NO780171L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-derivat - Google Patents

Abstract

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt s- triazolo[ 3, 4- c] tieno[ 2,. 3- e]- l, 4- diazepin- derivat"

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av den nye. forbindelse 8-jod-l-metyi-6-p-klorfenyi-4H-s-triazolo[3,4c]-tieno[2,3e]-1,4-diazepin med formelen:

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.

Den nye forbindelse og syreaddisjonssaltene derav fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at'

a) en forbindelse med formelen:-

hvor X betyr en HS-, NH^-, en lavere alkoksy- eller alkylmerkapto-gruppe eller et halogenatom, omsettes med eddiksyrehydrazid, eller

b) 2-nydrazino-7-jod-5-o-klorf ehyl-4H-s-triazo.l© 13 , 4-c]-tieno[2,3e]-1,4-diazepin omsettes med et funksjonelt derivat av

eddiksyre, eller

c) 8-jod-l-metyl-6-o-klorfenyl-tieno [2 , 3f ]-triazolo [.3 , 4a] - 4,1-oksazepin med formelen

omdannes til det tilsvarende tieno [2 , 3e ] triazolo [ 3 ,'4c] -5 , 6-dihydro-1,4-diazepin, og dette dehydrogeneres ..

Den i henhold til a), b) eller c) erholdte.forbindelse med formel I kan overføres til et fysiologisk godtagbart syre-addis jonss alt .

Reaksjon a) • kan gjennomføres ved temperaturer mellom

•100 og 250°e både uten oppløsningsmiddel og i oppløsningsmidler

så som metanol, etanol, dioksan, kloroform, tetrahydrofuran, benzen,

. toluen, xylen eller blandinger av disse oppløsningsmidler uten eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyre, propionsyre, benzeri-sulfonsyre eller toluensulfonsyre). Den fører vanligvis uten isolering av mellomproduktet med formelen

til sluttproduktet, men isolering av mellomproduktet er mulig uten vanskeligheter ved å anvende mildere reaksjonsbetingelser (f . eks., romtemperatur) .

Omsetning b) forløper under anvendelse av et egnet funksjonelt derivat av eddiksyre, f.eks. en ortoester med formelen H^C-C (OR' ) ^ '. en iminoeter med formelen H^C-C (=NH.) -OR' , en ester med formelenH^C-COOR" (f.eks. en metyl-, etyl- eller nitrofenylester), eddiksyreanhydrid eller et eddiksyrehalogenid.. I formlene betyr R' en lavere alkylgruppe og R" en rest av en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk alkohol. Iminoeteren anvendes vanligvis i form av sine salter med mineralsyrer, f.eks. som klorhydrat.

ReaksjonsbetingeIsene kan velges alt efter detanvendte syrederivat. Generelt kan omsetningen utføres uten eller med oppløsningsmidler (f.eks., i metanol, etanol, kloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen eller blandinger av disse opp-løsningsmidler) uten eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Det er også hensiktsmessig med en base, f.eks. 2-metylimidazol, som katalysator. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0 og 300°C, fortrinnsvis mellom 20 og 180°C.

Ved å gå ut fra 8-jod-l-metyl-6-o-klorfenyl-tieno[2,3f]-triazolo[3,4a]-4,1-oksazepin med formel 'III får man sluttproduktet med.formel I i henhold til følgende skjema:

Herunder spaltes først oksazepinringen ved oksygen-atomet i forbindelsen med formel III ved behandling med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre. For å oppnå dette er det vanligvis tilstrekk_eiig å la forbindelsen stå i en ■ sterk salts.ur eller bromhydrogensur oppløsning i. noen minutter til noen timer, ved romtemperatur. Hydrohalogenidet.av forbindelsen med formel Illa som dannes, ved denne reaksjon, ekstraheres med et i.kke-vannbland-bart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et klorhydrokarbon, så.som kloroform eller metylenklorid, ved lav temperatur fra reaksjons-oppløsningen, og, hensiktsmessig efter inndampning av

v

ekstraksjonsoppløsningen, ' tilsettes et fosfor- eller svovel-halogenid, så som tionylklorid eller fos fortribromid. Reaksjonstemperaturen ligger her mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C.

Efter avdestillering av overskudd av halogenid og eventuelt■ennu gjenværende oppløsningsmiddel, omsettes residuet, som består av et dihalogenid med formel.IIIb, med ammoniakk eller ammoniakk-avgivende stoffer, så som urotropin. Som opp-løsningsmiddel for omsetningen med ammoniakk anvendes hensiktsmessig lavere alkoholer., f. eks. metanol eller etanol, etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran eller inerte hydrokarboner så som benzen eller homologer derav, men også flytende ammoniakk kan anvendes ved omsetningen. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og det. anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, men fortrinnsvis utføres omsetningen i autoklav. Man får forbindelsen med formel Ille i utmerket utbytte..

Istedenfor med forbindelsen med formel Illa kan omsetningen med et fosfor- eller svovelhalogfenid også utføres med den tilsvarende dihydroksyforbindelse med formelen:

Man får denne ved.oppvarmning av den sterkt sure oppløsning av forbindelsen med formel III, og kan ekstrahere den fra reaksjons-oppløsningen på samme måte som beskrevet for.forbindelsen med formel Illa.

Dehydrogeneringen av forbindelsen med formel Ille til sluttproduktet med formel I foretas under anvendelse av egnede dehydrogeneringsmidler/f.eks. halogener eller også forbindelser av de høyere oksydasjonstrinn for krom eller mangan, f.eks: et. kromat, et bikromat eller et permanganat. Som egnede oppløsnings-midler for omsetningen med et halogen;, kan nevnes klorhydro-karboner så som kloroform eller metylenklorid. Ved denne omsetning tilsetter man hensiktsmessig en tertiær organisk base,

f.eks. pyridin, for å oppfange den dannede halogenhydrogensyre.

Oksydasjonen med de nevnte forbindelser av krom eller mangan foretas i oppløsningsmidler så som aceton, tetrahydrofuran eller dioksan. Alt efter oksydasjonsmidlets art ligger reaksjonstemperaturen vanligvis mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketempeiratur.

Sluttproduktet' med formel I kan eventuelt overføres

til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt på vanlig måte. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, cykloheksylsulfaminsyre, sitronsyre, vinsyre, askorbinsyre, maleinsyre, maursyre,

salicylsyre eller metan- eller toluensulfonsyre o.l.

Forbindelser med formel II fremstilles hensiktsmessig analogt med de i tysk offentliggjørelsesskrift 2.217.157 be-skrevne forbindelser, ved jodering av tieno-diazepin-3-on med

■ formelen

ved at man joderer den på vanlig måte og omsetter den erholdte jodforbindelse i et oppløsningsmiddel så som pyridin,. dimetyl-formamid eller tetrahydrofuran eller blandinger derav med f os f orpentasulf id. De anvendte temperaturer kan ligg.-e mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Derved får man. den tilsvarende 3-merkapto-forbindelse, som man, efter å ha omsatt den i et oppløsningsmiddel til de tilsvarende salter ved hjelp av et metalleringsmiddel så som natriummetylat eller natriumamid, uten forutgående adskillelse på vanlig måte kan omdanne med alkyleringsmidler, f.eks. metyljodid, til den tilsvarende metylmerkaptoforbindelse.

3-hydrazino-8-jod-6-o-klorfenyl-4H-s-triazolo[3,4c]-tieno[2,3e]-1,4-diazepin kan man fremstille ved å omsette en forbindelse med formel II med hydrazin. Dette kan foretas i

et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, idet eventuelt en av de nevnte sure katalysatorer kan være til stede. Temperaturen ligger hensiktsmessig mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Utgangsforbindelsen III er beskrevet i tysk patentansøkning P 25 31 679, og man kan f.eks. fremstille den ved omsetning av 7-jod-5-(o-klorfenyl)-tieno[2,3f]oksazepin-2-tion med hydrazinhydrat og en ortoeddiksyreester på i og for seg kjent måte.

Forbindelsen med formel I og syreaddisjonssalter derav oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper. De har ved an-, vendelse i forskjellige farmakologiske undersøkelser vist seg å være angstdempende, spenningsløsende og sedative og har dessuten en kraftig anti-krampevirkning. De har videre den egenskap at de i betydelig grad forsterker næringsinntaket hos pattedyr. Deres meget lave giftighet er bemerkelsesverdig.

Enkeltdosen ligger ved 0,05 til 50, fortrinnsvis

0,1 til 25 mg (oralt) og 5 til 150 mg som daglig dose.

Den nye forbindelse kan anvendes alene eller sammen med andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon méd andre farmakologisk aktive stoffer så. som spasmolytika eller 3-reseptorblokkere. Egnede anvendelses former er f.eks. tabletter,' kaps ler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergérbare pulvere. Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande, dot aktive stoff eller de aktive stoffer mei kjente, hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumsteara.t eller .talk, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, så som karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat.. Tablettene kan også bestå av.flere skikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles, ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som er vanlige i dragéovertrekk, f.eks. kollidon.eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere lag.' Likeledes kan også dragéovertrekket bestå av flere lag for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt for tablettene, kan anvendes.

Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av disse kan inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, og et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som-vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpéstoffer eller fortyknings-midler så som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler så som kondensasjonsprodukter av. fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte,

f.eks. under, tilsetning av konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer så som alkalisalter av etylen-diamintetraeddiksyre, og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller.

Kapsler inneholdende ett eller flere aktive stoffer eller kombinasjoner av.slike kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles', ved blanding med'egnede bæremidler, så som nøytrale fett-typer eller poly-etylenglykol og derivater derav.

Eksempel 1

8- jod- 1- mety1- 6- o- klorfeny1- 4H- s- triazolo[ 3, 4c] tieno[ 2, 3e]-1, 4- diazepin

8,8 g = 20 mmol. 8- jod-6- (o-klorfeny 1)-1-mety 1-tieno [2 , 3f ] - triazolo[3,4a]-4,1-oksazepin oppløses ved 30 minutters omrøring i 200 ml konsentrert bromhydrogensyre. ved romtemperatur. Opp-løsningen helles i 400 ml isvann, nøytraliseres med ammoniakk,

■utristes med metylenklorid og eftervaskes med vann.

Man får 9,7 g = 92% av det teoretiske av [1-jod-2-(5-metyl-3-hydroksymetyl-triazoIyl-4)-tenyl]-o-klorfeny1-brommetan med smeltepunkt 205-208°C. 8 g = 15 mmol [1-jod-2-(S-metyl-S-hydroksymetyl-triazolyl^) -tenyl] -o-klorfenyl-brommetan oppløses i 200 ml mety lenklorid og kokes med 10 ml SOC^ i 30 minutter under, tilbakeløpsk.jøling. Derefter vaskes reaksjonsblandingen med isvann og fortynnet ammoniakk. Efter tørring og inndampning utgnir man residuet med isopropyleter og avsuger råproduktet. Dette opp-løses i 200 ml metanol^og tilsettes gassformig ammoniakk så lenge åt man får et konstant trykk på 5'ato. Man oppvarmer nu i 30 minutter til 40°C, avsuger derefter oppløsningen over kiselgur og inndamper. Produktet renses kolonnekromatografisk..

Man får 5,9 g = 88% av det teoretiske av 8-jod-5,6-dihydro-6-o-klorfeny1-1-mety1-tieno[2,3e]triazolo[3,4c]-1,4-diazepin. 2 g av dihydroforbindelsen oppløses i' 200 ml aceton og omrøres med 1 g pulverisert KMnO^i 20 timer ved romtemperatur. Man avsuger brunstenen, inndamper oppløsningen og bringer residuet, til krystallisasjon méd eter. Utbytte: 1,7 g = 85% av det teoretiske, med smeltepunkt 255-257°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 8-jod-6-(o-klorfenyl)-1- mety1-tieno[2,3f]-triazolo[3,4a]-4,1-oksazepin kan fremstilles som følger:

a) 7- jod- 5- ( o- klorf eny 1) - tieno [ 2 , 3f,] - oksazepin- 2- on

13,5 g = 48 mmol 5-(o-klorfenyl)-tieno[2,3f]-oksazepin-2- on oppløses i 500 ml kloroform og tilsettes under omrøring ved romtemperatur 13 g jod.og 8,8 g HgO (rødt) (10-15 minutter).

Efter 80 minutters efterrøring avsuges reaksjonsblandingen over kiselgur og utvaskes med natriumbikarbonatoppløsning. og derefter med natriumtiosulfatoppløsning. Den tørrede kloroformfase inndampes, og residuet bringes til krystallisasjon. Krystallene befridd for oppløsningsmiddel, eftervaskes med litt metylenklorid.

Han får 15 g = 77% av det teoretiske av tittelforbindelsen med smeltepunkt 2 30-2 32°C.

b) 7- jod- 5-( o- klorfenyl)- tieno[ 2, 3f] oksazepin- 2- tion

15 g = 37 mmol av oksazepin-2-on-forbindelsen suspenderes

i 80-ml diglym og oppvarmes i ca. 5 minutter til 55°C efter tilsetning av 6,6 g P2S5°9^9NaHCO^. Derefter helles reaksjons-b-landingen i 200 ml vann, bunnfallet avsuges, vaskes nøytralt med vann og tørres ved 50°C i vakuum.

Utbytte: 14 g = 90% av det teoretiske av . tittelforbindelsen med smeltepunkt 145°C (spaltning).

c) 8- jod- 6-( o- klorfeny1)- 1- mety1- tieno[ 2, 3f]- triazolo[ 3, 4a]-4, 1- oksazepin

2,1 g = 5 mmol av tion-forbindelsen oppløses i 40 ml tetrahydrofuran og tilsettes 0,5 ml hydrazinhydrat. Efter noen få minutter er omsetningen avsluttet,' og man avdamper oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet opptas i metylenklorid, vaskes med vann, den tørrede oppløsning inndampes. påny, og reaksjonsblandingen kokes med 20 ml etanol og.20 ml ortoeddiksyretrietylester i 30 minutter under tilbakeløpskjøling; Man avsuger, inndamper oppløsningen og bringer den til krystallisasjon med eter. Utbytte: 1,6 g = 75% av det teoretiske av tittelforbindeIsen med smeltepunkt 196-198°C.

E ksempel 2

8- jod- 1- mety1- 6- o- klorfeny1- 4H- S- triazolo[ 3, 4c]- tieno[ 2, 3e]-1, 4- diazepin

5-, 5 g 7-jod-5- (o-klorfenyl)-3H- [2 , 3e] tieno-1, 4-diazepin-2-tion. omrøres i 1 time ved romtemperatur med 120 ml tetrahydro-, furan og 2,3 g hydrazinhydrat. Derefter avsuges de dannede krystaller i vakuum og omkrystallisferes fra eter. Man får 4,3 g = 96% av det teoretiske av 7-jod-5-(o-klorfeny1)-2-hydrazino-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin med smeltepunkt 145°C (spaltning) .

4,8 g av hydrazinoforbindelsen omrøres med 50 ml absolutt alxonol og 30 ml ortoeddiksyretrietylester i 2 timer under tiUbakeløpskjøling, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum,

residuet .elueres over silikagel med metylenklorid inneholdende 5% metanol, og omkrystalliseres fra acetonitril. Man får 4,6 g = 90,2% av det teoretiske av tittelforbindelsen med smeltepunkt 254-256°C.

Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:

a) 5 g 5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin-2-on suspenderes, i 200 ml kloroform og gradvis tilsettes ialt 3,3 g HgO

og 4,9 g. jod. Efter 15 minutters omrøring ved romtemperatur avsuges de utfelte krystaller, og disse vaskes til nøytral reaksjon med natriumbikarbonat og natriumtiosulfat. Efter inndampning og omkrystallisering av residuet fra alkohol får man 7-jod-5-(o-klorfeny1)-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin-2-on med smeltepunkt 222-224°C i et utbytte på 6,4 g = 87,7% av det teoretiske.

b) 6,4 g av 7-jodforbindelsen omrøres i 100 ml pyridin og 6,2 g ?2S5 ^ timer ved 70-80°C. Reaksjonsblandin.gen settes

derefter til 200 ml natriumkloridoppløsning og is. De resul-terende krystaller vaskes med eter.

Man får 6,1 g = 92,4% av det teoretiske av 7-jod-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]tieno-1,4-diazepin-2-tion med smeltepunkt202°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk' aktive forbindelse 8- jod- 1-mety 1-6-o-klorf enyl- 4H-s- trjLiazolo-' [3,4c]-tieno[2,3e]-l,4-diazepin og fysiologisk forlikelige syre-addis j onssalter derav, karakterisert ved at-a) en forbindelse med formelen

   hvor X betyr en SH-, NH2~ , en lavere alkoksy- eller alkylmerkapto-gruppe eller et halogenatom, omsettes med eddiksyrehydrazid, eller ' b) 2-hydrazino-7-jod-5-o-klorfenyl-4H-s-triazolo[3, 4c]-tieno[2,3é]-1,4-diazepin,omsettes med et egnet funksjonelt derivat av eddiksyre, eller c) 8-jod-l-metyl-6-o-klorfeny1-tieno[2,3f]-triazolo[3,4a]-4 , 1-oksazepin- med formelen:

   omlannes til det tilsvarende tieno[2,3e]triazolo[3,4c]-5,6-dihydro-1,4-diazepin, og denne dehydrogeneres på i og for seg kjent måte, og en således erholdt forbindelse med formel I overføres eventuelt v til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt.'