JP2010540585A - テトラゾール置換アリールアミド誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
nは、1〜3であり;
Ar1及びAr2は、各々独立に、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり;
R1は、水素又はC1−6アルキルであり;
R2は、水素であるか、又はR2は、Ar2とアルキレン橋を形成してもよい
(但し、Ar1が、4−メチル−フェニル、5−メチル−ピリジニル又は5−クロロ−ピリジニルである場合、nは、2又は3であり;
但し、nが、2であり、R2及びR3が、水素であり、そしてAr1が、フェニル又は2−メトキシ−フェニルである場合、Ar2は、4−メトキシ−フェニル又は3,4−ジメトキシ−フェニルではない)]
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を強化する化合物を指す。
[式中、nは、1(メチレンジオキシ)又は2(アルキレンジオキシ)である]で示される基を意味する。アルキレンジオキシが、フェニルなどのアリール基上の置換基である場合、アルキレンジオキシは、2個の隣接する環原子を占有する。例えば、メチレンジオキシで置換されたフェニルは、ベンゾ[1,3]ジオキソールであり、そしてエチレンジオキシで置換されたフェニルは、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンである。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と形成されるか;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等などの有機酸と形成される酸付加塩;あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか;又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを包含する。
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM(商標)v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を用いて作成した。本明細書の構造式の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。
本発明は、式(I):
[式中、
nは、1〜3であり;
Ar1及びAr2は、各々独立に、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり;
R1は、水素又はC1−6アルキルであり;
R2は、水素であるか、又はR2は、Ar2とアルキレン橋を形成してもよい
(但し、Ar1が、4−メチル−フェニル、5−メチル−ピリジニル又は5−クロロ−ピリジニルである場合、nは、2又は3であり;
但し、nが、2であり、R2及びR3が、水素であり、そしてAr1が、フェニル又は2−メトキシ−フェニルである場合、Ar2は、4−メトキシ−フェニル又は3,4−ジメトキシ−フェニルではない)]
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
フェニル(C1−6アルキル−カルボニル、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルファニル、又はC1−6アルキル−スルホニルより独立して選択される基により1、2又は3回、好ましくは1又は2回、場合により置換されている)、又は
ピリジニル(C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニル、又はハロ−C1−6アルキルより独立して選択される基により1、2又は3回、好ましくは1又は2回、場合により置換されている)、又は
ピリジニル(C1−6アルコキシで場合により置換されている)、又は
ピロリル(C1−6アルキルで場合により置換されている)、又は
チエニル(C1−6アルコキシカルボニルで場合により置換されている)である。
フェニル(C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、アミノスルホニル、アルキレンジオキシ及びハロより独立して選択される基により、1、2又は3回、好ましくは1又は2回、場合により置換されている)、又は
ピリジニルである。
nは、2又は3であり;
R1は、水素であり;
R2は、水素であり;
Ar1は、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−エトキシ−フェニル、2−アセチル−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、3,6−ジメトキシ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、3,6−ジクロロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,6−ジメチル−フェニル、3−クロロ−2−メトキシ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、6−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2−クロロ−3−メトキシ−フェニル、4−クロロ−3−メトキシ−フェニル、5−クロロ−3−メトキシ−フェニル、6−クロロ−3−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−メチル−2−メトキシ−フェニル、4−メチル−2−メトキシ−フェニル、5−メチル−2−メトキシ−フェニル、6−メチル−2−メトキシ−フェニル、2−メチル−3−メトキシ−フェニル、4−メチル−3−メトキシ−フェニル、5−メチル−3−メトキシ−フェニル、6−メチル−3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−メトキシ−フェニル、2−メタンスルファニル−フェニル、2−メタンスルホニル−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−エトキシカルボニル−フェニル、2−エチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルであり;そして
Ar2は、フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−エトキシ−フェニル、2−アセチル−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、3,6−ジメトキシ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、3,6−ジクロロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,6−ジメチル−フェニル、3−クロロ−2−メトキシ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、6−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2−クロロ−3−メトキシ−フェニル、4−クロロ−3−メトキシ−フェニル、5−クロロ−3−メトキシ−フェニル、6−クロロ−3−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−メチル−2−メトキシ−フェニル、4−メチル−2−メトキシ−フェニル、5−メチル−2−メトキシ−フェニル、6−メチル−2−メトキシ−フェニル、2−メチル−3−メトキシ−フェニル、4−メチル−3−メトキシ−フェニル、5−メチル−3−メトキシ−フェニル、6−メチル−3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−メトキシ−フェニル、2−メタンスルファニル−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−エトキシカルボニル−フェニル、2−エチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−アミノスルホニル−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル又は3−ブロモ−4−メトキシ−フェニルである。
nは、2又は3であり;
R1は、水素であり;
R2は、水素であり;
Ar1は、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−エトキシ−フェニル、2−アセチル−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、3,6−ジメトキシ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、3,6−ジクロロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,6−ジメチル−フェニル、3−クロロ−2−メトキシ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、6−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2−クロロ−3−メトキシ−フェニル、4−クロロ−3−メトキシ−フェニル、5−クロロ−3−メトキシ−フェニル、6−クロロ−3−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−メチル−2−メトキシ−フェニル、4−メチル−2−メトキシ−フェニル、5−メチル−2−メトキシ−フェニル、6−メチル−2−メトキシ−フェニル、2−メチル−3−メトキシ−フェニル、4−メチル−3−メトキシ−フェニル、5−メチル−3−メトキシ−フェニル、6−メチル−3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−メトキシ−フェニル、2−メタンスルファニル−フェニル、2−メタンスルホニル−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−エトキシカルボニル−フェニル、2−エチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニル;そして
Ar2は、フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−エトキシ−フェニル、2−アセチル−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、3,6−ジメトキシ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、3,6−ジクロロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,6−ジメチル−フェニル、3−クロロ−2−メトキシ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、6−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2−クロロ−3−メトキシ−フェニル、4−クロロ−3−メトキシ−フェニル、5−クロロ−3−メトキシ−フェニル、6−クロロ−3−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−5−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、5−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、6−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−メチル−2−メトキシ−フェニル、4−メチル−2−メトキシ−フェニル、5−メチル−2−メトキシ−フェニル、6−メチル−2−メトキシ−フェニル、2−メチル−3−メトキシ−フェニル、4−メチル−3−メトキシ−フェニル、5−メチル−3−メトキシ−フェニル、6−メチル−3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−メトキシ−フェニル、2−メタンスルファニル−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−エトキシカルボニル−フェニル、2−エチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−アミノスルホニル−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル又は3−ブロモ−4−メトキシ−フェニルである。
nは、2又は3であり;
R1は、水素であり;
R2は、水素であり;
Ar1は、2−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メチル−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−エトキシ−フェニル、2−アセチル−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、3,6−ジメトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、2−ヒドロキシメチル−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2−メタンスルファニル−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−エトキシカルボニル−フェニル、2−エチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル又は4−メタンスルホニル−フェニルであり;そして
Ar2は、フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−アミノスルホニル−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、2−メチル−フェニル、3,4−エチレンジオキシ−フェニル又は4−メタンスルホニルフェニルである。
nは、2又は3であり;
R1は、水素であり;
R2は、水素であり;
Ar1は、4−メトキシ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メチル−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−エトキシ−フェニル、2−アセチル−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、3,6−ジメトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、2−ヒドロキシメチル−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2−メタンスルファニル−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−エトキシカルボニル−フェニル、2−エチル−フェニル、2−シアノ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル又は4−メタンスルホニル−フェニルであり;そして
Ar2は、フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、4−アミノスルホニル−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、2−メチル−フェニル、3,4−エチレンジオキシ−フェニル又は4−メタンスルホニルフェニルである。
[式中、
pは、1〜3であり;
qは、0〜3であり;そして
各R3及びR4は、独立して:
ハロ;
C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルファニル;
アミノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノであるか;又は
R3の2個は、アルキレンジオキシを形成してもよく;又は
R4の2個は、アルキレンジオキシを形成してもよい
(但し、pが、1であり、qが、2であり、そしてR3が、それが結合しているフェニル環の2位においてメトキシである場合、R4は、それらが結合しているフェニル環の3位及び4位においてメトキシではない)]で示される化合物である。
[式中、
nは、1〜3であり;
Ar1及びAr2は、各々独立に、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジニルであり;
R1は、水素又はC1−6アルキルであり;
R2は、水素であるか、又はR2は、Ar2とアルキレン橋を形成してもよい]
で示される化合物の有効量又は薬学的に許容しうるその塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、ニコチン性α7(α7nACh)受容体に関連する疾患又は病状の処置であって、コリン作動系の機能不全が関与する精神病性疾患、神経変性疾患及び認識障害の、ならびに、例えば総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認識力障害(例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害)を含む記憶及び/又は認知機能障害の状態の処置のために、そしてニコチン中毒の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置(例えば鎮痛剤用)、神経保護の提供、及び時差ぼけの処置など他の用途のために、有用である。本発明の化合物は、アルツハイマー病患者の、及び総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、若しくは注意欠陥多動性障害に関連する認知機能障害又は認識力障害を有する患者の認知の増強のために有用である。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語は、実施例中、使用されることができる。下記の略語は、実施例中で使用されることができる。
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
tBuOH tert−ブタノール
gc ガスクロマトグラフィー
HMPA ヘキサメチルホスホルアミド
HOAc 酢酸
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
hplc 高速液体クロマトグラフィー
mCPBA m−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NMP N−メチルピロリジノン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミン
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TLC 薄層クロマトグラフィー
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
この調製例に記載されている合成手順を、スキームCに示された方法に従って実施した。
3−ニトロ−安息香酸(114g、0.68mol)とI2(138.2g)の混合物に、H2SO4(濃、230mL)を滴下した。反応混合物を85℃で18時間撹拌し、次に冷却し、氷に注いだ。得られた混合物を、EtOAcと飽和NaHSO3水溶液に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸108gを淡黄色の固体として得た。MS(M+H)=294。
3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸(10.0g、34mmol)を、温かいEtOH 17.5mLに溶解した。トルエン(17.5mL)を加え、続いて2−メトキシ−フェニル−ボロン酸(5.7g)、パラジウムテトラ(トリフェニルホスフィン)(1.26g)及びCs2CO3水溶液(H2O 12.5mL中12.23g)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、130℃で18時間撹拌し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1N HCl水溶液とEtOAcに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた固体残留物を、塩化メチレン(50mL)とヘキサン類(10mL)の混合物に加え、2時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた白色の固体を冷塩化メチレン/ヘキサン類(5:1)で洗浄し、乾燥させて、2’−メトキシ−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸8.62gを得た。MS(M+H)=274。
2’−メトキシ−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(8.62g、31.5mmol)を、MeOH(89mL)と濃HCl水溶液(4.9mL)の混合物に加えた。反応混合物を80℃で24時間撹拌し、次に室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をMeOHで洗浄し、乾燥させて、2’−メトキシ−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル8.2gを得た。MS(M+H)=288。
EtOAc(300mL)中の2’−メトキシ−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(8.2g、28.5mmol)及びSnCl2二水和物(35g)を、加熱還流し、18時間撹拌し、次に冷却して、室温で48時間撹拌した。混合物の水性の部分がpH 10に達するまで、飽和NaHCO3水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−アミノ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル7.2gを得た。MS(M+H)=258。
トリメトキシメタン(22.8mL)中の5−アミノ−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(7.2g、28mmol)の懸濁液に、NaN3(5.7g)を加え、続いてHOAc(285mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に100℃で3時間撹拌し、次に室温で18時間撹拌した。得られた混合物を水と塩化メチレンに分配し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル8.6gを得た。MS(M+H)=311。
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(8.6g、27.7mmol)、3N NaOH水溶液(28.5mL)及びMeOH(28.5mL)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を1N HCl水溶液と塩化メチレンに分配した。塩化メチレン層中に形成された白色の沈殿物を、濾過により回収し、水及び塩化メチレンで洗浄し、乾燥させて、2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸4.2g(46%)を得た。融点=214.0〜215.3℃、MS(M+H)=297。
3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸
この調製例で記載されている合成手順を、スキームDで示された方法に従って実施した。
3−ボロニル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(11.6g、51.1mmol)及び10% Pd/C(1.05g)を、1リットルのParr容器中のEtOH 110mLに加えた。反応混合物を、42psi(2.9bar)下で20分間振とうした。反応混合物を窒素でパージし、Na2SO4及びCeliteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、3−アミノ−5−ボロニル−安息香酸メチルエステル9.89gを得た。
3−アミノ−5−ボロニル−安息香酸メチルエステル(7.6g、34mmol)、2−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン(5.8g、30.9mmol)、パラジウムテトラ(トリフェニルホスフィン)(3.6g、3.1mmol)、及びCs2CO3(25.3g、77.5mmol)を、EtOH(30mL)と水(60mL)の混合物に加えた。反応混合物を真空パージし、次に90℃で44時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水とETOAcに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をCelite上に移し、次にそれを200gシリカのカラムに添加し、EtOAc/ヘキサン類(5%〜100%)で溶離して、3−アミノ−5−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル530mgを得た。MS(M+H)=259。
トリメトキシメタン(1.5mL)中の3−アミノ−5−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(530mg、1.96mmol)の懸濁液を、窒素下で5分間撹拌した。NaN3(390mg、5.9mmol)をゆっくり加え、続いてHOAc(10mL)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン類(20%〜100%)を使用するシリカ80gでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸メチルエステル170mgを得た。MS(M+H)=312。
3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸メチルエステル(170mg、0.52mmol)を、THF(20mL)とMeOH(5mL)の混合物に加え、窒素雰囲気下で氷浴温度に冷却した。LiOH.H2O(8.8g、2.1mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水10.0g及び10% HOAc水溶液10mLを残留物に加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を10% HOAc水溶液で洗浄した。回収した固体を減圧下で60℃にて3時間乾燥させて、3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸140mgを得た。MS(M+H)=298。
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
この実施例に記載されている合成手順を、スキームEに示した方法に従って実施した。
N−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド
この実施例に記載されている合成手順を、スキームFに示した方法に従って実施した。
処方
種々の経路で送達される医薬製剤を、下記の表で示されるように調製する。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の式(I)の化合物を意味する。
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には1回の作動で配合物を約50〜100μl送達する。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
ニコチン性α7調節アッセイ
細胞培養
細胞培養増殖培地: F10培地(Invitrogen)、2.5%ウシ胎仔血清(FBS、Summit Biotechnology);15%加熱不活性化ドナー・ウマ血清(Invitrogen)、250μg/mLハイグロマイシンB(Invitrogen);及び100nMメチルリカコナイト(Methyllicaconite)(MLA、Sigma)を、H2O中5μMに調製したストック溶液を50倍希釈にてそれぞれの新しい培養液に加えた。ヒトニコチン性α7 WT受容体(RPAクローン#34.7)を安定的に発現しているGH4C1細胞(ラット下垂体由来細胞株)を、4%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃にて細胞培養増殖培地(上記)中で培養した。新鮮な細胞保存培養を、細胞0.1〜0.2×106/mL、T225フラスコ当たり50mL 培地で開始し、FLIPRアッセイでの使用前2〜3日間増殖させた。保存フラスコの開始2日後に採取された細胞は、典型的に約25×106/T225フラスコになり、保存フラスコの開始3日後に採取された細胞は、典型的に約40×106/T225フラスコになった。
アッセイで使用した緩衝液は、HBSS FLIPR緩衝液(Invitrogen)、2mM CaCl2(Sigma)、10mM HEPES(Invitrogen)、2.5mMプロベネシド(Probenecid)(Sigma)、及び0.1%BSA(Sigma)であった。
α7nAChRアッセイは、試験化合物の効果が、ニコチン受容体チャネルを直接活性化するか及び/又はネイティブアゴニストであるアセチルコリン(ACh、Sigma)による活性化を調節するかのいずれであるかを決定するために設計された、細胞に基づいた機能的な情報読み取りである。
試験化合物の多様な濃度を各96ウエルアッセイプレートで平行して試験した。試験化合物の最高FACの100μM(1.00E−4M)を達成するために、10mM試験化合物のストック溶液(100% DMSO)24μLを、FLIPR緩衝液576μLに直接加えた(即ち、最高[試験化合物]=0.4mM=4倍FAC)。0.4mM試験化合物試料で出発して、次に試験化合物をFLIPR緩衝液で系列希釈(Biomek 2000を使用する)して、下記試験化合物FACを得た:ビヒクル、1.00E−4M、3.16E−5、1.00E−5M、3.16E−6、1.00E−6M、3.16E−7、1.00E−7M。DMSOの最大FAC=試験化合物100μMの最高FACに曝露された試料ウエル中の1%。陰性対照を、ビヒクルの添加により、続いてAChの添加により調製した。陽性対照を、1μM PNU-120596の添加により、続いてAChの添加により調製した。
α7nAChRに関する、IC50/EC50、内因アゴニスト活性及び正のアロステリック調節の値を、ACTIVITYBASE(商標)データ分析ソフトウエアを使用して決定した。用量反応データに関して、曲線の近似中点(屈曲点)又は曲線が閾活性値と交差する点(典型的には対照の50%)のいずれかを使用してIC50/EC50を決定することができた。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
nは、1〜3であり;
Ar1及びAr2は、各々独立に、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり;
R1は、水素又はC1−6アルキルであり;
R2は、水素であるか、又はR2は、Ar2とアルキレン橋を形成してもよい
(但し、Ar1が、4−メチル−フェニル、5−メチル−ピリジニル又は5−クロロ−ピリジニルである場合、nは、2又は3であり;
但し、nが、2であり、R2及びR3が、水素であり、そしてAr1が、フェニル又は2−メトキシ−フェニルである場合、Ar2は、4−メトキシ−フェニル又は3,4−ジメトキシ−フェニルではない)]
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - Ar1及びAr2が、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンジオキシより独立して選択される基で、1、2又は3回、好ましくは1又は2回、各々独立して場合により置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル又はチエニルである、請求項1記載の化合物。
- Ar1が、
フェニル(C1−6アルキル−カルボニル、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルファニル、又はC1−6アルキル−スルホニルより独立して選択される基で1、2又は3回、好ましくは1又は2回、場合により置換されている)、又は
ピリジニル(C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニル、又はハロ−C1−6アルキルより独立して選択される基で1、2又は3回、好ましくは1又は2回、場合により置換されている)、又は
ピリジニル(C1−6アルコキシで場合により置換されている)、又は
ピロリル(C1−6アルキルで場合により置換されている)、又は
チエニル(C1−6アルコキシカルボニルで場合により置換されている)である、
請求項1又は2記載の化合物。 - Ar1が、
フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシで、3−、4−、5−又は6位で1回、場合により置換されている2−メトキシ−フェニルであるか、あるいは
メトキシ又はトリフルオロメチルで、場合により置換されているピリジン−2−イル又はピリジン−3−イルである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - Ar2が、
フェニル(C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、アミノスルホニル、アルキレンジオキシ及びハロより独立して選択される基で、1、2又は3回、好ましくは1又は2回、場合により置換されている)又は
ピリジニルである、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - nが、2である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 該化合物が下記:
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−p−トリル−エチル)−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−o−トリル−エチル)−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−m−トリル−エチル)−アミド;
4’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4’−クロロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−クロロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−フルオロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−エトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−アセチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,4’−ジメトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,5’−ジメトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
5’−フルオロ−2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
5’−クロロ−2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,5’−ジクロロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−ヒドロキシメチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,3’−ジクロロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メチルスルファニル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,3’−ジフルオロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,4’−ジクロロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−ヒドロキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
5’−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−ニトロ−3’−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−4−カルボン酸エチルエステル;
2’−エチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’,3’−ジメトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4’−メトキシ−2’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−アミド;
4’−メチルスルファニル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸[3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
N−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド;
N−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−テトラゾール−1−イル−5−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド;
2’−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−アミド;
3−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−N−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド;
N−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド;
N−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド;
3−(1−エチル−1H−ピロール−3−イル)−N−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド;及び
5−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−5−テトラゾール−1−イル−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
より選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項記載の少なくとも一つの式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- α7nAHhR受容体と関連する疾患の処置のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 認知エンハンサーとしての使用のための又はアルツハイマー病の処置のための、請求項12記載の化合物。
- 認知エンハンサーとして有用な医薬の製造のための又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 本明細書に前記の発明。
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