고 이 카비놀을 적절한 폐환제로 처리한 후 수득된 구조식(II) 화합물의 카보닐 그룹을 통상의 방법에 따라 SH-그룹으로 전환시키고, 이렇게 하여 생성된 구조식(III) 화합물을 구조식(IV) 화합물과 반응시켜 구조식(V) 화합물을 얻은 다음 강할로겐화 수소산으로 처리하여 이 화합물의 옥사제핀환을 산소원자 상에서 분열시키고 이에 의해 수득된 구조식(Va)의 화합물을, 물과 불 혼화성인 용매로 추출해 낸 뒤 잔사를 할로겐화 인 또는 할로겐화 황과 혼합하고 생성된 구조식(Vb)의 디할로겐 화합물을 암모니아 또는 암모니아를 낼 수 있는 물질과 반응시켜 구조식(VI) 화합물을 얻은 후 이 화합물을 탈수소화 시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(VII)의 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4-c]-티에노-[2,3-e]-1,4-디아제핀 및 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기 구조식에서 R1및 R2는 같거나 서로 다르게, 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 2의 저급알킬이거나, 또는 알킬린쇄를 통해 연결되어 5 또는 6원환을 형성하고 R3는 수소, 염소 또는 브롬원자, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 1 내지 3의 W-하이드록시 알킬그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬그룹이거나, 또는 산소, 황 또는 질소원자로 구성되는 5 또는 6원의 포화환을 나타내고(여기서 질소함유환은 질소원자가 저급알킬 그룹에 의해 임의 치환될 수도 있다) 단, 구조식(IV) 화합물에서는 염소 및 브롬을 제외한 상기의 모든 그룹이며 R4및 R5는 같거나 서로 다르게, 수소, 불소, 염소, 또는 브롬원자이고 X는 할로겐원자, 아미노그룹 또는 아실옥시그룹이며, 단, 구조식(III) 화합물에서는 SH- 그룹이다.
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