NO132836B - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO132836B NO132836B NO142671A NO142671A NO132836B NO 132836 B NO132836 B NO 132836B NO 142671 A NO142671 A NO 142671A NO 142671 A NO142671 A NO 142671A NO 132836 B NO132836 B NO 132836B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thieno
- general formula
- mixture
- hours
- water
- Prior art date
Links
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 bis-bromomethyl compounds Chemical class 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical compound S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- IAMFYFXLDSBTGG-UHFFFAOYSA-N 5h-1-benzothiepin-4-one Chemical compound S1C=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 IAMFYFXLDSBTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDDOXBKJTWRQN-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(bromomethyl)thieno[2,3-b][1]benzothiepine Chemical compound BrCC1=C(CBr)C2=CC=CC=C2SC2=C1C=CS2 XJDDOXBKJTWRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUNAYOVHNVKFK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-5h-thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4-one Chemical compound O=C1C(C)C2=CC=CC=C2SC2=C1C=CS2 ASUNAYOVHNVKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQMMNSYWQXOFN-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1CC2=C(C1)C1=C(SC3=C2SC=C3)C=CC=C1 Chemical compound C(CCC)N1CC2=C(C1)C1=C(SC3=C2SC=C3)C=CC=C1 NHQMMNSYWQXOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer nye tiepinderivater med den generelle formel
hvor X betyr svovel og Y en enkel direkte binding, eller Y betyr svovel og X en enkel direkte binding, for anvendelse som utgangsstoffer for fremstilling av farmakologisk verdifulle forbindelser med den generelle formel
hvor X og Y har foran angitte betydninger,
og betyr hydrogen, en allyl-1 eller eh" alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer,
såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organi-i
ske syrer.
I Forbindelsene med den generelle formel I blir fremstilt idet
man omsetter, en forbindelse med den generelle formel II med et amin med den generelle formel III
hvor R2 har de under formel I angitte betydninger,
og eventuelt overforer reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre i et addisjonssalt.
Som angitt i norsk patent nr. 127.813 innehar forbindelser med den generelle formel I, og da spesielt 2,3-dihydro-lH-tieno 12',3':2,3][l] benzotiepino[4,5-c]pyrrol, 2-metyl- og 2-etyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][ljbenzotiepino[4,5-c]pyrrol, 2-metyl-, 2-etyl- og 2-butyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3] benzotiepino[4,5-c]pyrrol, såvel som addisjonssaltene til disse forbindelser, interessante farmakologiske egenskaper og en hoy terapeutisk indeks. De virker ved peroral, rektal og paren-teral administrasjon sentraldempende, f.eks. reduserer de moti-liteten, hemmer visse reflekser, virker muskelrelakserende, potenserer virkningen av narkotika, virker hemmende ved trak-sjonsproven og ved kampmus-testen, virker antiem etisk og sen-ker kroppstemperaturen. Videre oppviser de adrenolytisk og histaminantagonistisk virkning. Disse virkningskvaliteter, hvilke kan oppfattes ved utvalgte standardforsok [sml. R. Do-menjoz og W. Theobald, Arch.Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), og W. Theobald et al, Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)], karakteriserer forbindelsene som egnet for behandling av spennings- og irritasjonstilstander av psykisk og muskulær opprinnelse.
Forbindelser med den generelle formel II, hvor X og Y har de angitte betydninger, blir fremstilt ved at man bromerer forbindelser med den generelle formel
hvor X og Y har de under formel H angitte betydninger. Bromeringen finner sted i et inert losningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, 1,2,3-trikloretan såvel som blandinger av disse. Som bromeringsmiddel tjener N-bromsuccinimid, som det i reaksjonsblandingen er hen-siktsmessig å tilsette noe benzoylperoksyd, hvorved man for å oke reaksjonshastigheten samtidig belyser reaksjonsblandingen med en tilstrekkelig sterk lyskilde, hvilken utgjores av en 200-Wattlampe eller en UV-lampe. Reaksjonstemperatureneligger i området fra 20° til inntil 150°C, fortrinnsvis ved 60 til 120°C. Efter fjerning av losningsmidlet og det utskilte succinimidet kan bis-brommetylforbindelsene uten videre.isoleres og renses. En forbindelse med den generelle formel II, nemlig 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-bj[1Jbenzotiepin, kan fremstilles ved. at man f.eks. utgår fra det i litteraturen ;beskrevne tieno[2,3-.b] [l]benzotiepin-4(5H)-on [sml. M. Rajsner et al-, Farmaco (Pavia), Ed.Sei. 23, 140-148 (1968)]. Man alkylerer dette keton med.et metylhalogenid, f.eks. med metyljodid, fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel,. f.eks. i en blanding av benzen.og toluen, i nærvær av et kondensasjons-middel, som f.eks. natriumamid, til \5-metyl-tieno[2,3-b][1] benzotiepin-4 (5H)-on. Alkyleringsproduktet kan ifolge Grignard omsettes med et metylhalogenid, f.eks. metyljodid, i et inert. v . opplosningsmiddel,.som f.eks^ benzen, i nærvær av magnesium til 4 ,5-rdimetyl-4 j.5-dihydro-tieno[ 2 ,3-b] [.l]benzotiepin-4-ol. Denne
;. forbindelse-kokes med fortynnet syre, f.eks., fortynnet sal.tsyre,
hvorefter det rå reaksjonsproduktet overfores.med etanqlholdig
kalilut i 4,5-dimetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin. Dimetylderi-vatet blir bromert med N-bromsuccinimid i et inert løsningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, i.nærvær av benzoylperoksyd til det tilsvarende 4,5-bis-brommetylderivatet, og ved opparbeidelse av denne reaksjonsblanding med efterfolgende omkrystallisasjon erholdes et produkt i ren form.
Ytterligere en forbindelse'med den generelle formel II, nemlig 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][ljbenzotiepin, blir fremstilt ved å utgå fra det i litteraturen beskrevne tieno[3,2-b][1] benzotiepin-4(5H)-on (sml. J.R. Geigy A.G., belgisk patentskrift nr. 715.363). Man alkylerer dette keton med et metylhalogenid, f.eks. med metyljodid, fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel, f.eks. i en blanding av benzen og toluen, i nærvær av et konden-sasjonsmiddel, som f.eks. natriumamid, til 5-metyl-tieno[3,2-b]
[1]benzotiepin-4 (5H)-on. Alkyleringsproduktet kan ifolge Grignard omsettes med et metylhalogenid, f.eks. metyljodid, i et inert opplosningsmiddel, som f.eks. benzen, i nærvær av magnesium til 4,5-dimetyl-4,5-dihydro-tieno[3,2-b][l]benzotiepin-4-ol. Denne forbindelse kokes med fortynnet syre, f.eks. fortynnet saltsyre, hvorefter det rå reaksjonsproduktet overfores med etanolisk kalilut i 4,5-dimetyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin. Dimetylderi-vatet blir ifolge oppfinnelsen bromert med N-bromsuccinimid i et inert opplosningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, i nærvær av benzoylperoksyd til den til det tilsvarende 4,5-bis-brommetyl-derivat, og ved opparbeidelse og omkrystallisasjon erholdes produktet i ren form.
De efterfolgende eksempler 1 og 2 skal nærmere redegjore for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel II. Eksempel 3 viser anvendelsen av disse forbindelser for fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel I. Tempe-raturene angis i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
a) Man drypper til en opplosning av 290 g tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4(5H)-on [sml. M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed.Sei.
23, 140-148 (1968)] med smp. 122 - 123° i 2,870 liter abs. benzen i lopet av 30 minutter en suspensjon bestående av 56 g natrium-
amid i 130 ml abs. toluen ved 60 - 70°, og koker derefter blandingen 2 timer under tilbakelop. Derefter åvkjoler man den erholdte suspensjonen til-45°, og tildrypper i lopet av 1 timé 281 g metyljodid, hvorved temperaturen holdes mellom 40°. og 45°. Reaks jonsblåndingen omrorer; 40 timer ved denne temperatur, hvorefter blandingen tilsettes ennå en gang 101 g metyljodid, og hvorefter man oppvarmer ytterligere 24 timer ved 55 - 60°. Til slutt koker man ytterligere 24 timer under tilbakelop. Derefter kjoler man suspensjonen til 10° og tildrypper 300 ml vann. Den organiske fasen avskill-s. vaskes med vann," torkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i vakuum.. Resten, som renses ved fraksjonert krystallisasjon i metanol, gir 5-metyl-tieno [2,3-b][l]benzotiepin-4(5H)-on med smp. 107 - 108°. Utbyttet er 162 g, hvilket er 53% av det teoretiske utbyttet.
b) Til en Grignardlosning, hvilken tilberedes av 30 g magnesium, 400 ml abs. eter og 172 g metyljodid, lar man i lopet av 2 timer
under god omroring tildryppe en opplbsning av 150 g 5-metyl-tieno[2,3-b][1]benzotiepin-4(5h)-on i 600 ml abs. benzen, hvorved man holder en reaksjonstemperatur på -5° til 0°. Derefter oppvarmer man reaksjonsblåndingen til 45° og omrorer 15 timer
o
ved denne temperatur. Derefter kjoler man til O og omrorer blandingen i en opplosning av 340 g ammoniumklorid i 1 liter isvann. Den organiske fasen avskilles, og den vandige fasen
ekstraheres med benzen. De forenede organiske losningene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten, som omkrystalliseres i metanol, gir 4,5-dimetyl-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]-benzot.iepin-4-ol med smp. 118 - 120°. Utbyttet er 135 g, hvilket er 84,5% av det teoretiske utbyttet..
c) 135 g 4,5-dimetyl-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-ol ble kokt 5 timer i 700 ml 2-n saltsyre under omroring og
tilbakelop. Derefter ble blandingen avkjoit til 20°, ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann, torket over kaliumkarbonat og inndampet. Inndanipningsresten ble opplost i 675 ml abs. etanol, som ble tilsatt 135 g kaliumhydroksyd, og derefter ble denne blandingen kokt 36 timer under tilbakelop. Derefter heilte man reaksjonsblandingen til vann og ekstraherte råproduktet med eter. Efterlosningen ble vasket med vann,
torket over kaliumkarbonat og inndampet. Inndampningsresten, nemlig 4,5-dimetyl-tieno[2,3-b][ljbenzotiepin, smelter efter omkrystallisering i petroleter ved 69 - 71°. Utbyttet ble 94 g, 74,5% av det teoretiske.
d) 34 g 4,5-dimetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin opploses i 630
ml karbontetraklorid, og lesningen tilsettes 49,5 g n-bromsuccinimid og 0,35 g dibenzoylperoksyd. Under omroring og belysning med to 200-Wattlamper eller en UV-lampe blir blandingen oppvarmet til koking. Man koker blandingen så lenge til alt N-bromsuccinimid er omsatt, hvilket tar ca. 2 timer. Derefter avkjoler man reaksjonsblandingen til 20° og avfiltrerer succinimid. Filtratet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i vakuum. Resten som omkrystalliseres i benzen, gir 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][1] benzotiepin med smp. 131 - 134°. utbyttet er 48 g, dvs. 86%
av det teoretiske.
EKSEMPEL 2
a) Man tildrypper under omroring en opplosning av 290 g tieno[3,2-b][1]benzotiepin-4 (5h)-on (sml. J.R. Geigy A.G., belgisk patentskrift nr. 715.363) med smp. 138 - 140° i 2,870 liter abs. benzen i lopet av 30 minutter ved 60 - 70 , en suspensjon av 56 g natr-iumamid i 130 ml abs. toluen og koker derefter blandingen to timer under tilbakelop. Derefter.avkjoler man den erholdte suspensjon til 45° og tildrypper i lopet av en time 281 g metyljodid, hvorved temperaturen holdes mellom 40 og 45°. Reaksjonsblåndingen rores videre 40 timer ved denne temperatur, tilsettes ennå en jang med 101 g metyljodid, holdes ytterligere 24 timer ved 55 - 60° og kokes så 24 timer under tilbakelop. Derefter avkjoler man suspensjonen til 10° og tildrypper 300 ml vann. Den organiske fasen skilles fra,.
vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes .i vakuum.. Resten, som .renses ved fraksjonert krystallisasjon i metanol, gir 5-metyl.-tieno[3,.2-b] [l}benzotiepin-4 (5H)-on med smp. 110 - 111°. Utbyttet er 168 g, 54,5% av det teoretiske^ b) Til en Grignard^opplosning som er tilberedt., av.30 g magnesium, 400 ml abs. eter og 172 g metyljodid tildrypper man i lopet
av 2 timer under god omroring en opplosning av 150 g 5-metyl-tieno[3,2-b][1]benzotiepin-4(5H)-on i 600 ml abs. benzen, hvorved man . holder en reaksjonstemperatur på -5. til 0°. Derefter oppvarmer man: reaks jonsbl andi ngen til 45°-, rorer 15 timer ved denne temperatur, avkjoler til 0° og rorer blandingen i en opplosning av 340 g ammoniumklorid i 1000 ml isvann. Den organiske fasen skilles, fra og den vandige fasen ekstraheres med benzen. De forenede opplosninger vasker man med. vann, . torker dem over natriumsulCat og inndamper dem i vakuum. Som rest blir 160 g 4,5- iimel. 1-4,5-dihydro-tieno[3,2-b] [l]benzotiepin-4-ol tilbake som viskos olje.
c) 129.g av det ifolge b) erholdte råprodukt kokes i 645 ml 2-n saltsyre 5 timer under omroring og tilbakelop. Derefter
avkjoles blandingen til 20°, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Resten opploser man i 645 ml abs. etanol, tilsetter 129 g kaliumhydroksyd til denne oppløsningen og koker blandingen 36 timer under tilbakelop. Derefter helles reaksjonsblandingen til vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vasker man med vann, torker den over kaliumkarbonat og inndamper den. Resten 4,5-dimetyl-tieno[3,2-b][ljbenzotiepinet, smelter efter omkrystallisasjon av en opplosningsmiddelblanding av en del eter og to deler metanol ved 69 - 70°. Utbytte 70 g, 58,5%
av det teoretiske.
d) 55 g av den ifolge c) erholdte forbindelsen opploses i 1,130 liter karbontetraklorid og opplosningen tilsettes 81 g N-brom-succinimid og 0,56 g dibenzoylperoksyd. Under omroring og belysning med to 200-Wattlamper eller en UV-lampe kokes blandingen under tilbakelop. Man koker så lenge inntil alt N-brom-succinimid er omsatt, hvilket tar ca. 30 minutter. Derefter avkjoler man reaksjonsblandingen til 20° og avfiltrerer succinimid. Filtratet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i vakuum. Resten som omkrystalliseres i metanol gir 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin med smp. 100 - 102°. Utbytte er 68 g, 75% av det teoretiske.
EKSEMPEL 3
16 g 4 ,5-bis-brommetyl-tieno[ 2 ,3-b] [lj.benzotiepin opploses i
96 ml abs. benzen. Denne opplosning blir i lopet av 1 time ved 40° tildryppet en opplosning av 37,5 g metylamin i 225 ml metanol. Man omrorer reaksjonsblåndingen ennå en time ved 50°,
og avdestilLerer til slutt losningsmidlet og dét overflodige metylaminet. Resten tilsetter man 50 ml vann og ekstraherer den erholdte emulsjon med eter. Den eterholdige losningen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Res-
ten, nemlig 2-metyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3<1>:2,3][l]benzo-tiepino[4,5-c]pyrrol, er en viskos olje. 8,5 g av den erholdte rå basen opploses i 40 ml abs. aceton, og tilsettes forsiktig 3,0 g metansulfosyre, hvorefter metansulfonat utkrystalliseres.
Dette smelter efter omkrystallisasjon i abs. etanol ved 224-225°.
Claims (1)
- Tiepinderivater for anvendelse som utgangsmateriale for fremstillingen av nye, farmakologisk verdifulle tiepinderivater med den generelle formel I,hvor X betyr svovel og Y en enkel direkte binding, eller Y betyr svovel og X en enkel direkte binding', og R1 betyr hydrogen, en allyl- eller en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at de har den generelle formel II hvor X og Y har den under formel I angitte betydning-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1906169A CH520699A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
| CH1906269A CH518958A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO132836B true NO132836B (no) | 1975-10-06 |
| NO132836C NO132836C (no) | 1976-01-14 |
Family
ID=25722008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO142671A NO132836C (no) | 1969-12-23 | 1971-04-16 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS4818240B1 (no) |
| AT (3) | AT302309B (no) |
| BE (1) | BE760676A (no) |
| BG (3) | BG17808A3 (no) |
| CA (1) | CA940531A (no) |
| CS (3) | CS171703B2 (no) |
| DE (1) | DE2063178C3 (no) |
| DK (1) | DK124689B (no) |
| ES (3) | ES386716A1 (no) |
| FI (1) | FI50629C (no) |
| FR (1) | FR2081394A1 (no) |
| IE (1) | IE34832B1 (no) |
| IL (1) | IL35891A (no) |
| NL (1) | NL7018352A (no) |
| NO (1) | NO132836C (no) |
| PL (1) | PL81742B1 (no) |
| SE (1) | SE358168B (no) |
| SU (3) | SU415882A3 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5429746U (no) * | 1977-07-30 | 1979-02-27 | ||
| JPH0372491U (no) * | 1989-11-20 | 1991-07-22 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1081360A (en) * | 1965-08-25 | 1967-08-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Novel 4-substituted-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)-benzo(f)thiepines and process for the preparation thereof |
| NL6806701A (no) * | 1967-05-19 | 1968-11-20 | ||
| SE364591B (no) * | 1968-11-19 | 1974-02-25 | Western Electric Co | |
| CH556878A (de) * | 1969-03-31 | 1974-12-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung des neuen antibiotikums b2847rb. |
-
1970
- 1970-12-16 SE SE1705070A patent/SE358168B/xx unknown
- 1970-12-16 FI FI339870A patent/FI50629C/fi active
- 1970-12-16 NL NL7018352A patent/NL7018352A/xx unknown
- 1970-12-16 DK DK638670A patent/DK124689B/da unknown
- 1970-12-22 FR FR7046194A patent/FR2081394A1/fr active Granted
- 1970-12-22 BG BG017766A patent/BG17808A3/xx unknown
- 1970-12-22 AT AT1153970A patent/AT302309B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-22 ES ES386716A patent/ES386716A1/es not_active Expired
- 1970-12-22 CS CS407270A patent/CS171703B2/cs unknown
- 1970-12-22 DE DE19702063178 patent/DE2063178C3/de not_active Expired
- 1970-12-22 IE IE162770A patent/IE34832B1/xx unknown
- 1970-12-22 BG BG017765A patent/BG17977A3/xx unknown
- 1970-12-22 CS CS407175A patent/CS171702B2/cs unknown
- 1970-12-22 CA CA101,249A patent/CA940531A/en not_active Expired
- 1970-12-22 CS CS870670A patent/CS171701B2/cs unknown
- 1970-12-22 PL PL14516470A patent/PL81742B1/pl unknown
- 1970-12-22 IL IL3589170A patent/IL35891A/xx unknown
- 1970-12-22 AT AT1000171A patent/AT305292B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-22 BE BE760676A patent/BE760676A/xx unknown
- 1970-12-22 BG BG016383A patent/BG17807A3/xx unknown
- 1970-12-22 ES ES386714A patent/ES386714A1/es not_active Expired
- 1970-12-22 AT AT1000071A patent/AT305291B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-22 ES ES386715A patent/ES386715A1/es not_active Expired
- 1970-12-23 SU SU1601469A patent/SU415882A3/ru active
- 1970-12-23 SU SU1601466A patent/SU439986A3/ru active
- 1970-12-23 SU SU1601468A patent/SU489334A3/ru active
-
1971
- 1971-04-16 NO NO142671A patent/NO132836C/no unknown
-
1972
- 1972-06-08 JP JP47056524A patent/JPS4818240B1/ja active Pending
- 1972-06-08 JP JP47056525A patent/JPS4910518B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS171702B2 (no) | 1976-10-29 |
| NO132836C (no) | 1976-01-14 |
| DE2063178B2 (de) | 1979-08-02 |
| ES386715A1 (es) | 1974-01-16 |
| BG17977A3 (bg) | 1974-03-05 |
| ES386714A1 (es) | 1974-08-16 |
| DK124689B (da) | 1972-11-13 |
| CS171701B2 (no) | 1976-10-29 |
| BG17807A3 (bg) | 1973-12-25 |
| AT305291B (de) | 1973-02-26 |
| AT302309B (de) | 1972-10-10 |
| PL81742B1 (en) | 1975-08-30 |
| JPS4910518B1 (no) | 1974-03-11 |
| SU489334A3 (ru) | 1975-10-25 |
| FR2081394B1 (no) | 1974-05-24 |
| DE2063178C3 (de) | 1980-04-03 |
| FI50629B (no) | 1976-02-02 |
| IE34832B1 (en) | 1975-09-03 |
| BE760676A (fr) | 1971-06-22 |
| AT305292B (de) | 1973-02-26 |
| CS171703B2 (no) | 1976-10-29 |
| IL35891A (en) | 1974-05-16 |
| DE2063178A1 (de) | 1971-07-01 |
| FR2081394A1 (en) | 1971-12-03 |
| FI50629C (fi) | 1976-05-10 |
| CA940531A (en) | 1974-01-22 |
| JPS4818240B1 (no) | 1973-06-04 |
| IE34832L (en) | 1971-06-23 |
| SE358168B (no) | 1973-07-23 |
| NL7018352A (no) | 1971-06-25 |
| SU439986A3 (ru) | 1974-08-15 |
| ES386716A1 (es) | 1974-01-16 |
| SU415882A3 (no) | 1974-02-15 |
| BG17808A3 (bg) | 1973-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| DK169965B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner, samt mellemprodukter til brug herved | |
| WO2022165148A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| CA2316388C (en) | Tetrahydrobenzindole derivative | |
| SU568366A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей | |
| MATsUDA et al. | Studies on heterocyclic enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans | |
| PL80742B1 (en) | Thiepino and oxepino(4 5-c)pyrrol derivatives[us3636045a] | |
| NO132836B (no) | ||
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| Ferrarini et al. | Synthesis and β-blocking activity of (E)-and (Z)-iminoethers of 1, 8-naphthyridine. Potential antihypertensive agents. 4 | |
| NO121896B (no) | ||
| NO142839B (no) | Analogifremgangmsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-tieno-diazepinderivater | |
| EP0102034B1 (en) | Spiro(2h-1,4-benzodioxepin-3(5h)4'-piperidine and 3'-pyrrolidino) compounds, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| Ang et al. | The Chemistry of 5-Oxodihydroisoxazoles. IV. Reactions of Some N-Arylisoxazol-5-ones With Nucleophiles | |
| NO763062L (no) | ||
| NO158462B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser. | |
| NO136976B (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 2,3-dihydrobenzodiazepiner. | |
| NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
| NO120583B (no) | ||
| KR800000047B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4c]-티에노-[2,3e]-1,4-디아제핀의 제조방법 | |
| Pilgram et al. | Ring closures with α‐chloroazines |