MX2011000841A - Derivados de salicilamida con moduladores nicotinicos. alfa 7. - Google Patents

Derivados de salicilamida con moduladores nicotinicos. alfa 7.

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MX2011000841A
MX2011000841A MX2011000841A MX2011000841A MX2011000841A MX 2011000841 A MX2011000841 A MX 2011000841A MX 2011000841 A MX2011000841 A MX 2011000841A MX 2011000841 A MX2011000841 A MX 2011000841A MX 2011000841 A MX2011000841 A MX 2011000841A
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Abstract

La solicitud describe los compuestos de la Fórmula I: en donde Q1, Q2, R1, R2, R3, y n son definidos de acuerdo a lo descrito aquí. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de preparar los compuestos objeto.

Description

VADOS DE SALICILAMIDA CON MODULADORES NICOTINICO Campo de la invención La invención se relaciona con receptores nicotí ilcolina (nAChR) , y particularmente a mod stéricos positivos para el subtipo nAChR alf os para elaborarlos y el uso de tales compuestos Antecedentes de la invención Los receptores nicotinicos de acetilcolina (nA ros de la familia de canales iónicos de c iados por ligando. Cuando son activados, se incre ctancia de iones a través de los canales tínicos. El receptor nicotínico alfa 7 (nAChR a un canal homopentamérico in vitrq que es a eable a cationes de calcio. Cada nAChR alfa ro dominios de transmembranales , conocidos como acol. 290 (3), 237-246.
El canal de nAChR alfa 7 es expresado en varias erebro y se cree que está involucrado en muchos gicos importantes en el sistema nervioso centra yendo el aprendizaje, memoria y atención (Levin opharmacology (1998), 138, 217-230). Los nAChR ubicados en ambas terminales presináp ináptica y se ha sugerido que están involucrad ación de la transmisión sináptica. Se ha most agonistas de nAChR alfa 7 mejoran la ate ición en condiciones de trastornos de déf ión y de Alzheimer (Wilens et al., Am. J. Ps ) , 156 (12) , 1931-1937) .
Los efectos analgésicos de la nicotina son idos. Se ha mostrado que los agonistas del rec alfa 7 modulan la producción de citocin AChR alfa 7, los agonistas que actúan en el mis el ACh pueden estimular y posiblemente bloq idad receptora a través de una desensibiliz sos de bloqueo competitivos (Forman et al., Bio (1988), 54(1), 149-158) y conduce a una inac tora prolongada (Buisson et al., J. Neurosci. ) , 1819-1829) . La desensibilización limita la dur el canal iónico permanece inactivo durante aplic sta. De esa manera, el mejoramiento de la a alfa 7 proporcionada por tales agonistas mentará la competición con ACh, y por lo tanto ilidad de los agonistas como fármacos.
Los moduladores aloestéricos positivos de ínico de receptor alfa 7 potencia la actividad d s agonistas nicotínicos del receptor alfa ladores aloestéricos positivos activan al nAChR ínico de receptor de alfa 7.
Sumario de la invención La invención proporciona un compuesto de la Fórm nde Q1 es [CH2]q; q es 0, 1, o 2; Q2 es [CH2]r; r es 1 o 2 ; R1 es R1' o R1 "; R1' es fenilo opcionalmente substituido con halóg 1 "? ' ' En una modalidad de la Fórmula I, R es R En una modalidad de la Fórmula I, Q1 es metileno En una modalidad de la Fórmula I, R1" es ciclopr En una modalidad de la Fórmula I, R1" es ciclop metileno.
En una modalidad de la Fórmula I, Q es metileno . En una modalidad de la Fórmula I, R2 es fenilo. En una modalidad de la Fórmula I, R2 es fenilo eño .
En una modalidad de la Fórmula I, R2 es 4-metoxi-En una modalidad de la Fórmula I, q es 0.
En una modalidad de la Fórmula I, R1 es ciclopent En una modalidad de la Fórmula I, q es 0 pentilo .
En una modalidad de la Fórmula I, Q2 es etileno.
En una modalidad de la Fórmula I, R es R .
En una modalidad de la Fórmula I, Q1 es etileno En una modalidad de la Fórmula I, R1 es 2-fluoro-En una modalidad de la Fórmula I, Q1 es etileno oro- fenilo .
En una modalidad de la Fórmula I, Q es metileno.
En una modalidad de la Fórmula I, R2 es R2 .
En una modalidad de la Fórmula I, Q2 es metileno En una modalidad de la Fórmula I, R2 es R2 " .
En una modalidad de la Fórmula I, Q2 es metileno En una modalidad de la Fórmula I, n es 1.
En una modalidad de la Fórmula I, R3 es metoxi. En una modalidad de la Fórmula I , n es 1 y R3 es En una modalidad de la Fórmula I, R2 es R2" eño, n es 2 y cada R3 es independientemente metilo o meto En una modalidad de la Fórmula I, q es 0.
En una modalidad de la Fórmula I, R es R En una modalidad de la Fórmula I, q es 0 y R1 es En una modalidad de la Fórmula I, R1" es 1 hexilo .
En una modalidad de la Fórmula I, q es 0 y R1 -ciclohexilo .
En una modalidad de la Fórmula I, Q es metileno.
En una modalidad de la Fórmula I, R2 es cicloprop En una modalidad de la Fórmula I, Q es metileno propilo .
En una modalidad de la Fórmula I, R2 es ciclopr , y cada R3 es independientemente metilo o metoxi . En una modalidad de la Fórmula I, Q2 es metilen -4-fenotiloxi -bifenil-3-carboxílico; ciclopropilmetil -amida del ácido 4 ' -metoxi -4 - (4 loxi) -2' -metil-bifenil-3-carboxílico; (1-etinil-ciclohexil) -amida del ácido propilmetoxi-4 ' -metoxi-2' -metil-bifenil-3 -carbox [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácid propilometoxi-4 ' -metoxi-2 ' -metil-bifenil-3 -carbo La solicitud también proporciona un método para ognición en un sujeto con necesidad de la m o comprende administrar al sujeto una cantidad e mpuesto de la Fórmula I .
La solicitud también proporciona el método ante e el sujeto tiene la enfermedad de Alzheimer.
La solicitud también proporciona una com acéutica que comprende un compuesto de la Fórm mezcla con por lo menos un portador, dilu nde Q1, Q2, R1, R2, R3, y n son definidos de acue descrito. También se proporcionan compo céuticas, métodos de uso, y métodos para prep estos objeto. iciones A menos que se establezca lo contrario, los si inos utilizados en esta Solicitud, incluy ificación y reivindicaciones, tienen las si iciones dadas adelante. Se debe observar que, de o se utiliza en la especificación y las reivindi s, las formas del singular "un", "una" y "el" rentes de plural a menos que el contexto clara indicación.
"Agonista" se refiere a un compuesto que m idad de otro compuesto o sitio de receptor.
"Alquilo" significa la fracción de hidrocarburo "Alquileno" o "alquilenilo" significa un rad carburo divalente saturado lineal de uno a sei arbono o un radical hidrocarburo divalente icado de tres a seis átomos de carbono, por eño, etileno, 2 , 2 -dimetiletileno, propile opropileno, butileno, pentileno, y similares.
"Alcoxi" significa una fracción de la fórmula R es una fracción alquilo de acuerdo a ido. Ejemplos de fracciones alcoxi incluyen, pe a, metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi y si xi inferior" significa una fracción de la form nde R es una fracción de alquilo inferior de a quí definido. Ejemplos de fracciones alcoxi yen pero no se limitan a, metoxi, etoxi, iso utoxi y similares.
"Alquinilo", solo o en combinación con otros gr "Arilo" significa una fracción de hidrocarburo a co monovalente que consiste de un anillo aromáti - o tricíclico. El grupo arilo puede ser opcio ituido de acuerdo a lo aquí definido. Ejem iones arilo incluyen, pero no se limitan a, ilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pent nilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenod difenilo, difenilsulfidilo, difenilsu ilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzof dioxililo, benzopiranilo, benzox xazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiper oporrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodiox enodioxifenilo , y similares, incluyendo d ialmente hidrogenados de los mismos, cada uno es puede ser opcionalmente substituido. E erido incluye al fenilo opcionalmente substi ada monovalente que consiste de anillos licos. El cicloalquilo opcionalmente pue ituido con uno o más substituyentes , en do ituyente es independientemente hidroxi, alquilo, , haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquil que se indique específicamente lo contrario. acciones de cicloalquilo incluyen, pero no se li propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicl heptilo, y similares, incluyendo derivados pare urados de los mismos .
"Cicloalquilalquilo" significa una fracción la -R' -R7 ' , en donde R' es alqu leno y alquilo de acuerdo a lo aquí definido.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo de aquí definido, incluyendo un alquilo C4-C7 ramif e uno, dos o tres átomos de hidrógeno h mino, monoalquilamino, o dialquilamino . sentativos incluyen, pero no se limitan xietilo, 3 -hidroxipropilo, 2-hi ximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 1-hidroximet roxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2-hi opropilo, 2 -aminoetilo, 3 -aminopropilo, sulfoniletilo , aminosulfonilmetilo, aminosulfon sulfonilpropilo, metilaminosulfoni aminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropil ares .
"Heteroarilo" significa un radical mono lico, o tricíclico de 5 a 12 átomos de anillo qu o menos un anillo aromático que contiene uno, do oátomos de anillo seleccionados de N, 0, ó S, lo nillo restantes son C, en el entendimiento de de acoplamiento del radical hereroarilo se en oxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadi piranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, tri xalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinol ridinilo, pteridinilo, carbazolilo, az pinilo, acridinilo y similares, incluyendo d almente hidrogenados de los mismos, cada uno s opcionalmente puede ser susbtituido. Los hete ridos incluyen indolilo, piridinilo, pirim IO, furanil pirrolilo, imidazolilo y pirazoli e los cuales puede ser opcionalmente substituido "Heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo" , los n ser utilizados de manera intercambiable, signi al-RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y heteroarilo de acuerdo a lo aquí descrito.
Los términos "halo" y "halógeno" , los cuales pu izados de manera intercambiable, se refiere oátomos (seleccionados del nitrógeno, oxígeno o illo heterociclilo puede ser opcionalmente sub cuerdo a lo aquí definido. Los ejemplos de fracc ociclilos incluyen, pero no se limitan a, piper azinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrol olidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pir azinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazol linilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinucl linilo, isoquinolinilo, benzimid iazolilidinilo, benzotiazolidinilo , benzoazolil rofurilo, tetrahidrofurilo, dihidrop hidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsu rfolinilsulfona , dihidroquin risoquinolinilo, tetrahidroq ahidrisoquinolinilo opcionalmente substitui lares . , benzoxazol-2 -ilo, benzotiazol-2-ilo, ilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo , pir lilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imid olilo y quinolinilo) o "heterociclilo" , sign , fenilo, heteroarilo o heterociclilo el nalmente substituido independientemente con uno tituyentes, seleccionados de alquilo, ciclo i, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, roalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alqu oxialquilo, alcoxialquilo , alquilsu ilsulfonamido, benciloxi, cicloalquil oalcoxi, cicloalquilalcoxi , alquilsulfoniloxi , onalmente substituido, pirazolilo opcio tituido, piridinilo opcionalmente subs olinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; ) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C(=0) -NRgRh; - (CH2 ) a-S02-i, amino, aminosulfonilo y metanosulfonilo .
"Grupo saliente" significa el grupo con sig ncionalmente asociado con éste en la química tica, en este caso, un átomo o grupo qu azarse bajo las condiciones de reacción de subst los de grupos salientes incluyen, pero no se l eno, alcano- o arilenosulfoniloxi , tal osulfoniloxi , etanosulfoniloxi , ti nosulfoniloxi tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfi loxi, isopropiloxi , aciloxi opcionalmente substi ares .
"Modulador" significa una molécula que interactú ivo. Las interacciones incluyen, pero no se lit stas, antagonistas, y similares, de acuerdo a ido .
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el yendo, por ejemplo, benceno, tolueno, aceto hidrofurano, N, -dimetilformamida, cloroformo, etileno o diclorometano, dicloroetano, dieti to de etilo, acetona, metil etil cetona, I, propanol, isopropanol, tert-butanol , ina, y similares. A menos que se especif ario, los solventes utilizados en las reaccion nte invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es rar una composición farmacéutica que general a, no tóxica, y tampoco biológicamente ni de ot eable e incluye que sea aceptable para el inaria así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un c ifican sales que son farmacéuticamente acepta do a lo aquí definido, y que posee la a xietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácid masónico, ácido mandé1ico, ácido metanosulfónic ico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónic ilico, ácido succínico, ácido tartárico, á nosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trimetila ares; o sales formadas cuando un protón acídico está compuesto original o si es reemplazado por un ion jemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal o, o un ion de aluminio; o coordinados con una base norgánica. Las bases orgánicas aceptables nolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trieta tamina, y similares. Las bases inorgánicas a yen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hid io, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. L céuticamente aceptables de las mismas son las sales cido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúric selectivamente en otro sitio reactivo no protegi ficado asociado convencionalmente con éste en tica. Ciertos procesos de esta invención depende s protectores para bloquear átomos de nitrógeno y/ ivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los o protector amino" y "grupo protector de nitróg zados aquí de manera intercambiable y se refiere s orgánicos previstos para proteger el átomo de a reacciones indeseables durante procedimientos si rupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, limita a, trifluoroacetil , acetamida, benci oxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ) , ibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, icarbonilo (BOC) , y similares. Las personas experime cnica ahora sabrán como seleccionar un grupo para cción y para la capacidad de resistir a las r as substancias en las cuales el agua retiene s ular como H20, tal combinación es capaz de formar u tos .
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. fica cualquier miembro de la clase de mamíferos que no se limita a, humanos, primates no humanos ancés y otras especies de simio y mono; animales como reses, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; ticos tales como conejos, perros, y gatos; ani atorio que incluyen roedores, tal como ratas, ra illos de indias; y similares. Ejemplos de no yen pero no se limita a, pájaros, y similares. E to" no denota una edad o sexo en particular.
"Dolor" y condiciones de dolor (estados) de acuerdo za aquí significa dolor asociado con cualquiera de u dad de causas, que incluyen pero no se limita terizado por lesión o destrucción de tejidos que r iones citológicas, reacciones químicas u otras ca mación puede ser manifestada mediante señales d , enrojecimiento, inflamación, y pérdida de la fun aeiones de inflamación incluyen, pero no se lit ciones bacterianas o virales, artritis re artritis, cirugía, infección de vejiga o inflam a idiomática, sobre uso, edad anciana, o def cionales, prostatitis y conjuntivitis.
"Cognición" significa cualquier proceso mental aso dquisición o retención de conocimiento. Un "tras ción" significa cualquier perturbación al proceso sos relacionados al pensamiento, razonamiento, ía. Los trastornos de cognición pueden resultar de, , estar asociados con la enfermedad de Parkinson, e untington, ansiedad, depresión, depresión maníaca, compuesto que, cuando es administrado a un suj r un estado de enfermedad, es suficiente para efec miento para el estado de enfermedad. La éuticamente eficaz" variará dependiendo del compuest fermedad que está siendo tratado, la gravedad o la e da, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y istración, el juicio del profesional médico o veteri de, y otros factores.
Los términos "aquellos definidos arriba" y " idos" cuando se refieren a una variable incorp encia la amplia definición de la variable así iciones preferidas, más preferidas y las más prefe en.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad i (i) prevenir el estado de enfermedad, en este C n los síntomas clínicos del estado de enferm o se refieren a un medio de reacción química que a dos o más reactivos bajo condiciones apropia cir el producto indicado y/o deseado. Se deberá apr acción la cual produce el producto indicado y/o dese cesariamente resultar directamente de la combinació ivos los cuales inicialmente fueron agregados, en e haber uno o más intermediarios los cuales son prod zcla, lo cual finalmente conduce a la formación del ado y/o deseado. clatura y Estructuras En general, la nomenclatura usada en esta solici a en AOTONOMTM v.4.0, un sistema computarizado de tein para la generación de la nomenclatura sistemáti estructuras químicas aquí mostradas fueron p zando ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abi ce sobre un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nit TABLA 1 Estructura Nombre Ejemplo Ciclopropilmetil 1 -amida del ácido 4-Benciloxi-2 ' - metoxi -bifenil- 3 -carboxílico [2- (2-fluoro- 1 H fenil) etil] - amida del ácido 4 -Benciloxi-2 ' - metoxi -bifenil- 3 -carboxílico Ciclopentilamida 2 del ácido 4 ' - metoxi-2' -meti1 - 4 - fenetiloxi - - - nibles de proveedores comerciales, tales como eal Co., o son preparados por métodos conocidos nas experimentadas en la técnica siguien dimientos establecidos en referencias tales com Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of unds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes ementáis; and Organic Reactións, Wiley & Sons: N , Volumes 1-40. Los esquemas de reacción si entes son simplemente ilustrativos de algunos los cuales los compuestos de la presente invenció sintetizados, y varias modificaciones a estos esq ión sintéticos se pueden hacer y serán sugeri na experimentada en la técnica que se ha refer ipción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios acción desde aproximadamente -78°C hasta aproxim , más preferiblemente desde aproximadamente 0 imadamente 125 °C, y lo más preferiblem nientemente aproximadamente la temperatura del nte) , por ejemplo, aproximadamente 20°C.
Utilidad Los compuestos de la invención se pueden útili ratamiento de enfermedades o condiciones asoc tor nicotínico alfa 7 (a7nACh) , incluye miento de enfermedades psicóticas, enfe degenerativas , y discapacidades cognitivas que disfunción del sistema colinérgico, y condic pacidad de memoria y/o cognición, incluyen lo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, d acá, síndrome de Tourette, enfermedad de Pa rmedad de Huntington, trastornos cognitivos (ta ción en pacientes de Alzheimer y en pacientes qu pacidad de cognición o trastornos cognitivos aso zofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión ome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfer ington, demencia con cuerpos de Lewy, escler al amiotrófica, discapacidad de la memoria, pé emoria, déficit de cognición, déficit de at orno de Hiperactividad con Déficit de Atención.
Así, la invención proporciona un método de tra nte o un sujeto, específicamente un mam cialmente un humano, que sufre de enfe áticas, enfermedades neurodegenerativas que impl nción del sistema colinérgico, y condici apacidad de memoria y/o cognición, incluyen lo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, d acá [ejemplos de trastornos sicóticos] , sínd an a, tratamiento y/o profilaxis de las enferme imer, enfermedad de Pick, enfermedad difusa de ewy, parálisis supranuclear progresiva (sínd -Richardson) , degeneración de sistemas m rome Shy-Drager) , enfermedades neuromotoras in rosis lateral amiotrófica, ataxias degene eración básica cortical, complejo de Guam ALS-Pa cia, panencefalitis esclerosante subaguda, enfer ngton, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías esiva primaria, degeneración estriatonigral , en Joseph Machado/ataxia espinocerebellar t eraciónes olivopontocerebelosa, enfermedad de G Tourette, parálisis bulbar, parálisis pseud ia muscular espinal, atrofia muscular espi rmedad de Kennedy) , esclerosis lateral p lejía espástica familiar, enfermedad de , ragia intracraneal de cualquier tipo (incluyen limitado a, epidural, subdural, subaracn cerebral) , y lesiones intracraneales e intraver uyendo, pero no limitado a, contusión, pene leo, compresión y laceración) .
Además, los compuestos de la invención pue zados para tratar demencia relacionada a la edad cias y condiciones con pérdida de memoria in da de la memoria relacionada a la edad, se cia vascular, enfermedad de materia blanca rmedad de Binswanger) , demencia de origen end ólico, demencia de trauma de cabeza y daño SO, demencia pugilística y demencia del lóbulo la invención proporciona un método de trat nte, especialmente un humano, que sufre de cionada a la edad y otras demencias y condici medad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejec a de cabeza, derrame cerebral, hipoxia d idad cerebral, demencia multi - infarto y ciones neurológicas , así como VIH y enfe ovasculares , que comprende administrar una z de un compuesto de la invención.
La proteína del precursor amiloide (APP) y los rivados de los mismos, por ejemplo, ?ß?-40, ?ß?-42/ tientos , son conocidos que están implicados ogia de enfermedad de Alzheimer. Los péptidos ente están implicados en neurotoxicidad sino tam idos porque inhiben la función colinérgi misor. Además, se ha determinado que los péptid a los receptores a7nACh. Los agentes que blo de los péptidos ?ß a nAChRs -7 son así úti r enfermedades neurodegenerativas. Ademá étodo para tratar y/o prevenir otras manifes cas de la enfermedad de Alzheimer que incluyen, imitan a, déficits cognitivo y de lenguaje, a sión, alucinaciones y otros síntomas y psiquiátricos , y anormalidades de movimiento y m La invención también proporciona métodos par enfermedades de amiloidosis, por ejemplo an ral hereditaria, amiloide hereditaria no neur rome de Down, macroglobulinemia, fiebre medi iar secundaria, síndrome de Muckle-Wells , ple, amiloidosis pancreática y cardiaca, antro iálisis crónica, y amiloidosis Finlandesa y de l Los receptores nicotínicos han sido implicados peñan un papel en la respuesta del cuerpo a la i lcohol, y los compuestos de la invención son útil miento de abstención de alcohol y en terapi z de un compuesto de la invención.
Los agonistas para los subtipos del receptor én se pueden utilizar en el tratamiento de ad ina, inducción a dejar de fumar, tratamiento de miento de desfase de horario, obesidad, dia mación, y la invención así proporciona un m r a un paciente que sufre de la adicción a n , desfase de horario, obesidad, diabete mación, o un método de inducir a dejar de fum nte que comprende administrar al paciente una z de un compuesto de la invención.
El reflejo inflamatorio es una respuesta auton ma nervioso a una señal inflamatoria. Dur ción de un estímulo inflamatorio, el sistema ómico responde a través del nervio 1 ilcolina y activando los receptores a7 nicotí ío, pero no limitado a, artritis reumatoide, di s .
Se espera que los compuestos de la invención en dad como analgésicos en el tratamiento de enferm ciones asociadas a dolor de una amplia vari s, incluyendo, pero no limitadas a, dolor infla quirúrgico, dolor visceral, dolor dental nstrual, dolor central, dolor debido a que es de cabeza en racimo o migraña, lesión de tis, neuralgias, envenenamiento, lesión is tis intersticial, dolor por cáncer, viral, i ita o bacteriana, lesiones post-traumáticas (in uras y lesiones por deportes) , y dolor asoc ornos del intestino funcionales tales como sínd tino irritable.
Además, los compuestos de la invención son úti izando, por ejemplo, proyección de imagen PET.
La invención también proporciona un método de aciente que sufre de, por ejemplo, discapacidad c rada (MCI) , demencia vascular (VaD) , dec itiva asociada con la edad (AACD) , amnesia asoc gía a corazón abierta, fallo cardiaco, y/o a ral, déficit de memoria de la exposición te tes anestésicos, discapacidad cognitiva induc ación de sueño, síndrome de fatiga crónica, narc ncia relacionada con SIDA, discapacidad c cionada con epilepsia, síndrome de down, cionada con alcoholismo, discapacidades de cidas por droga/sustancias , demencia Pu drome del Boxeador) , y demencia animal (por os, gatos, caballos, etc.) que comprende admini ente una cantidad eficaz de un compuesto de la in rofiláctico de enfermedades asociadas al recepto ínico (a7nACh) , particularmente para la prepar amentos para mejorar la cognición.
Administración y Composición Farmacéutica La invención incluye composiciones farmacéuti enden por lo menos un compuesto de la ción, o un isómero individual, una mezcla racémi ica de isómeros o una sal farmacéuticamente ace lvato de los mismos, junto con por lo menos un céuticamente aceptable, y opcionalmente dientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general los compuestos de la invenció istrados en una cantidad terapéuticamente ef aceptados de administración para agentes qu idades similares. Los intervalos de dosi iados son típicamente 1-500 mg diarios, preferi imiento personal y la descripción de esta so minar una cantidad terapéuticamente eficaz estos de la presente invención para una enfermed Los compuestos de la invención pueden ser admin formulaciones farmacéuticas incluyendo iadas para administración oral (incluyendo buca al) rectal, nasal, tópica, pulmonar, vag teral (incluyendo intramuscular, intra tecal, subcutánea e intravenosa) , o en un iada para administración por inhalación o insu anera preferida de administración es generalme n régimen de dosificación diario apropiado que p ado de acuerdo con el grado de dolencia.
Un compuesto o compuestos de la invención, junto s adyuvantes convencionales, portadores, o dil ser colocado en la forma de composiciones farma das, semisólidos, polvos, formulaciones de li nida, o líquidos tales como soluciones, suspe iones, elíxires, o cápsulas llenadas para uso or forma de supositorios para administración r al; o en la forma de soluciones inyectables e uso parenteral . Las formulaciones que c imadamente uno (1) miligramo de ingrediente a ampliamente, aproximadamente 0.01 hasta aproxim (100) miligramos, por tableta, son por lo tant sificación unitarias representativas apropiadas.
Los compuestos de la invención pueden ser formu amplia variedad de formas de dosificac istración oral. Las composiciones y for ficación farmacéuticas pueden comprender un com estos de la presente invención o sales farmacéut ables de los mismos como el componente act lido que es una mezcla con el componente activo f ido. En tabletas, el componente activo general a con el portador que tiene la capacidad aria en proporciones apropiadas y se aímente en la forma y tamaño deseados. Los polv tas contienen preferiblemente desde aproximadam hasta aproximadamente setenta (70) por cie esto activo. Los portadores apropiados incluyen imitan a carbonato de magnesio, estearato de ra , azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, g canto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de so de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y si previsto que el término "preparación" inc lación del compuesto activo con el mate sulamiento como portador, proporcionando una cá ue el componente activo, con o sin portador previstas para ser convertidas poco antes de raciones en forma líquida. Las emulsiones s rar en soluciones, por ejemplo, en soluci ilén glicol acuosas o pueden contener age sión, por ejemplo, tal como lecitina, monool itan, o acacia. Las soluciones acuosas pue aradas disolviendo el componente activo en ando los colorantes, saborizantes , estabiliza tes de espesamiento apropiados. Las suspensiones en ser preparadas dispersando el componente ente dividido en agua con material viscoso, s naturales o sintéticas, resinas, metilc oximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de SU conocidos. Las preparaciones de forma sólidas ciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden c ás del componente activo, colorantes, sabo siciones pueden tomar tales formas como suspe iones, o emulsiones en vehículos aceitosos o ejemplo soluciones en polietilen glicol acuoso. rtadores no acuosos o aceitosos, diluyentes, ulos incluyen propilen glicol, polietilen gli es vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , es orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de eden contener agentes formulatorios tales como ag rvación, agentes humectantes, emulsiona nsión, estabilizantes y/o de dis rnativamente, el ingrediente activo puede esta a de polvo, obtenida por aislamiento aséptico d ril o por la liofilización de la solución titución antes de usar con un vehículo apropi lo, agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la invención se pueden formu laciones apropiadas para administración tópic incluyen grageas que comprenden los agentes ac base saborizada, generalmente sucrosa y a canto; pastillas que comprenden el ingrediente a base inerte tal como gelatina y glicerina o s a; y enjuagues que comprenden el ingrediente a rtador líquido apropiado.
Los compuestos de la invención pueden ser fo administración como supositorios. Una cera de ba sión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido ca de cacao primero derretida y el componente a rsado homogéneamente, por ejemplo, mediante ag ezcla homogénea fundida después se vierte en ?? tamaño apropiados, se les permite enfri ificar .
Los compuestos de la invención pueden ser fo ltiples dosis. En el último caso de un gotero o se puede lograr por el paciente que admini en de la solución o suspensión ap terminado. En el caso de un aerosol, esto s r por ejemplo por medio de una bomba medidora de zadora .
Los compuestos de la invención pueden ser fo la administración de aerosol, particularmente a ratorio e incluir administración intranas esto generalmente tendrá un tamaño de partícula ejemplo de la orden de cinco (5) mieras o me o de partícula se puede obtener por los medios c el arte previo, por ejemplo por micronizac diente activo se proporciona en un empaque pre propulsor apropiado tal como clorofluorocarbon ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorom rá un gel en la cavidad nasal. La composición uede presentar en forma de dosis unitaria por cápsulas o cartuchos de por ejemplo empaq ina o ampolla de los cuales el polvo pu istrado por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones pued radas con capas entéricas adaptadas istración sostenida o controlada de liberac diente activo. Por ejemplo, los compuestos nté invención se pueden formular en disposit ración de fármaco transdérmicos o subcutáneos emas de liberación son ventajosos cuando la li enida del compuesto es necesaria y cua limiento del paciente con un régimen de tratam ial. Los compuestos en sistemas de li sdérmica se unen con frecuencia a un soporte ormas de dosificación unitaria. En tal fo ración se subdivide en dosis unitarias que c idades apropiadas del componente activo. La f ficación unitaria puede ser una pre quetada, el empaque que contiene cantidades d eparación, tal como tabletas empaquetadas, cáp os en frascos o ampollas. También, la f ficación unitaria puede ser una cápsula, una o, o gragea misma, o puede ser el número apro quiera de estos en forma adentro empaquetada.
Otros portadores farmacéuticos apropiados ulaciones se describen en Remington: The Sci tice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Mart ishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylva ulaciones farmacéuticas representativas que c ompuesto de la presente invención son descri ABREVIATURAS 1 , 1-carbonil-diimidazol diclorometano/cloruro de metileno N, N-dimetilformamida 4 -dimetilaminopiridina l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbod acetato de etilo etanol tert-butanol cromatografía de gas hexametilfosforamida ácido acético N-Hidroxibenzotriazol cromatografía líquida de alto rendimie ácido m-cloroperbenzoico acetonitrilo En general la preparación de amidas nue etada en cuatro operaciones sintéticas. Se des esquemas de reacción 1, 2, y 3. 5-Yodosalici lo (2, TCI) fue sometido a las condiciones de M fina-diisopropilazodicarboxilato de trifenilo en a presencia de un carbinol. Los yoduros de a aban un éter pendiente entonces fueron convertid ilos bajo catálisis de paladio. Los ácidos de inales resultaron en cantidades menores iciones de catálisis de paladio y también radas bajo condiciones de saponificación estánda as fueron preparadas utilizando dos diferentes re onil diimidazol o sal de azabenzotriazol-l-i plo 2 o 3, respectivamente) en la presencia rapartes de la amina deseadas, ema de reacción sintética 1. ío 1. 5-Yodosalicilato de metilo (TCI, 4.9 g, 17.5 propano carbinol (Aldrich, 1.15 g, 16 m nilfosfina (Aldrich, 5.45 g, 21 mmol) fueron d tolueno anhidro (50 mi) y enfriados a 0 carboxilato de Diisopropilo (Aldrich, 4.1 mi, lto en 20 mi de tolueno) se agregó gota a go ión anterior durante 15 minutos. Después de ratura ambiente por 3 días, la mezcla fue dil o y cargada directamente sobre una almohad e. El éter deseado (3, 4.63 g, aceite) fue eluid ente de acetato de etilo 5-20% en hexanos y edades espectroscópicas consistentes con el do .
Eter (3.0 g, 9.0 mmol), ácido 4-metoxi-2-met ico (Combi-Blocks, 1.65 g, 9.9 mmol), carbonato te la eliminación de los volátiles, el bifenilo .23 g, aceite) fue aislado por cromatografía d e (eluyente acetato de etilo 5-60% - hexanos edades espectroscópicas exhibidas consistentes ctura propuesta.
De acuerdo con el ejemplo 1 (sustituyendo el lico por carbinol ciclopropano en el paso 1 tuyendo ácido 2 -methoxifenil borónico por á i-2-metilfenil borónico en el paso 2) y despué ificación del ejemplo 2; fue preparado á loxi-2 ' -metoxi-bifenil-3-carboxílico (9, 820 m , salmuera, y almacenada sobre sulfato de sodio mida deseada (10, 86 mg, aceite, MS m/z para el al 388) fue aislada por cromatografía de gel d ente: hexano-acetato de etilo 10-80%) c iedades espectroscópicas consistentes con la es cada .
De acuerdo con el ejemplo 1, [2 - ( 2 - fluoro lamida del ácido 4-benciloxi-2 ' -metoxi-bi xílico (1-2, 241 mg, aceite, MS m/z para el ion 56) fue preparado sustituyendo fluoro- ß- fenetila ometil ciclopropano . ema de reacción sintética 2. (2 x 30 mi) . La capa acuosa fue apagada c co acuoso al 10% y extraída con acetato de etilo y después almacenada con sulfato de sodio anh deseado fue obtenido (7, 1.4 g, P.F. 125-126°C el ion original M'1 377) después de la filt nación de los volátiles y exhibió las pro troscópicas consistentes con la estructura propu (255 mg, 0.67 mmol) fue disuelto en N- lidinona (4 mi) y tratado con carbonil diimida 0.67 mmol, agregados en una porción) . La solu da vigorosamente a temperatura ambiente por 10 agregó Aminometil ciclopropano (0.12 mi, 1. amente y la solución dorada resultante fue te la noche. La mezcla fue repartida entre agua axano : acetato de etilo (1:1.4 x 25 mi), lavada , salmuera, y almacenada sobre sulfato de sodio rada sustituyendo ciclopentilamina con am propano en el ejemplo 2.
De acuerdo con el ejemplo 1 substituyendo [2- (2 1) -etil] amida del ácido 4-benciloxi-2 ' -metoxi-bi oxílico (1-4, 54 mg, punto de fusión 83-85°C, S ón original M+1 484) fue preparado sustituyendo f tilamina por aminometil ciclopropano, en el ejemp ema de reacción sintético 3 ío 3.
El éster 5 (2.23 g, 6.8 mmol) fue disu hidrofurano (60 mi) y metanol (5 mi) . La solu nación de los volátiles exhibió las pr troscópicas consistentes con la estructura propu (314 mm, 1.0 ramol) fue disuelto en N-metil-2-pirr i) y tratado con hexafluorofosfato 0- (7-azabenzot onio (4210 mg, 1.1 mmol) bajo N2. La solución fue iatamente con trietilamina (0.28 nal, 2.0 mmol lciclohexilamina (0.28 mi, 2.1 mmol) y se le rse a temperatura ambiente por 16 horas . Des tida entre sulfato de hidrógeno y potasio 0.2 M ( o: acetato de etilo (1:1, 3 x 40 mi). Las capas nadas fueron lavadas con agua dulce después en s enadas sobre sulfato de sodio anhidro. El extr ido en volumen a un residuo que fue sometido a crom l de sílice. La amida deseada (12, 235 mg, aceite el ion original M+1 418) exhibió las pr troscópicas consistentes con la estructura propuesta laciones Preparaciones farmacéuticas para la liberación po son formuladas como se muestra en las siguientes ngrediente activo" o "compuesto activo" como se u ablas significa uno o más de los compuestos de l Composición para Administración Oral rediente % peso/peso rediente activo 20.0% tosa 79.5% earato de Magnesio 0.5% Los ingredientes se mezclan y se distribuyen en contienen aproximadamente 100 mg cada una; una imaría una dosificación diaria total.
Composición para Administración Oral lvente como metanol . La formulación después se s en tabletas (que contienen aproximadamente 20 esto activo) con una máquina de tabletas apropia Composición para Administración Oral rediente Cantidad puesto activo 1.0 g do fumárico 0.5 g ruro de sodio 2.0 g il parabeno 0.15 g pil parabeno 0.05 g car granulada 25.5 g bitol (solución al 70%) 12.85 g gum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g rizante 0.035 mi orantes 0.5 mg a destilada q.s. a 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una SU administración oral. nica. La solución está constituida para pesars de agua para inyección, se filtra a través de u embrana de 0.2 mieras y se empaqueta bajo con iles.
Formulación de supositorio rediente % peso/peso rediente activo 1.0% ietilen glicol 1000 74.5% ietilen glicol 4000 24.5% Los ingredientes activos se derriten juntos y se baño de vapor, y se vierten en moldes que conti peso total.
Formulación Tópica rediente gramos puesto activo 0.2-2 Todos los ingredientes, excepto agua, se combi ntan a aproximadamente 60°C con agitación. Una íente de agua a aproximadamente 60°C después s agitación vigorosa para emulsionar los ingredi és se agrega agua q.s. aproximadamente 100 g.
Formulaciones de Aerosol Nasal Varias suspensiones acuosas que contienen imadamente 0.025-0.5 por ciento del compue radas como formulaciones de aerosol nas laciones opcionalmente contienen ingredientes i como, por ejemplo, celulosa microcri ximetilcelulosa de sodio, dextrosa, y simila agregar ácido clorhídrico para ajustar el laciones de aerosol nasales pueden ser, liberadas medida de aerosol nasal que libera típicamen imadamente 50-100 microlitros de la formulac cultivo por la dilución 50 veces de la ntrada preparada en H20 en 5µ?.
Las células GH4Ci (línea celular derivada de pi ta) que expresan establemente el receptor WT ni o alfa 7 (clon RPA # 34.7) se cultivan en m miento de cultivo celular (descritos arriba) a tmósfera humedecida que contiene C02 al 4%. Los ntrados frescos se inician con las células en 0 i, medios de 50 mi por matraz T225 y crecen po antes de ser utilizados en análisis FLIPR. Las hadas dos días después de la iniciación del m ión de prueba típicamente produce -25 x 106/mat días después de la iniciación del matraz de sol a produce típicamente -40 x 106/matraz T225.
Un día antes del análisis, las células se pon de crecimiento de cultivo celular fresco compl sadas al matraz de cultivo original. iones Amortiguadoras Las soluciones amortiguadoras utilizadas en el solución amortiguadora HBSS FLIPR (Invitrogen) , (sigma) , 10 mM de HEPES (Invitrogen), 2.5 necid (sigma), y 0.1% de BSA (sigma) sis FLIPR El análisis nAChR alfa 7 es una lectura funciona élulas diseñadas para determinar el efecto estos de prueba para activar directamente los receptor nicotínico y/o para modular la ac nte el agonista acetilcolina nativo (ACh, sigma) El día uno del análisis, las células uni itadas utilizando la concentración Versene lx o. 15040), combinadas con las células en suspe idas por centrifugación (5 min, 1 162 x ante de células ocurre por la incubación de una hora a 37°C en una atmósfera humedec iene C02 al 4%. Para eliminar el co acelular, las placas de FLIPR se lavan utiliz ora de placa de Biotek EL405 que deja un ual de 0.1 mi de solución amortiguador FLIPR por tra.
El análisis del efecto del compuesto de prueba ación del canal del receptor nicotínico alfa 7 la medición de la elevación de [Ca2+] citos rdo a lo reportado por la fluorescencia ementada utilizando un diseño experimental iones y FLIPR™ (dispositivos moleculares) . Despu stro de referencia de 30 segundos, los compu ba son agregados en línea (esquema de dilución espuesta celular se registra por 5 minutos adi iguadora de FLIPR (en este caso el más alto [c rueba] =0.4 mM = FAC 4 veces) . Comenzando con lo a muestra del compuesto de prueba, los compu a después se diluyen en serie en la iguadora FLIPR (utilizando Biomek 2000) resultan ente compuesto de prueba FACs : vehículo, l.O -5, 1.00E-5 M, 3.16E-6, 1.00E-6 M , 3.16E-7, áximo FAC para DMSO = 1% en los pozos de estos al FAC más alto del compuesto de pr µ?. Los controles negativos fueron hechos ión del vehículo, seguida por la adición de roles positivos fueron hechos por la adición d 120596, seguida por la adición de ACh. idad del Compuesto Los valores para IC5o/EC5o, la actividad ínseca y la modulación alostérica positiva pa esto ( 1-etinil -ciclohexil ) -amida del áci propilmetoxi-4 ' -metoxi-2 ' metil -bifenil -3 -carboxí ó un EC50 de 220 nM, y modulación alostérica pos Los siguientes datos fueron obtenidos: lo 5. Análisis de dolor de Formalina Ratas macho Sprague Dawley (180-220 g) se co dros de Plexiglás individuales y se permiten acl rtamiento nocifensivo de cada animal es regist bservador deslumbrado que usa un contador de t rtamiento automatizado. Lamer la pata tr irla/levantarla se registran por separado clas minutos, para un total de 60 minutos. La suma d currido en lamer o sacudir en segundos a pa o 0 hasta 5 minutos es considerada la prime ras que la última fase se toma como la, suma de dos en lamer o sacudir desde 15 hasta 40 min e una muestra del plasma, lo 6. Mejoramiento de la cognición Las propiedades de mejoramiento de la cognició estos de la invención puede estar en un mo ción animal: el modelo del trabajo de reconocimi o nuevo. Ratas Wistar macho de 4 meses de edad ; The Netherlands) fueron utilizadas. Los co fueron tratadas una vez con cada condición de d a de reconocimiento objeto fue realizada de acue ito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, un de un experimento para estudios neurobiológ ía en ratas. 1: Datos de comportamiento. Beha 31. 47-59.
Aún cuando la presente invención se < ha desc encia específica a las modalidades específica , debe ser entendido por las personas experimen cnica que los varios cambios pueden ser realizad alentes pueden ser substituidos sin salir del es ce verdaderos de la invención. Además, icaciones se pueden hacer para adaptar una s icular, material, composición de la materia, pro o pasos de proceso, para el espíritu y alcance o a presente invención. Todas tales modificacion

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si indicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula I : eterizado porque Q1 es [CH2]q; q es 0 , 1 , o 2 ; Q2 es [CH2]r; R3 es alcoxi inferior o alquilo inferior; y n es 0 , 1 , 6 2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindic 1 ¦ 1 terizado porque Q es metileno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque R1 es R1" . 4. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque R1 es ciclopropileno . 5. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque Q es metileno. 6. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque R2 es fenilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque R2 es 4-metoxi-fenilo . 8. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque q es 0. aracterizado porque cada R3 es independientement oxi . 14. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque Q es etileno. 15. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R1 es R1' . 16. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R1 es 2 -fluoro- fenilo . 17. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque Q es metileno. 18. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es R2' . 19. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R es R 20. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque n y R3 es metoxi . 25. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque n es 2, y cada endientemente metilo o metoxi . 26. El compuesto de conformidad con la reivindic I terizado porque es seleccionado del grupo que Ciclopropilmetil-amida del ácido 4-benciloxi-2 ' ilo-3 -carboxílico ; [2- (2-Fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 4-be toxi -bifenilo- 3 -carboxílico ; Ciclopentilamida del ácido 4 ' -metoxi-2 ' -m iloxi-bifenil -3 -carboxílico; [2- (2-Fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 4 ' -me -4-fenotiloxi-bifenil -3 -carboxílico; i Ciclopropilmetil-amida del ácido 4 ' -metoxi -4 - (4 loxi) -2 ' -metil-bifenil -3 -carboxílico; terizado porque el sujeto tiene la enferm imer. 29. Una composición farmacéutica caracterizada ende el compuesto de conformidad con la reivindi ezcla con por lo menos un portador, dilu íente farmacéuticamente aceptable. 30. Los compuestos de conformidad con cualquier I ndicaciones 1-26 caracterizados porque so zarse como sustancias activas terapéuticas. 31. Los compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones 1-26 caracterizados porque so zarse como sustancias activas terapéuticas miento y/o profilaxis de enfermedades asociada tor nicotínico alfa 7 (nAChR alfa 7) . 32. El uso de los compuestos de conformi uiera de las reivindicaciones 1-26 para la pre
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