KR20100051866A - 테트라졸-치환된 아릴 아마이드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

테트라졸-치환된 아릴 아마이드 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00035

상기 식에서,
R1, R2, Ar1, Ar2 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 본 발명의 화합물의 사용 방법 및 본 발명의 화합물의 제조 방법도 제공한다.

Description

테트라졸-치환된 아릴 아마이드 유도체 및 이의 용도{TETRAZOLE-SUBSTITUTED ARYL AMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR), 구체적으로 알파 7 nAChR 아형(subtype)에 대한 양성(positive) 알로스테릭(allosteric) 조절제, 및 이 화합물의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 리간드-관문 이온 채널 과의 일원이다. 활성화될 경우, 니코틴성 이온 채널을 가로지르는 이온의 전도도는 증가한다. 니코틴성 알파 7 수용체(알파 7 nAChR)는 칼슘 양이온에 대해 높은 투과성을 나타내는 시험관내 동종오량체성 채널을 형성한다. 각각의 알파 7 nAChR은 M1, M2, M3 및 M4로도 알려진 4개의 막횡단 도메인을 갖는다. M2 도메인은 채널이 라이닝된 벽을 형성하는 것으로 제시되어 왔다. 서열 정렬은 알파 7 nAChR이 발달과정 중 고도로 보존됨을 보여준다. 채널을 라이닝하는 M2 도메인의 단백질 서열은 병아리부터 인간까지 동일하다. 알파 7 nAChR은 문헌[Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; and Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246]에 기재되어 있다.
알파 7 nAChR 채널은 다양한 뇌 영역에서 발현되며, 학습, 기억 및 주의력을 비롯한 중추신경계(CNS)에서의 다수의 중요한 생물학적 과정과 관련되는 것으로 여겨진다(문헌[Levin et al., Psychopharmacology (1998), 138, 217-230]). 알파 7 nAChR은 시냅스 전 및 시냅스 후 말단 둘 다에 배치되어 있으며, 시냅스 전달 조절과 관련되는 것으로 제시되어 왔다. 알파 7 nAChR의 작용제는 알쯔하이머 및 주의력 결핍 장애 증상에서 주의력 및 인지력을 개선시키는 것으로 입증되어 왔다(문헌[Wilens et al., Am. J. Psychiatry (1999), 156(12), 1931-1937]).
니코틴의 진통 효과는 오랫동안 공지되어 왔다. 알파 7 nAChR 수용체의 작용제는 인터류킨(IL), 종양 괴사 인자(TNF) 알파 및 고 이동도 그룹 박스(HMGB-1)를 비롯한 프로-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인의 생성을 조절하고, CNS에서 염증성 신호를 억제하는 것으로 입증되었다(문헌[de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007), 1-15]). 알파 7 nAChR 수용체는 CNS 통증 전달을 조절하는 역할을 갖고, 알파 7 nAChR 작용제는 급성 통증 모델에서 통각억제성 효과를 입증하였다(문헌[Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791]). 아세틸콜린(ACh)이 알파 7 nAChR의 내인성 작용제이기 때문에, 동일한 부위에서 ACh로서 작용하는 작용제는 자극되고 탈민감화 및 경쟁적 차단 과정을 통해 수용체 활성을 가능한 차단시켜(문헌[Forman et al., Biophysical J. (1988), 54(1), 149-158]) 연장된 수용체 비활성화를 유도할 수 있다(문헌[Buisson et al., J. Neurosci. (2001), 21(6), 1819-1829]). 탈민감화는 이온 채널이 작용제를 적용하는 동안 활성화된 채로 있는 기간을 제한한다. 따라서, 상기 작용제에 의해 제공된 알파 7 nAChR 활성의 향상은 또한 ACh와의 경쟁을 증가시키므로 약물로서 작용제의 유용성을 제한한다.
니코틴성 알파 7 수용체 채널의 양성 알로스테릭 조절제는 Ach 및 다른 니코틴성 알파 7 수용체 작용제의 활성을 향상시킨다. 양성 알로스테릭 조절제는 충분한 ACh가 중추신경계에 존재하는 경우 알파 7 nAChR을 활성화시킨다. 따라서, 알파 7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절제는 CNS, 통증 및 염증성 질병 또는 상태를 치료하고, CNS 기능, 예컨대 인지, 학습, 기분, 감정 및 주의력을 조절하고, 통증 및 염증성 상태와 관련된 프로-염증성 사이토카인의 생성을 조절하는데 유용하다. 그러므로, 니코틴성 알파 7 수용체 채널의 신규한 양성 알로스테릭 조절제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소이거나 Ar2와 함께 알킬렌 가교를 형성할 수 있되;
Ar1이 4-메틸-페닐, 5-메틸-피리디닐 또는 5-클로로-피리디닐인 경우, n은 2 또는 3이고;
n이 2이고, R2 및 R3이 수소이고, Ar1이 페닐 또는 2-메톡시-페닐인 경우, Ar2는 4-메톡시-페닐 또는 3,4-다이메톡시-페닐이 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉 C1 - 6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "분지형 알킬"의 예는 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸 등이 있다. 바람직한 알킬은 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다. 알콕시알킬 기의 예는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-R의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알킬설파닐"은 화학식 -S-R의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐"은 화학식 -SO2-R'의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬렌다이옥시"는 화학식
Figure pct00002
의 기를 의미하고, 이때 n은 1(메틸렌다이옥시) 또는 2(알킬렌다이옥시)이다. 알킬렌다이옥시가 아릴 기, 예컨대, 페닐 상의 치환기인 경우, 알킬렌다이옥시는 2개의 인접한 고리 원자를 점유한다. 예를 들어, 메틸렌다이옥시로 치환된 페닐은 벤조[1,3]다이옥솔이고, 에틸렌다이옥시로 치환된페닐은 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신이다.
"아미노"는 화학식 -NRR'의 잔기를 의미하며, 이때 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노설포닐"은 화학식 -SO2-R'의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 아미노이다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐 및 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 바람직한 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐(즉, 티오페닐), 퓨라닐, 피라닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴(즉, 벤조퓨라닐), 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등을 포함하나 이들로 한정되지 않으며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 인돌릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴을 포함하며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐(즉, 티오페닐) 및 피롤릴이고, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들어 -CF3) 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 하위세트를 지칭하며, 특히 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 지칭하되, 동일한 탄소 원자는 1개 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여 사용된 "치환된 또는 비치환된"은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 알킬설폰아마이도, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시 및 알킬설포닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. "아릴" 또는 "헤테로아릴"에 대한 바람직한 임의적 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬설파닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 알킬렌다이옥시를 포함한다. 보다 바람직한 치환기는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아미노설포닐, 메탄설포닐, 메틸설파닐, 아세틸(즉, -C(O)Me), 하이드록시메틸, 하이드록시, -C(O)OEt, C(O)O-3급-부틸 및 시아노이다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 일어날 필요가 없을 수도 있고, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 따라서, "임의적으로 치환된"은 치환되지 않거나 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기재되는 반응의 조건 하에서 불활성임을 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 염화메틸렌 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않으며 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적으로도 허용가능한 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 형성되는 산 부가염; 또는 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급이 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"인지"는 획득하고 보유한 지식과 관련된 임의의 정신적 과정을 의미한다. "인지 장애"는 사고, 추론, 판단 및 기억과 관련된 정신적 과정에 대한 임의의 교란을 의미한다. 인지 장애는 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 반응성 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병, 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진, 폭식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물 남용, 예컨대 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀으로부터의 금단현상, 정신분열증, 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예컨대 수두증으로부터 생기거나 그와 관련된 다른 것들로부터 생길 수 있다.
"상기 정의된 것들" 및 "본원에서 정의된 것들"이란 용어는 변수를 언급할 때 상기 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 바람직한, 보다 바람직한, 및 가장 바람직한 정의(존재하는 경우)를 참고로 인용한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일스타인(Beilstein) 연구소 컴퓨터화된 시스템인 오토넘(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 근거한다. 본원에 나타낸 화학 구조들은 아이시스(ISIS, 등록상표명) 버전 2.2를 사용하여 제작되었다. 본원의 구조 중 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 존재하는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 가리킨다.
키랄 탄소가 화학 구조 중에 존재할 때마다, 상기 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체들을 상기 구조에 포함시키고자 한다.
본원에서 나타낸 모든 특허 및 공보들은 그 전체가 본원에서 참고로서 인용된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소이거나 Ar2와 함께 알킬렌 가교를 형성할 수 있되;
Ar1이 4-메틸-페닐, 5-메틸-피리디닐 또는 5-클로로-피리디닐인 경우, n은 2 또는 3이고;
n이 2이고, R2 및 R3이 수소이고, Ar1이 페닐 또는 2-메톡시-페닐인 경우, Ar2는 4-메톡시-페닐 또는 3,4-다이메톡시-페닐이 아니다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬설파닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 알킬렌다이옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴 또는 티에닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 C1-6알킬-카보닐, 할로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬-설파닐 및 C1-6알킬-설포닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐; C1-6알콕시, C1-6알킬-설포닐 및 할로-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 피리디닐; C1-6알콕시로 치환된 또는 비치환된 피리미디닐; C1-6알킬로 치환된 또는 비치환된 피롤릴; 또는 C1-6알콕시-카보닐로 치환된 또는 비치환된 티에닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, C1-6알킬-설파닐, 아미노, 하이드록시-C1-6알킬, 하이드록시, 알킬렌다이옥시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 메탄설포닐, 메탄설파닐, 하이드록시메틸, 하이드록시, 에톡시카보닐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-메탄설포닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐,2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-메탄설포닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 페닐, 2-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 2-하이드록시메틸-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메틸-페닐,2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 2-하이드록시메틸-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시로 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에서 1회 치환된 또는 비치환된 2-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시로 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에서 1회 치환된 2-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 2-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, 아미노설포닐, C1-6알킬-설파닐, 하이드록시-C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, 알킬렌다이옥시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 각각 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 피롤릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 메탄설포닐, 메탄설파닐, 하이드록시메틸, 에톡시카보닐 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 각각 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 피롤릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 치환된 또는 비치환된 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, 아미노설포닐, C1-6알킬-설파닐, 하이드록시-C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, 알킬렌다이옥시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 메탄설포닐, 메탄설파닐, 하이드록시메틸, 에톡시카보닐 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 메톡시 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 또는 비치환된 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar1은 3-메톡시-피리딘-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일 또는 2-메톡시-피리딘-3-일이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, Ar2는 C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알킬-설포닐, 아미노, 아미노설포닐, 알킬렌다이옥시 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐; 또는 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, C1-6알킬-설파닐, 하이드록시-C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, 알킬렌다이옥시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 아미노설포닐, 다이메틸아미노, 메탄설포닐 및 메틸렌다이옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 4-아미노설포닐-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐 또는 3-브로모-4-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 4-아미노설포닐-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐 또는 3-브로모-4-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 4-아미노설포닐-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3-브로모-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 2-메틸-페닐, 3,4-에틸렌다이옥시-페닐 또는 4-메탄설포닐페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐,4-아미노설포닐-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3-브로모-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 2-메틸-페닐, 3,4-에틸렌다이옥시-페닐 또는 4-메탄설포닐페닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, 아미노설포닐, C1-6알킬-설파닐, 하이드록시-C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, 알킬렌다이옥시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 각각 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 피롤릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 메탄설포닐, 메탄설파닐, 하이드록시메틸, 에톡시카보닐 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 각각 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 피롤릴이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, C1-6알킬-설파닐, 하이드록시-C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, 알킬렌다이옥시 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 아미노설포닐, 메탄설포닐 및 메틸렌다이옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 피리디닐이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Ar2는 피리딘-2일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
n이 2 또는 3이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소이며;
Ar1이 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-메탄설포닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이고;
Ar2가 페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 4-아미노설포닐-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐 또는 3-브로모-4-메톡시-페닐인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
n이 2 또는 3이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소이며;
Ar1이 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐,2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-메탄설포닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이며;
Ar2가 페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 2,5-다이메톡시-페닐, 3,5-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3,6-다이클로로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3,6-다이플루오로-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 2,5-다이메틸-페닐, 3,4-다이메틸-페닐, 3,5-다이메틸-페닐, 3,6-다이메틸-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 4-클로로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 6-클로로-2-메톡시-페닐, 2-클로로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐, 5-클로로-3-메톡시-페닐, 6-클로로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 6-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-메톡시-페닐, 6-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 3-메틸-2-메톡시-페닐, 4-메틸-2-메톡시-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 6-메틸-2-메톡시-페닐, 2-메틸-3-메톡시-페닐, 4-메틸-3-메톡시-페닐, 5-메틸-3-메톡시-페닐, 6-메틸-3-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-5-메톡시-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 4-메탄설포닐-페닐, 4-아미노설포닐-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐 또는 3-브로모-4-메톡시-페닐인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
n이 2 또는 3이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소이며;
Ar1이 2-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 2-하이드록시메틸-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이며;
Ar2가 페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐,4-아미노설포닐-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3-브로모-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 2-메틸-페닐, 3,4-에틸렌다이옥시-페닐 또는 4-메탄설포닐페닐인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
n이 2 또는 3이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소이며;
Ar1이 4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메틸-페닐,2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-아세틸-페닐, 2,4-다이메톡시-페닐, 3,6-다이메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 2-하이드록시메틸-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 2-메탄설파닐-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2-하이드록시-페닐, 4-에톡시카보닐-페닐, 2-에틸-페닐, 2-시아노-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐 또는 4-메탄설포닐-페닐이고;
Ar2가 페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐,4-아미노설포닐-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3-브로모-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-페닐, 3,4-다이플루오로-페닐, 4-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 2-메틸-페닐, 3,4-에틸렌다이옥시-페닐 또는 4-메탄설포닐페닐인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서,
p는 1 내지 3이고;
q는 0 내지 3이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카보닐, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬-설포닐, C1-6알킬-설파닐, 아미노, 하이드록시-C1-6알킬, 하이드록시 또는 시아노이거나;
2개의 R3은 알킬렌다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는
2개의 R4는 알킬렌다이옥시를 형성할 수 있되;
p가 1이고, q가 2이고, R3이 그가 결합된 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 메톡시인 경우, R4는 그가 결합된 페닐 고리의 3-위치 및 4-위치에 존재하는 메톡시가 아니다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, p는 0 내지 2이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 메탄설포닐, 메탄설파닐, 하이드록시메틸, 에톡시카보닐 또는 시아노이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, q는 0 내지 2이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, q는 1 또는 2이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R4는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 아미노설포닐, 다이메틸아미노 또는 메탄설포닐이거나, 2개의 R3은 메틸렌다이옥시를 형성할 수 있다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, p는 1이고, R3은 메톡시이다.
본 발명은 니코틴성 알파 7 조절제에 의해 매개되거나 니코틴성 알파 7 조절제와 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 식에서,
n은 1 내지 3이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이며;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소이거나, Ar2와 함께 알킬렌 가교를 형성할 수 있다.
R1, R2 및 R3 중 임의의 치환기가 알킬이거나 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-6알킬, 더 바람직하게는 C1-4알킬이다.
본 발명의 대표적 화합물들은 하기 표 1에 표시되어 있다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
합성
본 발명의 화합물은 하기에 표시되고 기재된 예시적 합성 반응에 나타낸 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00017
Figure pct00018
상기 식에서,
Ar1, Ar2, R1, R2 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.
나아가, 본 발명은 본원에 기재된 합성 방법에 의해 수득될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조에서 일반적으로 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처, 예컨대, 알드리치 케미칼 캄퍼니(Aldrich Chemica Co.)로부터 입수될 수 있거나 당업자게에 공지된 방법, 예를 들어, 문헌(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15), 문헌(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals) 및 문헌(Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40)과 같은 참조문헌에 기재된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법들을 예시하기 위한 것일 뿐이므로, 이 합성 반응식에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있고 이러한 변경은 본원의 개시내용을 참조한 당업자에게 암시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리할 수 있고 필요에 따라 정제할 수 있다. 상기 출발 물질 및 중간체의 특징은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 규명할 수 있다.
달리 명시하지 않은 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃의 반응 온도, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 약 실온(또는 주위 온도), 예를 들어, 약 20℃에서 대기압에서 불활성 대기 하에 수행된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 한 합성 절차를 예시한다:
[반응식 A]
Figure pct00019
상기 식에서,
R은 저급 알킬이고,
n, p, q, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 A의 단계 1에서, 화학식 a의 니트로벤조산에 대한 요오드부가를 수행하여 화학식 b의 니트로-요오도벤조산을 수득한다. 단계 2에서, 화학식 b의 화합물을 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 c의 페닐보론산으로 처리하여 화학식 d의 바이페닐 카복실산을 수득한다. 단계 3에서, 화학식 d의 화합물을 산의 존재 하에 저급 알코올 ROH와 반응시켜 화학식 e의 바이페닐 카복실산 에스터 화합물을 수득함으로써 화학식 d의 화합물에 대한 에스터화 반응을 수행한다. 단계 4에서, 화학식 e의 화합물의 니트로 기를 아미노 기로 환원시켜 화학식 f의 바이페닐 아민 화합물을 수득한다. 단계 5에서, 화학식 f의 화합물을 소듐 아지드와 반응시켜 화학식 g의 바이페닐 테트라졸 화합물을 수득한다. 단계 6에서, 화학식 g의 화합물의 카복실레이트 에스터 기를 가수분해하여 화학식 h의 바이페닐 카복실산 화합물을 수득한다. 단계 7에서, 화학식 h의 카복실산 화합물을 화학식 I의 아민 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물의 일종인 화학식 j의 바이페닐 테트라졸 아마이드 화합물을 수득함으로써 아마이드 커플링 반응을 수행한다.
반응식 A의 절차에 대한 많은 변경이 가능하고 당업자에게 그 자체로 암시될 것이다. 예를 들어, 단계 1에서 사용된 요오딘은 일부 실시양태에서 브롬으로 대체될 수 있다. 니트로 기를 아미노 기로 환원시키는 과정은 단계 2의 부츠왈드(Buchwald) 반응 전에 화학식 b의 화합물에 대해 수행될 수 있다. 반응식 A의 절차에 대한 세부사항은 하기 실시예에 기재되어 있다.
용도
본 발명의 화합물은 예를 들어, 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조증성 우울증, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨병, 헌팅톤병 및 인지 장애(예컨대, 알쯔하이머병, 루이체(Lew Body) 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍, 주의 결핍, 주의 결핍 과다행동 장애)를 포함하는 정신 질환, 신경퇴행성 질환 및 인지 손상(콜린성 시스템의 기능장애 및 기억 및/또는 인지 손상의 증상을 수반함)의 치료를 포함하는, 니코틴성 알파 7(알파 7 nACh) 수용체와 관련된 질환 또는 증상의 치료; 및 다른 용도, 예컨대, 금연 유도를 포함하는 니코틴성 중독의 치료, 통증 치료(즉, 진통제로서의 용도), 신경보호 제공 및 비행시차 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 알쯔하이머병 환자에서 인지를 강화시키는 데 유용할 뿐만 아니라, 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조증성 우울증, 투렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병, 루이체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍, 주의 결핍 또는 주의 결핍 과다행동 장애와 관련된 인지 손상 또는 인지 장애를 앓는 환자에서 인지를 강화시키는 데에도 유용하다.
따라서, 본 발명은, 예를 들어, 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증 및 조증성 우울증(정신 질환의 예); 투렛 증후군, 파킨슨병 및 헌팅톤병(신경퇴행성 질환의 예); 및/또는 인지 장애(예컨대, 알쯔하이머병, 루이체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍, 주의 결핍, 주의 결핍 과다행동 장애)를 포함하는 정신 질환, 신경퇴행성 질환 및 인지 손상(콜린성 시스템의 기능장애 및 기억 및/또는 인지 손상의 증상을 수반함)을 앓는 환자 또는 개체, 구체적으로 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방은 알쯔하이머병, 픽병(Pick's disease), 확산성 루이체 질환, 진행성 핵상 마비(스틸-리차드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome)), 다발성 퇴행(샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)), 운동 신경 질환[근위축성 측삭 경화증, 퇴행성 운동실조, 피질 기저 퇴행, 괌의 ALS-파킨슨-치매 복합 증후군(ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 헌팅톤병, 파킨슨병, 시누클레인병증(synucleinopathy), 원발성 진행성 언어상실증, 흑질선조체 퇴행, 마카도-조셉병/척수소뇌성 실조증 타입 3, 올리브교소뇌(olivopontocerebellar) 퇴행, 질 드라(Gilles De La) 투렛병, 연수 마비, 가성연수 마비, 척수성 근위축증, 척수연수성 근위축증(케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 경직하반신마비, 워드니그-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-웰란더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 경직 질환, 울파르트-쿠겔베르그-웰란더병(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease), 경직성 하반신마비, 진행성 다초점 백색질뇌증 및 프리온 질환(예컨대, 크루츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-슈에인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 쿠루(Kuru) 및 치명적 가족성 불면증)을 포함함], 색전성 폐쇄 및 혈전성 폐쇄뿐만 아니라 임의의 유형의 두개내 출혈(경막외, 경막하, 거미막하 및 뇌내 출혈을 포함하나 이들로 한정되지 않음)을 포함하는 뇌허혈 또는 뇌경색로부터 야기된 신경퇴행성 질환, 및 두개내 및 척추내 손상(타박상, 투과, 전단, 압박 및 열상을 포함하나 이들로 한정되지 않음)으로부터 야기된 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 연령-관련 기억 상실, 노화, 혈관성 치매, 확산성 백색질 질환(빈스완거병(Binswanger's disease)), 내분비 또는 대사로부터 유래된 치매, 두부 외상 및 확산성 뇌 손상으로부터 유래된 치매, 권투선수 치매 및 전두엽 치매를 포함하는, 연령-관련 치매, 및 기억 상실을 수반하는 기타 치매 및 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 연령-관련 치매, 및 기억 상실을 수반하는 기타 치매 및 증상을 앓는 환자, 특히 인간을 치료하고 알쯔하이머병 환자에서 인지 기억을 강화시키는 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 예를 들어, 알쯔하이머병으로 인한 기억 손상; 노화, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크루이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 졸중, CNS 저산소증, 뇌 노화, 다발성경색 치매 및 다른 신경 질환으로 인한 경미한 인지 손상; HIV; 및 심혈관 질환을 앓는 개체를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 이로부터 유래된 Aβ 펩티드, 예를 들어, Aβ1-40, Aβ1-42 및 다른 단편은 알쯔하이머병의 병리에 관여하는 것으로 공지되어 있다. Aβ1-42 펩티드는 신경독성에 관여할 뿐만 아니라 콜린성 전달물질 기능을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 또한, Aβ 펩티드는 알파 7 nACh 수용체에 결합하는 것으로 확인되었다. 따라서, Aβ 펩티드와 알파 7 nACh 수용체의 결합을 차단하는 물질은 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다. 뿐만 아니라, 알파 7 nACh 수용체의 자극은 Aβ 펩티드와 관련된 세포독성으로부터 신경을 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 IV의 화합물을 알쯔하이머 환자에게 투여하여 아밀로이드 베타 펩티드(바람직하게는, Aβ1-42)와 nACh 수용체, 바람직하게는 알파 7 nACh 수용체, 가장 바람직하게는 인간 알파 7 nACh 수용체의 결합을 억제하는 단계를 포함하는, 알쯔하이머 환자에서 치매를 치료하고/하거나 예방하는 방법(뿐만 아니라, 인지 및 언어 결핍, 행위상실증, 우울증, 환각 및 다른 신경정신병적 증상 및 징후, 및 운동 및 보행 이상을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 알쯔하이머병의 다른 임상적 증상을 치료하고/하거나 예방하는 방법)을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 아밀로이드증 질환, 예를 들어, 유전성 뇌 혈관병증, 비신경병증성 유전성 아밀로이드, 다운 증후군, 고분자글로불린혈증, 이차적 가족성 지중해열, 먹클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 다발성 골수종, 췌장- 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절병증, 핀란드 아밀로이드증 및 아이오와 아밀로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.
니코틴 수용체는 알코올 섭취에 대한 몸의 반응에서 특정 역할을 수행하고, 본 발명의 화합물은 알코올 금단의 치료 및 해독 요법에서 유용하다.
알파 7 nACh 수용체 아형에 대한 작용제 또한 졸중 및 허혈과 관련된 손상 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하는 데 사용될 수 있으므로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 졸중 및 허혈과 관련된 손상 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
알파 7 nACh 수용체 아형에 대한 작용제는 니코틴성 중독의 치료, 금연 유도, 통증 치료, 및 비행 시차증후군, 비만, 당뇨병 및 염증의 치료에도 사용될 수 있으므로, 본 발명은 니코틴성 중독, 통증, 비행 시차증후군, 비만, 당뇨병 및/또는 염증을 앓는 환자를 치료하는 방법 또는 환자에서 금연을 유도하는 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
염증성 역류는 염증 신호에 대한 자율 신경계의 반응이다. 자율 신경계는 염증 자극을 감지하였을 때 아세틸콜린을 방출하고 대식세포 상의 니코틴성 알파 7 수용체를 활성화시킴으로써 미주 신경을 통해 반응한다. 그 다음, 상기 대식세포는 사이토킨을 방출한다. 이 경로의 기능장애는 류마티스성 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 포함하는 인간 염증 질환과 관련되어 있다. 대식세포는 니코틴성 알파 7 수용체를 발현하고, 상기 수용체는 콜린성 소염 반응을 매개하는 것으로 추측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 류마티스성 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 염증 질환 또는 장애를 앓는 환자(예컨대, 인간과 같은 포유동물)를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치아 통증, 월경 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발 통증, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상 후 손상(골절 및 스포츠 손상을 포함함) 및 기능성 장 장애, 예컨대, 자극성 장 증후군과 관련된 통증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 매우 다양한 원인에 의한 통증과 관련된 질환 및 증상의 치료에 있어서 진통제로서 사용될 수 있을 것으로 예측된다.
또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 포함하는 호흡 질환의 치료에 유용하다.
뿐만 아니라, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 표지된 유도체(예를 들어, C11- 또는 F18-표지된 유도체)는 알파 7 nACh 수용체에 대한 그들의 친화성 때문에 예를 들어, 뇌 내에 존재하는 상기 수용체의 신경이미징에서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 수용체의 생체내 이미징에 있어서 상기 표지된 유도체의 사용은 예를 들어, PET 이미징을 이용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은, 예를 들어, 경미한 인지 손상(MCI), 혈관성 치매(VaD), 연령-관련 인지 감쇠(AACD), 심장절개술과 관련된 기억상실증, 심장 발작, 및/또는 일반적인 마취, 마취제의 조기 노출로 인한 기억 결핍, 수면 방해에 의해 유도된 인지 손상, 만성 피로 증후군, 발작수면, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지 손상, 다운 증후군, 알코올 중독-관련 치매, 약물/물질에 의해 유도된 기억 손상, 권투선수 치매(복서 증후군) 및 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말 등) 치매를 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 제제들의 허용되는 투여 방식들 중 어느 하나에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자들, 예를 들어 치료하려는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지향하는 적응증, 및 관련된 의사의 선호도 및 경험에 따라, 전형적으로는 매일 1 내지 500mg, 바람직하게는 매일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30mg이다. 상기와 같은 질병의 치료 분야의 통상적인 숙련가는 과도한 실험 없이 개인의 지식과 본 출원의 내용에 의존하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 탐지할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 코, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한 약학 제형으로서 또는 흡입이나 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 병의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여량 섭생을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약의 형태로 넣을 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상적인 성분들을 추가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 사용되는 의도된 일일 투여량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예를 들어 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서 정제당 약 1mg, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여용 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로는 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 모양 및 크기로 충전된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하고자 하며, 이는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체(상기 성분과 관련된다)에 의해 둘러싸이는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한 액체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조되거나 또는 상기 유화액은 유화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 널리 공지된 현탁액과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화되고 보존제가 첨가된 앰풀, 사전-충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 수회 용량 용기 중의 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올리에이트)를 포함하며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원 비 함유 물로 조성되는, 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에의 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하면서 수성 또는 유성 염기를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기를 사용하여 제형화하고 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강 중의 국소 투여에 적합한 제형은 풍미 베이스, 대개는 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서 상기 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고 고형화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기와 같은 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에 적합한 것으로 공지되어 있다.
본 화합물은 코 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 수회 용량의 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 수회 용량 형태의 경우, 이는 환자가 적합한, 소정 부피의 용액 또는 분산액을 투여함으로써 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기 관, 및 비내 투여를 포함한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기와 같은 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 미분화에 의해 획득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 분사제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압된 팩에 제공된다. 에어로졸은 편의상 또한 계면활성제, 예를 들어 레시틴을 함유할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 중 단위 투약 형태로 또는 흡입기를 사용하여 분말이 투여될 수 있는 발포 팩 중에 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절된 방출 투여에 적합한 장 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 중에서 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요하고 치료 섭생에 대한 환자 순응이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입된다. 피하 이식물은 화합물을 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산에서 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 상기와 같은 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투약으로 세분된다. 단위 투약 형태는 패키지화된 제제일 수 있으며, 이때 상기 패키지는 분리량의 제제, 예를 들어 충전된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 교갑, 또는 로젠지 자체이거나, 또는 상기 중 적합한 수의 어느 하나가 패키징된 형태로 존재할 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 그의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 전형적인 약학 제형을 하기에 개시한다.
[실시예]
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 명확히 이해하고 실시할 수 있게 하기 위해 제공된다. 하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 본 발명을 예시하고 설명하기 위한 것으로 해석되어야 한다. 하기 약어들이 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
CDI 1,1-카보닐-다이이미다졸
DCM 다이클로로메탄/염화메틸렌
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
EDCI 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
tBuOH 3급-부탄올
gc 기체 크로마토그래피
HMPA 헥사메틸포스포르아마이드
HOAc 아세트산
HOBt N-하이드록시벤조트라이아졸
hplc 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA m-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NMP N-메틸 피롤리디논
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
LDA 리튬 다이아이소프로필아민
LHMDS 리튬 바이스(트라이메틸실릴)아마이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TLC 박층 크로마토그래피
제조예 1
2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터
본 제조예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 B에 나타낸 과정에 따라 수행되었다.
[반응식 B]
Figure pct00020
단계 1: 3-요오도-5-니트로-벤조산
H2SO4(진한 황산, 230 ㎖)을 3-니트로-벤조산(114 g, 0.68 mol)과 I2(138.2 g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 얼음 상에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 포화된 수성 NaHSO3에 분배하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 108 g의 3-요오도-5-니트로-벤조산을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 294.
단계 2: 2'-메톡시-5-니트로-바이페닐-3-카복실산
3-요오도-5-니트로-벤조산(10.0 g, 34 mmol)을 17.5 ㎖의 따뜻한 EtOH에 용해시켰다. 톨루엔을 첨가한 후, 2-메톡시-페닐-보론산(5.7 g), 팔라듐 테트라(트라이페닐포스핀(1.26 g) 및 Cs2CO3 수용액(물 12.5 ㎖ 중의 12.23 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 아르곤 대기 하에 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 수성 1 N HCl과 EtOAc에 분배하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체 잔사를 염화메틸렌(50 ㎖)과 헥산(10 ㎖)의 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 얻은 백색 고체를 냉각된 염화메틸렌/헥산(5:1)으로 세척하고 건조하여 8.62 g의 2'-메톡시-5-니트로-바이페닐-3-카복실산을 수득하였다. MS (M+H) = 274.
단계 3: 2'-메톡시-5-니트로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터
2'-메톡시-5-니트로-바이페닐-3-카복실산(8.62 g, 31.5 mmol)을 MeOH(89 ㎖)과 진한 수성 HCl(4.9 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 MeOH로 세척하고 건조하여 8.2 g의 2'-메톡시-5-니트로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS (M+H) = 288.
단계 4: 5-아미노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터
EtOAc(300 ㎖) 중의 2'-메톡시-5-니트로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(8.2 g, 28.5 mmol) 및 SnCl2 이수화물(35 g)을 가열하여 환류시키고 18시간 동안 교반한 후 냉각시키고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물의 수층의 pH가 10에 도달할 때까지 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 세척하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 7.2 g의 5-아미노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS (M+H) = 258.
단계 5: 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터
NaN3(5.7 g)에 이어서 HOAc(285 ㎖)을 트라이메톡시메탄(22.8 ㎖) 중의 5-아미노-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(7.2 g, 28 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물과 염화메틸렌에 분배하고, 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 8.6 g의 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS (M+H) = 311.
단계 6: 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산
2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(8.6 g, 27.7 mmol), 3 N 수성 NaOH(28.5 ㎖) 및 MeOH(28.5 ㎖)로 구성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 모은 고체를 1 N 수성 HCl과 염화메틸렌에 분배하였다. 백색 침전물이 염화메틸렌 층에 형성되었고, 상기 침전물을 여과하여 모아 물 및 염화메틸렌으로 세척하고 건조하여 4.2 g(46%)의 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 수득하였다. MP = 214.0 내지 215.3℃, MS (M+H) = 297.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 4-메톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 4'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 297.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 4-클로로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 4'-클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 301.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 4-메틸-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 281.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-메틸-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 281.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-클로로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 301.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-플루오로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-플루오로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 285.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-에톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-에톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 311.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-아세틸-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-아세틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 309.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,4-다이메톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',4'-다이메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 327.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,5-다이메톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',5'-다이메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 327.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 5-플루오로-2-메톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 5'-플루오로-2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 315.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 5-클로로-2-메톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 5'-클로로-2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 331.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,5-다이클로로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',5'-다이클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 335.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,3-다이클로로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',3'-다이클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 335.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-하이드록시메틸-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-하이드록시메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 297.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-메탄설파닐-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메탄설파닐-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 313.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,3-다이플루오로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',3'-다이플루오로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 303.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,4-다이클로로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',4'-다이클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 335.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-에틸-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-에틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 295.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2-시아노-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-시아노-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 292.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 2,3-다이메톡시-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 2',3'-다이메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 327.
2-메톡시-페닐-보론산 대신에 4-메톡시-2-메틸-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 4'-메톡시-2'-메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산을 제조하였다. MS (M+H) = 311.
제조예 2
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산
본 제조예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 C에 나타낸 과정에 따라 수행하였다:
[반응식 C]
Figure pct00021
단계 1: 3-아미노-5-보로닐-벤조산 메틸 에스터
3-보로닐-5-니트로-벤조산 메틸 에스터(11.6 g, 51.1 mmol) 및 10% Pd/C(1.05 g)을 1 리터 파르(Parr) 용기 내의 110 ㎖의 EtOH에 첨가하였다. 반응 혼합물을 42 psi(2.9 bar) 하에 20분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 Na2SO4 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 9.89 g의 3-아미노-5-보로닐-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-5-(3-메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터
3-아미노-5-보로닐-벤조산 메틸 에스터(7.6 g, 34 mmol), 2-브로모-3-메톡시-피리딘(5.8 g, 30.9 mmol), 팔라듐 테트라(트라이페닐포스핀)(3.6 g, 3.1 mmol) 및 Cs2CO3(25.3 g, 77.5 mmol)을 EtOH(30 ㎖)과 물(60 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 퍼징한 후 90℃에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 EtOAc에 분배하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 셀라이트 상으로 옮긴 후 200 g의 실리카가 함유된 컬럼 상에 로딩하고 EtOAc/헥산(5% 내지 100%)으로 용출하여 530 mg의 3-아미노-5-(3-메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. MS (M+H) = 259.
단계 3: 3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스터
트라이메톡시메탄(1.5 ㎖) 중의 3-아미노-5-(3-메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터(530 mg, 1.96 mmol) 현탁액을 질소 하에 5분 동안 교반하였다. NaN3(390 mg, 5.9 mmol)을 서서히 첨가한 후 HOAc(10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물과 EtOAc에 분배하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/헥산(20% 내지 100%)을 사용하는 80 g의 실리카를 통한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 170 mg의 3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. MS (M+H) = 312.
단계 4: 3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스터(170 mg, 0.52 mmol)를 THF(20 ㎖)와 MeOH(5 ㎖)의 혼합물에 첨가하고 질소 대기 하에 빙욕조 온도로 냉각하였다. LiOH·H2O(8.8 g, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 10.0 g의 빙수 및 10 ㎖의 10% 수성 HOAc을 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 10% 수성 HOAc으로 세척하였다. 모은 고체를 60℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 140 mg의 3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산을 수득하였다. MS (M+H) = 298.
단계 2에서 2-브로모-3-메톡시-피리딘 대신에 2-브로모-5-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 3-테트라졸-1-일-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 수득하였다. MS (M+H) = 336.
단계 2에서 2-브로모-3-메톡시-피리딘 대신에 2-브로모-5-메탄설포닐-피리딘을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 3-테트라졸-1-일-5-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일)-벤조산을 수득하였다. MS (M+H) = 316.
단계 2에서 2-브로모-3-메톡시-피리딘 대신에 2-메톡시-5-브로모-피리미딘을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 3-테트라졸-1-일-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤조산을 수득하였다. MS (M+H) = 269.
단계 2에서 2-브로모-3-메톡시-피리딘 대신에 3-브로모-1-에틸-피롤을 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 3-테트라졸-1-일-5-(1-에틸-피롤-3-일)-벤조산을 수득하였다. MS (M+H) = 254.
단계 2에서 2-브로모-3-메톡시-피리딘 대신에 티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용한 것을 제외하고 유사한 방법으로 5-(3-카복시-5-테트라졸-1-일-페닐)-티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 수득하였다. MS (M+H) = 373.
실시예 1
2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 D에 나타낸 과정에 따라 수행하였다:
[반응식 D]
Figure pct00022
2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드
2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산(0.9 g, 3 mmol), 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민(0.5 ㎖), EDCI(0.6 g) 및 HOBt(0.4 g)를 염화메틸렌(9 ㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl과 EtOAc에 분배하고, 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(3 내지 20%, MeOH/염화메틸렌 중의 NH4OH)로 정제하여 1.5 g의 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 430.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 430.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 페닐-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 펜에틸-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 400.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(4-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 434.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 468.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 509.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(2-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 418.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 436.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-p-톨릴-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-p-톨릴-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 414.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-o-톨릴-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 414.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-m-톨릴-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-m-톨릴-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 414.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-벤조[1,3]다이옥솔-5-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 444.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(3-메탄설포닐-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-메탄설포닐-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 480.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-(4-다이메틸아미노-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-다이메틸아미노-페닐)-에틸]-아마이드를 제조하였다. MP = 192.8 내지 194.1℃.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 3-(3,3-다이메톡시-페닐)-프로필아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [3-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필]-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 474.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 3,4-다이메톡시-벤질아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 3,4-다이메톡시-벤질아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 446.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-피리딘-2-일-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 401.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-피리딘-3-일-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 401.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신에 2-피리딘-4-일-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 401.
2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 대신에 제조예 1로부터 얻은 다른 카복실산을 사용하는 것을 제외하고 상기 방법과 동일한 방법을 이용하여 제조한 추가 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
실시예 2
N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 E에 나타낸 과정에 따라 수행하였다:
[반응식 E]
Figure pct00023
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산(140 mg)을 무수 NMP(15 ㎖)에 용해시키고 CDI(80 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반한 후, 2-(4-플루오로페닐)-에틸아민(0.16 ㎖, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 30 ㎖의 물에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(30% 내지 100%)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15 mg의 N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 419.
2-(4-플루오로페닐)-에틸아민 대신에 C-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-N-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드를 제조하였다. MP = 135.0 내지 136.0℃.
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 대신에 3-테트라졸-1-일-5-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 467.
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 대신에 3-테트라졸-1-일-5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 420.
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 대신에 3-테트라졸-1-일-5-(1-에틸-피롤-3-일)-벤조산을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 3-(1-에틸-1H-피롤-3-일)-N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드를 제조하였다. MS (M+H) = 405.
3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 대신에 5-(3-카복시-5-테트라졸-1-일-페닐)-티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-5-테트라졸-1-일-페닐}-티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다. MS (M+H) = 494.
실시예 3
제형
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00024
상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배하였으며, 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근접한다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00025
상기 성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서 상기 제형을 건조시키고 적합한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유한다)로 형성시켰다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00026
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
Figure pct00027
상기 활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 상기 용액을 등장성으로 만들었다. 상기 용액은 주사용 물의 나머지와 함께 중량을 구성하며, 상기 용액을 0.2 마이크론 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에서 패키징시켰다.
좌약 제형
Figure pct00028
상기 성분들을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 금형에 부었다.
국소 제형
Figure pct00029
물을 제외한 모든 성분들을 합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서 충분량의 물을 약 60℃에서 격렬히 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g까지 충분량으로 첨가하였다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로서 제조하였다. 상기 제형은 비활성 성분, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등을 선택적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 코 스프레이 제형을 전형적으로는 작동 당 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 매 4 내지 12 시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 4
니코틴성 알파 7 조절 분석
세포 배양
세포 배양 생장 배지: 2.5% 태아소 혈청(FBS, 섬미트 바이오테크놀로지(Summit Biotechnology), 15% 열-불활성화된 공여체 말 혈청(인비트로겐), 250 ㎍/ml 하이그로마이신 B(인비트로겐) 및 100 nM 메틸리카코나이트(Methyllicaconite)(MLA, 시그마)를 포함하는 F10 배지(인비트로겐)를, H2O 중에서 제조된 5 μM의 저장액의 50배 희석을 통해 새로운 배양물에 각각 첨가하였다.
니코틴성 알파 7 야생형(WT) 수용체를 안정하게 발현하는 GH4C1 세포(래트 뇌하수체-유래 세포주)(RPA 클론 #34.7)를 4% CO2가 함유된 습한 대기 하에 37℃에서 세포 배양 생장 배지(상기 배지) 중에서 배양하였다. 새로운 세포 저장액의 배양을 T225 플라스크 당 50 ㎖의 배지 중에서 0.1 내지 0.2 x 106개 세포/ml의 농도로 개시하고, FLIPR 분석에서 사용하기 전에 2 또는 3일 동안 세포를 생장시켰다. 저장 플라스크의 배양 개시로부터 2일 후 수거된 세포의 밀도는 전형적으로 약 25 x 106개 세포/T225 플라스크이었고, 저장 플라스크의 배양 개시로부터 3일 후 수거된 세포의 밀도는 전형적으로 약 40 x 106개 세포/T225 플라스크이었다.
분석 1일 전, 세포를 100 nM의 새로운 MLA로 보충된 새로운 세포 배양 생장 배지 중에 넣었다. 배지 교체를 달성하기 위해, 배양물의 현탁 세포를 제거하고 45 ㎖의 새로운 세포 배양 생장 배지(100 nM의 새로운 MLA를 함유함)를, 많은 수의 세포가 표면에 부착되어 있는 저장 플라스크에 즉시 첨가하였다. 이어서, 현탁액 중의 세포를 원심분리하여 모아 5 ㎖의 새로운 세포 배양 생장 배지에 재현탁하고 원래의 배양 플라스크에 다시 넣었다.
완충제 용액
분석에서 사용된 완충제 용액은 2 mM CaCl2(시그마), 10 mM HEPES(인비트로겐), 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)(시그마) 및 0.1% BSA(시그마)를 함유하는 HBSS FLIPR 완충제(인비트로겐)이었다.
FLIPR 분석
알파 7 nAChR 분석은 니코틴 수용체 채널을 직접 활성화시키고/시키거나 천연 작용제인 아세틸콜린(ACh, 시그마)에 의한 활성화를 조절하는 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해 고안된 세포-기재 기능 판독이다.
분석 당일, 부착된 세포를 1배 농축 베르센(Versene)(깁코, 카달로그 번호 15040)을 사용하여 탈착시키고 현탁액 중의 세포와 합하고 원심분리(5분, 162 x g)하여 수거하였다. 세포 펠렛을 0.5 x 106개 세포/㎖의 농도로 FLIPR 완충제 중에 재현탁하고, 세포를 0.5 x 105개 세포/웰의 밀도로 96-웰 폴리-d-라이신-코팅된 흑색/투명 플레이트(벡톤 딕킨슨)의 샘플 웰 내에 분배하였다. 그 다음, 샘플 웰을 1 μM 최종 분석 농도(FAC)의 FLIPR 완충제 중의 FLUO-3AM 염료(테프랩스, 10% 플루론산을 함유하는 무수 DMSO 중의 2.5 mM로 제조된 저장액)로 보충하였다. 4% CO2를 함유하는 습한 대기 하에 37℃에서 1시간 동안 플레이트를 항온처리함으로써 세포의 염색을 수행하였다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 샘플 웰 당 0.1 ㎖의 FLIPR 완충제를 남기는 바이오테크(Biotek) EL405 플레이트 세척기를 이용하여 FLIPR 플레이트를 세척하였다.
알파 7 니코틴 수용체 채널의 활성화에 대한 시험 화합물 효과의 분석은 2개의 추가 실험 디자인 및 FLIPRTM(몰레큘라 디바이시즈)을 이용하여 증가된 FLUO-3 형광도에 의해 표시되는 세포질액 [Ca2+] 상승을 측정함으로써 수행하였다. 30초 기준 기록 후, 시험 화합물을 온라인으로 첨가하고(하기 희석식 참조), 세포 반응을 추가 5분 동안 기록하였다. ACh(30 μM, FAC)의 두 번째 첨가 후, 플레이트를 추가 4분 동안 판독하였다.
시험 화합물 제조
다양한 농도의 시험 화합물을 각각의 96-웰 분석 플레이트에서 동시에 시험하였다. 시험 화합물의 최대 FAC가 100 μM(1.00E-4 M)이 되도록 하기 위해, 10 mM 시험 화합물 저장액(100% DMSO) 24 ㎕를 FLIPR 완충제 576 ㎕에 직접 첨가하였다(즉, 최대 [시험 화합물] = 0.4 mM = 4배 FAC). 이어서, 0.4 mM의 시험 화합물 샘플로부터 시작하여, 시험 화합물을 FLIPR 완충제로 연속적으로 희석하여(바이오메크(Biomek) 2000을 이용함) 하기 시험 화합물 FAC를 달성하였다: 비히클, 1.00E-4 M, 3.16E-5, 1.00E-5 M, 3.16E-6, 1.00E-6 M, 3.16E-7, 1.00E-7 M. DMSO에 대한 최대 FAC = 100 μM의 시험 화합물의 최대 FAC에 노출된 샘플 웰 중의 1%. 음성 대조군은 비히클을 첨가한 후 ACh를 첨가하여 제조하였다. 양성 대조군은 1 μM의 PNU-120596을 첨가한 후 ACh를 첨가하여 제조하였다.
화합물 활성
IC50/EC50, 즉 알파 7 nAChR에 대한 고유의 작용제 활성 및 양성 알로스테릭 조절에 대한 값은 ACTIVITYBASE™ 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 투여량-반응 데이터의 경우, 곡선(굴절)의 피팅된 중간점 또는 곡선이 역치 활성 값(전형적으로 대조군의 50%)과 교차하는 점을 이용하여 IC50/EC50을 측정할 수 있다.
상기 분석을 이용하여 본 발명의 화합물이 알파 7 nAChR에 대한 양성 알로스테릭 조절제임을 확인하였다. 예를 들어, 화합물 2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아마이드는 0.0421의 EC50 및 467.65의 양성 알로스테릭 조절을 보였다.
추가 생물학적 데이터는 하기 표 2에 기재되어 있다:
Figure pct00030
본 발명은 본 발명의 특정 실시양태에 대하여 기술되어 있지만, 당업자라면 본 발명의 진정한 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 대용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들이 본 발명의 객관적 기술적 사상 및 범위에 적합해지도록 많은 변경이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변경은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고,
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소이거나 Ar2와 함께 알킬렌 가교를 형성할 수 있되;
    Ar1이 4-메틸-페닐, 5-메틸-피리디닐 또는 5-클로로-피리디닐인 경우, n은 2 또는 3이고;
    n이 2이고, R2 및 R3이 수소이고, Ar1이 페닐 또는 2-메톡시-페닐인 경우, Ar2는 4-메톡시-페닐 또는 3,4-다이메톡시-페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬설파닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 알킬렌다이옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴 또는 티에닐인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar1이 C1-6알킬-카보닐, 할로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알콕시-카보닐, C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬-설파닐 및 C1-6알킬-설포닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐; C1-6알콕시, C1-6알킬-설포닐 및 할로-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 피리디닐; C1-6알콕시로 치환된 또는 비치환된 피리미디닐; C1-6알킬로 치환된 또는 비치환된 피롤릴; 또는 C1-6알콕시-카보닐로 치환된 또는 비치환된 티에닐인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시로 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에서 1회 치환된 또는 비치환된 2-메톡시-페닐; 또는 메톡시 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 또는 비치환된 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2가 C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알킬-설포닐, 아미노, 아미노설포닐, 알킬렌다이옥시 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된 또는 비치환된 페닐; 또는 피리디닐인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 펜에틸-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-p-톨릴-에틸)-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸)-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-m-톨릴-에틸)-아마이드;
    4'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    4'-클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    4'-메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-플루오로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-에톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-아세틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',4'-다이메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',5'-다이메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    5'-플루오로-2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    5'-클로로-2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',5'-다이클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-하이드록시메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',3'-다이클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메틸설파닐-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',3'-다이플루오로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',4'-다이클로로-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-하이드록시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    5'-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸카바모일]-2-니트로-3'-테트라졸-1-일-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터;
    2'-에틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-시아노-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2',3'-다이메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    4'-메톡시-2'-메틸-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-다이메틸아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(4-메탄설포닐-페닐)-에틸]-아마이드;
    4'-메틸설파닐-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 [3-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필]-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 3,4-다이메톡시-벤질아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
    N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드;
    N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-테트라졸-1-일-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아마이드;
    N-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드;
    2'-메톡시-5-테트라졸-1-일-바이페닐-3-카복실산 (7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아마이드;
    3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-N-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드;
    N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드;
    N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드;
    3-(1-에틸-1H-피롤-3-일)-N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-테트라졸-1-일-벤즈아마이드; 및
    5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-5-테트라졸-1-일-페닐}-티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스터.
  10. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure pct00032

    화학식 2
    Figure pct00033

    화학식 I
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, R1, R2 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 1종 이상을 함유하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(알파 7 nAChR)와 관련된 질환의 치료를 위해 사용되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    인지 강화제로서 사용되거나 알쯔하이머병의 치료를 위해 사용되는 화합물.
  14. 인지 강화제로서 유용한 약제 또는 알쯔하이머병 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 본 명세서에 기재된 발명.
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