KR101333401B1 - 니코틴성 알파 7 조절제로서 살리실아미드 유도체 - Google Patents

니코틴성 알파 7 조절제로서 살리실아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원의 화합물의 약학 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112011009476316-pct00018

상기 식에서,
Q1, Q2, R1, R2, R3 및 n은 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

Description

니코틴성 알파 7 조절제로서 살리실아미드 유도체{SALICYLAMIDE DERIVATIVES AS NICOTINIC ALPHA 7 MODULATORS}
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR), 구체적으로 알파 7 nAChR 아형에 대한 양성 알로스테릭 조절제, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 리간드-개폐성 이온 채널 계열의 구성원이다. 활성화되는 경우, 니코틴성 이온 채널을 통과하는 이온의 전도도는 증가한다. 니코틴성 알파 7 수용체(알파 7 nAChR)는 칼슘 양이온에 대해 고도로 투과성인 시험관내 호모펜타머성(homopentameric) 채널을 형성한다. 각각의 알파 7 nAChR은 M1, M2, M3 및 M4로서 공지된 4개의 막투과 도메인을 갖는다. M2 도메인은 채널을 정렬시키는 벽을 형성하는 것으로 시사된다. 서열 정렬(sequence alignment)은 알파 7 nAChR이 발달 동안 고도로 보존됨을 나타낸다. 채널을 정렬하는 M2 도메인은 병아리부터 인간까지의 단백질 서열과 동일하다. 알파 7 nAChR은 문헌[Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849]; 문헌[Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505]; 문헌[Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648]; 문헌[Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308]; 및 문헌[Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246]에 기술되어 있다.
알파 7 nAChR 채널은 다양한 뇌 영역에서 발현되고, 중추신경계(CNS)의 많은 중요한 생물학적 과정, 예컨대 학습, 기억 및 주의력에 관여하는 것으로 여겨진다(문헌[Levin et al., Psychopharmacology (1998), 138, 217-230]). 알파 7 nAChR은 시냅스 전 및 시냅스 후 말단 둘다에 위치하고, 시냅스 전달의 조절에 관여하는 것으로 시사된다. 알파 7 nAChR의 작용제는 알츠하이머병 및 주의력 결핍 장애 병태에서 주의력 및 인지를 개선하는 것으로 나타났다(문헌[Wilens et al., Am. J. Psychiatry (1999), 156(12), 1931-1937]).
니코틴의 진통 효과는 오랫동안 공지되어 있었다. 알파 7 nAChR 수용체의 작용제는 염증 전 사이토카인, 예컨대 인터루킨(IL), 종양 괴사 인자(TNF) 알파 및 하이-모빌러티 그룹 박스(high-mobility group box)(HMGB-1)의 생산을 조절하고, CNS에서의 염증성 신호전달을 억제하는 것으로 나타났다(문헌[de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007), 1-15]). 알파 7 nAChR 수용체는 CNS 통증 전달을 조절하는 역할을 하고, 알파 7 nAChR 작용제는 급성 통증 모델에서 항통각 효과를 나타냈다(문헌[Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791]).
아세틸콜린(ACh)이 알파 7 nAChR의 내생 작용제이므로, ACh와 동일한 부위에 작용하는 작용제가 탈감작 및 경쟁적인 차단 과정을 통해 수용체 활성을 자극하고, 아마도 차단할 수 있고(문헌[Forman et al., Biophysical J. (1988), 54(1), 149-158]), 연장된 수용체 불활성화를 야기한다(문헌[Buisson et al., J. Neurosci. (2001), 21(6), 1819-1829]). 탈감작은 이온 채널이 작용제 적용중에 활성화된 채로 있는 지속시간을 제한한다. 따라서, 이러한 작용제에 의해 제공된 알파 7 nAChR 활성의 강화는 또한 ACh와의 경쟁을 증가시키고, 이에 따라, 약물로서 작용제의 유용성을 제한한다.
니코틴성 알파 7 수용체 채널의 양성 알로스테릭 조절제는 ACh 및 다른 니코틴성 알파 7 수용체 작용제의 활성을 강화시킨다. 양성 알로스테릭 조절제는, 충분한 ACh가 중추신경계에 존재하는 경우, 알파 7 nAChR을 활성화시킨다. 이에 따라, 알파 7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절제는 CNS 기능, 예컨대 인지, 학습, 기분, 감정 및 주의력의 조절과, 통증 및 염증성 병태와 관련된 염증 전 사이토카인의 생산을 제어하는 CNS 통증 및 염증성 질병 또는 병태의 치료에 유용하다. 따라서, 니코틴성 알파 7 수용체 채널의 신규한 양성 알로스테릭 조절제에 대한 요구가 존재한다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011009476316-pct00001
상기 식에서,
Q1은 [CH2]q이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
Q2는 [CH2]r이고;
r은 1 또는 2이고;
R1은 R1' 또는 R1"이고;
R1'는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1"는 알킨일로 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
R2는 R2' 또는 R2"이고;
R2'는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2"는 사이클로알킬이고;
R3은 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q1은 메틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R1"이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q1은 메틸렌이고, R1은 R1"이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1"는 사이클로프로필이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1"는 사이클로프로필이고, Q1은 메틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 페닐이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 페닐이고, Q2는 메틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 4-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, q는 0이고, R1은 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 에틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 페닐이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 페닐이고, Q2는 에틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q1은 에틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R1'이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q1은 에틸렌이고, R1은 R1'이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1'는 2-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q1은 에틸렌이고, R1'는 2-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 R2'이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이고, R2는 R2'이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 R2"이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이고, R2는 R2"이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R3은 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, n은 1이고, R3은 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 R2"이고, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이고, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 R2"이고, Q2는 메틸렌이고, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1은 R1"이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, q는 0이고, R1은 R1"이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R1"는 1-에틴일-사이클로헥실이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, q는 0이고, R1"는 1-에틴일-사이클로헥실이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2 is 사이클로프로필이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이고, R2는 사이클로프로필이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, R2는 사이클로프로필이고, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Q2는 메틸렌이고, R2는 사이클로프로필이고, n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
본원은 또한 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
4-벤질옥시-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
4-벤질옥시-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
4'-메톡시-2'-메틸-4-펜에틸옥시-바이페닐-3-카복실산 사이클로펜틸아미드;
4'-메톡시-2'-메틸-4-펜에틸옥시-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
4'-메톡시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
4-사이클로프로필메톡시-4'-메톡시-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 (1-에틴일-사이클로헥실)-아미드; 및
4-사이클로프로필메톡시-4'-메톡시-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드.
본원은 또한 화학식 I의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 인지를 강화시키는 방법을 제공한다.
본원은 또한 상기 대상이 알츠하이머병을 갖는 상기 방법을 제공한다.
본원은 또한 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본원의 화합물의 약학 조성물, 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112011009476316-pct00002
상기 식에서,
Q1, Q2, R1, R2, R3 및 n은 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
정의
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태가 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함함에 유의하여야 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 강화시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어진 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬 기, 즉, C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다. "분지형 알킬"은 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸을 의미한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌일"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 식 -OR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 식 -OR의 잔기(이때, R은 본원에 정의된 저급 알킬 잔기임)를 의미한다. 저급 알콕시 잔기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, 삼중 결합 및 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 에틴일 또는 2-프로핀일을 나타낸다.
"아미노"는 식 -NRR'의 잔기(이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)를 의미한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 약화시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사진온일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸을 포함한다. 바람직한 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴 기임)를 의미한다. 예를 들어 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 일가 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기(이때, 각각의 치환기는, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노임)로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -R'-R"의 잔기(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬임)를 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 ORa, NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n이 0 내지 2개의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체되고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점이 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되고, 이때 Ra가 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc가 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd가 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노인 본원에 정의된 알킬 라디칼, 예컨대 분지형 C4-C7-알킬을 의미한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 C인 나머지 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어지고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 방향족 고리상에 있는 것으로 이해되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 인돌릴, 피리딘일, 피리미딘일, 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 라디칼-RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 헤테로아릴 기임)를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는, 1 내지 3개의 고리로 이루어진 일가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴(예를 들어, 인돌릴, 예컨대 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일, 2,3-다이하이드로인돌릴, 예컨대 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일, 인다졸릴, 예컨대 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일, 벤조푸란일, 예컨대 벤조푸란-2-일 및 벤조푸란-3-일, 벤조티오페닐, 예컨대 벤조티오펜-2-일 및 벤조티오펜-3-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티엔일, 푸란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 퀴놀린일)" 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용되는 경우, 선택적으로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 헤테로알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰아미도, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알킬설폰일옥시, 선택적으로 치환된 티엔일, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피리딘일, 모폴리노카본일, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 및 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 각각의 Ri은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시임)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 대해 바람직한 특정의 선택적인 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 아미노, 아미노설폰일 및 알킬설폰일을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노, 아미노설폰일 및 메탄설폰일이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제는, 비제한적으로, 본원에 정의된 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있고, 기술이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 병태, 증상, 질환 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기술된 반응의 조건하에 불활성인 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아미드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 의미한다. 달리 구체적으로 지시하지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학에 대해서도 허용되는 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고, 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 하기 염을 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산에 의해 형성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 염. 허용되는 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카본에이트 및 나트륨 하이드록사이드를 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급이 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는, 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로, 화학 반응이 다른 비보호 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록, 다작용성 화합물의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호성 기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도되는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는, 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, tert-부톡시카본일 (BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거의 용이함 및 후속 반응을 견디는 능력을 위한 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 갖고, 이에 따라 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자와 하나의 물질의 조합(이때, 물은 H2O로서 이의 분자 상태를 유지함)에 의해 형성되고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은, 비제한적으로, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 비롯한 실험용 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그; 등을 비롯한 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는, 비제한적으로, 새 등을 포함한다. 용어 "대상"은 구체적인 연령 또는 성별을 나타내지는 않는다.
본원에 사용된 "통증" 및 통증 병태(상태)는, 임의의 광범위한 원인과 관련된 통증, 예컨대, 비제한적으로, 염증 통증, 외과 통증, 내장 통증, 치통, 월경 전 통증, 중추 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상 후 손상(예컨대, 골절 및 스포츠 손상), 및 과민성 대장 증후군과 같은 기능성 대장 장애와 관련된 통증을 의미한다.
"염증"은 세포학적 반응, 화학적 반응 또는 다른 원인에 의해 유발되는 조직의 손상 또는 파괴에 의해 특징지어 지는 임의의 병리학적 과정을 의미한다. 염증은 통증, 열, 발적, 종기, 및 기능의 손실의 징후에 의해 분명히 나타날 수 있다. 염증 징후는, 비제한적으로, 세균, 진균 또는 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 골 관절염, 수술, 방광 감염 또는 특발성 방광 염증, 남용, 고령 또는 영양 결핍, 전립선염 및 결막염을 포함한다.
"인지"는 지식의 획득 및 유지와 관련된 임의의 정신적인 과정을 의미한다. "인지 장애"는 사고, 추리, 판단 및 기억과 관련된 정신적인 과정에 대한 임의의 장애를 의미한다. 인지 장애는 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병, 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕 감퇴, 과식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 질환, 예컨대 뇌수종으로부터 유발되거나 달리 관련될 수 있다.
"치료적 효과량"은, 질병 상태의 치료를 위해 대상에게 투여되는 경우, 질병 상태에 대한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 관여하는 의료진 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 변할 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것"은, 변화하는 것을 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 포함한다.
질병 상태를 "치료하는" 또는 질병 상태의 "치료"는 다음과 같은 의미를 갖는다:
(i) 질병 상태를 예방함, 즉, 질병 상태의 임상적인 증상이 질병 상태에 노출되거나 질병 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 발병하지 않도록 함;
(ii) 질병 상태를 억제함, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 발병을 정지시킴; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시킴, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 역행.
용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은, 화학적 반응에 대해 언급되는 경우, 지시된/되거나 목적하는 생성물을 생산하기에 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합함을 의미한다. 지시된/되거나 목적하는 생성물을 생산하는 반응이 필수적으로 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성되지 않을 수 있음, 즉, 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체(이는 궁극적으로 지시된/되거나 목적하는 생성물의 형성을 야기함)가 존재할 수 있음이 인정되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일스타인(Beilstein) 연구소 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표) v.4.0에 근거한다. 본원에 나타낸 화학 구조는 아이시스(ISIS, 등록상표) 버전 2.2를 사용하여 제작되었다. 본원의 구조중 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에 존재하는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학 구조중에 존재하는 경우, 상기 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체는 상기 구조에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 나타낸 모든 특허 및 공보는 그 전체가 본원에 참고로서 인용된다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 하기 표 1에 도시된다.
Figure 112011009476316-pct00003
Figure 112011009476316-pct00004
합성
본 발명의 화합물은 하기에 도시되고 기술된 예시적 합성 반응식에 나타낸 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처, 예컨대, 알드리치 케미칼 캄퍼니(Aldrich Chemica Co.)에서 시판중이거나 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; 문헌[Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참조문헌에 기재된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법들을 예시하기 위한 것일 뿐이므로, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 이루어 질 수 있고 이러한 개질은 본원의 개시내용을 참조한 당업자에게 시사될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기술을 이용하여 단리될 수 있고 필요에 따라 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특징지어 질 수 있다.
달리 지시되지 않은 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃의 반응 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예를 들어, 약 20℃에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
유용성
본 발명의 화합물은 예를 들어, 정신분열증, 불안, 조증, 우울증, 조울증, 투렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 인지 장애(예컨대, 알츠하이머병, 루이체(Lewy Body) 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다행동 장애)를 비롯한 정신병, 신경퇴행성 질병 및 인지 손상(콜린성 시스템의 기능장애 및 기억 및/또는 인지 손상의 증상을 수반함)의 치료를 비롯한, 니코틴성 알파 7(α7nACh) 수용체와 관련된 질병 또는 병태의 치료; 및 다른 용도, 예컨대, 금연 유도를 포함하는 니코틴성 중독의 치료, 통증 치료(즉, 진통제로서의 용도), 신경보호 제공 및 비행 시차 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 알츠하이머병 환자의 인지를 강화시키는데 유용할 뿐만 아니라, 정신분열증, 불안, 조증, 우울증, 조울증, 투렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병, 루이체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍, 주의력 결핍 또는 주의력 결핍 과다행동 장애와 관련된 인지 손상 또는 인지 장애를 앓는 환자의 인지를 강화시키는데 유용하다.
따라서, 본 발명은, 예를 들어, 정신분열증, 불안, 조증, 우울증 및 조울증(정신 질환의 예); 투렛 증후군, 파킨슨병 및 헌팅톤병(신경퇴행성 질병의 예); 및/또는 인지 장애(예컨대, 알츠하이머병, 루이체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다행동 장애)를 비롯한 정신병, 신경퇴행성 질병 및 인지 손상(콜린성 시스템의 기능장애 및 기억 및/또는 인지 손상의 증상을 수반함)을 앓는 환자 또는 대상, 구체적으로 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법으로서, 효과량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방은, 비제한적으로, 알츠하이머병, 픽병, 확산성 루이체 질환, 진행성 핵상 마비(스틸-리차드슨 증후군), 다발성 퇴행(샤이-드래거 증후군), 운동 신경 질환[근위축성 측삭 경화증, 퇴행성 운동실조, 피질 기저 퇴행, 괌의 ALS-파킨슨-치매 복합 증후군, 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 헌팅톤병, 파킨슨병, 시누클레인병증(synucleinopathy), 원발성 진행성 언어상실증, 흑질선조체 퇴행, 마카도-요셉병/척수소뇌성 실조증 타입 3, 올리브교소뇌(olivopontocerebellar) 퇴행, 질 드 라 투렛병, 연수 마비, 가성연수 마비, 척수성 근위축증, 척수연수성 근위축증(케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 경직하반신마비, 워드니그-호프만병, 쿠겔베르그-웰란더병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 경직 질환, 울파르트-쿠겔베르그-웰란더병, 경직성 하반신마비, 진행성 다초점 백색질뇌증 및 프리온 질환(예컨대, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커병, 쿠루(Kuru) 및 치명적 가족성 불면증)을 포함함], 색전성 폐쇄 및 혈전성 폐쇄뿐만 아니라 임의의 유형의 두개내 출혈(예컨대, 비제한적으로, 경막외, 경막하, 거미막하 및 뇌내 출혈)을 포함하는 뇌허혈 또는 뇌경색로부터 야기된 신경퇴행성 질환, 및 두개내 및 척추내 병변(예컨대, 비제한적으로, 타박상, 투과, 전단, 압박 및 열상)의 치료 및/또는 예방을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 연령-관련 기억 상실, 노화, 혈관성 치매, 확산성 백색질 질병(빈스완거병), 내분비 또는 대사로부터 유래된 치매, 두부 외상 및 확산성 뇌 손상으로부터 유래된 치매, 권투선수 치매 및 전두엽 치매를 비롯한, 연령-관련 치매, 및 기억 상실을 수반하는 기타 치매 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 연령-관련 치매, 및 기억 상실을 수반하는 기타 치매 및 병태를 앓는 환자, 특히 인간을 치료하고, 알츠하이머병 환자에서 인지 기억을 강화시키는 방법으로서, 효과량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 예를 들어, 알츠하이머병으로 인한 기억 손상; 노화, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 뇌 노화, 다발성경색 치매 및 다른 신경 병태로 인한 경미한 인지 손상; HIV; 및 심혈관 질병을 앓는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 효과량을 상기 대상에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 이로부터 유래한 Aβ 펩티드, 예를 들어, Aβ1-40, Aβ1-42 및 다른 단편은 알츠하이머병의 병리에 관여하는 것으로 공지되어 있다. Aβ1-42 펩티드는 신경독성에 관여할 뿐만 아니라 콜린성 전달물질 기능을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 또한, Aβ 펩티드는 α7nACh 수용체에 결합하는 것으로 확인되었다. 따라서, Aβ 펩티드와 α7nACh 수용체의 결합을 차단하는 물질은 신경퇴행성 질병의 치료에 유용하다. 또한, α7nACh 수용체의 자극은 Aβ 펩티드와 관련된 세포독성으로부터 신경을 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량을 대상에게 투여하여 아밀로이드 베타 펩티드(바람직하게는, Aβ1-42)와 nACh 수용체, 바람직하게는 α7nACh 수용체, 가장 바람직하게는 인간 α7nACh 수용체의 결합을 억제함을 포함하는, 알츠하이머 환자의 치매를 치료하고/하거나 예방하는 방법(뿐만 아니라, 비제한적으로, 인지 및 언어 결핍, 행위상실증, 우울증, 환각 및 다른 신경정신병적 증상 및 징후, 및 운동 및 보행 이상을 포함하는, 알츠하이머병의 다른 임상적 증상을 치료하고/하거나 예방하는 방법)을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 아밀로이드증 질병, 예를 들어, 유전성 뇌 혈관병증, 비신경병증성 유전성 아밀로이드, 다운 증후군, 고분자글로불린혈증, 이차적 가족성 지중해열, 먹클-웰스 증후군, 다발성 골수종, 췌장- 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절병증, 핀란드 아밀로이드증 및 아이오와 아밀로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.
니코틴 수용체는 알콜 섭취에 대한 신체의 반응에서 특정 역할을 수행하는 것으로 나타났고, 본 발명의 화합물은 알콜 금단의 치료 및 해독 요법에서 유용하다.
α7nACh 수용체 아형에 대한 작용제는 또한 뇌졸중 및 허혈과 관련된 손상 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하는데 사용될 수 있으므로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는, 뇌졸중 및 허혈과 관련된 손상 및 글루타메이트-유도된 흥분독성으로부터 신경을 보호하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
α7nACh 수용체 아형에 대한 작용제는 니코틴성 중독의 치료, 금연 유도, 통증 치료, 및 비행 시차 증후군, 비만, 당뇨병 및 염증의 치료에도 사용될 수 있으므로, 본 발명은 니코틴성 중독, 통증, 비행 시차 증후군, 비만, 당뇨병 및/또는 염증을 앓는 환자를 치료하는 방법 또는 환자의 금연을 유도하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 효과량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
염증 반사는 염증 신호에 대한 자율신경계의 반응이다. 자율신경계는 염증 자극을 감지하는 경우 아세틸콜린을 방출하고 대식세포상의 니코틴성 α7 수용체를 활성화시킴으로써 미주 신경을 통해 반응한다. 또한, 상기 대식세포는 사이토카인을 방출한다. 이러한 경로의 기능장애는 류마티스 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 포함하는 인간 염증 질병과 관련되어 있다. 대식세포는 니코틴성 α7 수용체를 발현하고, 상기 수용체는 콜린성 소염 반응을 매개하는 것으로 추측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증 질병 또는 질환, 예를 들어, 비제한적으로, 류마티스 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 앓는 환자(예컨대, 인간과 같은 포유동물)를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 염증 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경 전 통증, 중추 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발성 통증, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상 후 손상(예컨대, 골절 및 스포츠 손상) 및 기능성 대장 장애, 예컨대, 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 비롯한 매우 다양한 원인에 의한 통증과 관련된 질병 및 병태의 치료에 있어서 진통제로서 사용될 수 있을 것으로 예측된다.
또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 비롯한 호흡 질환의 치료에 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 표지된 유도체(예를 들어, C11 또는 F18 표지된 유도체)는 α7nACh 수용체에 대한 이들의 친화성에 기인하여, 예를 들어, 뇌에 존재하는 상기 수용체의 신경이미징(neuroimaging)에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 수용체의 생체내 이미징에 있어서 상기 표지된 유도체의 사용은 예를 들어, PET 이미징을 이용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은, 예를 들어, 경미한 인지 손상(MCI), 혈관성 치매(VaD), 연령-관련 인지 감쇠(AACD), 심장절개술과 관련된 기억 상실증, 심장 발작, 및/또는 일반적인 마취, 마취제의 조기 노출로 인한 기억 결핍, 수면 방해에 의해 유도된 인지 손상, 만성 피로 증후군, 발작수면, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지 손상, 다운 증후군, 알콜 중독-관련 치매, 약물/물질에 의해 유도된 기억 손상, 권투선수 치매(복서 증후군) 및 동물 치매(예를 들어, 개, 고양이, 말 등)를 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 효과량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 특히 니코틴성 알파 7 (α7nACh) 수용체와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 니코틴성 알파 7 (α7nACh) 수용체에 관련된 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 특히 인지 강화용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약품의 허용되는 투여 방식중 어느 하나에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자, 예를 들어 치료하려는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지향하는 적응증, 및 관련된 의료진의 선호도 및 경험에 따라, 전형적으로는 매일 1 내지 500mg, 바람직하게는 매일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30mg이다. 상기와 같은 질병의 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 개인의 지식과 본원의 개시내용에 의존하여, 소정 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 탐지할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(예컨대, 협측 및 설하), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(예컨대, 근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함한 약학 제형으로서 또는 흡입이나 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 섭생을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약의 형태에 넣을 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상적인 성분을 추가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 단위 투약 형태는 사용되는 의도된 일일 투여량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예를 들어 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서 정제 당 약 1mg, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여용 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로는 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 모양 및 크기로 충전된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는, 비제한적으로, 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하고자 하며, 이는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체(상기 성분과 관련됨)에 의해 둘러싸이는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 비롯한 액체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조되거나, 또는 상기 에멀젼은 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화되고, 보존제가 첨가된 앰풀, 사전-충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 수회-투여량 용기중의 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클중의 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원-부재 물로 조성되는, 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에의 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하면서 수성 또는 유성 염기를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강내 국소 투여에 적합한 제형은 향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 상기 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에 적합한 것으로 공지되어 있다.
본 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 수회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 수회 투약 형태의 경우, 이는 환자가 적합한, 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기 관, 및 비강내 투여를 비롯한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기와 같은 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 미분화에 의해 획득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압된 팩에 제공된다. 에어로졸은 편의상 또한 계면활성제, 예를 들어 레시틴을 함유할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지중 단위 투약 형태로 또는 흡입기를 사용하여 분말이 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절된 방출 투여에 적합한 장 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치중에서 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요하고 치료 섭생에 대한 환자 순응이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입된다. 피하 이식물은 화합물을 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산에서 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 상기와 같은 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 패키지화된 제제일 수 있으며, 이때 상기 패키지는 분리량의 제제, 예를 들어 충전된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀중의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 교갑, 또는 로젠지 자체이거나, 또는 상기중 적합한 수의 어느 하나가 패키징된 형태로 존재할 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 그의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형을 하기에 개시한다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 명확히 이해하고 실시할 수 있게 하기 위해 제공된다. 하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 본 발명을 예시하고 설명하기 위한 것으로 해석되어야 한다. 하기 약어가 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
CDI 1,1-카보닐-다이이미다졸
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DMF N,N-다이메틸폼아미드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
EDCI 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
tBuOH tert-부탄올
gc 기체 크로마토그래피
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOAc 아세트산
HOBt N-하이드록시벤조트라이아졸
hplc 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA m-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
NMP N-메틸 피롤리딘온
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
LDA 리튬 다이이소프로필아민
LHMDS 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TLC 박막 크로마토그래피
일반적으로, 신규한 아미드의 제조는 4개의 합성 조작으로 완료되었다. 이들은 반응식 1, 2 및 3에 강조되었다. 메틸 5-요오도살리실레이트(2, TCI)를 카빈올의 존재하에 미츠노부(Mitsunobo) 조건(톨루엔중 트라이페닐 포스핀-다이이소프로필아조다이카복실레이트)을 거치게 하였다. 이어서, 매달린 에터를 갖는 아릴 요오다이드를 팔라듐 촉매반응하에 바이페닐로 전환시켰다. 모 바이페닐산을 팔라듐 촉매반응 조건으로부터 소량으로 생성시켰고, 또한 표준 비누화 조건하에 생성시켰다. 아미드를 2개의 상이한 시약을 사용하여 제조하였다: 목적 아민 대응물의 존재하의 카본일 다이이미다졸 또는 (아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 염(각각 실시예 2 또는 3).
[반응식 1]
Figure 112011009476316-pct00005
실시예 1
메틸 5-요오도살리실레이트(TCI, 4.9g, 17.5mmol), 사이클로프로판 카빈올(알드리치, 1.15g, 16mmol) 및 트라이페닐포스핀(알드리치, 5.45g, 21mmol)을 무수 톨루엔(50㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(알드리치, 4.1㎖, 20㎖의 톨루엔에 용해된 21mmol)를 15분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 상온에서 3일 동안 교반한 후, 혼합물을 헥산으로 희석하고, 실리카의 패드상에 직접 적재하였다. 목적 에터(3, 4.63g, 오일)를 헥산중 에틸 아세테이트 5-20% 구배로 용리하고, 목적 물질과 일치하는 스펙트럼 특성을 나타냈다.
에터 3(3.0g, 9.0mmol), 4-메톡시-2-메틸페닐 보론산(콤비-블록스(Combi-Blocks), 1.65g, 9.9mmol), 세슘 카본에이트(알드리치, 7.3g, 22.5mmol), 에탄올(5㎖), 물(25㎖) 및 톨루엔(70㎖)을 가열하면서 질소로 진공 퍼징하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(스트렘(Strem), 1.04g, 0.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각 시, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하면서 상을 분리하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 저장하였다. 휘발성 물질의 제거 시, 목적 바이페닐(5, 2.23g, 오일)이 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 5-60% 에틸 아세테이트 - 헥산)에 의해 단리되고, 목적 구조와 일치하는 스펙트럼 특성을 나타냈다.
실시예 1(단계 1에서 사이클로프로판 카빈올을 벤질 알콜로 대용하고, 이어서, 단계 2에서 4-메톡시-2-메틸페닐 보론산을 2-메톡시페닐 보론산으로 대용함) 및, 이어서, 실시예 2의 비누화에 따라서, 4-벤질옥시-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산(9, 820mg, 1.77mmol)을 제조하였다.
Figure 112011009476316-pct00006
산 9(255mg, 0.55mmol)를 N-메틸-2-피롤리딘온(5㎖)에 용해시키고, 카본일 다이이미다졸(90mg, 0.55mmol, 하나의 분획으로 첨가함)로 처리하였다. 용액을 상온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 아미노메틸 사이클로프로판(0.12㎖, 1.4mmol)을 신속히 첨가하고, 생성된 금색 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖) 및 헥산:에틸 아세테이트(1:1, 4 x 25㎖) 사이에 분할하고, 새로운 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 저장하였다. 목적 아미드(10, 86mg, 오일, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 388)를 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 10-80% 에틸 아세테이트 헥산)로 단리하였고, 스펙트럼 특성은 지시된 구조와 일치하였다.
실시예 1에 따라서, 2-플루오로-β-펜에틸아민으로 아미노메틸 사이클로프로판을 대용함으로써, 4-벤질옥시-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드(I-2, 241mg, 오일, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 456)를 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112011009476316-pct00007
실시예 2
에스터 6(실시예 1에 따라서 제조됨, 1.6g, 4.1mmol)을 테트라하이드로푸란(60㎖) 및 메탄올(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 빙-욕으로 퍼징하고, 리튬 하이드록사이드[물(20㎖)에 용해된 (400mg, 약 10mmol)]로 처리하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 혼합물로부터 제거하고, 잔기를 물(50㎖) 및 에틸 에터(2 x 30㎖) 사이에 분할하였다. 수성 층을 10% 수성 아세트산으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 60㎖)로 추출한 후, 무수 나트륨 설페이트상에서 저장하였다. 여과 및 휘발성 물질의 제거에 따라서, 목적하는 산을 수득하였고(7, 1.4g, 융점 125-126℃, 모 이온에 대한 MS m/z M-1 377), 이는 제안된 구조와 일치하는 스펙트럼 특성을 나타냈다. 산(255mg, 0.67mmol)을 N-메틸-2-피롤리딘온(4㎖)에 용해시키고, 카본일 다이이미다졸(108mg, 0.67mmol, 하나의 분획으로 첨가함)로 처리하였다. 용액을 상온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 아미노메틸 사이클로프로판(0.12㎖, 1.4mmol)을 신속히 첨가하고, 생성된 금색 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖) 및 헥산:에틸 아세테이트(1:1, 4 x 25㎖) 사이에 분할하고, 새로운 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 저장하였다. 목적 아미드(8, 185mg, 융점 115.6-116.5℃, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 432)를 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 10-80% 에틸 아세테이트 헥산)에 의해 단리시켰고, 지시된 구조와 일치하는 스펙트럼 특성을 나타냈다.
2-펜에틸 알콜로 사이클로프로판 카빈올을 대용함으로써 실시예 1에 따라서, 실시예 2에서 아미노메틸 사이클로프로판을 사이클로펜틸아민으로 대용함으로써, 4'-메톡시-2'-메틸-4-펜에틸옥시-바이페닐-3-카복실산 사이클로펜틸 아미드(I-3, 55mg, 오일, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 430)를 제조하였다.
2-펜에틸 알콜로 사이클로프로판 카빈올을 대용함으로써 실시예 1에 따라서, 실시예 2에서 아미노메틸 사이클로프로판을 2-플루오로-β-펜에틸아민으로 대용함으로써, 4'-메톡시-2'-메틸-4-펜에틸옥시-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드(I-4, 54mg, 융점 83-85℃, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 484)를 제조하였다.
[반응식 3]
Figure 112011009476316-pct00008
실시예 3
에스터 5(2.23g, 6.8mmol)를 테트라하이드로푸란(60㎖) 및 메탄올(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 빙-욕으로 퍼징하고, 리튬 하이드록사이드[사전에 물(20㎖)에 용해된 (860mg, 약 20mmol)]로 처리하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 혼합물로부터 제거하고, 잔기를 물(50㎖) 및 에틸 에터(2 x 30㎖) 사이에 분할하였다. 수성 층을 10% 수성 아세트산으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 60㎖)로 추출한 후, 무수 나트륨 설페이트상에서 저장하였다. 여과 및 휘발성 물질의 제조에 따라서 목적하는 산을 수득하였고(11, 1.66g, 융점 139-140.5℃, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 313), 제안된 구조와 일치하는 스펙트럼 특성을 나타냈다. 산(314mg, 1.0mmol)을 N-메틸-2-피롤리딘온(4㎖)에 용해시키고, N2하에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(4,210mg, 1.1mmol)로 처리하였다. 용액을 즉시 트라이에틸아민(0.28㎖, 2.0mmol) 및 1-에틴일사이클로헥실아민(0.28㎖, 2.1mmol)으로 처리하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.2M 칼륨 수소 설페이트(15㎖) 및 헥산:에틸 아세테이트(1:1, 3 x 40㎖) 사이에 분할하였다. 합한 유기 층을 새로운 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 저장하였다. 추출물의 부피를 실리카 겔 크로마토그래피를 거치는 잔사까지 감소시켰다. 목적하는 아미드(12, 235mg, 오일, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 418)는 목적 구조와 일치하는 스펙트럼 특성을 나타냈다.
Figure 112011009476316-pct00009
아미드 13(155mg, 오일, 모 이온에 대한 MS m/z M+1 434)을 실시예 3에 따라서 1-에틴일사이클로헥실아민을 2-플루오로-β-펜에틸아민으로 대용함으로써 제조하였다.
제형
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
Figure 112011009476316-pct00010
상기 성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하였으며, 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근접한다.
Figure 112011009476316-pct00011
상기 성분을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 상기 제형을 건조시키고 적합한 정제기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 형성시켰다.
Figure 112011009476316-pct00012
상기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
Figure 112011009476316-pct00013
상기 활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 상기 용액을 등장성으로 만들었다. 상기 용액은 주사용 물의 나머지와 함께 중량을 구성하며, 상기 용액을 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 패키징시켰다.
Figure 112011009476316-pct00014
상기 성분을 함께 용융시키고 증기 욕상에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 금형에 부었다.
Figure 112011009476316-pct00015
물을 제외한 모든 성분을 합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 충분한 양의 물을 약 60℃에서 격렬히 교반하면서 첨가하여 상기 성분을 에멀젼화시키고, 이어서 물을 약 100g이 되도록 하는 충분한 양으로 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 상기 제형은 비활성 성분, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 선택적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제형을 전형적으로는 작동 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 4
니코틴성 알파 7 조절 분석
세포 배양
세포 배양 성장 배지: 2.5% 소 태아 혈청(FBS, 섬미트 바이오테크놀로지(Summit Biotechnology); 15% 열 불활성화된 공여체 말 혈청(인비트로겐), 250 ㎍/㎖ 하이그로마이신 B(인비트로겐) 및 100nM 메틸리카코나이트(Methyllicaconite)(MLA, 시그마)를 포함하는 F10 배지(인비트로겐)를, H2O중에서 제조된 5μM의 저장액의 50배 희석을 통해 새로운 배양물에 각각 첨가하였다.
니코틴성 알파 7 WT 수용체를 안정하게 발현하는 GH4C1 세포(래트 뇌하수체-유래 세포주)(RPA 클론 #34.7)를 4% CO2를 함유하는 습한 대기하에 37℃에서 세포 배양 성장 배지(상기 배지)중에서 배양하였다. 새로운 세포 저장액의 배양을 T225 플라스크 당 50㎖의 배지중에서 0.1 내지 0.2 x 106개 세포/㎖의 농도로 개시하고, FLIPR 분석에서 사용하기 전에 2 또는 3일 동안 세포를 성장시켰다. 저장 플라스크의 배양 개시로부터 2일 후 수거된 세포의 밀도는 전형적으로 약 25 x 106개 세포/T225 플라스크이었고, 저장 플라스크의 배양 개시로부터 3일 후 수거된 세포의 밀도는 전형적으로 약 40 x 106개 세포/T225 플라스크이었다.
분석 1일 전, 세포를 100nM의 새로운 MLA로 보충된 새로운 세포 배양 성장 배지중에 넣었다. 배지 교체를 달성하기 위해, 배양물의 현탁 세포를 제거하고, 45㎖의 새로운 세포 배양 성장 배지(100nM의 새로운 MLA를 함유함)를, 많은 수의 세포가 표면에 부착되어 있는 저장 플라스크에 즉시 첨가하였다. 이어서, 현탁액중의 세포를 원심분리로 수거하여 5㎖의 새로운 세포 배양 성장 배지에 재현탁하고 원래의 배양 플라스크에 다시 넣었다.
완충 용액
분석에서 사용된 완충 용액은 2mM CaCl2(시그마), 10mM HEPES(인비트로겐), 2.5mM 프로베네시드(Probenecid)(시그마) 및 0.1% BSA(시그마)를 함유하는 HBSS FLIPR 완충제(인비트로겐)이었다.
FLIPR 분석
알파 7 nAChR 분석은 니코틴 수용체 채널을 직접 활성화시키고/시키거나 천연 작용제인 아세틸콜린(ACh, 시그마)에 의한 활성화를 조절하는 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해 고안된 세포-기재 기능 판독이다.
분석 당일, 부착된 세포를 1배 농축 베르센(Versene)(깁코(Gibco), 카달로그 번호 15040)을 사용하여 탈착시키고, 현탁액중의 세포와 합하고, 원심분리(5분, 162 x g)로 수거하였다. 세포 펠렛을 0.5 x 106개 세포/㎖의 농도로 FLIPR 완충제에 재현탁하고, 세포를 0.5 x 105개 세포/웰의 밀도로 96-웰 폴리-d-리신-코팅된 흑색/투명 플레이트(벡톤 딕킨슨)의 샘플 웰내에 분배하였다. 이어서, 샘플 웰을 1μM 최종 분석 농도(FAC)의 FLIPR 완충제중의 FLUO-3AM 염료(테프랩스(TefLabs), 10% 플루론산을 함유하는 무수 DMSO중 2.5mM로 제조된 저장액)로 보충하였다. 4% CO2를 함유하는 습한 대기하에 37℃에서 1시간 동안 플레이트를 배양함으로써 세포의 염료 적재를 수행하였다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 샘플 웰 당 0.1㎖의 FLIPR 완충제를 남기는 바이오테크(Biotek) EL405 플레이트 세척기를 이용하여 FLIPR 플레이트를 세척하였다.
알파 7 니코틴 수용체 채널의 활성화에 대한 시험 화합물 효과의 분석은 2개의 추가 실험 디자인 및 FLIPR(상표)(몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 이용하여 증가된 FLUO-3 형광도에 의해 보고되는 세포질액 [Ca2+] 상승을 측정함으로써 수행되었다. 30초 기저선 기록 후, 시험 화합물을 온라인으로 첨가하고(하기 희석안 참조), 세포 반응을 추가 5분 동안 기록하였다. ACh(30μM, FAC)의 두 번째 첨가 후, 플레이트를 추가 4분 동안 판독하였다.
시험 화합물 제조
다양한 농도의 시험 화합물을 각각의 96 웰 분석 플레이트에서 동시에 시험하였다. 시험 화합물의 최대 FAC가 100μM(1.00E-4 M)이 되도록 하기 위해, 10mM 시험 화합물 저장액(100% DMSO) 24㎕를 FLIPR 완충제 576㎕에 직접 첨가하였다(즉, 최대 [시험 화합물] = 0.4mM = 4배 FAC). 이어서, 0.4mM의 시험 화합물 샘플로부터 시작하여, 시험 화합물을 FLIPR 완충제로 연속적으로 희석하여(바이오메크(Biomek) 2000을 이용함) 하기 시험 화합물 FAC를 달성하였다: 비히클, 1.00E-4 M, 3.16E-5, 1.00E-5 M, 3.16E-6, 1.00E-6 M, 3.16E-7, 1.00E-7 M. DMSO에 대한 최대 FAC = 100μM의 시험 화합물의 최대 FAC에 노출된 샘플 웰중의 1%. 음성 대조군은 비히클을 첨가한 후 ACh를 첨가하여 제조하였다. 양성 대조군은 1μM의 PNU-120596을 첨가한 후 ACh를 첨가하여 제조하였다.
화합물 활성
IC50/EC50, 즉 알파 7 nAChR에 대한 고유의 작용제 활성 및 양성 알로스테릭 조절에 대한 값은 액티버티베이스(ACTIVITYBASE, 상표) 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 투여량-반응 데이터의 경우, 곡선(굴절)의 피팅된 중간점 또는 곡선이 역치 활성 값(전형적으로 대조군의 50%)과 교차하는 점을 이용하여 IC50/EC50을 측정할 수 있다.
상기 분석을 이용하여 본 발명의 화합물이 알파 7 nAChR에 대한 양성 알로스테릭 조절제임을 확인하였다. 예를 들어, 화합물 4-사이클로프로필메톡시-4'-메톡시-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 (1-에틴일-사이클로헥실)-아미드는 220nM의 EC50 및 255%의 양성 알로스테릭 조절을 나타냈다. 하기 데이터를 수득하였다:
Figure 112011009476316-pct00016
실시예 5
포르말린 통증 분석
수컷 스프라그 돌리 래트(180-220g)를 개별적인 플렉시글라스(Plexiglas) 실린더에 위치시키고, 30분 동안 시험 환경에 적응하도록 한다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군(모르핀 2 mg/kg)을 5 ㎖/kg으로 피하 투여한다. 투여 15분 후, 포르말린(50㎕중 5%)을 26-게이지 바늘을 사용하여 우측 후족부의 발바닥 표면에 주사한다. 래트를 즉시 관찰 챔버에 다시 넣는다. 챔버 주위에 위치된 거울은 포르말린-주사된 발의 방해받지 않는 관찰을 가능하게 한다. 각각의 동물의 노시펜시브(nociphensive) 거동의 지속시간은 자동화된 거동 타이머를 사용하는 맹검 관찰자에 의해 기록된다. 후족부 핥기 및 흔들기/들기는 총 60분 동안 5분 빈(bin)에서 개별적으로 기록된다. 시간 0 내지 5분에 핥기 또는 흔들기에 소비한 시간의 합계(초)는 초기 상태로 간주되는 반면, 후반 상태는 15 내지 40분에 핥기 또는 흔들기에 소비한 초의 합계로 취해진다. 혈장 샘플이 수집된다.
실시예 6
인지 강화
본 발명의 화합물의 인지-강화 특성은 동물 인지의 모델(신규한 물체 인지 작업 모델)에 속할 수 있다. 4월령 수컷 위스타 래트(네덜란드 소재 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고, 생리 식염수에 용해시키고, 3회 투약량으로 시험하였다. 투여는 항상 T1 전 60분에 복막내 제공되었다(주사 부피 1 ㎖/kg). 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주사 후 30분에 주사하였다. 2개의 동등한 시험 군은 24마리의 래트로 이루어지고, 2명의 실험자에 의해 시험되었다. 투여의 시험 순서는 임의로 결정하였다. 실험을 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투여 조건에 대해 1회 처리하였다. 물체 인지 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명은 본 발명의 특정 양태에 대하여 기술되어 있지만, 당업자라면 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계가 본 발명의 객관적 사상 및 범위에 적합해지도록 많은 개질이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 개질은 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112012098099710-pct00017

    상기 식에서,
    Q1은 [CH2]q이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    Q2는 [CH2]r이고;
    r은 1 또는 2이고;
    R1은 R1' 또는 R1"이고;
    R1'는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1"는 알킨일로 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
    R2는 R2' 또는 R2"이고;
    R2'는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2"는 사이클로알킬이고;
    R3은 C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Q1이 메틸렌인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 R1"인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1"가 사이클로프로필인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Q2가 메틸렌인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 페닐인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R2가 4-메톡시-페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    q가 0인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Q2가 에틸렌인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 페닐인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    각각의 R3이 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    Q1이 에틸렌인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 R1'인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1'가 2-플루오로-페닐인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Q2가 메틸렌인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R2가 R2'인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R2가 R2"인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    n이 1이고, R3이 메톡시인 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    n이 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    q가 0이고, R1이 R1"인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1"가 1-에틴일-사이클로헥실인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    Q2가 메틸렌이고, R2가 사이클로프로필인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    n이 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    4-벤질옥시-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
    4-벤질옥시-2'-메톡시-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    4'-메톡시-2'-메틸-4-펜에틸옥시-바이페닐-3-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    4'-메톡시-2'-메틸-4-펜에틸옥시-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    4'-메톡시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
    4-사이클로프로필메톡시-4'-메톡시-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 (1-에틴일-사이클로헥실)-아미드; 및
    4-사이클로프로필메톡시-4'-메톡시-2'-메틸-바이페닐-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  27. 제 1 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 인간을 제외한 동물의 인지를 강화시키는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    인간을 제외한 동물이 알츠하이머병을 갖는 방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 인지 강화를 위한 약학 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
KR1020117003129A 2008-08-12 2009-08-03 니코틴성 알파 7 조절제로서 살리실아미드 유도체 KR101333401B1 (ko)

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