JP2010540591A - ドーパミンd3受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ[3.1.0]ヘキシル誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中:
Gは:フェニル、5−または6員の単環式ヘテロアリール基、または8−〜11員のヘテロアリール二環式基からなる群から選択され;
pは、0〜5の範囲の整数であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5であるか;あるいは、R6に対応し;pが2〜5の整数である場合、R1は、各々同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
nは、3、4、5または6であり;
R6は、イソキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、2−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるR6基は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルから選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびNR’R’’からなる群から選択されるか;またはR4は、フェニル基、5−14員のヘテロサイクリック基であり;かかるフェニルまたはヘテロサイクリック基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、ハロC1−4アルコキシおよびSF5からなる群から選択される、1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよく;
R7は、水素またはC1−2アルキルであり;
R’は、H、C1−4アルキルまたはC1−4アルカノイルであり;
R’’はR’と同意義であり;
R’およびR’’は、相互連結している窒素原子を一緒になって、5−、6員の飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよい]
で示される新規化合物またはその塩、その製法、その製法において用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物およびドーパミンD3受容体のモジュレーターとしての治療におけるその使用、例えば抗精神病剤としての薬物依存症の治療、強迫神経症スペクトル障害または早漏の治療に関する。
Description
Gは:フェニル、5−または6員の単環式ヘテロアリール基、または8−〜11員のヘテロアリール二環式基からなる群から選択され;
pは、0〜5の範囲の整数であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5であるか;あるいは、R6に対応し;pが2〜5の整数である場合、R1は、各々同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
nは、3、4、5または6であり;
R6は、イソキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、2−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるR6基は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルから選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびNR’R’’からなる群から選択されるか;またはR4は、フェニル基、5−14員のヘテロサイクリック基であり;かかるフェニルまたはヘテロサイクリック基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、ハロC1−4アルコキシおよびSF5からなる群から選択される、1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよく;
R7は、水素またはC1−2アルキルであり;
R’は、H、C1−4アルキルまたはC1−4アルカノイルであり;
R’’はR’と同意義であり;
R’およびR’’は、相互連結している窒素原子を一緒になって、5−、6員の飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよい]
で示される化合物またはその塩を提供する。
で示される化合物またはその塩を提供する。
で示される化合物またはその塩を提供する。
で示される化合物またはその塩を提供する。
例えば、基Gがフェニル基である場合、式(IH)で示される化合物に関する絶対配置命名は、(1S,5R)である。
の化合物またはその塩が提供される。
代表的な5、6員の単環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。
代表的な8〜11員の二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
別の具体例において、R1はトリフルオロメチルである。
別の具体例において、R4は、水素、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、置換されていてもよい5−14員の複素環(例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピロリジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル)、置換されていてもよいフェニル、シアノまたはC3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。
さらなる具体例において、R4は、置換されていてもよいフェニルまたは5、6員のヘテロアリール基(例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル)である。
一の具体例において、R7は水素またはメチルである。
別の具体例において、R7は水素である。
一の具体例において、pは、0、1または2である。
別の具体例において、pは1である。
一の具体例において、nは3または4である。
別の具体例において、R4は、水素、メチル、ヒドロキシ、フェニルまたはフッ素である。
別の具体例において、R6は、イソオキサゾリル、2−ピロリジノニル、−1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニルである。
別の具体例において、R7は水素である。
別の具体例において、pは1であり、R1はトリフルオロメチルである。
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。
6−メチル−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−メチル−3−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−(3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(エナンチオマー2);
2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−フェニル−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
またはその塩を含む。
a)式(II):
で示される化合物と反応させるか;
または
b)上記式(II)で示される化合物を式(IV):
で示される化合物と反応させ、
工程(a)または(b)の後、所望により、
(i)いずれかの保護基を除去し、および/または
(ii)塩を形成し、および/または
(iii)式(I)で示される化合物またはその塩を式(I)’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。
LCH2(CH2)nCH2 (VI)
[式中、nは、式(I)の記載と同意義であり、Xは式(III)で示される化合物の記載と同意義であり、Lは脱離基、例えば、臭素原子である]
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
f)式(V):
MCH(CHR2)n−1X (VII)
[式中、nは、式(I)に関して定義された通りであり、Xは、式(III)で示される化合物に関して上記で定義された通りであり、Mは、適当なカルボニル保護基(例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン)である]
で示される化合物と反応させ、次いで、
g)保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。
h)上記した式(V):
NCH2(CHR2)n−1X (VIII)
[式中、nは式(I)に関して定義された通りであり、Xは上記の通りであり、Nは保護されたアルコール性官能基(例えば、:terブチルジメチルシリル)である]
の化合物と反応させて、式(IX):
当業者に知られた適当な条件下で窒素保護基を開裂させ、
当業者に知られた適当な条件下で酸素保護基を開裂させ、
次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する;
ことによって調製されうる。
h)上記した式(V):
で示される化合物は、式(X)
c)R1が式(I)の記載と同意義であり、P1が適当な窒素保護基である式(XI):
例えば、Pがベンゾイル保護基化合物である場合、(XI)を乾燥ピリジン中に0℃で溶解し、ベンゾイルクロライドを滴下する;
d)ついで、P1保護基を開裂させる;
例えば、P1がアセチル保護基であり、Pがベンゾイル基である場合、前者の基の開裂は、希塩酸溶液を還流温度で15分間用いることにより行うことができる。
サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害(295.70);サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する妄想障害(297.1);短期精神障害(298.8);感応性精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)を包含する。
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および不特定のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
一の具体例において、物質関連障害はニコチン依存症である。
本発明は、また、ドーパミン受容体(特に、ドーパミンD3受容体)のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
また、精神病的状態(例えば、統合失調症)、物質関連障害、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の症状のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
一の具体例において、哺乳動物はヒトである。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の症状のいずれかの治療において有用であることができる。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、1〜250mg含有する(非経口投与の場合、例えば0.1〜25mgを含有する)。
本発明の化合物の機能的強度は、下記のGTPSシンチレーション近接アッセイ(GTPS−SPA)によって測定できる。該研究に使用される細胞は、D3に関してはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、およびD2に関してはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)またはヒト胎児腎臓(HEK)細胞である。
CHO D2またはHEK_D2
CHO D3
bacmam G0 G−タンパク質で形質導入したドーパミンCHO D3
200mlのバッファー(50mM HEPES、1mMロイペプチン、25μg/mlバシトラシン、1mM EDTA、1mM PMSF、2μMペプスタチンA)(後者の2つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュx100およびx500ストックとして加える)中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、2x15秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後5分間、および最後のバーストの後10〜40分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を500gで20分間スピンし、上清を48,000gで36分間スピンする。ペレットを上記と同じ(但し、PMSFおよびペプスタチンAを含まない)バッファー中に再懸濁する。次いで、物質を0.6mmの針中に通し、所望の容量にし(通常、元の細胞ペレットの4倍容量)、アリコートし、−80℃で冷凍保存する。
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られたキネロランEC50値であり、fpKiは、−logfKiとして定義される]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。
pKi結果は、正確には約0.3〜0.5と見積もられるにすぎない。
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、典型的には、300、400または500MHzでVarian装置上で、または300および400MHzでBruker装置上で記録されうる。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表される。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)単位であり、化学シフトは、内部標準として使用されるMe4Siからのppm低磁場(d)において報告され、典型的に、シングレット(s)、ブロード・シングレット(bs)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)として決定される。
DADクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、ESI陽性で作動するMicromass ZQTM質量分析計に連結したUPLC/MS AcquityTMシステム上で取得されうる。使用される相は、A)H2O/ACN 95/5+0,1%TFA;B)H2O/ACN 5/95+0,1%TFAである。勾配は、t=0分)95%A 5%B、t=0,25)95%A 5%B、t=3,30)100%B,t=4,0)100%B、次いで、1分の修復である。
カラム:Acquity BEH C18 2.1x50mm 1.7um 35℃
流速: 600uL/分
マスチューン:キャピラリー 3.25kV、コーン 20V、ソース温度 115℃脱溶媒和T 350℃。
装置:フォトダイオードアレイ検出器およびMicromass ZQに連結したHPLC−MS分取システムWaters(2767および2525)
カラム:Waters XTerra MS C18(19x300mm、10um)
流速 20ml/分。移動相:A相=水+0.1%TFA、B相=アセトニトリル+0.1%TFA。0−3.0分(A:90%、B:10%)、3.0分(A:90%、B:10%)、3.0−26.0分(A:5%、B:95%)、26.0分(A:5%、B:95%)、26.0−30.0分(A:5%、B:95%)、30.0分(A:5%、B:95%)、30.0−30.5分(A:90%、B:10%)、30.5分(A:90%、B:10%)、30.5−31.5分(A:90%、B:10%)
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、SCXカートリッジを通すことによって中和される。
装置:UV分光光度検出器(SPD/6A)に連結したShimadzu(LC/8AおよびSCL/10A)
カラム:Waters SymmetryPrep C18 19x30mmx7um
流速:20ml/分;移動相:A相=水/アセトニトリル 9/1+0.5%TFA、B相=水/アセトニトリル 5/95+0.5%TFA、5−100%溶媒Bの30分勾配を用いる。
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、SCXカートリッジに通すことによって中和される。
MDAP FractionLynx Autopurification SystemTMWaters
カラム:SUPELCOSIL ABZ+Plus、100x21、2mm、5μm ps
移動相:A:H2O+0.1%HCOOH;B:CH3CN+0.1%HCOOH
勾配:t=0分、1分5%(B)、9分で5%〜95%(B)、3分で95%〜100%(B)
流速: 20ml/分
UV範囲: 210−400nm
イオン化: ES+/ES−
質量範囲: 150−900da
化合物は、ACD/Name PRO 6.02化学命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)またはISIS/Draw 2.5 SR 2 Autonom(MDL Information System,Inc)を用いて名付けられうる。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230−400メッシュ(Merck AG Darmstadt,Germanyによって供給される)またはプレパックのBiotageシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
精製は、また、Biotageマニュアルフラッシュクロマトグラフィー(Flash+)を用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Biotage Silicaカートリッジを用いて作動する。
MS(ES)(m/z):170.06[M+H]+
MS(ES)(m/z):232.11[M+H]+
MS(ES)(m/z):356.08[M+Na]+
2−[3,3−ビス(メチルオキシ)プロピル]−6−メチル−4−(フェニルカルボニル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(P3、92mg、0.276mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2.3mL)中溶液に、1N塩酸(0.690mL、0.690mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相を水および飽和NaHCO3溶液で処理し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、3−[6−メチル−3,5−ジオキソ−4−(フェニルカルボニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−2(3H)−イル]プロパナールを粗生成物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
3−[6−メチル−3,5−ジオキソ−4−(フェニルカルボニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−2(3H)−イル]プロパナール、チタン(IV)イソプロポキシド(0.110mL、0.376mmol)および(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(製法に関しては、WO2005/080382を参照、62.6mg、0.276mmol)を、1,2−ジクロロエタン(DCE)(9mL)中に溶解し、混合物を室温にて20分間撹拌した。ついで、溶液を0℃に冷却し、NaBH(AcO)3(80mg、0.376mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、水でクエンチし、DCMで希釈した。混合物を濾過し、抽出した;有機相を水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)により精製して、標題化合物6−メチル−4−(フェニルカルボニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(102mg、0.143mmol、57.1%収率).6−メチル−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンを、反応の間に回収した(25mg、0.063mmol)。
MS(ES)(m/z):499.21[M+H]+
MS(ES)(m/z):191.95[M]+
MS(ES)(m/z):233.95[M]+
2−アセチル−6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(P6、2.47g、10.56mmol)を1,4−ジオキサン(18ml)およびピリジン(2.56mL、31.7mmol)中に溶解した。溶液を5℃に冷却し、ついで、ベンゾイルクロライド(1.470mL、12.67mmol)を滴下し、混合物を室温にて一晩撹拌した。翌日、反応混合物をAcOEtで希釈し、0.5NのHCl水溶液で処理した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(褐色油)を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶出液:Cy〜Cy/AcOEt6:4)により精製して、6−ブロモ−4−(フェニルカルボニル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(1.46g、4.93mmol、46.7%収率)を白色粉末として得た。
6−ブロモ−4−(フェニルカルボニル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(1.46g、4.93mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(64.9ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.825mL、5.92mmol)を加え、混合物を室温にて15分間撹拌した。アクロレイン(0.366mL、4.93mmol)を加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。ついで、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、AcOEtで希釈した。相を分離し、有機相を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、3−[6−ブロモ−3,5−ジオキソ−4−(フェニルカルボニル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−2(3H)−イル]プロパナール(1.8g、5.11mmol)を得た。化合物を精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d):δppm9.86(s,1H),7.97−7.92(m,2H),7.61−7.53(m,3H),4.40−4.34(t,2H),3.08−3.02(t,2H)
MS(ES)(m/z):458.95[M]+
MS(ES)(m/z):342[M]+
MS(ES)(m/z):406.1[M]+
MS(ES)(m/z):256[M]+
MS(ES)(m/z):269[M]+
MS(ES)(m/z):242[M]+
分取クロマトグラフィー:
カラム:chiralpackAD−H
移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール80/20v/v
流速:14mL/分
UV波長範囲:220nm
70mg/インジェクション
P14、エナンチオマー1:保持時間(分)%a/a5.576 100% e.e.>99.5%
P15、エナンチオマー2:保持時間(分)%a/a7.542 100% e.e.>99.5%
MS(ES)(m/z):479.13[M]+
MS(ES)(m/z):155.99[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.13−12.42(m,1H)7.67−7.68(m,1H)2.48−2.50(m,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.12−8.16(m,2H)7.80−7.85(m,1H)7.71(s,1H)7.59−7.65(m,2H)
MS(ES)(m/z):190[M−CH3CO]+,254[M+Na]+
1H−NMR(d−CDCl3)δppm7.94−8.15(m,2H),7.41−7.65(m,3H),2.72(s,3H)
MS(ES)(m/z):294[M+H]+
1H−NMR(d−CDCl3)δppm7.96−8.07(m,4H),7.73(d,1H),7.58(t,2H),7.42−7.53(m,3H)
MS(ES)(m/z):350[M+H]+
1H−NMR(d−CDCl3)δppm9.89(s,1H),7.95−8.02(m,2H),7.67−7.75(m,1H),7.55(t,2H),7.41−7.50(m,3H),4.46(t,2H),3.05(td,2H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm7.54(d,2H),7.23(d,2H),4.00(t,2H),3.43(d,1H),3.19(d,1H),2.67−2.55(m,3H),2.55−2.45(m,1H),2.26(s,3H),2.05−1.90(m,2H),1.85−1.75(m,1H),1.52−1.43(m,1H),0.93−0.82(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.1(s,1H),10.5(s,1H),7.7(2H,d),7.4(2H,d),4.19(2H,d),3.8(3H,m),3.7(2H,d),3.5(2H,d),3.4(2H,d),3.2(2H,m),2.32(1H,m),2.21(3H,s),2.05−1.90(m,2H),1.85−1.75(m,1H),1.52−1.43(m,1H),0.93−0.82(m,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm8.65−8.58(d,1H),7.86(s,1H),7.8−7.75(d,1H),7.57−7.51(d,2H),7.25−7.19(d,2H),4.24−4.14(t,2H),3.48−3.40(m,1H),3.24−3.15(m,1H),2.64−2.61(m,6H),2.58−2.50(m,1H),2.12−2.00(m,2H),1.85−1.77(m,1H),1.54−1.44(m,1H),0.93−0.84(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.60(s,1H),11.11−10.89(br.s,1H),8.74−8.68(m,1H),8.28−8.10(m,2H),7.70−7.66(d,2H),7.49−7.45(d,2H),4.09−4.02(m,3H),3.74−3.22(m,5H),2.70(s,3H),2.65−2.62(m,1H),2.32−2.23(m,2H),1.87−1.82(m,1H),1.20−1.15(m,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm8.65−8.60(m,1H),7.78−7.72(m,1H),7.56−7.52(m,2H),7.27−7.19(m,3H),4.17−4.07(m,2H),3.50−3.44(m,1H),3.27−3.19(m,1H),2.72−2.59(m,6H),2.58−2.51(m,1H),2.09−1.96(m,2H),1.85−1.77(m,1H),1.49−1.42(m,1H),0.91−0.83(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.50−12.39(m,1H),10.70(br.s.,1H),8.69−8.55(m,1H),8.10−7.89(m,1H),7.81−7.37(m,5H),4.12−3.93(m,3H),3.75−3.20(m,5H),2.56(s,3H),2.33−2.25(m,1H),2.24−2.10(m,2H),1.79−1.69(m,1H),1.21−1.13(m,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm7.57−7.50(d,2H),7.25−7.18(d,2H),4.18−4.08(m,2H),3.56−3.46(m,1H),3.33−3.22(m,1H),2.78−2.63(m,9H),2.63−2.53(m,1H),2.12−1.99(m,2H),1.87−1.78(m,1H),1.49−1.41(m,1H),0.92−0.83(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.46(s,1H),10.61(br.S.,1H),7.68(d,2H),7.46(d,2H),4.14−3.12(m,8H),2.65−2.96(m,3H),2.57−2.54(m,3H),2.32−2.24(m,1H),2.24−2.14(m,2H),1.77−1.65(m,1H),1.21−1.11(m,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:8.36−8.28(m,1H),8.16−8.05(m,1H),7.57−7.49(d,2H),7.35−7.29(m,1H),7.26−7.19(d,2H),4.17−4.07(m,2H),3.61−3.52(m,1H),3.36−3.26(m,1H),2.81−2.66(m,3H),2.65−2.56(m,1H),2.11−1.99(m,2H),1.87−1.78(m,1H),1.50−1.42(m,1H),0.94−0.84(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.53−12.47(m,1H),10.48−10.30(m,1H),8.40−8.33(m,1H),8.19−8.10(m,1H),7.73−7.64(m,2H),7.54−7.43(m,3H),4.13−3.90(m,3H),3.76−3.44(m,3H),3.36−3.23(m,2H),2.34−2.26(m,1H),2.22−2.08(m,2H),1.71−1.57(m,1H),1.23−1.13(m,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:8.36−8.29(m,1H),8.14−8.06(m,1H),7.61−7.54(d,2H),7.42−7.34(d,2H),7.33−7.29(m,1H),4.16−4.07(m,2H),3.45−3.37(m,1H),3.37−3.29(m,1H),2.78−2.64(m,3H),2.50−2.42(m,1H),2.09−1.95(m,2H),1.46−1,40(m,1H),0.97(s,3H),0.83−0.74(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.60−12.42(m,1H),10.13(br.s.,1H),8.41−8.31(m,1H),8.22−8.05(m,1H),7.84−7.62(m,4H),7.55−7.42(m,1H),4.08−3.95(m,2H),3.91−3.58(m,3H),3.48−3.29(m,3H),2.22−2.00(m,2H),1.65−1.55(m,1H),1.27−1.17(m,1H),0.91(s,3H)
得られた粗物質を、1,2−ジクロロエタン(DCE)(4ml)中に溶解し、(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(94mg、0.41mmol)および酢酸(0.079mL、1.38mmol)を0℃で加えた。15分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(107mg、0.51mmol)を加え、混合物を0℃で4時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、有機層をジクロロメタン(DCM)で抽出した。有機層を合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をSCX(2g)カートリッジで処理し、最初に、メタノールで、ついで、NH3のMeOH中1M溶液で溶出した。アンモニアフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。
得られた粗物質を、アンモニア(5ml)のMeOH中2M溶液に加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を、DCM中メタノール勾配(0%〜5%)で溶出するシリカ(12M)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(40mg、0.105mmol、22.8%)を無色油として得た。
MS(ES)(m/z):381.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm7.53(d,2H)7.38(s,1H)7.20(d,2H)4.03(t,2H)3.38(d,1H)3.14(d,1H)2.54−2.64(m,3H)2.47(dd,1H)1.89-1.98(m,2H)1.73−1.79(m,1H)1.45(t,1H)0.84(dd,1H)
MS(ES)(m/z):457[M+H]+
1H−NMR(d−CDCl3)δ:8.45(br.s.,1H),8.02(m,2H),7.53(d,2H),7.46(m,3H),7.21(d,2H),4.14(t,2H),3.38(d,1H),3.14(d,1H),2.63(m,3H),2.48(dd,1H),2.02(m,2H),1.77(m,1H),1.49(t,1H),0.85(dd,1H)
MS(ES)(m/z):457[M+H]+
1H−NMR(MeOD)δppm7.95−8.07(m,2H),7.61−7.72(m,2H),7.38−7.55(m,5H),4.12−4.27(m,3H),3.84−3.94(m,1H),3.59−3.78(m,2H),3.39−3.50(m,2H),2.22−2.41(m,3H),1.39−1.47(m,1H),1.32−1.39(m,1H)
1H−NMR(d−CDCl3)δ:8.45(br.s.,1H),8.02(m,2H),7.53(d,2H),7.46(m,3H),7.21(d,2H),4.14(t,2H),3.38(d,1H),3.14(d,1H),2.63(m,3H),2.48(dd,1H),2.02(m,2H),1.77(m,1H),1.49(t,1H),0.85(dd,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm12.53−12.47(m,1H),10.48−10.30(m,1H),8.40−8.33(m,1H),8.19−8.10(m,1H),7.73−7.64(m,2H),7.54−7.43(m,3H),4.13−3.90(m,3H),3.76−3.44(m,3H),3.36−3.23(m,2H),2.34−2.26(m,1H),2.22−2.08(m,2H),1.71−1.57(m,1H),1.23−1.13(m,1H)
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。
Claims (9)
- 式(I)’:
Gは:フェニル、5−または6員の単環式ヘテロアリール基、または8−〜11員のヘテロアリール二環式基からなる群から選択され;
pは、0〜5の範囲の整数であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびSF5であるか;あるいは、R6に対応し;pが2〜5の整数である場合、R1は、各々同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
nは、3、4、5または6であり;
R6は、イソキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、2−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるR6基は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルから選択される、1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイルおよびNR’R’’からなる群から選択されるか;またはR4は、フェニル基、5−14員のヘテロサイクリック基であり;かかるフェニルまたはヘテロサイクリック基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、ハロC1−4アルコキシおよびSF5からなる群から選択される、1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよく;
R7は、水素またはC1−2アルキルであり;
R’は、H、C1−4アルキルまたはC1−4アルカノイルであり;
R’’はR’と同意義であり;
R’およびR’’は、相互連結している窒素原子を一緒になって、5−、6員の飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよい]
で示される化合物またはその塩。 - 6−メチル−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−メチル−3−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−(3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(エナンチオマー2);
2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−フェニル−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
6−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン;
である、請求項1または2記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - 治療において用いるための請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ドーパミンD3受容体のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療において使用するための、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 精神病または精神病的状態、物質関連障害、早漏の治療において使用するための、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 有効量の請求項1〜3いずれか1項記載の化合物を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することを特徴とする、ドーパミンD3受容体のモジュレーションが有益である症状の治療方法。
- 症状が精神病または精神病的状態、物質濫用または早漏である請求項7記載の方法。
- 請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
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